CZ76697A3 - Aminoalkyl- and acylaminoalkyl ethers process of their preparation and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors - Google Patents
Aminoalkyl- and acylaminoalkyl ethers process of their preparation and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors Download PDFInfo
- Publication number
- CZ76697A3 CZ76697A3 CZ97766A CZ76697A CZ76697A3 CZ 76697 A3 CZ76697 A3 CZ 76697A3 CZ 97766 A CZ97766 A CZ 97766A CZ 76697 A CZ76697 A CZ 76697A CZ 76697 A3 CZ76697 A3 CZ 76697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- radical contains
- aryl
- radical
- Prior art date
Links
- -1 acylaminoalkyl ethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 126
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 title description 3
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 title description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 228
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical group OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000006330 halo aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 9
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 9
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007994 TES buffer Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 241000282821 Hippopotamus Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- BUMGIEFFCMBQDG-UHFFFAOYSA-N dichlorosilicon Chemical compound Cl[Si]Cl BUMGIEFFCMBQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBYLBWHHTUWMER-UHFFFAOYSA-N 2-Methylquinolin-8-ol Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 NBYLBWHHTUWMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDYLYLFABOWEKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenoxy]ethanamine Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1OCC1=C(Cl)C=CC(OCCN)=C1Cl NDYLYLFABOWEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 2
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N trans-2-Phenylcyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ZDBQLDCKHLEWHC-OQLLNIDSSA-N (e)-n-[2-[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenoxy]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NCCOC1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC=C3C=CC=2)=C1Cl ZDBQLDCKHLEWHC-OQLLNIDSSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXSFSVVKULPEK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-methylphenol Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC(O)=C1Cl GIXSFSVVKULPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPOGIWKARTVGH-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-trimethylquinolin-8-ol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 UPPOGIWKARTVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQUFSGXAEOXQJC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylquinolin-8-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 GQUFSGXAEOXQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLCMWUIXAJXKTQ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethylquinolin-8-ol Chemical compound C1=CC(C)=C(O)C2=NC(C)=CC=C21 KLCMWUIXAJXKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 3-Methoxycinnamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(O)=O)=C1 LZPNXAULYJPXEH-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical class OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940121811 Bradykinin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000260524 Chrysanthemum balsamita Species 0.000 description 1
- 235000005633 Chrysanthemum balsamita Nutrition 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000005255 beta decay Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 1
- 239000003366 bradykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical compound N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical class 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
JAi 01N1SV1A OH3AOlSAW0Hd avy ci
Vynález se týká aminoalkyl- a acylaminoalkylethery,· způsobu jejich přípravy a jejich použití jako antagonizují'cích činidel bradykininových receptorů.
01§0Q
Dosavadní stav techniky
Z patentových dokumentů EP-A 622 36 1 , US 5 212* 182,-fUS 5 216 165 a US 5 438 064 jsou známé N-substituované^c'ft’i-'m noliny a jejich použití ve funkci antagonizujících činidel bradikininových receptorů. Nejsou zde popsány chinoliny, které mají v poloze 8 substituenty s aminoalkyl- a asylaminoalkyletherovou funkcí.
Podstata vynálezu
Aminoalkyl- a acylaminoalkylethery tvořící podstatu vynálezu se vyznačují vysokou afinitou k bradikininovým-B^receptorům a zlepšenou rozpustností ve vodě a mají obecný vzorec I
ve kterém 12 3.
R , R , R , ktere jsou stejne nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylarylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, atom halogenu, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu CHO, CO-O-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupinu COOH,
5
R ,R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu nebo S-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, n znamená číslo od 1 do 8,
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, alkylalkenylovou skupinu obsahující až 5 uhlíkových atomů nebo alkylarylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů,
R znamena atom vodíku a následující substituované nebo nesubstituované acylové skupiny:
alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů (například formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, atd.), alkoxyalkanoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů (například methoxyacetylovou skupinu, ethoxyacetylovou skupinu, atd.), alkylkarbamoylalkanoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů (například methylkarbamoylacetylovou skupinu, atd.), arylalkanoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů (například fenylacetylovou skupinu, tolylacetylovou skupinu, atd.), alkenoylovou skupinu obsahující 3 až uhlíkových atomů (například akryloylovou skupinu, krotonoylovou skupinu atd.), cykloalkylkarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až uhlíkových atomů (například cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklohexylkarbonylovou skupinu, atd.), cykloalkenylkarbonylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 až 7 uhlíkových atomů (například cyklohexenylkarbonylovou skupinu, atd.), alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje až 3 uhlíkové atomy (například methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, atd.), aryloxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například fenoxykarbonylovou skupinu), aroylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů (například benzoylovou skupinu, naftoy lovou skupinu, atd.), alkoxyaroylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například methoxybenzoylovou skupinu, atd.), halogenaroylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například chlorbenzoylovou skupinu, atd.), arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například cinnamoylovou skupinu, allocinnamoylovou, alfa-methylcinnamoylovou skupinu, 4-methylcinnamoylovou skupinu, atd.), alkoxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například methoxycinnamoylovou skupinu, ethoxycinnamoylovou skupinu, dimethoxycinnamoylovou skupinu, atd.), alkylendioxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například methylendioxycinnamoylovou skupinu, atd.), nitroarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například nitrocinnamoylovou skupinu, atd.), kyanoarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například kyanocinnamoylovou skupinu, atd.), halogenarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a arylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například chlorcinnamoylovou skupinu, dichlorcinnamoylovou skupinu, atd.), halogen alkylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například trifluormethylcinnamoylovou skupinu), heterocykloalkylarylalkenoylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například morfolinocinnamoylovou skupinu, atd.), amino arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například aminocinnamoylovou skupinu), alkylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například methylaminocinnamoylovou skupinu, dimethylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), acylaminoarylcinnamoylovou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů a arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například acetylaminocinnamoylovou skupinu, cyklopropylkarbonylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), alkoxykarbonylaminoarylcinnamoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například methoxykarbonylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), alkylaminokarbonylaminocinnamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (například ethylaminokarbonylaminocinnamoylovou skupinu), heteroarylalkanoylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například pyridylacetylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), aroylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například benzoylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), heteroarylkarbonylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které každá arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například pyridylkarbonylaminocinnamoylovou skupinu, atd.), alkylsulfonylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například ethylsulfonylaminocínnamoylovou skupinu, atd.), alkylureidoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například ethylureidocinnamoylovou skupinu, atd.), alkanoylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například acetylcinnamoylovou skupinu), alkoxykarbonylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například methoxykarbonylcinnamoylovou skupinu, atd.), alkylkarbamoylarylalkenoylovou skupinu ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuj 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například ethylkarbamoylcinnamoylovou skupinu, atd.), arylkarbamoylarylalkenoxylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoxylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů (například fenylkarbamoylcinnamoylovou skupinu, atd.), arylalkoxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů například benzyloxykarbonylovou skupinu, atd.), alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů (například ethylkarbamoylovou skupinu, atd.), arylkarbamoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například fenylkarbamoylovou skupinu), aroylkarbamoylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například benzoylkarbamoylovou skupinu, atd.), alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů (například mesylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, atd.), arylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů (například fenylsulfonylovou skupinu, atd.), arylalkylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů (například benzylsulfonylovou skupinu) 6 7 a ftaloylovou skupinu (pro R = r ), přičemž do rozsahu vynálezu spadají i fyziologicky přijatelné uvedených sloučenin.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. To samé platí pro skupiny odvozené od těchto skupin, jejichž příkladem je alkoxy-skupina.
