JPH101472A - アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方法およびブラジキニン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ブラジキニンＢ₂受容体に対する高い親和性
と改善された水溶性を有するアミノアルキルおよびアシ
ルアミノアルキルエーテルの提供。 【解決手段】 これらのアミノアルキルおよびアシルア
ミノアルキルエーテルは式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³はアルキル、アリール、アルキ
ルアリール、ハロゲン、水素、シクロアルキル、ＣＨ
Ｏ、ＣＯ−Ｏ−アルキル、ＣＯＯＨであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵は
水素、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｓ−ア
ルキルであり、ｎは１〜８の数であり、Ｒ⁶は水素、ア
ルキル、アルキルアルケニル、アルキルアリールであ
り、Ｒ⁷は水素および置換または非置換アシル基であ
る］によって表すことができる。式（Ｉ）の化合物の製
造方法も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノアルキルお
よびアシルアミノアルキルエーテル、それらの製造方
法、ならびにブラジキニン受容体アンタゴニストとして
のそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＥＰ−Ａ ６２２ ３６１、ＵＳ ５ ２１
２ １８２、ＵＳ ５ ２１６ １６５およびＵＳ ５ ４３
８ ０６４には、Ｏ−およびＮ−置換キノリンおよびそ
れらのブラジキニン受容体アンタゴニストとしての使用
が開示されている。８位にアミノアルキルエーテルおよ
びアシルアミノアルキルエーテル官能基の置換基を有す
るキノリン類はこれまで記述されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ブラジキニ
ンＢ₂受容体に対する高い親和性と改善された水溶性を
有する化合物を提供することを目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この明細書に記載された
アミノアルキルエーテルおよびアシルアミノアルキルエ
ーテルはブラジキニンＢ₂受容体に対する高い親和性お
よび改善された水溶性において顕著であり、式（Ｉ）

【化６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は互いに同種または異種の １） (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル、 ２） (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール、 ３） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリー
ル、 ４） ハロゲン、 ５） 水素、 ６） (Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、 ７） ＣＨＯ、 ８） ＣＯ−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、 ９） ＣＯＯＨ であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵は互いに同種または異種の １） 水素、 ２） ハロゲン、 ３） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシ、 ４） ニトロ、 ５） シアノ、 ６） Ｓ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル であり、ｎは１〜８の数であり、Ｒ⁶は １） 水素、 ２） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、 ３） (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルキルアルケニル、 ４） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール であり、Ｒ⁷は水素および以下の置換または非置換アシ
ル基、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルカノイル（たとえばねホルミ
ル、アセチル、プロピオニル等)、(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキ
シ−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル（たとえば、メトキシア
セチル、エトキシアセチル等）、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル
カルバモイル−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル（たとえば、
メチルカルバモイルアセチル等）、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリ
ール−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル（たとえば、フェニル
アセチル、トリルアセチル等）、(Ｃ₃〜Ｃ₇)−アルケノ
イル（たとえばアクリロイル、クロトノイル等）、(Ｃ₃
〜Ｃ₈)−シクロアルキルカルボニル（たとえば、シクロ
プロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
(Ｃ₅〜Ｃ₇)−シクロアルケニルカルボニル（たとえば、
シクロヘキセニルカルボニル等）、(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコ
キシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル等）、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールオキシカル
ボニル（たとえば、フェノキシカルボニル等）、(Ｃ₆〜
Ｃ₁₂)−アロイル（たとえば、ベンゾイル、ナフトイル
等）、(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アロイ
ル（たとえば、メトキシベンゾイル等）、ハロゲン−
(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アロイル（たとえばクロロベンゾイル
等）、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノ
イル（たとえば、シンナモイル、アロシンナモイル、α
−メチルシンナモイル、４−メチルシンナモイル等）、
(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ
₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえば、メトキシシンナモ
イル、エトキシシンナモイル、ジメトキシシンナモイル
等）、(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキレンジオキシ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)
−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえば、メ
チレンジオキシシンナモイル等）、ニトロ−(Ｃ₆〜
Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえ
ば、ニトロシンナモイル等）、シアノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−
アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえば、シア
ノシンナモイル等）、ハロ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−
(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえば、クロロシンナモ
イル、ジクロロシンナモイル等）、ハロ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−
アルキル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アル
ケノイル（たとえば、トリフルオロメチルシンナモイル
等）、ヘテロ−(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル−(Ｃ₆〜Ｃ
₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえ
ば、モルホリノシンナモイル等）、アミノ−(Ｃ₆〜
Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえ
ば、アミノシンナモイル）、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミ
ノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイ
ル（たとえば、メチルアミノシンナモイル、ジメチルア
ミノシンナモイル等）、(Ｃ₂〜Ｃ₅)−アシルアミノ−
(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールシンナモイル（たとえば、アセ
チルアミノシンナモイル、シクロプロピルカルボニルア
ミノシンナモイル等）、(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシカルボ
ニルアミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールシンナモイル（た
とえば、メトキシカルボニルアミノシンナモイル等）、
(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノカルボニルアミノアミノシ
ンナモイル（たとえば、エチルアミノカルボニルアミノ
アミノシンナモイル）、ヘテロ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリー
ル−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイルアミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−
アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえば、ピリ
ジルアセチルアミノシンナモイル等）、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−
アロイルアミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)
−アルケノイル（たとえば、ベンゾイルアミノシンナモ
イル等）、ヘテロ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールカルボニル
アミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケ
ノイル（たとえば、ピリジルカルボニルアミノシンナモ
イル等）、(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルスルホニルアミノ−
(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル
（たとえばエチルスルホニルアミノシンナモイル等）、
(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルウレイド−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリー
ル−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル（たとえば、エチルウレ
イドシンナモイル等）、(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル−
(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル
（たとえば、アセチルシンナモイル）、(Ｃ₁〜Ｃ₅)−ア
ルコキシカルボニル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜
Ｃ₆)−アルケノイル（たとえばメトキシカルボニルシン
ナモイル等）、(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルカルバモイル−
(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル
（たとえばエチルカルバモイルシンナモイル等）、(Ｃ₆
〜Ｃ₁₂)−アリールカルバモイル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリー
ル−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノキシル（たとえば、フェニル
カルバモイルシンナモイル等）、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリー
ル−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルコキシカルボニル（たとえば、ベ
ンジルオキシカルボニル等）、(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルカ
ルバモイル（たとえばエチルカルバモイル等）、(Ｃ₆〜
Ｃ₁₂)−アリールカルバモイル（たとえばフェニルカル
バモイル）、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アロイルカルバモイル（た
とえばベンゾイルカルバモイル等)、 (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルスルホニル（たとえばメシル、エ
チルスルホニル等)、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールスルホニル（たとえばフェニル
スルホニル等）、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₆)
−アルキルスルホニル（たとえば、ベンジルスルホニル
等）、およびフタロイル（Ｒ⁶＝Ｒ⁷）である］によって
表される化合物およびそれらの生理学的に耐容性のある
塩である。

