DD202531A5 - Verfahren zur herstellung von phamazeutisch wirksamen (3-aminopropoxy)-bibenzylderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phamazeutisch wirksamen (3-aminopropoxy)-bibenzylderivaten Download PDF

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DD202531A5
DD202531A5 DD82242600A DD24260082A DD202531A5 DD 202531 A5 DD202531 A5 DD 202531A5 DD 82242600 A DD82242600 A DD 82242600A DD 24260082 A DD24260082 A DD 24260082A DD 202531 A5 DD202531 A5 DD 202531A5
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dimethylamino
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Ryoji Kikumoto
Harukazi Fukami
Hiroto Hara
Kunihiro Ninomiya
Mamoru Sugano
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Mitsubishi Chem Ind
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivaten, die nuetzliche pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere Inhibitoren der Blutplaettchenaggregation darstellen. Repraesentative Vertreter fuer erfindungsgemaess hergestellte Verbindungen sind beispielsweise: 2-&(3-Dimethylamino-2-hydroxy)-propoxyl!-bibenzyl, 2-&(3-Dimethylamino-2-carboxymethoxy)-propoxyl!-bibenzyl, 2-&&3-Dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy)!-propoxyl!-bibenzyl und 2-&&3-Dimethylamino-2-(3-carboxypropoxyl)!-propoxyl!-bibenzyl.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivaten, die eine antikoagulierende Wirkung entfalten, insbesondere gegen die Blutplättchenaggregation. Sie fördern die Wirkung der Prostaglandine I2 und können für die Heilung und die Vorbeugung von Thrombosen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die diese (3-Aminopropoxy)-bibenzyIderivate enthalten und die zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation geeignet sind.
15 Ziel der Erfindung:
Das Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, mit dem neue (3-Aminopropoxy)-bibenzyIderivate hergestellt werden können, die eine bessere antikoagulierende Wirkung, insbesondere eine gesteigerte Wirkung gegen die Blutplättchenaggregation entfalten als die bislang bekannten Produkte dieser Wirkungsrichtung.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren anzugeben, mit dem es gelingt, neue {3-Aminopropoxy)-bibenzylderivate zu schaffen, die eine überlegene antikoagulierende Wirkung entfalten und insbesondere Inhibitoren der
30 Blutplättchenaggregation darstellen.
Diese Aufgabe wird nun gelöst durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivaten der allgemeinen Formel I 35
24 2 SO O
H2CH2
OCH2CHCH2-R4 I 0-r3
(I)
in der .1
1 2
R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, C1-C5-AIkY!gruppen, C..-C,--Alkoxygruppen
oder C^-C^-Dialkylaminogruppen;
3 R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel -(CH2J-COOH, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellt, oder der Formel
-C-Y-COOH, in der Y eine Gruppe der Formel -(CH0) (in der m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht), eine C.-Cg-Cycloalkylengruppe der Formel -CH - CH-, in der r für eine ganze Zahl mit ei-
nem Wert von 2 bis 4 steht, oder eine Cyclohexenylengruppe der Formeln -CH - CH- oder -C = C- dar-
CH = CH
CH
\ CH
stellt; und
CH2-CH2
5 in der R und
(1) eine Gruppe der Formel -N
6 R
R unabhängig voneinander C.-Cg-Alkylgruppen
darstellen,oder
(2) eine Gruppe der Formel -N A, in der A für eine zweiwertige Gruppe steht, die aus zwei oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Methylengruppen der Formel -CH0- und monosubstxtuierten Me
R7
thylengruppen -C-, in der R
ι H
eine
gruppe oder eine Carbamoylgruppe der Formel -CONH- darstellt,und null, einer oder mehr als
24 2 80 0 1
einer Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die Iminogruppen der Formel - N - und substituier-
R8
I Q
te Iminogruppen der Formel -N-, in der R für
eine Cj-CU-Alkylgruppe steht, umfaßt, besteht, die in willkürlicher Reihenfolge unter Bildung eines Rings vereinigt sind, wobei die Anzahl der vereinigten Gruppen bis zu 9 beträgt, bedeuten;
oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man (i) ein Hydroxybibenzyl der Formel II
S^ ^^ (II)
1 2
in der R und R die bezüglich der Formel I angegegebenen Bedeutungen besitzen, mit Epichlorhydrin zu einem Epoxid der Formel III 20
R1_/VCH2CH2
OCH-CHCH., 2\/ 2
(III) O
1 2
in der R und R die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
(ii) das erhaltene Epoxid der Formel III mit einem Amin λ der Formel IV
R4H (IV)
in der R die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivat der Formel V
242800
CH2CH2
OCH2CHCH2R4 OH
in der R , R und R die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und erforderlichenfalls
(iii) die Verbindung der Formel V mit Methylacrylat in Gegenwart eines Metallhalogenids oder eines Cogenalkansäureesters der Formel VIII
2n2R9 (VIII)
in der η die bezüglich der Formel I angegebenen Be deutungen besitzt, X ein Halogenatom darstellt und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, um setzt und anschließend eine Hydrolyse durchführt, oder mit einem Säureanhydrid der Formel VI
Y O (VI)
in der Y die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt
30
Wie bereits angegeben, betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von Verbindungen, die als pharmazeutische Wirkstoffe geeignet sind und deren Struktur und Numerierungssystem im folgenden angegeben ist:
24 2 60 0' 1
!I)
CH2CHCH2-R !