Arylová skupina obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů znamená výhodně fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo bifenylylovou skupinu. Odpovídající výhodná vymezení platí i pro odvozené skupiny, jakými jsou aryloxy-skupina, aralkylová skupina nebo aroylová skupina.
Po heteroarylovou skupinou je třeba rozumět zbytky obsahující až 9 uhlíkových atomů, které tvoří monocyklický nebo bicyklický aromatický systém, ve kterém je jedna nebo více skupin CH nahrazena atomem kyslíku, atomem dusíku nebo atomem síry. Takovými systémy jsou například thienylová skupí na, furanylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina a imidazopyridylová skupina.
Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor.
Pod fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak organické, tak i anorganické soli uvedených sloučenin, které jsou popsané v Remington's Pharmaceutical Sciences (A.R.Gennaro (ed.),Mack Publishing Co., Easton, PA,17.vyd.,str.1418 (1985)). Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou v případě kyselých skupin výhodné sodné, draselné, vápenaté a amonné soli, zatímco v případě bázických skupin jsou výhodné soli s kyselinou. chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo soli s karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jakými jsou například kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluensulfonová.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R , R , R , ktere jsou stejne nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
5
R ,R znamenají atom halogenu,
R° znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž ostatní obecné symboly mají výše uvedené významy.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R7 znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, jako alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, arylalkanoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, arylcykloalkanoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a cykloalkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkenylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylo vý zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, halogenarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, halogenalkylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, aminoarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminoalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, a heteroarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, a ftaloylovou skupinu (pro R = R2), přičemž zbývající obecné symboly mají výše uvedené významy.
Mimořádně výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém 12 3
R , R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu,
R4, R3 znamenají atom chloru, n znamená 1 až 4, θ
R znamená atom vodíku a
R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující až 5 uhlíkových atomů, alkenoylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylalkyloxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylcykloalkylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až uhlíkových atomů, nebo zbytek kyseliny trans-skořicové, jehož fenylový kruh je substituován nejvýše 2 stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, amino-skupinu, mono- nebo dialkylalkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů, a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
R (II) , 1 2 3 ve kterem R , R a R mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) ^45 ve kterém R , R a n mají výše uvedené významy, v přítomnosti hydridů kovů, jakými jsou hydrid lithný, hydrid draselný nebo hydrid sodný, nebo uhličitanů alkalických kovů, jakými jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, v
1 inertním rozpouštědle, jakým je dimethylformaldehyd nebo dimethylsulfoxid, a při teplotě 0 až 60 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve které mají obecné symboly výše uvedené významy,
b) načež se sloučenina obecného vzorce IV převede hydrazinolyzou v ethanolu při teplotě zpětného toku na sloučeninu obecného vzorce la
- 1 2 3 4 5 ve kterem R , R , R , R , R a n mají výše uvedene významy,
c) načež se sloučeniny obecného vzorce la acylují nebo/a alkylují o sobě známými způsoby, a
d) takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na fyziologicky přijatelné soli o sobě známými způsoby..
Acylace sloučenin obecného vzorce la se provádí reakcí s odpovídajícím způsobem substituovanými karboxylovými kyselí12 námi nebo sulfonovými kyselinami nebo s jejich aktivovanými deriváty a isokyanáty.
Jako aktivované deriváty kyselin přichází v úvahu chloridy kyselin, anhydridy kyselin a aktivní estery, například chloridy a bromidy karboxylových kyselin, směsné anhydridy, p-nitrofenylester a hydroxysukcinimidestery. Volba některého z těchto aktivovaných derivátů je závislá na acylové skupině, která má být zavedena.
V případě volných kyselin se acylace provádí v přítomnosti kondenzačních činidel používaných v peptidové chemii, které jsou popsány například v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv.15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 a kterými jsou zejména karbodiimidy, jako například N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid a N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodimid nebo kroniové soli, jakými jsou například 0-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TOTU) a O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU).
Acylace, popřípadě aktivace derivátů kyselin se provádí v konvenčních organických rozpouštědlech, jakými jsou methylenchlorid, dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid. Acylace se provádí v přítomnosti anorganické nebo organické báze při teplotách v teplotním rozmezí od teploty 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce II jsou mezi jiným známé z H.Fiedler, J.Prakt.Chemie, sv.13,1961, str.
a další.
Sloučeniny obecného vzorce III se připraví halogenací odpovídajících methylových sloučenin obecného vzorce V
O
3 ve kterém R4, R^ a n mají výše uvedené významy, výhodně za použití N-bromsukcinimidu nebo 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu v chlorbenzenu při teplotě zpětného toku.
Příprava sloučenin obecného vzorce V se provádí alkylací fenolů obecného vzorce VI
ve kterém R4 a R~> mají výše uvedené významy, za použití komerčně dostupných N-(bromalkyl)ftalimidů v přítomnosti uhličitanů alkalických kovů, například v přítomnosti uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, v dimethylsulfoxidu jako rozpouštědle, při okolní teplotě a při reakčních dobách pohybujících se od 10 minut do jedné hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jednotlivě nebo ve vzájemných kombinacích antagonizující účinek na bradykininové receptory, který může být prokázán na různých modelových systémech (viz Handbook of Exp.Pharmacol., sv.25, Springer Verlag, 1970, str.53-55), tvořených například testem na izolované krysí děloze, na kyčelníku morčete, na pulmonální tepně (plícnici) morčete nebo na hrdelní králičí žíle.