【０００５】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは
直鎖状または分岐状とすることができる。同様のこと
が、それらから誘導される基、たとえばアルコキシにつ
いても適用される。

【０００６】(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールは好ましくはフェ
ニル、ナフチルまたはビフェニリルである。同様のこと
が、それらから誘導される基たとえばアリールオキシ、
アラールキルまたはアロイルについても適用される。

【０００７】ヘテロアリールは、９個までの炭素原子を
有して単環または二環性の芳香環を形成し、１個または
２個以上のＣＨ基がＮ、Ｏおよび／またはＳで置換され
ている基を意味する。これらの例には、チエニル、フラ
ニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリル、イミダ
ゾピリジルがある。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素、好ましくは塩素である。

【０００８】式（Ｉ）の化合物の生理学的に耐容性ある
塩は、Remington's PharmaceuticalSciences［A.R.Genn
aro(編), Mack Publishing Co., Easton, P.A, 17版, 1
418頁(1985)］に記載されているような、それらの有機
および無機塩の両者を意味する。物理学的および化学的
安定性ならびに水溶性の点から、酸性基に対してはとく
にナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウ
ム塩が好ましく、塩基性基に対しては塩酸、硫酸、リン
酸またはカルボン酸もしくはスルホン酸たとえば酢酸、
クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸お
よびｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ましい。

【０００９】式（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は互い
に同種または異種の １） 水素、 ２） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵はハロゲンであり、Ｒ⁶は １） 水素、 ２） メチル、エチル、 ３） ベンジル の意味を有し、他の記号および変数は上に定義した通り
である化合物が好ましい化合物である。

【００１０】式（Ｉ）において、Ｒ⁷は １) 水素または ２) アシル基たとえば、(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル、
(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル、
(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−シクロアルカノ
イル、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ₃〜
Ｃ₇)−アルケニルアミノカルボニル、(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アル
コキシカルボニル、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜
Ｃ₆)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリ
ール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコ
キシ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノ
イル、ハロ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−ア
ルケノイル、ハロ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル−(Ｃ₃〜Ｃ₆)
−アルケノイル、アミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ
₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルアミノ
−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、およびヘテロ−(Ｃ₆〜Ｃ
₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、ならびに
フタロイル（Ｒ⁶＝Ｒ⁷）の意味を有し、他の記号および
変数は上に定義した通りである化合物がとくに好ましい
化合物である。

【００１１】式（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は互い
に同種または異種の １） 水素、 ２） メチル、エチル、プロピル であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵は塩素であり、ｎは１〜４であり、Ｒ
⁶は水素であり、Ｒ⁷は １） 水素、 ２） (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アルカノイル、 ３） (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケノイル、 ４） (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルアミノカルボニル、 ５） (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル
アミノカルボニル、 ６） (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルコキシカルボニル、 ７） (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル
オキシカルボニル、 ８） (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₇)−シクロア
ルキルカルボニル、 ９） フェニル環が以下の群、 ａ） 水素、 ｂ） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、 ｃ） アミノ、 ｄ） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−モノ−および−ジアルキルアミノ、 ｅ） ハロゲン、 ｆ） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−ハロアルキル、 ｇ） (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アシルアミノおよび ｈ） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシからの同種または異種の
２個までの基で置換されているトランス桂皮酸残基の意
味を有し、他の記号および変数は上に定義した通りであ
る化合物がきわめて好ましい化合物である。

【００１２】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を製造
するにあたり、 ａ） 式（II）

【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上に定義した通りであ
る）の化合物を、式(III)

【化８】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは上に定義した通りである）
の化合物と、金属水素化物たとえば水素化リチウム、カ
リウムもしくはナトリウムまたはアルカリ金属炭酸塩た
とえば炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの存
在下、不活性溶媒たとえばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、０
℃〜６０℃の温度で反応させて式(IV)

【化９】 （式中の記号および変数は上に定義した通りである）の
化合物を得、 ｂ） 式(IV)の化合物をエタノール中、還流下に、ヒド
ラジン分解に付して式(Ｉａ)

【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは上に定義
した通りである）の化合物に変換し、 ｃ） 適宜式(Ｉａ)の化合物を既知の方法によってアシ
ル化および／またはアルキル化し、ついで ｄ） 適宜得られた式（Ｉ）の化合物を既知の方法によ
ってそれらの生理学的に耐容性の塩に変換する方法に関
する。