-r4
1 2 In der obigen Formel I bedeuten R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome; Halogenatome, wie Fluoratome, Chloratome und Bromatome (vorzugsweise Fluoratome und Chloratome); C1-C5-(vorzugsweise C1-C3)-Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen oder dergleichen; C1-C5- (vorzugsweise C1-C3)-Alkoxygruppen, wie Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Propoxygruppen, Butoxygruppen oder dergleichen; oder C2~C6~ (vor~ zugsweise C3-C4)-Dialky!aminogruppen, wie Dimethylaminogruppen, Diethylaminogruppen oder dergleichen; bedeutet R ein Wasserstoffatom; eine Gruppe der Formel -(CH2) COOH, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 (vorzugsweise 1 bis 3) darstellt; oder der Formel 0
-C-Y-COOH, in der Y eine Gruppe der Formel - (CH2)m~ (in der m eine ganze Zahl mit einem Wert von. 1 bis 3 darstellt), eine C.-C^-Cycloalkylengruppe der Formel -CH - CH- (in der
r eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 darstellt) oder eine Cyclohexenylengruppe der Formeln -CH - CH- oder
-C = C- CH0 CH0
CH0 CH0; und CH = CH
\ * / *
CH0-CH0 p5
bedeutet R (1) eine Gruppe der Formel - N g, in der R und R unabhängig voneinander C1-Cg- (vorzugsweise C.-C^)-Alky!gruppen, wie Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Pentylgruppen, Hexylgruppen, Heptyl<jruppen, Octylgruppen oder dergleichen oder (2) eine Gruppe der Formel -N A, in der
4260
A einen zweiwertigen Rest darstellt, der aus zwei oder mehr Gruppen,ausgewählt aus Methylengruppen der Formel -CH~- und monosubstituierten Methylengruppen der Formel
R7
1 7
- C -, in der R eine C1-C5- (vorzugsweise C.-C3)-Alkyl-
gruppe, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe oder dergleichen oder eine Carbamoylgruppe der Formel -CONH2 darstellt; und null oder einer oder mehr als einer Gruppe ausgewählt aus
Iminogruppen der Formel - N - und substituierten Imino-
R8
I O
gruppen der Formel -N-, in der R eine C1-C5- (vorzugsweise C1-C3)-Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe oder dergleichen darstellt, besteht, welche Gruppen in willkürlicher Reihenfolge unter Bildung eines Rings vereinigt sind, wobei die Anzahl dieser vereinigten Gruppen bis zu 9 (vorzugsweise bis zu 7) beträgt.
Beispiele für typische Gruppen der Formel -N A sind die folgenden Gruppen:
Die 1-Pyrrolidiny!gruppen, die Piperidinogruppe, die 1-Hexamethyleniminylgruppe, die 1-Heptamethyleniminylgruppe, die 3-Methyl-1-pyrrolidinylgruppe, die 2,5-Dimethyl-ipyrrolidinylgruppe, die 2-Ethylpyrroli.dinylgruppe, die 2-Methylpiperidinogruppe, die 3-Methylpiperidinogruppe, die 4-Methylpiperidinogruppe, die 4-Ethylpiperidinogruppe, die 2,4-Dimethylpiperidinogruppe, die 4-Methyl-1-piperazinylgruppe, die 4-Ethyl-1-piperazinylgruppe, die 4-Propyl-1-piperazinylgruppe, die 3-Carbamoyl-i-pyrrolidinylgruppe, die 3-Carbamoylpiperidinogruppe und die 4-Carb-
35 amoylpiperidinogruppe.
7 B Π Π 1
*- ^ U U ·ι
Die bevorzugten Gruppen der Formel -N A sind die 1-Pyrrolidinylgruppe, die Piperidinogruppe und die Cc-C7-4-Alkyl-1-piperazinylgruppe, die jeweils unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen aus der C.-C,-Alkylgruppen und Carbamoylgruppen umfassenden Gruppe substituiert sind.
In der obigen allgemeinen Formel I kann die 3-Aminopropoxygruppe an irgendeiner der 2- bis 4-Stellungen des Benzolkerns angeordnet sein; vorzugsweise ist sie entweder in der 2- oder in der 4-Stellung und noch bevorzugter in der 2-Stellung gebunden.
In der obigen allgemeinen Formel I sind die Substituenten-
1 2
Stellungen von R und R an den Benzolkernen nicht eingeschränkt und stehen vorzugsweise an irgendeiner der 2'-bis 4'-Stellungen bzw. an irgendeiner der 4- bis 6-Stellungen.
Repräsentative Vertreter für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind die folgenden:
2-/T3-Dimethylamino-2-hydroxy) -propoxy_7-bibenzyl, 2-/T3-Dimethylamino-2-carboxymethoxy)-propoxyy-bibenzyl, 2-/23-Dimethylamino-2- (2-carboxyethoxy)_7-propoxY7-bibenzyl,
-2- (3-carboxypropoxy)_7""propxY7-biben-i
2-^23-Dimethylamino-2- (3-carboxypropionyloxy)_7-propoxy_7-bibenzyl,
2-/23-Dimethylamino-2- (4-carboxybutyryloxy)_7-propoxy>7-bibenzyl, 2-//3-Dimethylamino-2- (2-carboxycyclobutylcarbonyloxyJ_7-
2-/23-Dimethylainino-2- (2-carboxycyclopenty lcarbonyloxy )J-propoxY7~bibenzyl,
-2- (2-carboxycyclohexylcarbonyloxyVJ-propoxY?-bibenzyl,
2-/23-Dimethylamino-2-(2-carboxy-4-cyclohexenylcarbonyloxy )_7-propoxY7-bibenzyl, 2-//3-Dimethylamino-2-(2-carboxy-i-cyclohexenylcarbonyl-
2-/73-Diethylamino-2-hydroxy)-propoxy_7-bibenzyl,
2-/T3-Diethylamino-2-carboxymethoxy)-propoxY7-bibenzyl, 2-//3-Diethylamino-2- (2-carboxyethoxy )_7-propoxY7-bibenzyl,
2-/25-Diethylamino-2-(3-carboxypropoxy]y-propoxy_7-biben-
2-//3-Diethylamino-2-(3-carboxypropionyloxy)_/-propoxY7-bibenzyl, 5 2-//3-Diethylamino-2- (4-carboxybutyryloxy)^7-propoxY7-bi-
benzyl,
2-//3-Diethylamino-2-(2-carboxycyclobutylcarbonyloxy VJ-
propoxy_/-bibenzyl,