Účinky sloučenin obecného vzorce I na bronchokonstrikci indukovanou bradykininem a na edém tlapky indukovaný karagénem mohou být stanoveny testy, které jsou analogické s testy popsanými v Br.J.Pharmacol.,102, 74-777 (1991).
Stanovení afinity sloučenin obecného vzorce I k bradykininovým-R2~receptorům, provedeném na membránových preparátech izolovaného kyčelníku morčete, se realizuje následujícím způsobem (R.B.Innis a kol.,Proč.Nati.Acad.Sci.USA, 17 (1981) 2630):
1) Ligand: 3H-bradykinin (od firmy NEN Du Pont)
2) Použité pufry:
a) TES-pufr:
mM produktu TES (od firmy SIGMA,obj.č.:T-4152) mM 1,10-fenantrolinu (od firmy SIGMA,obj.č.:P-9375)
b) inkubační pufr:
mM produktu TES (od firmy SIGMA,obj.č.:T-4152) mM 1,10-fenantrolinu (od firmy SIGMA,obj.č.:P-9375)
0,1 % bovinního albuminu (od firmy SIGMA,obj.č.:A-7906) 140/Ug/ml bacitracinu (od firmy SIGMA,obj.č.:B-0125) mM dithiothreitolu (od firmy SIGMA,obj.č.:D-0632)
1/UM captiprilu ( 1-/(2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl/L-prolin ).
Hodnoty pH obou pufrů byly nastaveny na hodnotu 6,8 5 molárním vodným roztokem hydroxidu sodného.
3) Membránový preparát:
Kyčelníky morčat se opatrným stíráním zbaví nahrubo střevního obsahu, načež se očistí omytím 0,9% vodným roztokem chloridu sodného.
Asi 2 cm dlouhé kousky kyčeníku se potom zavedou do ledově chladného TES-pufru (asi 1g/10 ml), načež se v ledové lázni homogenizují po dobu 30 sekung v zařízení Ultrarax Získaný homogenizát se potom zfiltruje přes tři vrstvy gázy a získaný filtrát se odstřeluje po dobu 10 minut při 50000g
Supernatant se odlije a peleta pevného odstředěného podílu se opětovně homogenizuje stejným objemem TES-pufru, načež se opětovně odstřeluje po dobu 10 minut při 50000g. Takto získaná peleta pevného odstředěného podílu se homogenizuje v inkubačním pufru (asi 1g/5 ml), načež se homogenizát dávkuje po 2 ml do kryogenních trubiček, ve kterých se zmrazí při teplotě -70 °C.
Systémem LO/NRY se stanoví koncentrace proteinů v ho· tové membránové suspenzi, která činí 15^ug/100/Ul.
4) Vazebný test
Všechny inkubace se provádí při okolní teplotě po dobu 60 minut na mikrotitračních plotnách (96 x 300/Ul) ve 200/Ul objemu. Všechny násady jsou v inkubačním pufru. Do jamek mikrotitrační plotny se postupně odpipetuje 50/Ul radiačně značeného ligandu, 50/Ul testovaného přípravku a 100 /Ul membránové suspenze.
a) Sytící experimenty (sycení za horka)
Příprava ^H-bradykininového roztoku: pro sytící experimenty se použijí koncentrace 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 a 3,0 nMol/1, což odpovídá 0,05 až 3,0 nM /ml. Po přípravě odpovídajících zředění je vždy k dispozici 50/Ul na vzorek.
Nespecifická vazba: pro každou koncentraci radioaktivního ligandu musí být stanovena nespecifická vazba. Toho může být dosaženo přidáním vysoké koncentrace (1-100/UM ) neznačeného ligandu (dalšího antagonizujícího nebo agonizujícího činidla bradykininových receptorů).V tomto testu se použije HOE 140 (10/UM /1). Za tím účelem se 1,862 mg uvedeného produktu rozpustí v 1 ml dimethylsulfoxidu, roztok se zředí v poměru 1:25 v inkubačním pufru a z takto získaného roztoku se k vzorkům v jamkách mikrotitrační plotny odpipetuje 50/ul. Reakce se nastartuje přidáním 100/Ul membránové suspenze.
b) Konkurenční experimenty (ICj-θ):
Při těchto experimentech byly použity pevně stanovená množství radioaktivního ligandu (0,25 až 0,3 nM /1 ^H-bradikininu) a různé koncentrace neznačeného agonizujícího nebo antagonizujícího činidla.
Vždy k 50/Ul H-bradykininového roztoku se přidá 50/Ul testovaného preparátu, popřípadě· standardu v koncentracích 10 5 až 10 mol/1, načež se reakce nastartuje přidáním 100/Ul membránové suspenze. Také v tomto testu se provádí trojí stanovení a ke stanovení nespecifické vazby se inkubují tři vzorky s 1O^uM/l HOE 140.
Preparáty určené ke stanovení jejich konkureční schop16 nosti se důkladně rozpustí v dimethylsulfoxidu v koncentraci 1mM/l a potom se dále ředí dimethylsulfoxidem. Tento roztok se potom dále zředí v poměru 1:25 inkubačním pufrem.
Po inkubaci se vzorky zfiltrují v zařízení pro izolaci buněčných kultur Skatron přes proužky filtračního papíru Whatmann GF/B předběžně zvlhčené 0,1% polyethyleniminem, načež se promyjí vždy 10 ml ledově chladného TES-pufru. Ještě vlhké proužky filtračního papíru se zasadí do scintilačních tubiček, které se naplní vždy 3 ml scintilátoru.
Po 12 hodinové zvlhčovači periodě se vzorky krátce protřepou a změří v beta-počítači rozpadů,
c) Screening
Při primárním screeningu se obecně použijí pouze 1 až 2 koncentrace testovaného preparátu (10 a 10 mol/1).
Je-li při nejvyšší koncentraci dosaženo 50% nebo vyššího potlačení radiačně značeného ligandu, potom se provede celá analýza (konkurenční experiment) s alespoň 8 koncentracemi.