【００１３】式(Ｉａ)の化合物は、適当に置換されたカ
ルボン酸およびスルホン酸またはそれらの活性化誘導体
またはイソシアナートとの反応によりアシル化される。

【００１４】この場合の適当な活性化酸誘導体は、酸ク
ロリド、無水物および活性化エステル、たとえば、カル
ボニルクロリドおよびブロミド、混合無水物、対称無水
物、ｐ−ニトロフェニルエステル、ならびにヒドロキシ
コハク酸イミドエステルである。これらの活性化誘導体
の一つの選択は導入されるアシル基に依存する。

【００１５】遊離酸の場合には、アシル化は、ペプチド
化学において使用される縮合試薬の存在下に行われる
［たとえばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Ch
emie（有機化学方法）、第15／2巻、Georg Thieme Verl
ag, Stuttgart, 1974 参考］が、とくにカルボジイミ
ド、たとえば、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミドおよび
Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド、またはウロニウム塩、たとえばテトラフ
ルオロホウ酸Ｏ−［シアノ−（エトキシカルボニル）メ
チレンアミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウ
ム（ＴＯＴＵ）やヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル
ウロニウム（ＨＢＴＵ）の存在下に行われる。

【００１６】酸誘導体のアシル化または活性化は、慣用
の有機溶媒たとえばＣＨ₂Ｃｌ₂、ジオキサン、ＴＨＦま
たはＤＭＦ中において行われる。アシル化は無機または
有機塩基の存在下、０℃〜還流温度で行われる。

【００１７】式（II）の化合物の製造方法は、とくに
H.Fiedler, J.Prakt.Chemie, 13巻，1961, 86頁以下に
開示されている。

【００１８】式（III）の化合物は、式（Ｖ）

【化１１】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは上に定義した通りである）
の相当するメチル化合物を、クロロベンゼン中において
還流下に、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドまたは
１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインでハロ
ゲン化することによって製造される。

【００１９】式（Ｖ）の化合物は、式(VI)

【化１２】 （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上に定義した通りである）のフ
ェノールを、溶媒としてのＤＭＳＯ中、アルカリ金属炭
酸塩たとえば炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム
の存在下に、市販品を入手可能なＮ−（ブロモアルキ
ル）フタルイミドと室温で１０分〜１時間反応させてア
ルキル化することにより製造される。

【００２０】

【発明の実施の態様】本発明の式（Ｉ）の化合物は、単
独でまたは配合して、様々なモデル、たとえば摘出ラッ
ト子宮、モルモット回腸、摘出モルモット肺動脈もしく
はウサギ頸静脈を用いて試験できる（Handbook of Exp.
Pharmacol. 25巻, Springer Verlag,1970, 53-55頁参
照）ブラジキニン拮抗作用を有する。

【００２１】ブラジキニン誘発気管支けいれんならびに
カラゲニン誘導足底浮腫に対する式（Ｉ）の化合物の作
用は Br. J. Pharmacol., 102, 774-777 (1991) に記載
されている操作と同様にして測定することができる。

【００２２】ブラジキニンＢ₂受容体に対する式（Ｉ）
の化合物の親和性の測定はモルモット回腸からの膜プレ
パレーション［R.B.Innisら, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA,17 (1981) 2630］に対して以下の方法で行われる。 １．リガンド：³Ｈ−ブラジキニン（NEN Du Pontより） ２．緩衝混合物： ａ） ＴＥＳ緩衝液： ２５mM ＴＥＳ（Sigma, 発注番号：Ｔ−４１５２） １mM １,１０−フェナンスロリン（Sigma, 発注番号：
Ｐ−９３７５) ｂ） インキュベーション緩衝液： ２５mM ＴＥＳ（Sigma, 発注番号：Ｔ−４１５２） １mM １,１０−フェナンスロリン（Sigma, 発注番号：
Ｐ−９３７５) ０.１％アルブミン、ウシ（Sigma, 発注番号：Ａ−７９
０６） １４０μg／ml バシトラシン（Sigma, 発注番号：Ｂ−
０１２５） １mMジチオスレイトール（Sigma, 発注番号：Ｄ−０６
３２） １μＭカプトプリル−１−［(２Ｓ)−３−メルカプト−
２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン いずれの緩衝液も５モルのＮａＯＨでpH６.５に調整す
る。 ３．膜プレパレーション：モルモット回腸を注意深く圧
縮して大部分の腸内容物を除去し、０.９％濃度のＮａ
Ｃｌ溶液で洗浄する。約２cm長の回腸切片を氷冷ＴＥＳ
緩衝液（約１ｇ／１０ml）に移し、氷浴中、Ultraturra
xで約３０秒間ホモジナイズする。ついでホモジネート
を３層のガーゼを通してろ過し、ろ液を５０,０００ｇ
で１０分間遠心分離する。上清を捨て、ペレットを同容
量のＴＥＳ緩衝液中に再びホモジナイズし、再度５０,
０００ｇで１０分間遠心分離する。インキュベーション
緩衝液中でペレット（約１ｇ／５ml）を再びホモジナイ
ズし、クリオチューブ中に２mlずつ取り、−７０℃で凍
結する。最終の膜懸濁液中の蛋白濃度はLowry法で測定
し、約１５μg／１００μlとする。

