DD243928A1 - Verfahren zur herstellung von trans-4-(3,4-dihydro-4-oxo-(chinazolin oder 1,2,3-benzotriazin)-3-methyl)-cyclohexancarbonsaeuren - Google Patents

Verfahren zur herstellung von trans-4-(3,4-dihydro-4-oxo-(chinazolin oder 1,2,3-benzotriazin)-3-methyl)-cyclohexancarbonsaeuren Download PDF

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Abstract

Ziel der Erfindung ist es, neue, biologisch aktive trans-4-(3,4-Dihydro-4-oxo-(chinazolin oder 1,2,3-benzotriazin)-3-methyl)-cyclohexancarbonsaeuren der allgemeinen Formel III der Praxis als Wirkstoffe zur Verfuegung zu stellen. Erfindungsgemaess wird ein Isatosaeureanhydrid der allgemeinen Formel I mit der trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsaeure der Formel II in Loesung oder Suspension in Wasser und/oder einem organischen Loesungsmittel bei einem p H-Wert zwischen 7 und 12 bis zur Beendigung der CO2-Entwicklung umgesetzt und anschliessend entweder mit salpetriger Saeure oder unter Erwaermen mit einem eine Methingruppe liefernden Kondensationsmittel zur Reaktion gebracht. Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel III befinden sich fungizid wirksame Substanzen.