4) Vyhodnocení
Vyhodnocení se provede pomocí programového paketu LIGAND (McPherrson, Minson and Rodbard, odbyt: Elsevier-BIOSOFT), který zahrnuje nezbytný výpočtový software pro stanovení hodnot ICgQ a IC . Tento program rovněž provádí grafické zobrazení sytících, popřípadě vytěsňovacích křivek, jakož i diagramy typu Scathard-plot, Hill-plot nebo Hofstee-plot.
5) Výsledky testů
Výše uvedeným způsobem byly pro sloučeniny z příkladů 2, 5 a 6 představující reprezentativní sloučeniny popsaných aminoalkyl- a acylaminoalkyletherů obecného vzorce I stanoveny následující hodnoty IC :
Příklad K^/nM/
Za účelem stanovení antagonizujícího účinku na bradykininové receptory sloučenin obecného vzorce I může být měřen účinek těchto sloučenin na kontrakci ilea morčete indukovanou bradykininem podle následujícího protokolu.
Morčata s tělesnou hmotností asi 300 g (kmen Morioth, samečkové i samičky) se usmrtí ranou do týlu a zbaví krve. Zvířatům se vypreparuje kyčelník v délce asi 20 cm a takto vypreparovaný kyčelník se propláchne Tyrode-roztokem níže uvedeného složení a tím se zbaví střevního obsahu. Nyní se kyčelník nařaže na sektory slouhé 1,5 cm. Tyto sektory se potom fixují v 10 ml orgánových nádobách naplněných Tyrode-roztokem a připojí se k extenzometrickým páskům (měření isometrické kontrakce). Předpětí činí 1 g. Tyrode-roztok se potom zahřeje na vodní lázni na teplotu 37 °C, načež se probublá tlakovým vzduchem. Po uplynutí časového intervalu 30 minut se započne s pokusem. Po vyznačení biologické nulové linie se do každé orgánové nádoby přidá bradykinin ve finální koncentraci 4 x 10 mol/1 a koncentrace se zaznamená. Orgánová lázeň se potom proplachuje po dobu 3 minut Tyroderoztokem a po klidové regenerační pause v délce 20 minut se znovu přidá Bradykinin. Dosáhne se maximální kontrakce (kontrolní stanovení). Orgánové nádoby se znovu propláchnou a opětovně se ponechá proběhnout uvedená klidová pauza. Nyní se přidá antagonizující činidlo bradykininu (doba účinku 10 minut. Potom se znovu přidá bradykinin, načež se nyní naměřená kontrakce porovná s kontrakcí naměřenou v rámci kontrolního stanovení. Průběh pokusu se sleduje inkoustovým zapisovačem.
Složení Tyrode-roztoku (mM):
NaCl 137
Glukóza 5,05
KC1 2,68
NaHCOg 11,9
NaH2PO4 0,47
MgCl2 x 2H2O 0,49 CaC12 x 2H2q 0,68
Zesilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz), inkoustový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC, bradykinin: firma Bachem.
Takto má například sloučenina podle příkladu 1 následující, výše uvedeným způsobem stanovenou hodnotu IC,-n:
-ř, 5u
1,8 x 10
Za účelem přípravy perorální aplikační formy nebo for my vhodné pro aplikaci na sliznice se účinné sloučeniny smísí s přísadami vhodnými pro tyto účely, jakými jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a převedou se potom obvyklými postupy na vhodné aplikační formy, jakými jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza, stearylfumarát hořečnatý nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Přípravek může mít také formu jak za sucha, tak za mokra připraveného granulátu. Jako ojejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úva hu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako například slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Přípravek pro topické podání může mít formu vodného nebo olejového roztoku, lotionu, emulze nebo gelu, masti, masti na tukovém základu nebo případně spreje, přičemž adheze takového přípravku může být zlepšena případným přídavkem polymeru.
Za účelem získání intranazálních aplikačních forem se účinné sloučeniny smísí s přísadami vhodnými pro tyto účely, jakými jsou stabilizátory nebo inertní ředidla, načež se převedou obvyklými způsoby do vhodných aplikačních forem, jakými jsou vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Vodné intranazální roztoky mohou obsahovat chelatotvorné přísady, kyselinu ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',N'-tetraoctovou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo jejich soli. Aplikace intranazálních roztoků může být provedena dávkovacím rozprašovačem nebo ve formě nosních kapek s podílem činidla zvyšujícího viskozitu, nebo ve formě nosního gelu nebo nosního krému.
Popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky vhodné soli jsou potentními antagonizujícími činidly bradykininu. Proto lze těchto sloučenin terapeuticky využít při léčení nebo/a prevenci všech patologických stavů, které jsou zprostředkovány, spuštěny nebo podporovány bradykininem nebo peptidy, které jsou analogické s bradykininem. Tyto stavy zahrnují alergie, záněty, autoimunitní onemocnění, šoky, bolesti a specifičtěji astma, kašel, bronchitidu, rhinitidu, chronická obstrukční onemocnění, pneumonitidu, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, intravaskulární koagulopatii, artritidu, revma, osteoartritidu, ústřel, zánětem indukovanou kostní resorpci, konjuktivitidu, iritidu, bolesti hlavy, migrény, bolesti zubů, bolesti zad, rakovinou způsobené bolesti, postoperační bolesti, úrazy (rány, popáleniny a podobně), vyrážku, erytém, otoky, ekzémy, dermatitidu, herpes zoster, opar, svrbění kůže, lupénku, lišej, zánětlivá onemocnění kůže, hepatitidu, pankreatitidu, gastritidu, oesofagitidu, alergie na stravu, syndrom poddrážděného střeva, angínu, otok mozku, nízký krevní tlak, trombózu úrazy lebky a páteře, předčasný porod, arterosklerózu, vodnatelnost u malignomu, nádorové metastázy, otok mozku při výskytu nádorů a virová onemocnění.
Poněvadž je obecně známo, že bradykinin je spojen s uvolňováním mediátorů, jakými jsou prostaglandiny, leukotrieny, tachykininy, histamin a tromboxany, jsou sloučeniny obecného vzorce I také schopné použití při léčení nebo/a prevenci onemocnění, která jsou vyvolávána těmito mediátory.
Vynález se proto také týká použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují.
Farmaceutické kompozice a léčiva obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I, a to jednitlivě ne20 bo v kombinaci/ společně s anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem.