【００２３】４．結合アッセイ：インキュベーションは
すべて、容量２００μlのマイクロタイタープレート
（９６×３００μl）中室温で６０分間行う。インキュ
ベーション緩衝液中のすべての混合物、５０μlの放射
性リガンド、50μlの試験すべき生成物および１００μl
の膜懸濁液は、マイクロタイタープレートのウエル内の
これらに順次ピペットで加える。 ａ） 飽和実験（ホットの飽和）³ Ｈ−ブラジキニン溶液の調製：飽和実験に使用する濃
度は、０.０５、０.１、０.２、０.４、０.６、０.８、
１.０、１.５、２.０、２.５および３.０nMol／リット
ルとし、これらは０.０５〜３.０pMol／リットルに相当
する。適当な希釈液の調製後、サンプルあたりそれぞれ
５０μlを添加する。 非特異的結合：非特異的結合は放射性リガンドの各濃度
について測定しなければならない。これは、高濃度（１
〜１００μMol）のブラジキニン受容体の非標識リガン
ド、他のアンタゴニストまたはアゴニストの添加により
行われる。このアッセイではＨＯＥ １４０（１０μMol
／リットル）を使用する。この目的では、１.８６２mg
を１mlのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、
これをインキュベーション緩衝液で１：２５に希釈し、
この溶液５０μlをマイクロタイタープレート中のサン
プルに添加する。反応は１００μlの膜懸濁液を添加し
て開始させる。 ｂ） 競合実験（ＩＣ₅₀）：この場合は、固定量の放射
性リガンド（０.２５〜０.３nMol／リットルの³Ｈ−ブ
ラジキニン）と各種濃度の非標識アゴニストまたはアン
タゴニストを使用する。試験すべき生成物または標準５
０μlを１０^-5〜１０^-10Mol／リットルの濃度で各場合
５０μlの³Ｈ−ブラジキニン溶液に加え、１００μlの
膜懸濁液を加えて反応を開始させる。このアッセイも三
重に測定を行い、３種のサンプルを非特異的結合の測定
のために１０μMol／リットルＨＯＥ １４０とインキュ
ベートする。競合で試験する生成物は常にジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中１mMol／リットルの濃度に溶解
し、さらにＤＭＳＯで希釈する。この溶液をついでイン
キュベーション緩衝液で１：２５に希釈する。インキュ
ベーション後、サンプルを予め０.１％ＰＥＩ（ポリエ
チレンイミン）で湿らせたWhatman GF／Bろ紙片を通し
てSkatron細胞ハーベスター中にろ過し、各サンプルに
つき１０mlの氷冷ＴＥＳ緩衝液を用いて洗浄する。まだ
湿っているろ紙をミニシンチレーションチューブ中に打
ち抜き、３mlのシンチレーターを加える。約１２時間抽
出したのち、サンプルを短時間振盪し、ベーターカウン
ターで測定する。 ｃ）スクリーニング：一次スクリーニングでは、一般に
１〜２濃度（１０^-5および１０^-6mol／リットル）の試
験生成物しか使用しない。最高濃度で５０％以上の放射
性リガンドの置換が検出された場合には、少なくとも８
種の濃度で完全な分析（競合実験）を実施する。

【００２４】５．評価：評価は、ＩＣ₅₀およびＫ_iの決
定に必要な計算を行うＬＩＧＡＮＤプログラムパッケー
ジ（McPherson, Minson & Rodbard, Elsevier-BIOSOFT
から市販されている）を用いて行う。このプログラムで
はさらに、飽和および置換プロット、ならびにScatchar
dプロット、HillプロットおよびHofsteeプロットのグラ
フ表示も行われる。

【００２５】６．アッセイ結果 以下のＫ_i値は、上記式（Ｉ）のアミノアルキルおよび
アシルアミノアルキルエーテルの代表的化合物として例
２、５および６の化合物について上述の方法で測定され
たものである。実施例 Ｋ_i［nM］ ２ ２０ ５ ６１ ６ ３２

【００２６】さらに、式（Ｉ）の化合物のブラジキニン
拮抗作用を測定するためには、以下のプロトコールによ
り、モルモット回腸のブラジキニン誘発収縮に対するそ
れらの効果を測定することができる。

【００２７】体重約３００ｇのモルモット（Morioth
株、雌雄）を後頸部の打撃によって屠殺し、放血させ
る。長さ約２０cmの回腸を切り出し、タイロード液（記
録シリンジ）で洗浄して腸の内容物を除去する。それを
ついで、１.５cm長のセグメントに分割する。これらを
タイロード液で満たした１０ml容量の臓器浴内に固定
し、ひずみゲージに連結する（等張性収縮の測定）。初
期負荷は１ｇとする。タイロード液を水浴中で３７℃に
加温し、圧縮空気を通じる。３０分の間隔を置いて実験
を開始する。生物学的ゼロラインを記録したのち、各臓
器浴に最終濃度４×１０^-8mol／リットルでブラジキニ
ンを加え、その濃度を記録する。ついで、３分間のタイ
ロード液による洗浄および２０分間の静止期ののち、ブ
ラジキニンを再び添加する。最大収縮が得られる（対
照）。洗浄および静止期を繰り返す。ついで、ブラジキ
ニンアンタゴニストを添加する（作用時間１０分）。次
に再びブラジキニンを加え、この時点で起こる収縮を対
照の場合と比較する。実験はペンレコーダーで記録す
る。 タイロード液（mM）： ＮａＣｌ １３７ グルコース ５.０５ ＫＣｌ ２.６８ ＮａＨＣＯ₃ １１.９ Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ０.４７ ＭｇＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ ０.４９ ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ ０.６８ 増幅器：Fleck, Mainz製ＴＦ６ Ｖ３ ペンレコーダー：Goerz Metrawatt SE 460, BBC ブラジキニン：Bachemより すなわち、実施例１の化合物はたとえば、上述の方法で
測定して以下のＩＣ₅₀を有する。 ＩＣ₅₀＝１.８×１０^-6Ｍ