2-//3-Diethylamino-2- (2-carboxycyclopentylcarbonyloxy)_7-propoxY7-bibenzyl,
2-//3-Diethylamino-2- (2-carboxycryclohexylcar3x)nyloxy]/-prop-
2-//3-Diethylamino-2-(2-carboxy-4-cyclohexenylcarbonyloxy )_7-propoxY7~bibenzyl, 2-//3-Diethylamino-2-(2-carboxy-1-cyclohexenylcarbonyl-
oxy )_7-propoxY7-bibenzyl,
2-//3-(1-Pyrrolidinyl)-2-hydroxγ7-propoxγ7-bibenzyl, 2-//3-(1-Pyrrolidinyl)-2-carboxymethoxγ7-propoxγ7-bibenzyl, 2-//3- (1-Pyrrolidinyl) -2- (2-carboxyethoxy)_7-propoxY7-bi-
benzyl,
2-//3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(3-carboxypropoxy^7-propoxY7-bi-
benzyl,
• 2-//3- (1-Pyrrolidinyl) -2- (3-carboxypropionyloxy )_7-propoxY7-bibenzyl,
242
2-//3- (1 -Pyrrolidinyl) -2- {4-carboxybutyryloxy]_7-ρΓθροχγ7~
bibenzyl,
2-/23- (1 -Pyrrolidinyl) -2- (2-carboxycyclobutylcarbonyloxy )_J-
propoxY/-bibenzyl,
2-/73-(1"Pyrrolidinyl)-2-(2-carboxycyclopentylcarbonyl-
oxy)/-propoxY7-bibenzyl,
2-//3-(1-Pyrrolidinyl) -2-(2-carboxycyclohexylcarbonyloxy)_7"
2-//3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(2-carboxy-4-cyclohexeny1-carbonyloxy)_/-propoxY7-bibenzyl,
2-//3-(1-Pyrrolidinyl)-2-(2-carboxy-1-cyclohexeny1-carbo-
nyloxy )_7-propoxy_7-bibenzyl, 2-/T3-Piperidino-2-hydroxy) -propoxy_7~bibenzyl,
2-/T3-Piperidino-2-carboxymethoxy)-propoxY7~bibenzyl, 5 2-//3-Piperidino-2- (2-carboxyethoxyjy-propoxy_7-bibenzyl, 2-//3-Piperidino-2-(3-carboxypropoxy)_7-propoxY7-bibenzyl,
2-//3-Piperidino-2- (3-carboxypropionyloxy)_7-benzyl,
2-//3-Piperidino-2- (4-carboxybutyryloxy)_7-20 zyl,
2-J/23-Piperidino-2- (2-carboxycyclobutylcarbonyloxy)J-
propoxY7~bibenzyl,
2-/23-Piperidino-2-(2-carboxycyclopentylcarbonyloxy )J-propoxY7~bibenzyl, 2-/23-Piperidino-2- (2-carboxycyclohexylcarbonyloxy)_7-
propoxY7-bibenzyl,
2-/V3-Piperidino-2-(2-carboxy-4-cyclohexenylcarbonyloxy \J-
propoxY/-bibenzyl,
2-//3-Piperidino-2-(2-carboxy-l-cyclohexenylcarbonyloxy)>7-propoxY7-bibenzyl,
2-/73- (4-Methylpiperidino) '-2-hydroxγ7-propoxγ7-bibenzyl, 2—//3— (4-Methylpiperidino) -2-carboxyInethoxγ7-propoxγ7-
bibenzyl,
2-//3- (4-Methylpiperidino) -2- (2-carboxyethoxy)_7-ρΓοροχγ7~ bibenzyl,
242600
^- (4-Methylpiperidino) -2- (3-carboxypropoxy)_7-propoxy_/-
bibenzyl,
2-^/3-(4-Methylpiperidino)-2-(3-carboxypropionyloxy )J-propoxy_7-bibenzyl, 2-//3-(4-Methylpiperidino)-2-(4-carboxybutyryloxy)-prop-
oxy_7-bibenzyl,
2-//3-(4-Methylpiperidino)-2-(2-carboxycyclobutyl-car-
bonyloxy )_7~propoxY7-bibenzyl,
2-/73-(4-Methylpiperidino)-2-(2-carboxycyclopentyl-carbonyloxy)>7-propoxY7-bibenzylf
2-/73-(4-Methylpiperidino)-2-(2-carboxycyclohexyl-car-
bonyloxy^7-propoxy_7-bibenzyl,
2-/73-(4-Methylpiperidino)-2-(2-carboxy-4-cyclohexenylcarbonyloxy) 7"-propoxY7~bibenzyl, 2-/73-(4-Methylpiperidino)-2-(2-carboxy-i-cyclohexenyl-
carbonyloxy)_7-propoxY7'-bibenzyl,
2-//3-(4-Methyl-i-piperazinyl)-2-hydroxY7-propoxy7~bi-
benzyl,
2-/73-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-carboxymethoxy7-propoxY7-bibenzyl#
2-/73- (4-Methyl-1-piperazinyl) -2- (2-carboxyethoxy)>7-prop-
2-/73-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(3-carboxypropoxy)7~ propoxY7~bibenzyl, 2-/73-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(3-carboxypropionyloxy )J·
2-/73-(4-Methy1-1-piperaz inyl)-2-(4-carboxybutyryloxy VJ-
2-/73-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(2-carboxycyclobutylcarbonyloxy)_7-propox^7<"bibenzyl/
2-/73-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(2-carboxycyclohexyl-
carbonyloxy)_7-propoxY/-bibenzyl/
2-/73-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(2-carboxy-4-cyclohex enyl-carbonyloxy) 7-propoxy_7"bibenzyl, 2-/73-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(2-carboxy-i-cyclo-
/f
hexenyl-carbonyloxy )_7-propoxY7-bibenzyl,
2-/75- (4-Carbamoylpiperidino) -2-hydroxY7-propoxy_7-biben-
2-/25-(4-Carbamoylpiperidino)-2-carboxymethoxγ7-propoxγ7-bibenzyl,
2-/23- (4-Carbamoylpiperidino) -2- (2-carboxyethoxy)>7-prop-
oxy/-bibenzyl,
2-1/1" (4-Carbamoylpiperidino) -2- (3-carboxypropoxy)_7-propoxyy-bibenzyl, 2-//3- (4-Carbamoylpiperidino) -2-(3-carboxypropionyloxy]_7~
propoxY7~bibenzyl,
2-//3- (4-Carbamoylpiperidino) -2- (4-carboxybutyryloxy)_7~
propoxy_/-bibenzyl,
2-/25-(4-Carbamoylpiperidino)-2-(2-carboxycyclobutylcarbonyloxy)_7-propoxY7-bibenzyl,
2-/25-(4-Carbamoylpiperidino)-2-{2-carboxycyclopentyl-
carbonyloxy)_7-propoxY7-bibenzyl,
2-1_[3- (4-Carbamoylpiperidino) -2- (2-carboxycyclohexylcarbonyloxy)_7-propoxY7-bibenzyl, 2—//3—(4-Carbamoylpiperidino)-2-(2-carboxy-4-cyclohexenyl-
carbonyloxy^-propoxY/ -bibenzyl,
2-/25-(4-Carbamoylpiperidino)-2-(2-carboxy-i-cyclohexenyl-
carbonyloxyy7~
Die obigen Beispiele sind solche für Verbindungen der
12 4
Formel I, in der R und R Wasserstoffatome und R eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe/ eine 1-Pyr rol idinylgruppe, eine Piperidinogruppe, eine 4-Methylpiperidionogruppe, eine 4-Methyl-1-piperazinylgruppe oder eine 4-Carbamoylpiperidinogruppe bedeuten.