Podání uvedených účinných látek může být provedeno enterálně, parenterálně, jako například subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně, sublingválně, epikutánně, nasálně, rektálně, intravaginálně, intrabukválně nebo inhalací. Dávka účinné látky bude záviset na druhu teplokrevného jedince, jeho tělesné hmotnosti, věku a na způsobu podání.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se připraví o sobě známými rozpouštěcími, směšovacími, granulačními nebo dražírovacími způsoby.
Pro inhalační podání mohou být využity rozprašovače nebo tlaková balení, ve kterých se používají inertní nosné plyny.
Za účelem intravenózní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikace se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné soli převedou do roztoku, suspenze nebo emulze, případně společně s farmaceuticky obvyklými pomocnými látkami, například s činidly realizujícími isotonicitu a nastavujícími pH, solubilizačními činidly, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami.
V případě, že by byly poločasy popsaných léčiv v těles ných tekutinách nedostatečné, bylo by účelné použít injikovatelné formulace s retardovaným účinkem.
Jako takové formy mohou být například použity olejové krystalové suspenze, mikrokapsle, tyčinky nebo implantáty, přičemž tyto implantáty mohou být vytvořeny z polymerů, které jsou dobře snášeny tělesnými tkáněmi, zejména biologicky odbouratelných polymerů, jakými jsou například kopolymery na bázi kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové nebo na bázi lidského albuminu.
Vhodný dávkový rozsah pro topické a inhalační aplikační formy představují roztoky s koncentrací účinné látky 0,01 až 5 mg/1, přičemž u systemických aplikačních forem představuje vhodné aplikační dávkové rozmezí množství 0,01 až 10 mg/kg.
Obecně mohou být aplikována množství od 0,1 do 1000 mg vztaženo na léčeného jedince.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze Ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8-/3-(2-Aminoethoxy)-2,6-dichlorbenzyloxy/-2-methylchinolin
a) 2,6-Dichlor-3-(2-ftaloylethoxy)toluen
5,0 g (28,2 mmolu) 2,4-dichlor-3-methylfenolu a 9,2 g (28,2 mmolu) uhličitanu česného ve 100 ml dimethylsulfoxidu se míchá po dobu 10 minut při okolní teplotě. Potom se přidá 7,5 g (28,2 mmolu) N-(2-bromethyl)ftalimidu a rezultující reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Přidá se voda a reakční roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se sloučí, promyjí 1N roztokem hydroxidu sodného, 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci, odtažení rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:4 se získá 2,9 g požadované sloučeniny.
teplota tání: 148 °C,
Rf (SÍO2, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:4) = 0,15, hmotové spektrum (DCl): 350 (M+H).
b) 2,6-Dichlor-3-(2-ftaloylethoxy)benzylbromid
Roztok 1,9 g (5,4 mmolu) sloučeniny z příkladu 1a),
1,0 g (5,4 mmolu) N-bromsukcinimidu a 50 mg benzoylperoxidu ve 20 ml chlorbenzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom zahustí k suchu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Získaný methylenchloridový roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a potom vysuší nad síranem sodným. Směs se potom zahustí k suchu a zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu. Po odsátí a vysušení krystalů za hlubokého vakua se získá 1,9 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 171 °C,
Rf (SiC>2, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém roztoku 1:2)=0,19, hmotové spektrum (DCI): 428/430 (M+H).
c) 8-/2,6-Dichlor-3-(2-ftaloylethoxy)benzoyloxy/-2-methylcholin
K suspenzi 207,0 mg (4,3 mmolu) 50% disperze hydridu sodného v minerálním oleji ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se po částech přidá při teplotě 0 °C 700,0 mg (4,3 mmolu) 8-hydroxy-2-methylchinolinu. Tato směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C, načež se k ní rovněž po částech přidá 1,85 g (4,3 mmolu) sloučeniny z příkladu 1. Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se reakční roztok zahustí k suchu a zbytek se suspenduje v malém množství vody, načež se několikrát extrahuje methylenchloridem. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí. Získaný zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu. Po odsátí a vysušení bílých krystalů se získají 2,0 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 176 °C,
Rf (SiC^f směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:2)= 0,13, hmotové spektrum (DCI) = 507 (M+M).
d) 8-/3-(2-aminoethoxy)-2,6-dichlorbenzyloxy/-2-methylchinolin
Roztok 1,8 g (3,5 mmolu) sloučeniny z příkladu 1c) a 350/Ul (7,2 mmolu) hydrazin-hydrátu ve 30 ml ethanolu se zahřívá po dobu 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chla dičem. Směs se potom zahustí k suchu, získaný zbytek se suspenduje ve vodě a suspenze se přidání 2N NaOH (pH asi 12) několikrát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení nad síranem sodným, odtažení rozpouštědla a přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, methanolu a NH^OH v objemovém poměru 8:2:0,1 se získá
1.3 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 123-125 °C,
Rf (směs ethylacetátu, methanolu a NH^OH v objemovém poměru 8:2:0,1)=0,16, hmotové spektrum (DCI)= 377 (M+H).
Příklad 2
8-/3-(2-N-(trans-4-Aminocinnamoyl)aminoethoxy)-2,6-dichlorbenzyloxy/-2-methylchinolin
a) Roztok 120,0 mg (0,32 mmolu) sloučeniny z příkladu
1a), 83,5 mg (0,32 mmolu) kyseliny trans-4-(N-terc.butyloxy karbonyl)aminoskořicové, 56,0/Ul N-ethyldiisopropylaminu a
106.3 mg (0,32 mmolu) O-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/· 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 5 ml absolutního dimethylformamidu se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Směs se potom zahustí k suchu za hlubokého vakua, načež se zbytek vyjme ve směsi methylenchloridu a vody, načež se organická fáze oddělí. Promyje se 10% roztokem hydrogensíranu draselného a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranem sodným. Po filtraci, odtažení rozpouštědla a chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 2:1 se získá 130 mg požadované sloučeniny. Teplota tání: 116-118 °C,
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 4:1)= 0,27), hmotové spektrum (FAB): 622 (M+H).
b) 8-/3-(2-N-(4-trans-Aminocinnamoyl)aminoethoxy)-2,6dichlorbenzyloxy/-2-methylchinolin
Roztok 65,0 g (0,10 mmolu) sloučeniny z příkladu 2a) a 260yUl kyseliny trifluoroctové v 5 ml methylenchloridu se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Směs se potom zahustí k suchu a zbytek se několikrát vyjme v toluenu a opětovně zahustí k suchu. Zbylý zbytek se vyjme v malém množství methanolu a požadovaná sloučenina se ponechá vykrystalizovat přidáním diisopropyletheru. Získá se 60 mg požadované sloučeniny izolované ve formě bistrifluoracetátu.