【００２８】経口投与用形態または粘膜投与のために
は、活性化合物をこの目的で慣用される添加物、たとえ
ば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用
方法で適当な剤形たとえば錠剤、コーチング錠、硬質ゼ
ラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁
液または水性、アルコール性もしくは油性溶液に調製す
る。使用できるビヒクルの例には、アラビアゴム、マグ
ネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトー
ス、グルコース、ステアリン酸フマル酸マグネシウム、
デンプンとくにトウモロコシデンプンがある。調製は乾
式または湿式顆粒として行うことができる。適当な油性
の賦形剤または溶媒の例には、植物油または動物油たと
えばヒマワリ油および魚肝油がある。

【００２９】局所投与用の製品は、水性もしくは油性の
溶液、ローション、エマルジョンもしくはゲル、軟膏も
しくは油性軟膏、または可能であれば、ポリマーの添加
により付着性を適宜改良してスプレーの形態とすること
ができる。

【００３０】経鼻投与用の形態には、化合物をこの目的
のために慣用される添加物、たとえば安定化剤または不
活性希釈剤と混合し、慣用方法で適当な剤形たとえば水
性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水性、アル
コール性もしくは油性溶液に調製する。水性経鼻投与用
製剤にはキレート剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,
Ｎ′−四酢酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を添
加することができる。経鼻投与用溶液の投与には計量ア
トマイザーを用いることも可能であり、また、増粘成分
を加えた点鼻液、経鼻投与用ゲルもしくはクリームとし
て投与することもできる。

【００３１】上記式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬
理学的に適当な塩は、強力なブラジキニンアンタゴニス
トである。したがって、それらの治療的使用は、ブラジ
キニンおよびブラジキニンに類似のペプチドによって仲
介、誘導または増強されるすべての病的状態の処置およ
び／または予防である。これらには、とくに、アレルギ
ー、炎症、自己免疫疾患、ショック、痛み、さらに特定
すれば、喘息、咳、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾
患、間質性肺炎、敗血症ショック、エンドトキシンショ
ック、アナフラキシーショック、播種性血管内凝固症候
群、関節炎、リウマチ、骨関節炎、腰痛、炎症誘導性骨
吸収、結膜炎、虹彩炎、頭痛、偏頭痛、歯痛、背痛、癌
による痛み、術後痛、外傷（創傷、火傷等）、皮疹、紅
疹、浮腫、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹、ヘルペス、蕁麻
疹、乾癬、苔癬、炎症性腸疾患、肝炎、膵炎、胃炎、食
道炎、食物アレルギー、潰瘍、過敏性大腸炎、アンギー
ナ、脳浮腫、低血圧、血栓症、頭蓋脳および脊髄外傷、
早産、動脈硬化、悪性腫瘍に伴う腹水、腫瘍転移、腫瘍
に伴う脳浮腫、脳に対する熱障害およびウイルス疾患が
包含される。

【００３２】さらに、ブラジキニンはプロスタグランジ
ン、ロイコトリエン、タキキニン、ヒスタミン、トロン
ボキサンのようなメディエーターの放出に関連すること
が知られていることから、式（Ｉ）の化合物はまた、こ
れらのメディエーターによって引き起こされる疾患の処
置および／または予防に使用できる可能性がある。した
がって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬として
の使用およびこれらの化合物を含有する医薬製品に関す
る。

【００３３】医薬製品および医薬は式（Ｉ）の活性物質
の有効量を単独でまたは配合して、製薬に使用できる無
機または有機の賦形剤とともに含有する。

【００３４】投与は経腸的に、非経口的にたとえば皮下
に、筋肉内もしくは静脈内に、舌下的に、上皮的に、経
鼻的に、経直腸的に、経膣的に、経頬的にまたは吸入に
よって行われる。活性物質の投与量は、温血動物の種、
体重、年齢および投与様式に依存する。

【００３５】本発明の医薬製品はそれ自体既知の溶解、
混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造され
る。

【００３６】吸入による投与の場合には、アトマイザー
または不活性担体ガスを用いる圧縮ガスパックを使用す
ることができる。静脈内、皮下、上皮または皮内投与の
ためには、活性化合物またはそれらの生理学的に耐容性
のある塩を、必要に応じて製薬に際して慣用される補助
物質、たとえば等張化剤もしくはpH調整剤、可溶化剤、
乳化剤または他の補助剤とともに溶液、懸濁液または乳
化液とする。上述の医薬物質の体液中における半減期が
不適当である場合には、注射可能なデポ製剤の使用が有
用である。

【００３７】このように使用できる医薬形態の例には油
性結晶懸濁液、マイクロカプセル、ロッドまたは移植体
があり、後者は、組織適合性ポリマー、とくにたとえば
ポリ酢酸／ポリグリコール酸コポリマーまたはヒトアル
ブミンを基剤とする生物分解性ポリマーによって構成す
ることができる

【００３８】局所的にもしくは吸入によって投与するた
めの剤形の適当な用量範囲は、溶液中０.０１〜５mg／
リットルで、全身投与用形態の場合は０.０１〜５mg／k
gが適当である。一般的には、成人（体重７５kg）１日
あたり０.１〜１０００mgの量の投与が可能である。

【００３９】略号表 ＣＨ₂Ｃｌ₂ ジクロロメタン ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃法 ｈ 時間 ＭｅＯＨ メタノール min 分 ＲＴ 室温 ＴＯＴＵ 四フルオロホウ酸Ｏ−［シアノ（エトキ
シカルボニル）メチレンアミノ］−１,１,３,３−テト
ラメチルウロニウム Decomp． 分解

