DD232703A1

DD232703A1 - Verfahren zur herstellung aliphatischer 1,2,3-benzotriazin-4-on-3-carbonsaeuren

Info

Publication number: DD232703A1
Application number: DD24562582A
Authority: DD
Inventors: Manfred Suesse; Siegfried Johne; Angela Schaks
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1982-12-07
Filing date: 1982-12-07
Publication date: 1986-02-05
Also published as: DD232703B1

Abstract

Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II fuer die Praxis in ausreichender Menge und kostenguenstig zur Verfuegung zu stellen. Erfindungsgemaess wird ein Isatosaeureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einer aliphatischen Aminosaeure, die eine primaere Aminogruppe enthaelt, bei einem p H-Wert zwischen 7 und 12 umgesetzt und anschliessend in Loesung oder Suspension durch Umsetzung mit salpetriger Saeure die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt. Diese Verbindungen sind sowohl fuer die Medizin als auch die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse. Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Als Antidepressiva wurden 1,2,3-Benzotriazin-4-one synthetisiert, die in 3-Stellung durch die Gruppen -CH₂NR¹R², -CH₂OCOR³, -CH₂OR⁴ oder -COOR⁵ substituiert sind (Neth. Appl. 6702.189).

Bestimmte Benzotriazinderivate sind auch als Akarizide bzw. Insektizide bekannt (R. WEGLER: Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel, Bd.1, Berlin, Heidelberg, New York, Springer-Verlag, 1970; M.SÜSSE und S.JOHNE: Z. Chem.

21,431(1981]).

E. M. van HEYNINGEN (J. Amer, chem. Soc. 77,6562 [1955]) diazotierte Anthranilsäureethylester und erhielt durch anschließende Reaktion mit Aminoessigsäureethylester in einer Ausbeute von 17,5% 1,2,3-Benzotriazin—^on-S-essigsäureethylester. Durch Hydrolyse wurde die freie Säure (Il η = 0, Z = CH₂) erhalten. Das bekannte Verfahren liefert jedoch nur geringe Ausbeuten. Der von den Autoren mitgeteilte Schmelzpunkt weist außerdem auf eine unbefriedigende Reinheit des Produktes hin.

Einige 1,2,3-Benzotriazin—4—on—3—propionsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel Il mit Z = CH₂CH₂ und Z = CHCH₃ mit entzündungshemmender Wirkung wurden von F. G. KATHAWALA (US-Pat. 3772279) beschrieben. Die Synthese erfolgte durch Umsetzung des in 3-Stellung unsubstituierten 1,2,3-Benzotriazin-4—ons in Gegenwart starker Basen (NaH oder NaOH) in inerten organischen Lösungsmitteln mit einem Halogenpropionsäureester zum entsprechenden 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-propionsäureester. Die freien Säuren wurden durch Hydrolyse mit einem Akalimetallhydroxid in einem inerten organischen Lösungsmittel und anschließendes Ansäuren mit einer starken Mineralsäure erhalten. In Abhängigkeit vom Syntheseweg des unsubstituierten 1,2,3-Benzotriazin-4-ons verläuft die Gesamtsynthese über vier bzw. fünf Reaktionsstufen.

F. G. M.STEVENS und A. C. MAIR (J. chem. Soc. C 1971, 2317) synthetisierten die Verbindung Il mit η = 0, Z = CHCH₂C₆H₅ und deren Ester, ausgehend von o-Nitrobenzoylchlorid, über vier Reaktionsstufen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il zu entwickeln, dessen Parameter es ermöglichen, der Praxis diese Verbindungen in ausreichender Menge und kostengünstig zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

DieAurgabederErfindurc; besteht darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellu: ig von aliphatischen 1,2,3-Benzotriazin^-on-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel Il zu entwickeln, das durch technisch leicht handhabbare und kostengünstige Ausgangsstoffe, eine nur geringe Anzahl von Reaktionsschritten und gute Ausbeuten gekennzeichnet ist. Erfindungsgemäß wird durch Umsetzung eines Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formell mit einer aliphatischen Aminosäure, die eine primäre Aminogruppe enthält, in Lösung oder Suspension in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 7 und 12 bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung und anschließende Umsetzung mit salpetriger Säure die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Il hergestellt. In den Formeln I und Il stehen R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO₂, CN, OH, SO₃H oder SO₂NH₂ und η für O bis 4, wobei in den Fällen η = 2-4 die R gleich oder verschieden sind, und Z für Alkylen (geradkettig [Ci-C₁₀] oder verzweigt), das gegebenenfalls durch OH, Alkoxy, Dialkylamino, CONH₂, CN CON(Alkyl)₂, Halogen, COOH, COOAIkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aromaten oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus substituiert ist.