Teplota tání: 158 °C (za rozkladu)
Rf (směs ethylácetátu a n-heptanu v objemovém poměru 10:1)= 0,18, hmotové spektrum (FAB): 522 (M+H).
Příklad 3
8-/2,6-Dichlor-3-((2-N-ethylaminokarbonyl)aminoethoxy)benzyl oxy/-2-methylchinolin
80,0 mg (0,21 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d) a 33,0 /Ul (0,42 mmolu) ethylisokyanátu ve 2 ml methylenchloridu se míchá po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě. Směs se zahustí k suchu a zbytek se rozetře s malým množstvím ethylace tátu. Požadovaná sloučenina se vyloučí ve formě bílé sraženiny, která se odsaje a promyje malým množstvím chladného ethylácetátu. Po vysušení za hlubokého vakua se získá 70 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 153-154 °C,
Rf (směs ethylácetátu a n-heptanu v objemovém poměru 1:2)= 0,49, hmotové spektrum (DCI): 448 (M+H).
Příklad 4
8-/2,6-Dichlor-3-(2-(3-fenylpropionyl)aminoethoxy)benzyloxy/ 2-methylchinolin
90,0 mg (0,24 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d), 35,8 mg (0,24 mmolu) kyseliny 3-fenylpropionové, 42,0^ul (0,24 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a 80,0 mg (0,24 mmolu) 0/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu v 5 ml absolutního dimethylformamidu se uvede v reakci způsobem uvedeným v příkladu 2a). Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 se získá 60,0 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 112-114 °C,
Rj (SiC>2, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1) = 0,12, hmotové spektrum (DCI): 509 (M+H).
Příklad 5
8-/2,6-Dichlor-3-(trans-2-N-cinnamoylaminoethoxy)benzyloxy/2-methylchinolin
100,0 mg (0,26 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d), 39,3 mg (0,26 mmolu) kyseliny trans-skořicové, 46,6/Ul (0,26 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a 88,8 mg (0,26 mmolu) O-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu se v 5 ml absolutního dimethylformamidu uvede v reakci způsobem uvedeným v příkladu 2a). Po chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1 se získá 90 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 170-171 °C,
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1)= 0,13, hmotové spektrum (DCI): 507 (M+H).
Příklad 6
8-/2,6-Dichlor-3-(2N-(trans-4-methoxycinnamoyl)aminoethoxy)benzyloxy/-2-methylchinolin
100,0 mg (0,26 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d), 47,2 mg (0,26 mmolu) kyseliny trans-p-methoxyskořicové, 46,6/Ul (0,26 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a 88,8 mg (0,26 mmolu) O-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,2,2-tetramethyluroniumtetrafluorborátu se v 5 ml absolutního dimethylformamidu uvede v reakci způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2a). Získá se 69 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 182 °C,
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1)= 0,12, hmotové spektrum (DCI): 537 (M+H).
Příklad 7
8-/2,6-Dichlor-3-((2-N-(trans-2-fenylcyklopropan-1-karbonyl)aminoethoxy)benzyloxy/-2-methylchinolin
100,0 mg (0,26 mmolu) sloučeniny z příkladu Id), 43,0 mg (0,26 mmolu) kyseliny trans-2-fenylcyklopropan-1-karboxylové, 46/Ul (0,26 mmolu) N-ethyldiisopropylaminu a 88,8 mg (0,26 mmolu) O-/kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino/-1,1,3,3tetramethyluroniumtetrafluorborátu se uvede v reakci způsobem který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2a). Získá se 65 mg požadované sloučeniny.
Teplota tání: 108 °C (za rozkladu),
Rf (SiC^, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1) = 0,15, hmotové spektrum (DCI): 521 (M+H).
Příklad 8
8-/2,6-Dichlor-3-(2-N-(trans-3-methoxycinnamoyl)aminoethoxy)benzyloxy/-2-methylchinolin
100,0 mg (0,26 mmolu) sloučeniny z příkladu 1d) se uvede v reakci se 47,2 mg (0,26 mmolu) kyseliny trans-m-methoxyskořicové způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 2a). Získá se 55,0 mg požadované sloučeniny .
Teplota tání: 158-159 °C,
Rf (SiC^, směs ethylacetátu a n-heptanu v objemovém poměru 2:1)= 0,10, hmotové spektrum (DCI): 537 (M+H).
V následujících příkladech 9 až 14 se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 1 a 2, a za použití N-(brommethyl)ftalimidu, N-(3-brompropyl)ftalimidu a N-(4-brombutyl)ftalimidu namísto N-(2-bromethyl)ftalimidu, použitého v příkladu 1a), připraví níže uvedené
| Příklad | n | R | MS (DCI) | |
| 9 | 1 | -H | 363 (M + H) | |
| 10 | 1 | 0 | /NH2 | 508 (M + H) |
| 11 | 3 | -H | 391 (M + H, | |
| 12 | 3 | I . i γνν 0 | NH2 | 536 (M + H) |
| 13 | 4 | -H | 405 (M + H) | |
| 14 | 4 | O | 550 (M + H) |
V následujících příkladech 15 až 20 se způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladech 1 a 2, a za použití 2,5-dimethyl-8-hydroxychinolinu, 2,7-dimethyl8-hydroxychinolinu a 2,5,7-trimethyl-8-hydroxychinolinu, které jsou syntetizovány podle: H.Fiedler, J.Prakt.Chemie, sv.13, 1961, str. 86 a další, namísto 8-hydroxy-2-methylchinolinu, použitého v příkladu 1c), připraví níže uvedené
sloučeniny.
Rc
| Příklad | Ra | Rb | Rc | MS (DCI) |
| 15 | -ch3 | -H | -H | 391 (M + H) |
| 16 | -ch3 | -H | 0 | 536 (M + H) |
| 17 | -H | -ch3 | -H | 391 (M + H) |
| 18 | -H | -ch3 | 0 | 536 (M + H) |
| 19 | -ch3 | -ch3 | -H | 405 (M + H) |
| 20 | -ch3 | -ch3 | 0 | 550 (M + H) |
Ve výše uvedených hmotových spektrech zkratky DCI a FAB znamenají desorpčně-chemickou ionizaci resp. ionizaci rychlými atomy.