【００４０】

【実施例】本発明を以下の実施例により例示する。 実施例１ ８−［３−（２−アミノエトキシ）−２,６−ジクロロ
ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン ａ） ２,６−ジクロロ−３−（２−フタロイルエトキ
シ）トルエン １００mlのＤＭＳＯ中５.０ｇ（２８.２ミリモル）の
２,４−ジクロロ−３−メチルフェノールおよび９.２ｇ
（２８.２ミリモル）のＣｓ₂ＣＯ₃をＲＴにおいて１０
分間攪拌した。７.５ｇ（２８.２ミリモル）のＮ−（２
−ブロモエチル）フタルイミドを加え、得られた反応混
合物をＲＴで１６時間攪拌した。Ｈ₂Ｏを加え、ついで
反応溶液をＥＡで数回抽出した。有機相を合わせ、１Ｎ
ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸
発させ、シリカゲル上ＥＡ／ｎ−ヘプタン １:４を用い
てクロマトグラフィーに付すと標記化合物２.９ｇが得
られた。 融点：１４８℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂，ＥＡ／ｎ−ヘプタン １:４）＝０.１５ ＭＳ（ＤＣＩ）：３５０（Ｍ＋Ｈ） ｂ） ２,６−ジクロロ−３−（２−フタロイルエトキ
シ）ベンジルブロミド 実施例１ａ）からの化合物１.９ｇ（５.４ミリモル）、
Ｎ−ブロモスクシンイミド１.０ｇ（５.４ミリモル）お
よび過酸化ベンゾイル５０mgを２０mlのクロロベンゼン
に溶解した溶液を、還流下に２時間加熱した。これを蒸
発乾固して、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に取った。得られたＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液ならびにＨ₂Ｏで洗
浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。これを蒸発乾固し、残
留物をＥＡから再結晶した。結晶を吸引ろ過し、高真空
下に乾燥すると、標記化合物１.９ｇが得られた。 融点：１７１℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂，ＥＡ／ｎ−ヘプタン １:２）＝０.１９ ＭＳ（ＤＣＩ）：４２８／４３０（Ｍ＋Ｈ） ｃ） ８−［２,６−ジクロロ−３−（２−フタロイル
エトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン 鉱油中５０％ＮａＨ分散液２０７.０mg（４.３ミリモ
ル）を３０mlの無水ＤＭＦ中に懸濁し、これに８−ヒド
ロキシ−２−メチルキノリン７００.０mg（４.３ミリモ
ル）を少量ずつ０℃で添加した。混合物を０℃で３０分
間攪拌し、実施例１ｂ）からの化合物１.８５ｇ（４.３
ミリモル）を同様に少量ずつ加えた。０℃で１時間攪拌
したのち、反応溶液を蒸発乾固し、残留物を少量のＨ₂
Ｏに懸濁し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。有機抽出液を
合わせてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得
られた残留物をＥＡから再結晶した。白色の結晶を吸引
ろ過し乾燥すると、標記化合物２.０ｇが得られた。 融点：１７６℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂，ＥＡ／ｎ−ヘプタン １:２）＝０.１３ ＭＳ（ＤＣＩ）：５０７（Ｍ＋Ｈ） ｄ） ８−［３−（２−アミノエトキシ）−２,６−ジ
クロロベンジルオキシ］−２−メチルキノリン ３０mlのエタノール中実施例１ｃ）からの化合物１.８
ｇ（３.５ミリモル）とヒドラジン水和物３５０μl
（７.２ミリモル）の溶液を還流下、１.５時間加熱し
た。これを蒸発乾固し、得られた残留物を水に懸濁し、
この懸濁液に２ＮのＮａＯＨを加えたのち（pH〜１
２）、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥
し、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上ＥＡ／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ₄ＯＨ＝８：２：０.１を用いてクロマトグラフィーで
精製すると標記化合物１.３ｇが得られた。 融点：１２３〜１２５℃ Ｒ_f（ＥＡ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ＝８：２：０.１）＝
０.１６ ＭＳ（ＤＣＩ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）

【００４１】実施例２ ８−［３−（２−Ｎ−(trans−４−アミノシンナモイ
ル）アミノエトキシ）−２,６−ジクロロベンジルオキ
シ］−２−メチルキノリン ａ） ８−［３−（２−(trans−４−（Ｎ−tert−ブチ
ルオキシカルボニル）アミノシンナモイル）アミノエト
キシ）ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン 実施例１ａ）からの化合物１２０.０mg（０.３２ミリモ
ル）、trans−４−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）桂皮酸８３.５mg（０.３２ミリモル）、Ｎ−
エチルジイソプロピルアミン５６.０μlならびにＴＯＴ
Ｕ １０６.３mg（０.３２ミリモル）の無水ＤＭＦ ５ml
中溶液をＲＴで３時間攪拌した。これを高真空下に蒸発
乾固し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／水に取り、有機相を分離
した。これを１０％濃度のＫＨＳＯ₄および１０％のＮ
ａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。ろ
過し、溶媒を蒸発させ、ＳｉＯ₂上ＥＡ／ヘプタン２：
１を用いてクロマトグラフィーにより精製すると標記化
合物１３０mgが得られた。 融点：１１６〜１１８℃ Ｒ_f（ＥＡ／ｎ−ヘプタン ４：１）＝０.２７ ＭＳ（ＦＡＢ）：６２２（Ｍ＋Ｈ） ｂ） ８−［３−（２−Ｎ−（４−trans−アミノシン
ナモイル）アミノエトキシ）−２,６−ジクロロベンジ
ルオキシ］−２−メチルキノリン ５mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中実施例２ａ）からの化合物６５.０
ｇ（０.１０ミリモル）とトリフルオロ酢酸２６０μlの
溶液をＲＴで５時間攪拌した。これを蒸発乾固し、得ら
れた残留物をトルエンに取り、再び蒸発乾固する操作を
数回反復した。残った残留物を少量のＭｅＯＨに取り、
ジイソプロピルエーテルを加えて標記化合物を結晶化さ
せた。標記化合物６０mgが二トリフルオロ酢酸塩として
得られた。 融点：１５８℃（decomp.） Ｒ_f（ＥＡ／ｎ-ヘプタン １０：１）＝０.１８ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）