2 In ähnlicher Weise sind jene Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt und R ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Dimethylaminogruppe oder R ein Wasserstoffatom und
-g- 2428
2 R ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der obigen Verbindungen sind ebenfalls Verbindungen, die mit der erfindungsgemäßen Verfahrensweise hergestellt werden können.
Der hierin verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" schließt die nichttoxischen Salze der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen mit einem Anion ein.
Beispiele für solche Salze sind die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Sulfate, die Phosphate, die Nitrate, die Acetate, die Succinate, die Adipate, die Propionate, die Tartrate, die Maleate, die Oxalate, die Citrate, die Benzoate, die Toluolsulfonate und die Methansulfonate.
Von den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind die folgenden Verbindungen aufgrund ihrer außergewöhnlich starken Wirkung bezüglich der Inhibierung der Blutplättchenaggregation besonders bevorzugt:
2-/T3-Dimethylamino-2-hydroxy) -propoxy_7-bibenzyl-hydro-
chlorid,
2-/73-Dimethylamino-2-hydroxy)-ρΓοροχγ7~3'-methoxybiben-
zyl-hydrochlorid,
2-/23~Dimethylamino-2- (3-carboxypropionyloxy )_7-propoxy_7-bibenzyl-hydrochlorid,
2-//3-Dimethylamino-2- (3-carboxypropionyloxy]_7-propoxyy-
3'-methoxybibenzyl-hydrochlorid,
2-/T3-Dimethylamino-2-carboxymethoxy)-propoxy^-bibenzylhydrochlorid, 2-/23~Dimethylamino-2-^-carboxyethoxyjy-propoxvy-biben-
" Ul
zyl-hydrochlorid,
2-/j/3-Dimethylamino-2- (2-carboxyethoxy )_7-propoxyy-3 ' methoxybibenzyl-hydrochlorid.
Die obigen Verbindungen dienen lediglich der Erläuterung von typischen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, wobei die obige Aufzählung den Rahmen der Erfindung nicht begrenzen soll.
Im folgenden sei das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt/ d.h. die (3-Aminopropoxy)-bibenzy!derivate der folgenden Formel V
CH2CH2-
(V) 20
Ί O A
in der R , R und R die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Epoxyderivat der Formel III
R2
(in) OCH2CHCH2
1 2
in der R und R die bezüglich der Formel I angegebenen
3.5 Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der Formel IV
z4z
R4H (IV)
in der R . die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Tetrahydrofuran, Aceton und dergleichen, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Die oben angegebenen Epoxyderivate der Formel III kann man dadurch herstellen, daß man ein Hydroxydibenzyl der Formel II 10
" CH2CH-
1 2 in der R und R die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Epichlorhydrin in einem aprotisehen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Benzol, in Gegenwart eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid oder in einem Alkohol, wie Methanol und Ethanol, in Gegenwart eines Metallalkoholats umsetzt.
Die Reaktionstemperatur kann sich von Raumtemperatur bis
zum Siedepunkt des Lösungsmittels erstrecken. 25
Die Verbindungen der Formel I, in der R eine Gruppe der
Formel
-C-Y - COOH 30
bedeutet, d. h. .die (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivate
der folgenden Formel VII
CH2CH2-f
(VII)
12 4
in der R , R , R und Y die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, kann man dadurch herstellen, daß man das (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivat der Formel V mit einem Säureanhydrid der Formel VI
Il
YO (VI)
Il
in der Y die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, wobei man die Umsetzung in der Weise durchführen kann, daß man die Mischung in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, erhitzt.
Die Verbindungen der Formel I, in der R eine Gruppe der Formel
darstellt, d. h. die (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivate der folgenden Formel X
CH2CH2
OCH2CHCH2R4 (X> 1
0(CH2JnCO2H
2 4 ^ ο G O
12 4
in der R , R , R und η die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, kann man durch alkalische Hydrolyse eines (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivats der folgenden Formel IX
CH2CH2 Y^i r2
y^ (ix)
OCH2CHCH2R4 0(CH2)nCO2R9
12 4 in der R , R , R und η die bezüglich der Formel I ange-
gebenen Bedeutungen besitzen und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, herstellen.
Die oben angegebenen (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivate der Formel IX kann man dadurch herstellen, daß man entweder das (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivat der Formel V mit einem ω-Halogenalkansäureester der Formel VIII
JnCO2R9 (VIII)
in der η die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutun-
g gen besitzt, X ein Halogenatom darstellt und R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, in einem tertiären Alkohol in Gegenwart eines Metallsalzes des tertiären Alkohols umsetzt oder indem man die Verbindung der Formel V ohne Lösungsmittel oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid in Gegenwart eines Metallhydrids mit Methylacrylat umsetzt.