ING. JAN KURÁT patentový, zástupce /CuTťY
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY •nadSloučeninyJAiOINiSVIA OH3AO1SAW08d a vy ci obecného vzorce IL 6 III Z lI oisoaI ..., S 8 j: 6 Ϊ 0 1 Γ3 ( I ) .uHLUftin ...............................ve kterém 12 3R , R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkylarylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, atom halogenu, atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, skupinu CHO, CO-O-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupinu COOH,5R ,R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu nebo S-alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, n znamená číslo od 1 do 8, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylalkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů nebo alkylarylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů,R znamená atom vodíku a následující substituované nebo nesubstituované acylové skupiny:alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyalkanoylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylkarmamoylalkanoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, arylalkanoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkenoylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, cykloalkylkarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkenylkarbonylovou skupinu, ve které cykloalkenylový zbytek obsahuje 5 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, aryloxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, aroylovou skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, alkoxyaroylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkových atomů a aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, halogenaroylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkylendioxyarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, nitro arylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, kyanoarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, halogenarylalkenoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, halogenalkylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, heterocykloalkylarylalkenoylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 8 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, aminoarylalkenoylovou skupinu, ve které, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíko vých atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, alkylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, acylaminoarylcinnamoylovou skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až 5 uhlíkových atomů a arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoarylcinnamoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy a arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, alkylaminokarbonylaminocinnamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, heteroarylalkanoylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, aroylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, heteroarylkarbonylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkylsulfonylaminoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až uhlíkových atomů, alkylureidoarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkanoylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, alkylkarbamoylarylalkenoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, arylkarbamoylarylalkenoxylovou skupinu, ve které každý arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkenoxylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, arylalkoxykarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylkarbamoylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, aroylkarbamoylovou skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje až 12 uhlíkových atomů, alkyIsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, arylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů, arylalkylsulfonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje až 6 uhlíkových atomů a ftaloylovou skupinu (pro R6 = R7), a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
- 3 *R , R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,5R ,R znamenají atom halogenu, r6 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, z 7 ve kterém R znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu.
- 4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterém 12 3R , R , R , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu,
- 5R , R znamenají atom chloru, n znamená 1 až 4,R0 znamená atom vodíku aRz znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující až 5 uhlíkových atomů, alkenoylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové ato34 my, alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 5 uhlíkových atomů, arylalkyloxy karbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuji až 3 uhlíkové atomy, arylcykloalkylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů a cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo zbytek kyseliny trans-skořicové, jehož fenylový kruh je substituován nejvýše stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, amino-skupinu, mono- nebo dialkylalkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 2 až uhlíkových atomů, a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4,vyznačený tím, že sea) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II ve kterém R4, R5 a n mají výše uvedené významy, v přítomnosti hydridů kovů, jakými jsou hydrid lithný, hydrid draselný nebo hydrid sodný, nebo uhličitanů alkalických kovů, jakými jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan česný, v inertním rozpouštědle, jakým je dimethylformaldehyd nebo dimethylsulfoxid, a při teplotě 0 až 60 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve které mají obecné symboly výše uvedené významy.b) načež se sloučenina obecného vzorce IV převede hydrazinolyzou v ethanolu při teplotě zpětného toku na sloučeninu obecného vzorce Ia (Ia)c) načež se sloučeniny obecného vzorce Ia acylují nebo/a alkylují o sobě známými způsoby, ad) takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na fyziologicky přijatelné soli o sobě známými způsoby.ve kterém RR'R' a n mají výše uvedené významy,
- 6. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 4 jako léčiv.
- 7. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje ale poň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4ING. JAN KUBÁT patentový zástupce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19609827A DE19609827A1 (de) | 1996-03-13 | 1996-03-13 | Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76697A3 true CZ76697A3 (en) | 1997-10-15 |
Family
ID=7788139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97766A CZ76697A3 (en) | 1996-03-13 | 1997-03-12 | Aminoalkyl- and acylaminoalkyl ethers process of their preparation and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6140341A (cs) |
| EP (1) | EP0795547B1 (cs) |
| JP (1) | JP4317597B2 (cs) |
| KR (1) | KR970065521A (cs) |
| AR (1) | AR006189A1 (cs) |
| AT (1) | ATE192738T1 (cs) |
| AU (1) | AU1621797A (cs) |
| BR (1) | BR9701267A (cs) |
| CA (1) | CA2199771A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ76697A3 (cs) |
| DE (2) | DE19609827A1 (cs) |
| DK (1) | DK0795547T3 (cs) |
| ES (1) | ES2148858T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033415T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970138A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700566A1 (cs) |
| ID (1) | ID16217A (cs) |
| IL (1) | IL120427A0 (cs) |
| NO (1) | NO971136L (cs) |
| PL (1) | PL318923A1 (cs) |
| PT (1) | PT795547E (cs) |
| SI (1) | SI0795547T1 (cs) |
| SK (1) | SK32097A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700184A2 (cs) |
| TW (1) | TW363891B (cs) |