Die Einstellung des pH-Wertes auf pH 7 bis 12 erfolgt vorzugsweise durch Zugabe eines tertiären Amins oder Einsetzen der Salze der umzusetzenden aliphatischen Aminosäuren, z, B. des Ammoniumsalzes. Auch die Verwendung eines Puffersystems ist möglich.

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Die Umsetzung des Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel I mit der aliphatischen Aminosäure wird unter gründlicher Durchmischung des Reaktionsgemisches, z. B. durch Rühren, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, wobei zweckmäßigerweise 8O⁰C nicht überschritten werden sollten.

Nach Beendigung der CO₂-Entwicklung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und salpetrige Säure zugegeben. Vorteilhaft ist es, die salpetrige Säure erst im Reaktionsgemisch zu erzeugen, indem man statt der salpetrigen Säure Salz der salpetrigen Säure und mindestens äquivalente Mengen Mineralsäure zusetzt. Als günstig haben sich für diese Umsetzung Reaktionstemperaturen zwischen -10 und +15⁰C erwiesen. Es kann jedoch auch bei Raumtemperatur gearbeitet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann als Eintopfverfahren ausgestaltet werden, indem man alle Reaktionskomponenten nacheinander zusetzt und weder ein Zwischenprodukt isoliert noch vor Abschluß der Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel Il Reinigungsoperationen durchführt oder Komponenten aus dem Reaktionsgemisch entfernt.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von leicht handhabbaren und kostengünstigen Ausgangsstoffen aus, die handelsübliche Produkte sind bzw. nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, und liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel Il in guten Ausbeuten. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Umsetzung in Wasser oder in wäßrigen organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann.

Außer den in der Charakteristik der bekannten technischen Lösungen erwähnten Vertretern sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Il neu. Sie sind biologisch aktiv und als Pflanzenwachstumsregulatoren, Fungizide oder Antiailergika verwendbar.

Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

3,3 g Isatosäureanhydrid werden unter Rühren zu 30 ml einer wäßrigen Lösung von 1,9g Glycin und 3,5 ml Triethylamin gegeben und 1 Stunde auf 30-40⁰C erwärmt. Es wird abgekühlt und 10 ml konz. Salzsäure zugegeben. Bei -5 bis O⁰C werden 1,4g Natriumnitrat in 10ml Wasser langsam zugetropft. Man läßt langsam erwärmen, saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Wasser um. Schmp. 197-200⁰C. Ausbeute: 3,5g (85% d.Th.)^a 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-yl-essigsäure (Z = CH₂).

Beispiel 2

2,9g Isatosäureanhydrid werden unter Rühren zu 40 ml einer wäßrigen Lösung von 2,1 g L-Serin und 2,8ml Triethylamin gegeben. Es wird 2 Stunden bei 40⁰C und danach 15 Minuten bei 50⁰C gerührt, auf 0⁰C abgekühlt, mit 12ml konz. Salzsäure versetzt und bei -5⁰C 1,2g Natriumnitrit in 10ml Wasser langsam zugetropft. Man läßtauf Raumtemperatur erwärmen, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Wasser um. Schmp. 183-186⁰C. Ausbeute: 2,9g (69% d.Th.)^a2-(1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-yl)-3-hydroxy-propionsäure (Z = CHCH₂OH).

Beispiel 3

2,9g Isatosäureanhydrid werden zu 100 ml einer wäßrigen Lösung von 1,8g a-Alanin und 2,8 ml Triethylamin zugegeben und

2 Stunden bei 40⁰C gerührt. Bei O⁰C werden 6ml konz. Salzsäure und 1,2 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser langsam zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, saugt ab und kristallisiert um. Schmp. 166-168⁰C. Ausbeute: 2,2g (56% d.Th.)^a 2-(1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-yl)-propionsäure (Z = CHCH₃).