Die pharmakologische Prüfung der erfindungsgemäß herstellbaren (3-Aminopropoxy)-bibenzylderivate hat gezeigt, daß sie eine antikoagulierende Wirkung entfalten, insbesondere eine Wirkung gegen die Bluttplättchenaggregation, und
24 2 60
daher für die Heilung und Vorbeugung von Thrombosen geeignet sind. Die Aktivität dieser Verbindungen gegen die Blutplättchenaggregation kann durch eine Steigerung oder Verminderung des Blutplättchenaggregationswerts demonstriert werden, die durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Kaninchen verursacht wird.
Die Bewertung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bezüglich ihrer Wirkung gegen die Bluttplättchenaggregation wurde nach der turbidimetrischen Methode von G. V. R. Born (Nature 194 (1962) 927) durchgeführt. Man mißt die Bluttplattchenaggregation unter Verwendung eines blutplättchenreichen Plasmas, welches aus citratbehandeltem Blut gewonnen worden ist, welches seinerseits über
T5 die Halsschlagader von männlichen weißen Kaninchen japanischen Ursprungs gewonnen worden ist. Zur Verursachung der Blutplättchenaggregation wird eine Suspension von Kollagen (Rinder-Achillessehnen-Kollagen, Sigma) in einer Salzlösung verwendet. Die Aggregation der Kaninchenblutplättchen wurde dadurch induziert, daß man die Kollagensuspension in einer solchen Menge zugibt, daß sich eine Kollagenkonzentration von 10 bis 15 ug/ml ergibt. Zu diesem Zeitpunkt werden die Untersuchungen bei 370C bei einem Gehalt von 4x10 Blutplättchen pro mm3 durchgeführt. Dem blutplättchenreichen Plasma wird eine Lösung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in einer Salzlösung zugesetzt. Nach einer Vorinkubationsdauer des blutplättchenreichen Plasmas während 3 Minuten wird das Kollagen zugesetzt, um die Blutplättchenaggregation zu bewirken. Dann bestimmt man die prozentuale Inhibierung durch Vergleich mit Kontrollproben.
Die Konzentration der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in μΜοΙ, die die Blutplättchenaggregation um 50 % inhibiert (I50) ist in der folgenden Tabelle I ange-
24 2
0 0
geben.
Die LD50 wird nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon ermittelt. Die LD „-Werte der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen liegen im Bereich von 2000 bis 5000 mg/kg (bei Mäusen und bei peroraler Verabreichung); beispielsweise liegt der LD50-WeTt von 2-//3-Dimethylamino-2-{3-carboxyethoxy]y-propoxyy-bibenzyl oberhalb 3000 mg/kg (p.o.).
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auf irgendeinem Wege verabreicht werden, der die Inhibierung, der Blutplättchenaggregation von Warmblütern ermöglicht.
Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann man die Verbindungen auch auf oralem Wege geben. Die verabreichte Dosis variiert mit dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers, der Art einer begleitenden Behandlung, falls eine solche durchgeführt wird, der Frequenz der Behandlung und der Art des zu erzielenden Effekts. Im allgemeinen liegt die tägliche Dosis der als Wirkstoff verwendeten Verbindung im Bereich von etwa 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise genügen 1 5 bis 30 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Verabreichungen pro Tag, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Dosiseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulverpäckchen oder flüssigen Lösungen oder Elixieren für die orale Verabreichung oder in Form von sterilen flüssigen Zubereitungen, wie Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung verwendet werden. Diese Zubereitungen enthalten neben den erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffen feste oder flüssige, nichttoxische pM^rmazeu-
- ;κτ - 24 2
tische Trägermaterialien für den Wirkstoff. Gemäß einer Ausführungsform einer Zubereitung kann der feste Träger eine Kapsel des üblichen Gelatinetyps sein. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Wirkstoff mit oder ohne den Zusatz von Hilfsstoffen zu Tabletten verarbeitet oder in Pulverpäckchen eingebracht werden. Diese Kapseln, Tabletten oder Pulver enthalten im allgemeinen etwa 5 % bis etwa 95 % und bevorzugter etwa 25 bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs. Diese Dosierungsformen enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, wobei eine Wirkstoffmenge von etwa 25 bis etwa 250 mg besonders bevorzugt ist.
Die pharmazeutischen Trägermaterialien können sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und öle, einschließlich solche, die aus Erdöl gewonnen oder tierischen oder pflanzlichen Ursprungs sind, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen sein.
Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen (Kochsalzlösungen), wäßrige Dextroselösungen und ähnliche Zuckerlösungen und Glykole, wie Propylenglykol und Polyethylenglykol, bevorzugte flüssige Träger; insbesondere enthalten die injizierbaren Lösungen, wie die Salzlösungen, im allgemeinen etwa 0,5 bis 20 Gew.-% und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs.
Wie bereits erwähnt, kann die orale Verabreichung unter Anwendung einer geeigneten Suspension oder eines Sirups erfolgen, worin der Wirkstoff normalerweise etwa 0,5 bis 10 Gew.-% ausmacht. Der pharmazeutische Träger einer solchen Zubereitung kann ein wäßriges Vehikel, wie aromatisiertes Wasser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Pflanzenschleim sein.
Das folgende Ausführungsbeispiel dient der weiteren Erläu-
24 2 60 0 .1
terung der Erfindung. Ausführungsbeispiel 5 Beispiel 1
2-/ (3-Dimethylamino-2-hydroxy) -propoxvy-bibenzyl-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 2,2 g 60 %-igem Natriumhydroxid in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlen eine Lösung von 10 g 2-Hydroxybibenzyl in 30 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe gibt man 23,4 g Epichlorhydrin in einer Portion zu. Man entfernt das Eisbad und rührt die Mischung während 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur. Dann destilliert man das Reaktionslösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit 40 ml Benzol und 20 ml Wasser. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Schicht wird die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, wonach das Benzol im Vakuum abdestilliert wird unter Hinterlassen eines öligen Epoxids.