| ZA (1) | ZA972129B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6376670B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-04-23 | Sepracor Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6172084B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-01-09 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
| US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| EP1914236A1 (en) | 2002-04-10 | 2008-04-23 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
| ITMI20021247A1 (it) * | 2002-06-07 | 2003-12-09 | Menarini Ricerche Spa | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
| TWI407960B (zh) | 2007-03-23 | 2013-09-11 | Jerini Ag | 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑 |
| MY156662A (en) * | 2007-11-01 | 2016-03-15 | Acucela Inc | Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders |
| AR113839A1 (es) | 2017-11-24 | 2020-06-17 | Pharvaris B V | Antagonistas del receptor b2 de bradiquinina |
| AR118983A1 (es) | 2019-05-23 | 2021-11-17 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| UY38706A (es) | 2019-05-23 | 2020-12-31 | Pharvaris Gmbh | Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina |
| MA61123B1 (fr) | 2021-08-05 | 2024-06-28 | Pharvaris Gmbh | Composition à base de lipides pour l'administration par voie orale d'antagonistes des récepteurs b2 de la bradykinine |
| ES3062067T3 (en) | 2022-03-25 | 2026-04-08 | Pharvaris Gmbh | Solid composition comprising solubilised bradykinin b2-receptor antagonists |
| US20250268887A1 (en) | 2022-03-25 | 2025-08-28 | Pharvaris Gmbh | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
| TW202345810A (zh) | 2022-03-25 | 2023-12-01 | 瑞士商帕法瑞斯有限責任公司 | 包含緩激肽ｂ２受體拮抗劑之固態延長釋放組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216165A (en) * | 1990-10-03 | 1993-06-01 | American Home Products Corporation | N-substituted aminoquinolines as analgesic agents |
| US5288725A (en) * | 1992-10-15 | 1994-02-22 | Merck & Co., Inc. | Pyrroloquinoline Bradykinin antagonist |
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| ES2218554T3 (es) * | 1994-10-27 | 2004-11-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piridopirimidonas, quinolinas y n-heterociclos condensados que son antagonistas de bradiquinina. |
| FR2735128B1 (fr) * | 1995-06-07 | 1997-07-25 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et utilisation en therapeutique. |
| FR2737892B1 (fr) * | 1995-08-17 | 1997-10-24 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de benzenesulfonamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
-
1996
- 1996-03-13 DE DE19609827A patent/DE19609827A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-27 DE DE59701617T patent/DE59701617D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 ES ES97103163T patent/ES2148858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 PT PT97103163T patent/PT795547E/pt unknown
- 1997-02-27 AT AT97103163T patent/ATE192738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 DK DK97103163T patent/DK0795547T3/da active
- 1997-02-27 SI SI9730063T patent/SI0795547T1/xx unknown
- 1997-02-27 EP EP97103163A patent/EP0795547B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-10 ID IDP970758A patent/ID16217A/id unknown
- 1997-03-11 SK SK320-97A patent/SK32097A3/sk unknown
- 1997-03-11 AU AU16217/97A patent/AU1621797A/en not_active Abandoned
- 1997-03-11 TW TW086102960A patent/TW363891B/zh active
- 1997-03-11 AR ARP970100968A patent/AR006189A1/es unknown
- 1997-03-11 HU HU9700566A patent/HUP9700566A1/hu unknown
- 1997-03-11 TR TR97/00184A patent/TR199700184A2/xx unknown
- 1997-03-12 NO NO971136A patent/NO971136L/no unknown
- 1997-03-12 HR HR19609827.0A patent/HRP970138A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-12 CZ CZ97766A patent/CZ76697A3/cs unknown
- 1997-03-12 KR KR1019970008175A patent/KR970065521A/ko not_active Withdrawn
- 1997-03-12 PL PL97318923A patent/PL318923A1/xx unknown
- 1997-03-12 CA CA002199771A patent/CA2199771A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-12 BR BR9701267A patent/BR9701267A/pt unknown
- 1997-03-12 IL IL12042797A patent/IL120427A0/xx unknown
- 1997-03-12 US US08/820,321 patent/US6140341A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 ZA ZA9702129A patent/ZA972129B/xx unknown
- 1997-03-12 JP JP05783497A patent/JP4317597B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-16 GR GR20000401105T patent/GR3033415T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1621797A (en) | 1997-09-18 |
| DE59701617D1 (de) | 2000-06-15 |
| ZA972129B (en) | 1997-09-15 |
| EP0795547A1 (de) | 1997-09-17 |
| ATE192738T1 (de) | 2000-05-15 |
| TW363891B (en) | 1999-07-11 |
| JP4317597B2 (ja) | 2009-08-19 |
| KR970065521A (ko) | 1997-10-13 |
| TR199700184A2 (xx) | 1997-10-21 |
| PL318923A1 (en) | 1997-09-15 |
| HRP970138A2 (en) | 1998-04-30 |
| MX9701857A (es) | 1997-09-30 |
| HU9700566D0 (en) | 1997-04-28 |
| DE19609827A1 (de) | 1997-09-18 |
| ID16217A (id) | 1997-09-11 |
| PT795547E (pt) | 2000-10-31 |
| DK0795547T3 (da) | 2000-09-18 |
| EP0795547B1 (de) | 2000-05-10 |
| GR3033415T3 (en) | 2000-09-29 |
| SI0795547T1 (en) | 2000-10-31 |
| BR9701267A (pt) | 1999-01-12 |
| AR006189A1 (es) | 1999-08-11 |
| JPH101472A (ja) | 1998-01-06 |
| US6140341A (en) | 2000-10-31 |
| HUP9700566A1 (hu) | 2000-08-28 |
| CA2199771A1 (en) | 1997-09-13 |
| NO971136L (no) | 1997-09-15 |
| IL120427A0 (en) | 1997-07-13 |
| NO971136D0 (no) | 1997-03-12 |
| SK32097A3 (en) | 1998-01-14 |
| ES2148858T3 (es) | 2000-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ76697A3 (en) | Aminoalkyl- and acylaminoalkyl ethers process of their preparation and their use as antagonizing agents of bradykinin receptors | |
| EP1406628B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| US7161009B2 (en) | Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and processes for their preparation | |
| KR100748294B1 (ko) | 프로판-1,3-디온 유도체 | |
| SK27199A3 (en) | N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| CA2254756A1 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| EP1578727B1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators | |
| CA2254768A1 (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| CZ81097A3 (en) | Heterocyclic fluoroalkyl derivatives and fluoroalkoxy derivatives, process of their preparation and their use as bradykinin antagonists | |
| JP4545001B2 (ja) | テトラヒドロキノリン誘導体 | |
| JP2004521914A (ja) | インドール誘導体とＧｎＲＨアンタゴニストとしてのその使用 | |
| US6150522A (en) | Antagonists of gonadotropin releasing hormone | |
| US6605722B2 (en) | Tyrosine derivatives with anti-leukotrienen activity | |
| JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
| NZ247993A (en) | Iminoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ154797A3 (en) | Sulfur containing heterocyclic antagonists of bradykinin, process of their preparation and medicaments containing thereof | |
| EP1819704B1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide derivative useful as inhibitor of glycogen phosphorylase | |
| US4350698A (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| EP0298134A1 (en) | Aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same | |
| MXPA97001857A (en) | Aminoalquil-eteres and acilaminoalquil-eteres, procedure for its preparation and its use as antagonists of bradiquin receptors | |
| NZ227416A (en) | 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing such | |
| HK1061810B (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| MXPA97003724A (en) | Heterociclic bradiquinin antagonists with sulfur content, procedure for preparation and emp | |
| CS214797B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu | |
| HK1077576B (en) | Tetrahydroquinoline derivatives and their use as fsh receptor modulators |