【００４２】実施例３ ８−［２,６−ジクロロ−３−（２−（Ｎ−エチルアミ
ノカルボニルアミノ）エトキシ）ベンジルオキシ］−２
−メチルキノリン ２mlのＣＨ₂Ｃｌ₂中実施例１ｄ）からの化合物８０.０m
g（０.２１ミリモル）およびエチルイソシアナート３
３.０μl（０.４２ミリモル）をＲＴで１.５時間攪拌し
た。蒸発乾固後の残留物を少量のＥＡと摩砕した。標記
化合物が白色の沈殿として得られ、これを吸引ろ過し
て、少量のＥＡで洗浄した。高真空下に乾燥すると所望
の化合物７０mgが得られた。 融点：１５３〜１５４℃ Ｒ_f（ＥＡ／ｎ−ヘプタン １：２）＝０.４９ ＭＳ（ＤＣＩ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）

【００４３】実施例４ ８−［２,６−ジクロロ−３−（２−（３−フェニルプ
ロピオニルアミノ）エトキシ）ベンジルオキシ］−２−
メチルキノリン 実施例１ｄ）からの化合物９０.０mg（０.２４ミリモ
ル）、３−フェニルプロピオン酸３５.８mg（０.２４ミ
リモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４２.０μ
ｌ（０.２４ミリモル）およびＴＯＴＵ ８０.０mg（０.
２４ミリモル）を無水ＤＭＦ ５ml中で実施例２ａ）に
指示した方法により反応させた。ＳｉＯ₂上、移動相と
してＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１を用いてクロマトグラ
フィーに付すと標記化合物６０.０mgが得られた。 融点：１１２〜１１４℃ Ｒ_f（ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１２ ＭＳ（ＤＣＩ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）

【００４４】実施例５ ８−［２,６−ジクロロ−３−（trans−２−Ｎ−シンナ
モイルアミノエトキシ）ベンジルオキシ］−２−メチル
キノリン １００.０mg（０.２６ミリモル）の実施例１ｄ)で得ら
れた化合物、３９.３mg（０.２６ミリモル）のtrans−
桂皮酸、４６.６μｌ（０.２６ミリモル）のＮ−エチル
ジイソプロピルアミンおよび８８.８mg（０.２６ミリモ
ル）のＴＯＴＵを無水ＤＭＦ ５ml中で実施例２ａ）に
指示した方法により反応させた。ＳｉＯ₂上、クロマト
グラフィー(ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）に付すと標記
化合物９０mgが得られた。 融点：１７０〜１７１℃ Ｒ_f（ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１３ ＭＳ（ＤＣＩ）：５０７（Ｍ＋Ｈ）

【００４５】実施例６ ８−［２,６−ジクロロ−３−（２−Ｎ−（trans−４−
メトキシシンナモイル）アミノエトキシ）ベンジルオキ
シ］−２−メチルキノリン １００.０mg（０.２６ミリモル）の実施例１ｄ)で得ら
れた化合物、４７.２mg（０.２６ミリモル）のtrans−
ｐ−メトキシ桂皮酸、４６.６μｌ（０.２６ミリモル）
のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび８８.８mg
（０.２６ミリモル）のＴＯＴＵを無水ＤＭＦ ５ml中で
実施例２ａ）に指示した方法と同様にして反応させた。
標記化合物６９mgが得られた。 融点：１８２℃ Ｒ_f（ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１２ ＭＳ（ＤＣＩ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）

【００４６】実施例７ ８−［２,６−ジクロロ−３−（２−（Ｎ−（trans−２
−フェニルシクロプロパン−１−カルボニルアミノ)エ
トキシ)ベンジルオキシ］−２−メチルキノリン １００.０mg（０.２６ミリモル）の実施例１ｄ)で得ら
れた化合物、４３.０mg（０.２６ミリモル）のtrans−
２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸、４６.
６μｌ（０.２６ミリモル）のＮ−エチルジイソプロピ
ルアミンおよび８８.８mg（０.２６ミリモル）のＴＯＴ
Ｕを実施例２ａ）に指示した方法に従って反応させた。
標記化合物６５mgが得られた。 融点：１０８℃（decomp.） Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１５ ＭＳ（ＤＣＩ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）

【００４７】実施例８ ８−［２,６−ジクロロ−３−（２−Ｎ−（trans−３−
メトキシシンナモイル）アミノエトキシ）ベンジルオキ
シ］−２−メチルキノリン １００.０mg（０.２６ミリモル）の実施例１ｄ）からの
化合物を４７.２mg（０.２６ミリモル）のtrans−ｍ−
メトキシ桂皮酸と実施例２ａ）に指示した方法に従って
反応させた。標記化合物５５.０mgが得られた。 融点：１５８〜１５９℃ Ｒ_f（ＳｉＯ₂、ＥＡ／ｎ−ヘプタン ２：１）＝０.１０ ＭＳ（ＤＣＩ）：５３７（Ｍ＋Ｈ）

【００４８】以下の実施例９〜１４の化合物は、実施例
１ａ）のＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドに代え
てＮ−（ブロモメチル）フタルイミド、Ｎ−（３−ブロ
モプロピル）フタルイミドおよびＮ−（４−ブロモブチ
ル）フタルイミドを用いて実施例１および２に指示した
方法と同様にして調製することができる。