Zu dem in dieser Weise erhaltenen Epoxid gibt man 40 ml Tetrahydrofuran und 53 ml einer wäßrigen 50 %-igen Dimethylaminlösung, wonach man die Mischung während 4 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Anschließend werden Tetrahydrofuran und Dimethylamin im Vakuum abdestilliert, wonach man 50 ml Isopropylether und 10 ml Wasser zusetzt und anschließend die wäßrige Schicht abtrennt. Die Isopripyletherschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Rühren und unter Eiskühlung mit 9,7 ml einer 20 %-igen Chlorwasserstoff lösung in Ethylacetat versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Ethylacetat umkri-
'- 242600
stallisiert, wobei man "14,4 g (Ausbeute = 85 %) 2-/73-Dimethylamino-2-hydroxy)-propoxyy-bibenzyl-hydrochlorid erhält.
Die Eigenschaften dieser Verbindung sind in der Tabelle I als Verbindung Nr. 1 angegeben.
In ähnlicher Weise werden die Verbindungen 2 und 3 hergestellt und ihre Eigenschaften sind ebenfalls in der Tabelle I angegeben.
Beispiel 2
2-/73-Dimethylamino-2-(3-carboxypropionyloxy)y-propoxY7-bibenzyl-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 5 g 2-/73-Dimethylamino-2-hydroxy)-propoxY7-bibenzyl in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,9 g Bernsteinsäureanhydrid und rührt die Mischung während 3 Stunden unter Rückflußsieden. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man das Reaktionslösungsmittel im Vakuum ab und löst den Rückstand in 20 ml Chloroform.
Man versetzt die Lösung mit 3,2 ml einer 20 %-igen Chlorwasserstofflösung in Ethylacetat unter Rühren und Eiskühlen gefolgt von der Zugabe von 80 ml Ether. Man filtriert die erhaltenen Kristalle ab, kristallisiert sie aus Aceton um und erhält 6,6 g (Ausbeute = 91 %) 2-//3-Dimethylamino-2-(3-carboxypropionyloxy)_7-propoxY7-bibenzyl-hydro-Chlorid.
Die Eigenschaften dieser Verbindung sind in der Tabelle I unter Verbindung Nr. 4 angegeben.
In ähnlicher Weise wurden die Verbindungen 5 bis 11, 15
%JL
-2Z-
24 2 60 0 1
und 16 hergestellt. Ihre Eigenschaften sind ebenfalls in ' der Tabelle I angegeben.
Beispiel3 5
2-^73-Dimethylamino-2-carboxymethoxy)-propoxyy-bibenzylhydrochlorid
Zu einer Lösung von 8,1 g 2-/73-Dimethylamino-2-hydroxy)-propoxY7~bibenzyl in 60 ml tert.-Butanol gibt man 6,2 g Kalium-tert.-butyl-at und rührt die Mischung während 20 Minuten bei 700C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man tropfenweise unter Rühren 4,9 g tert.-Butylchloracetat zu. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe läßt man die Reaktionsmischung während 1 Stunde stehen, wonach man 1,6 g tert.-Butylchloracetat tropfenweise zusetzt. Nach dem Rühren während 2 Stunden gibt man 40 ml einer 2n Natriumhydroxidlösung zu und rührt die Mischung während 2 Stunden bei 500C. Nach Beendigung der Reaktion gibt man Ether zu und entfernt die wäßrige Schicht,um die nichtumgesetzte Mischung zu extrahieren. Man extrahiert die Etherschicht zweimal mit einer 0,5n Natriumhydroxidlösung und vereinigt dann den Extrakt mit der ursprünglichen wäßrigen Schicht. Man stellt die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 ein und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und unter Kühlen mit einer 20 %-igen Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, aus Aceton umkristallisiert und ergeben 6,6 g (Ausbeute = 62 %) 2-/T3-Dimethylamino-2-carboxymethoxy)-propoxy_7-bibenzyl-hydrochlörid.
Die Eigenschaften dieser Verbindung sind unter Verbindung
24 2 60
Nr. 12 in der Tabelle I angegeben. Beispiel 4
2-ZZ~3-Dimethylamino-2- (2-carboxyethoxy)_7-propoxy#7-bibenzyl-hydrochlorid
Zu 10 g 2-/73-Dimethylamino-2-hydroxy)-propoxy_7-bibenzyl gibt man 0,1 g 60 %-iges Natriumhydrid und rührt die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 14,4 g Methylacrylat in einer Portion zu und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Reaktion gibt man 100 ml Ether und 50 ml Wasser zu und zieht die wäßrige Schicht ab. Man wäscht die Etherschicht mit Wasser und unterwirft sie einer Vakuumdestillation. Der gebildete Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst, wonach man 33 ml einer 2n Natriumhydroxidlösung zusetzt. Man rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man Ether zu und zieht die wäßrige Schicht ab, um die nichtumgesetzte Mischung zu extrahieren. Man extrahiert die Etherschicht zweimal mit einer 0,5n Natriumhydroxidlösung und vereinigt dann den Extrakt mit der ursprünglichen wäßrigen Schicht. Man stellt die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 ein und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Man löst den Rückstand in Aceton und gibt eine 20 %-ige Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat unter Rühren und unter Eiskühlen zu. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, aus Aceton umkristallisiert und ergeben 9,8 g (Ausbeute = 72 %) 2-Z^3-Dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy)>7-propoxY7-bibenzyl-hydrochlorid.
Die Eigenschaften dieser Verbindung sind unter Verbindung
24 2 5
Nr. 13 in der folgenden Tabelle I angegeben.
In ähnlicher Weise werden die Verbindungen 14 und 17 hergestellt, deren Eigenschaften ebenfalls in der Tabelle I angegeben sind.