Analog diesen Beispielen wurden unter anderen die Verbindungen der allgemeinen Formel Il hergestellt, die in Tabelle 1 enthalten sind.

³ bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I

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Tabelle 1

R Z Schmp.CO Ausb.(%d.Th.;

6-Br CH₂ 185-186 62

6-CI CH₂ 195-197 90

6,8-Br₂ CH₂ 210-212 51

6,8-Cl₂ CH₂ 209-211 45

H CH₂CH₂ 194-197 55

6,8-Br₂ CH₂CH₂ 190-192 51

6,8-Cl₂ CH₂CH₂ 183-185 ' 42

H CH-CH₃ 167-170 80

6-Br CH-CH₃ 180-184 41

H CH-CH₂OH 183-186 69

6-Br CH-CH₂OH 190-194 43

6,8-Br₂ CH-CH₂OH 198-204 38

H CH-CH(CH₃I₂ 153-155 56

6-Br CH-CH(CH₃J₂ 144-148 44

H CH-CH₂CH(CHs)₂ 60-62 50

H ' CH-CH₂-C₆H₆ 150-152 22

H CH-CH₂-COOH 187-193 20

H CH-CH₂CONH₂ 200-203 21

H CH3—CH-CH₂ 145-147 53

η CH-CH₂CH₃ 104-107 41

H CH₂(¹⁵N-markiertin3-Stellung)^b 190-195 (Zers.) 31

H CH-CH₃ (¹⁵N-markiert in 2-Stellung)^c 167-170 55

6,8-Br₂ CH-CH₃ 183-187 63

6-CI CH₂CH₂ 180-182 57

6-CI CH-CH₂OH 160-162 47

6,8-Cl₂ ' CH-CH₂OH 190-193 27

H . CH₂CH₂CH₂ 127 68

6-Br CH₂CH₂CH₂ 158-162 54

6,8-Cl₂ CH₂CH₂CH₂ 158-160 41

H CH₂-CHOH-CH₂ 153-155 68

^abezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I

^b durch Verwendung von ^1SN-Glycin

^cdurch Verwendung von ¹⁵N-markierten Na¹⁵NO₂

Claims

I -1-455 25

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von aliphatischen 1,2,3-Benzotriazin—4—on-3—carbonsäuren der allgemeinen Formel Ii, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isatosäurenahydrid der allgemeinen Formel I mit einer aliphatischen Aminosäure, die eine primäre Aminogruppe enthält, in Lösung oder Suspension in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 7 und 12 bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung umsetzt und anschließend durch Umsetzung mit salpetriger Säure die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Il herstellt, wobei in den Formeln I und Il R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO₂, CN, OH, SO3H oder SO₂NH₂ und η für O bis 4 steht, in den Fällen η = 2-4 die R gleich oder verschieden sind, undZAIkylen (geradkettig [Ci-C₁₀] oder verzweigt) bedeutet, das gegebenenfalls durch OH, Alkoxy, Dialkylamino, CN, COOH, COOAIkyl, CONH₂, CON(Alkyl)₂, Halogen, einen gegebenenfalls substituierten Aromaten oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus substituiert ist.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Umsetzung der aliphatischen Aminosäure mit dem Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I der pH-Wert durch Zugabe eines tertiären Amins oder Einsetzen der Salze der Aminosäuren oder Verwendung eines Puffersystems auf pH 7-12 eingestellt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der aliphatischen Aminosäure mit dem Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I bei Raumtemperatur oder Temperaturen bis 8O⁰C und unter gründlicher Durchmischung des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die salpetrige Säure erst im Reaktionsgemisch erzeugt wird, indem man Salze der salpetrigen Säure in Gegenwart mindestens äquivalenter Mengen Mineralsäure einsetzt.
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß vor Zugabe der salpetrigen Säure oder der Salze der salpetrigen Säure und mindestens äquivalenter Mengen Mineralsäure das Reaktionsgemisch auf —10 bis +15⁰C abgekühlt wird.
6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren als Eintopfverfahren ausgestaltet, indem man alle Reaktionskomponenten nacheinander zusetzt und weder ein Zwischenprodukt isoliert noch vor Abschluß der Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel Il Reinigungsoperationen durchführt oder Komponenten aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Wasser durchführt.

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