【００４９】

【表１】

【００５０】実施例１５〜２０の化合物は、実施例１
ｃ）の８−ヒドロキシ−２−メチルキノリンに代えて、
H.Fiedler, J.Prakt. Chemie, 13巻, 1961, 86頁以下に
開示されている方法で合成される２,５−ジメチル−８
−ヒドロキシキノリン、２,７−ジメチル−８−ヒドロ
キシキノリンおよび２,５,７−トリメチル−８−ヒドロ
キシキノリンを用いて実施例１および２に指示した方法
と同様にして調製することができる。

【００５１】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラウス・ヴイルト ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ロー ベルト−シユーマン−リング104 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエールケンス ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．ヘ ルダーリーンシユトラーセ62 (72)発明者 ゲールハルト・ネルケン ドイツ連邦共和国65843ズルツバハ．シユ タルケラートヴエーク15

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は互いに同種または異種の １） (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル、 ２） (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール、 ３） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリー
   ル、 ４） ハロゲン、 ５） 水素、 ６） (Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、 ７） ＣＨＯ、 ８） ＣＯ−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、 ９） ＣＯＯＨ であり、 Ｒ⁴、Ｒ⁵は互いに同種または異種の １） 水素、 ２） ハロゲン、 ３） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシ、 ４） ニトロ、 ５） シアノ、 ６） Ｓ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル であり、 ｎは１〜８の数であり、 Ｒ⁶は １） 水素、 ２） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、 ３） (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルキルアルケニル、 ４） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール であり、 Ｒ⁷は水素および以下の置換または非置換アシル基、 (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルカノイル、(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシ−
   (Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルカルバモイル−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アル
   カノイル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル、 (Ｃ₃〜Ｃ₇)−アルケノイル、(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキ
   ルカルボニル、 (Ｃ₅〜Ｃ₇)−シクロアルケニルカルボニル、 (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシカルボニル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールオキシカルボニル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アロイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アロイル、 ハロゲン−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アロイル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ
   ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキレンジオキシ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリ
   ール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 ニトロ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケ
   ノイル、 シアノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケ
   ノイル、 ハロ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノ
   イル、 ハロ−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール
   −(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 ヘテロ−(Ｃ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−
   アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 アミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケ
   ノイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール
   −(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アシルアミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールシ
   ンナモイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシカルボニルアミノ−(Ｃ₆〜
   Ｃ₁₂)−アリールシンナモイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルアミノカルボニルアミノアミノシ
   ンナモイル、 ヘテロ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカ
   ノイルアミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−
   アルケノイル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アロイルアミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール
   −(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 ヘテロ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールカルボニルアミノ−(Ｃ
   ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルスルホニルアミノ−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)
   −アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルウレイド−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリー
   ル−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルカノイル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−
   (Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルコキシカルボニル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−ア
   リール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルカルバモイル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−ア
   リール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノイル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールカルバモイル−(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−ア
   リール−(Ｃ₃〜Ｃ₆)−アルケノキシル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルコキシカル
   ボニル、 (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルカルバモイル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールカルバモイル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アロイルカルバモイル、 (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルスルホニル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールスルホニル、 (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルスルホ
   ニルおよびフタロイル（Ｒ⁶＝Ｒ⁷）である］の化合物お
   よびその生理学的に耐容性のある塩。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は互
   いに同種または異種の １） 水素、 ２） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル であり、 Ｒ⁴、Ｒ⁵はハロゲンであり、 Ｒ⁶は １） 水素、 ２） メチル、エチル、 ３） ベンジル である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｒ⁷は １） 水素または ２） アシル基である請求項１または２に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は互
   いに同種または異種の １） 水素、 ２） メチル、エチル、プロピル であり、 Ｒ⁴、Ｒ⁵は塩素であり、 ｎは１〜４であり、 Ｒ⁶は水素であり、 Ｒ⁷は １） 水素、 ２） (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アルカノイル、 ３） (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケノイル、 ４） (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルアミノカルボニル、 ５） (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル
   アミノカルボニル、 ６） (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルコキシカルボニル、 ７） (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル
   オキシカルボニル、 ８） (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール−(Ｃ₃〜Ｃ₇)−シクロア
   ルキルカルボニル、 ９） フェニル環が以下の群、 ａ） 水素、 ｂ） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル、 ｃ） アミノ、 ｄ） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−モノ−および−ジアルキルアミノ、 ｅ） ハロゲン、 ｆ） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−ハロアルキル、 ｇ） (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アシルアミノおよび ｈ） (Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルコキシからの同種または異種の
   ２個までの基で置換されているtrans−桂皮酸残基であ
   る請求項１〜３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１〜４に記載の式(Ｉ)の化合物を
   製造するにあたり、 ａ） 式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上に定義した通りであ
   る）の化合物を、式(III) 【化３】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは上に定義した通りである）
   の化合物と、金属水素化物たとえば水素化リチウム、カ
   リウムもしくはナトリウムまたはアルカリ金属炭酸塩た
   とえば炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウムの存
   在下、不活性溶媒たとえばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、０
   ℃〜６０℃の温度で反応させて式(IV) 【化４】 （式中の記号および変数は上に定義した通りである）の
   化合物を得、 ｂ） 式（IV）の化合物をエタノール中、還流下に、ヒ
   ドラジン分解に付して式(Ｉａ) 【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎは上に定義
   した通りである）の化合物に変換し、 ｃ） 適宜式(Ｉａ)の化合物を既知の方法によってアシ
   ル化および／またはアルキル化し、ついで ｄ） 適宜得られた式（Ｉ）の化合物を既知の方法によ
   ってそれらの生理学的に耐容性の塩に変換する方法。
6. 【請求項６】 請求項１〜４に記載の式(Ｉ)の化合物の
   医薬としての使用。
7. 【請求項７】 請求項１〜４に記載の式(Ｉ)の化合物少
   なくとも１種を含有する医薬。