TABELLE I
Ver bin dung Nr. 2 "'S 5 Rl R2 • N£- CH2CH2 ^U 5;^, ^l* 3 ^ or3 Additions salz F Summenformel .Elementaranalyse Obere Werte: berechnet (% Untere Werte: gefunden (%) H N I50 (μΜοΙ)
ι H Il r3 R*· HCl C19H25NO2-IlCl C 7.80 7.72 3.97
2 tt'-N(Cil3)2 H H -N (CII3) 2 2HCl ιοί- 3 C21H30N2O2-SHCl 67.9«« 68.38 7.76 7.65 6.60 1.5
3 3'-OCH3 H H -N(C1I3)2 HCl lt|6. 8 C20H27NO3.HCl 60.72 60.60 7.71 7.65 3.83 3.80 0.75
k Il H H -N(CH ) HCl 120- 1 C23H29NO5.HCl 65.65 65.55 6.87 3.21 3.07 0.8
5 ί» '-N(CII ) H -CO(CHg)2CO2H -N(CH3J2 2HCl 1Ί6- 9 C25H3^N2O5.2HCl 63.37 63.39 7.0l» 7.OO 5.60 2
6 3·-OCH3 H -KW -N(CH3)2 HCl Pulver C2 J1II31NO6. HCl 58.25 58.05 6.92 6.89 3.01 2.98 1.5
-CO(CH2J2CO2H -N(crt3)2 139-Ί2 61.86 61.81« 1.5
TABELLE I (Fortsetzung)
Ver bin dung Nr. 2· 6 3 'f^^P- CII2CH2 ~-\^\ 5 R1-P Π -4J- R2 5' #3 OCIi0CIICII0R'1 OR3 Rl R2 r3 B* Additions salz F (OCJ Summenformel Elementaranalyse Obere Werte: be rechnet (%) Untere Werte: ge funden (%) Il N ISO (μΜοΙ
7 3'-F Il -CO(CH2 )2co2ii -N(CII3J2 HCl 1'ι2- Ii C23H28FNO5MICl C 6.Uk 6.39 3.09 2.96 1.2
8 3'-Cl Il -C0(CII2)2C02H -M(CH3)2 HCl 158-61 C23II28ClNO5* HCl 6O.86 6O.8O 6.21 6.15 2.98 2.86 0.8
9 Il 5-Cl -co(cii2)2co2ii -N(CIIj)2 IiCl 160. 1 C23II28ClNO5MICl 58.73 58.53 6.21 6.19 2.98 2.96 U
10 Ii Il -CO ^ ^CO2H -N(CH3J2 HCl l60- 3 C27H33NO5MICl 58.73 58.58 7.02 6.97 2.87 2.92 8.0
11 Il Il *V -N(ClI3J2 HCl IO7-IO C25II32NO5MlCl 66.I15 66.28 7.18 7.I3 3.03 3.29 5.5
12 Il Il ,CH2CO2II -N(CH3J2 HCl 1O7-1O C21M27NO<rucl 6<t.85 64.80 7.16 7.05 3.56 3. Ί9 *».5
6Ί.03 6<i.oo
Ri~tT 5 Rl RS 5NLi CII2CII2 «4^ X Α OCII2 TABELLE I (F ortsetzung) 3 CIICIi2R11 0b3 Additions salz F Summen forme1 Elementaranalyse Obere Werte: be rechnet (%) Untere Werte: ge funden (%) Il N I5O (liMol
H II II* HCl C22II29NOj1HiCl C 7.3I l'Z 3.0
Ver bin dung Nr. 3·-OCH3 H -(CH2J2CO2U -N (CII3) 2 UCl IO9-IO C23H31NO5-HCJ 6d.78 6d.60 7.36 7.25 3.20 3.30 3.0
13 II Il -(CH2J2CO2H -N (CII3) 2 UCl IdO- 2 C26II33NO5-HCl 63.08 62.90 7.20 7.10 2.9d 2.83 2.5
ld Il II -co(cii2)2co2n -O HCl IS8-6I C27II311N2O6-HCl 65.60 65^51 6.80 6.63 5.52 3
15 2·-CH3 Il -CO(CHg)2CO2H -M VcONH2 UCl 86-90 C25II35NO11-HCl 62.d8 62.29 8.06 7.99 3.11 3.13 -
16 -(CII2 J2CO2H ^^C2H5 C2II5 176- 8 66.72 66./,2
17
Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben hergestellt werden.
2-[JJi- (1 -Pyrrolidinyl) -2- (2-carboxyethoxy]_7-propoxyy-3 ' methoxybibenzyl-hydrochlorid,
2-//3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(3-carboxypropionyloxy )J· propox^7-bibenzyl-hydrochlorid,
2-[JJi-- (4-Methylpiperidino) -2-carboxymethoxy)>7-propoxY7-3 '-fluorbibenzyl-hydrochlorid
2-/73-DimethylaInino-2- (2 -carboxy-1 -cyclohexeny lcarbonyl oxy)>7-propoxY/-bibenzyl-hydrochlorid/ 2-//3-Dimethylamino-2- (3-carboxypropionyloxy)-7~propoxyi7-3'-methoxy-S-chlorbibenzyl-hydrochlorid.

Claims (10)

  1. Erfindungsanspruch;
    1. Verfahren zur Herstellung von (3-Aminopropoxy)-bi benzylderivaten der Formel I
    5
    3 .
    ο OCH2CHCH2-R4
    in der
    1 2
    R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, HaIogenatome, C1-C5-Al]Cy!gruppen, C.-C,--Alkoxygruppen oder C2~Cg-Dialky!aminogruppen ;
    r3 ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel ~(CH2^n~ COOH, in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1
    bis 5 steht, oder eine Gruppe der Formel -C-Y-COOH, in der Y eine Gruppe der Formel ~(CH2^m~ ^n ^er m ^ür e^ne ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht), eine C4-C,--Cycloalkylengruppe der Formel -CH - CH- (in der r für eine
    ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 steht) oder eine Cyclohexenylengruppe der Formeln -CH - CH- oder -C = C- darstellt; und CH0 CH0 CH0 CH0
    CH = CH CH2-CH2
    Λ ^ ζ C\
    R (1) eine Gruppe der Formel -N g, in der R und R unabhängig voneinander C.-Cg-Alkylgruppen darstellen oder (2) eine Gruppe der Formel - N A, in der A für einen zweiwertigen Rest steht, der aus zwei oder mehreren Gruppen, die aus Methylengruppen der Formel -CH0- und monosubsti- **
    24 2 80 0
    R7
    • τ
    tuierten Methylengruppen der Formel -C-, in der R für
    eine C.-C,--Alkylgruppe oder eine Carbamoy !gruppe der Formel -CONH2 steht, ausgewählt ist, und null oder einer oder mehr als einer Gruppe, ausgewählt aus Iminogruppen der For-
    H . R8
    mel - N - und substituierten Iminogruppen der Formel - N -,
    in der R für eine C.-Cg-Alkylgruppe steht, besteht, die in willkürlicher Reihenfolge unter Bildung eines Rings vereinigt sind, wobei die Anzahl der vereinigten Gruppen bis zu 9 beträgt,
    oder der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
    15 (i) ein Hydroxybibenzyl der Formel II
    H2CH2-
    1 2
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Epichlorhydrin zu einem Epoxid der Formel III
    Pl —4— II —Ζ.-"*. I -++— R*
    (III)
    OCH2CHCH2 O
    1 2
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
    (ii) das obige Epoxid der Formel III mit einem Amin der Formel IV
    R4H (IV)
    242
    4
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem (3-Aminopropoxy)-bibenzy!derivat der Formel V
    Rl
    (V)
    OCH2CHCH2R4 OH
    12 4
    in der R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und erforderlichenfalls (iii) die obige Verbindung der Formel V mit Methylacrylat in Gegenwart eines Metallhalogenids oder eines <*>-Halogenalkansäureesters der Formel VIII
    X(CH0) CO0R9 (VIII)
    2. η λ
    in der η die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, X für ein Halogenatom und R für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe stehen, gefolgt von einer Hydrolyse,oder mit einem Säureanhydrid der Formel VI
    Il
    YC/
    Il
    in der Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, 30
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß Verbindungen der Formel I
    -VS-
    242600
    CH2CH2
    (I)
    hergestellt werden, in der
    1 2
    R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, C.-C3-Alky!gruppen, C1-C .,-Alkoxy gruppen oder C2-C4-Dialkylaminogruppen;
    r3 ein Wasserstoff atom, eine Gruppe der Formel -(CH,,) COOH, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis
    3 darstellt, oder der Formel -C-Y- COOH, in der Y eine Gruppe der Formel -(CH2) - (worin m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht), eine C.-Cg-Cycloalkylengruppe der Formel - CH - CH - (in der r für eine ganze (CH2>r
    Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 steht) oder eine Cyclo-
    hexenylengruppe der Formeln - CH - CH - oder -C = C-
    darstellt; und CH0 CH- CH„ CH0
    \ 2 /2 \ 2 / Z
    CH = CH
    CH2-CH2
    in der R und R
    R (1) eine Gruppe der Formel - N unabhängig voneinander Cj-C^-Alkylgruppen darstellen oder (2) eine Gruppe der Formel -N A, in der A einen zweiwertigen Rest darstellt, der aus zwei oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Methylengruppen der Formel -CH_- und mono- - R'
    substituierten Methylengruppen der Formel - C -, in der
    R für eine C.-C3-Alkylgruppe oder eine Carbamoylgruppe der Formel -CONH2 steht, und null oder einer oder mehr als einer Gruppe ausgewählt aus der Gruppe, die Imino-
    to
    24 2 60 0 1
    H
    gruppen der Formel -N- und substituierte Iminogruppen
    R8
    der Formel -N-, worin R für eine C..-C -Alkylgruppe steht, umfaßt, besteht,welche in willkürlicher Reihenfolge unter Bildung des Rings vereinigt sind, wobei die Anzahl der vereinigten Gruppen bis zu 7 beträgt.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet , daß Verbindungen der Formel I 10
    ι V^ CH2CH2-V><5 (D
    R* J
    OCH2CHCH2-R4
    0-R3
    hergestellt werden, in der
    1 2
    R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Fluoratome, Chloratome, Cj-C^-Alkylgruppen, Cj-C-j-Alkoxygrup-
    pen oder C0-C4-Dialkylaminogruppen;
    3 * 4
    R ein Wasserstoffatom, eine Gruppe der Formel -(CH2) -
    COOH, in der η für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1
    Il
    bis 3 steht, oder der Formel - C - Y - COOH, in der Y für eine Gruppe der Formel -(CH2)Jn" (worin m für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 steht), eine C.-Cg-Cycloalkylengruppe der Formel - CH - CH- (worin r
    <CH2>r für eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 steht)
    oder eine Cyclohexenylengruppe der Formeln - CH - CH -
    oder -C=C- darstellt; und CH„ CH0
    CH0 CH0 CH = CH
    \ 2 / 2
    CH2-CH2
    R (1) eine Gruppe der Formel - N ß, in der R und R
    2426
    unabhängig voneinander C -C^-Alkylgruppen darstellen, oder (2) eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine Piperidino- oder eine C5-C^-4-Alkyl-l-piperazinylgruppe, die ihrerseits unsubstituiert oder mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus Cj-C-^-Alkylgruppen und Carbamoy!gruppen substituiert sind,
    12
    bedeuten, wobei die Gruppen R ,R und die Gruppe der For-
    4
    mel -OCH0CHCH0-R an irgendeiner der 2'- bis 4'-Stellungen,
    0-R-3
    an irgendeiner der 4- bis 6-Stellungen bzw. der 2-Stellung stehen.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß 2-^73-Dimethylamino-2-hydroxy)-propoxY?-bibenzyl-hydrochlorid hergestellt wird.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß 2-/73-Dimethylamino-2-hydroxy)-propoxyy-3'-methoxybibenzyl-hydrochlorid hergestellt wird.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß 2-/73-0111^1^13111^0-2- (3-carboxypropionyloxy)_/-propoxY7~'bibenzyl-hydrochlorid hergestellt wird.
    25
  7. 7. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß 2-//3-Dimethylaniino-2-(3-carboxypropionyloxy]_7-propoxY7-3 ' -methoxybibenzyl-hydrochlorid hergestellt wird.
    30
  8. 8. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß 2-/T3-Dimethylamino-2-carboxymethoxy)-propoxy>7-bibenzyl-hydrochlorid hergestellt wird.
    242600
  9. 9. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß 2-//3-Dimethylamino-2-{2-carboxyethoxy]y-propoxy_7-bibenzyl-hydrochlorid hergestellt wird.
  10. 10. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet , daß 2-//3-Dimethylamino-2-(2-carboxyethoxy )_7-ρΓοροχγ7-3 ' -methoxybibenzyl-hydrochlorid hergestellt wird.
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