Description

Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-4-(3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolin-3-methyl)-cyclohexancarbonsäuren undtrans^-ßADihydro^-oxo-I^S-benzotriazin-S-methyO-cyclohexancarbonsäuren der allgemeinen Formel III.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung ist für die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse, wo erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen z. B. als Fungizide einsetzbar sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Eine große Anzahl von Chinazolinen mit potentieller Wirkung als Phytoeffektoren, Fungizide, Akarizide, Insektizide oder Herbizide sind bekannt (M.Süße, S. Johne, Z. Chem. 21,431 [1981]).
Auch bestimmte Benzotriazinderivatesind als Akarizide bzw. Insektizide bekannt (R. Wegler: Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel, Bd. 1, Berlin, Heidelberg, New York, Springer-Verlag, 1970).
Durch Hydroxy- und Aminomethylierung wurden 1,2,3-Benzotriazin-4-one synthetisiert, die in 3-Stellung durch die Gruppen -CH2NR1R2, -CH2OCOR3, -CH2OR4 oder -COOR5 substituiert sind (Neth. Appl. 6702189).
3,4-Dihydro-4-oxo-(chinazolin- bzw. 1,2,3-benzotriazin-3-yl)-alkansäuren und deren Ester wurden erhalten durch Reaktion von Isatosäureanhydriden der allgemeinen Formel I mit aliphatischen Aminosäuren und anschließende Cyclisierung mit salpetriger Säure bzw. Ameisensäure oder Orthoameisensäureester (M.Süße, S.Johne, HeIv. Chim. Acta 68,892 [1985]).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ml sind bisher nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, neue, biologisch aktive trans-4-(Chinazolin-3-methyl)-cyclohexancarbonsäuren und trans-4-(1,2,3-Benzotriazin-S-methyO-cyclohexancarbonsäuren der Praxis als Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von trans-4-[3,4-Dihydro-4-oxo-(chinazolin oder 1,2,3-benzotriazinl-S-methyll-cyclohexancarbonsäuren der allgemeinen Formel III zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mitdertrans^-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure der Formel Il in Lösung oder Suspension in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 7 und 12 bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis zur Beendigung der CO2-Entwicklung umgesetzt und anschließend zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IHa mit salpetriger Säure oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III b unter Erwärmen mit einem eine Methingruppe liefernden Kondensationsmittel zur Reaktion gebracht.
In den allgemeinen Formeln I und III stehen Z für N oder CH, R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, OH, CN, NO21CF3, N(Alkyl)2oder SO2N(Alkyl)2 und η für O bis 4, wobei in den Fällen η = 2,3 oder 4 die R gleich oder verschieden sind.
Die Einstellung des pH-Wertes auf pH 7 bis 12 erfolgt vor der Umsetzung, vorzugsweise durch Zugabe eines tertiären Amins oder Einsetzen der Salze der trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure, z. B. des Ammoniumsalzes. Auch die Verwendung eines Puffersystems ist möglich.
Die Umsetzung des Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel I mit der trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsaure wird unter gründlicher Durchmischung des Reaktionsgemisches, z. B. unter Rühren, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, wobei zweckmäßigerweise 800C nicht überschritten werden sollten.
Nach Beendigung der CO2-Entwicklung wird im Falle der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel lila das Reaktionsgemisch abgekühlt und salpetrige Säure zugegeben. Vorteilhaft ist es, die salpetrige Säure erst im Reaktionsgemisch zu erzeugen, indem man statt der salpetrigen Säure Salze der salpetrigen Säure und mindestens äquivalente Mengen Mineralsäure zusetzt. Als günstig haben sich für diese Umsetzung Reaktionstemperaturen zwischen -10 und +150C erwiesen.
Es kann jedoch auch bei Raumtemperatur gearbeitet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann als Eintopfverfahren ausgestaltet werden, indem man alle Reaktionskomponenten nacheinander zusetzt und weder ein Zwischenprodukt isoliert noch vor Abschluß der Umsetzung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel lila Reinigungsoperationen durchführt oder Komponenten aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Nach Beendigung der CO2-Entwicklung wird im Falle der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III b das Lösungsmittel im allgemeinen abgetrennt und anschließend ein Methingruppen lieferndes Kondensationsmittel zugegeben.
Eine Reinigung des Rückstandes vor der Zugabe dieses Kondensationsmittels ist nicht erforderlich. Bevorzugte Kondensationsmittel sind Orthoameisensäuretrialkylester oder Ameisensäure (auch deren wäßrige Lösungen).
Die Kondensation mit Ameisensäure wird im Überschuß und unter Rückflußkochen ausgeführt, die Umsetzung rjriit Orthoameisensäuretrialkylester durch langsames Erwärmen (Badtemperaturen bis 1500C) bei guter Durchmischung des Reaktionsgemisches. Es ist zweckmäßig, die entstehenden Alkohole ständig aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen, beispielsweise durch Abdestillieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht erstmals die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind biologisch aktiv. Unter ihnen befinden sich solche, die eine fungizide Wirkung zeigen.
Die Erfindung wird nachstehend durch Ausführungsbeispiele erläutert.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
1,57g trans^-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (II), 1,63g Isatosäureanhydrid (I: η = 0)und 1,36 ml Triethylamin werden in 80ml Wasser bei 40-500C 2 Stunden gerührt. Es wird auf 00C gekühlt, 4,3 ml konz. Salzsäure zugegeben und unter Rühren bei -5°C 0,7 g Natriumnitrit (gelöst in 5 ml Wasser) langsam zugetropft. Danach wird 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, abgesaugt und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Schmp.: 182-183°C, Ausbeute: 1,1g (38,2% d.Th., bezogen auf II) an trans^-O^-Dihydro^-oxo-i^^-benzotriazin-S-methyO-cyclohexancarbonsäure (III: η = 0, Z = N).
Beispiel 2 ι
0,52 gtrans^-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (II), 0,54g Isatosäureanhydrid (I: η = 0) und 0,45 ml Triethylamin werden in 30 ml Wasser bei 40-500C 2 Stunden gerührt. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 15 ml Ameisensäure versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Ameisensäure wird im Vakuum äbdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Schmp.: 191-193°C, Ausbeute: 0,6g (63,4% d. Th., bezogen auf ll)trans-4-(3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolin-3-methyl)-cyclohexancarbonsäure (III: η = 0,Z = CH).
Beispiel 3
785mg trans^-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (II), 1,03g 6-Chlor-isatosäureanhydrid (I: (R)n = 6-Cl) und 0,68ml Triethylamin werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt:
Schmp.: 210-2160C, Ausbeute: 1,04g (65% d. Th., bezogen auf II) an trans^-fe-Chlor-S^-dihydro^-oxo-I^S-benzotriazin-S-methyl)-cyclohexancarbonsäure(lll: (R)n = 6-CI; Z = N).
Beispiel 4
785mg trans^-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (II), 1,69g 6,8-Dibrom-isatosäureanhydrid (I: (R)n = 6,8-Br2) und 0,68ml Triethylamin werden entsprechend Beispiel 1 umgesetzt.
Scmp.:242-246°C, Ausbeute: 0,912g (41 %d. Th., bezogen auf II) an trans-4-(6,8-Dibrom-3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-methyl)-cyclohexancarbonsäure(lll: (R)n = 6,8-Br2; Z = N).
Beispiel 5
1,57g trans-^Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (II), 1,98g 6-Chlor-isatosäureanhydrid (I: (R)n = 6-Cl) und 1,36ml Triethylamin werden in 60ml Wasser bei 50-600C 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Orthoameisensäuretriethylester6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Orthoester wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Schmp.: 234-2400C, Ausbeute: 2,02g (63% d.Th., bezogen auf I) an trans^-fe-Chlor-SAdihydro^-oxo-chinazolin-S-methyl)-cyclohexancarbonsäure (III: (R)n = 6-CI; Z = CH).
Beispiel 6
0,52g trans^-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (II), 1,2g 6,8-Dibrom-isatosäureanhydrid (I: (R)n = 6,8-Br2) und 0,45ml Triethylamin werden in 70 ml Wasser bei 60-65°C3 Stunden gerührt. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Ameisensäure 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Ameisensäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert. Schmp.: 285-2870C, Ausbeute: 0,4g (27% d.Th., bezogen auf II) antrans-4-(6,8-Dibrom-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin-3-rnethyl)-cyclohexancarbonsäure (III: (R)n = 6,8-Br2; Z = CH).

Claims (10)

  1. Erfindungsanspruch: .
    1. Verfahren zur Herstellung von trans-4-[3,4-Dihydro-4-oxo-(chinazolin oder 1,2,3-benzotriazin)-3-methyl]-cyclohexancarbonsäuren der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mit trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäu reder Formel Il in Lösung oder Suspension in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 7 und 12 und bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis zur Beendigung der COj-Entwicklung umsetzt und anschließend zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel MIa mit salpetriger Säure oder zur Herstellung der Verbindungen derallgemeinen Formel HIb unter Erwärmen mit einem eine Methingruppe liefernden Kondensationsmittel zur Reaktion bringt, wobei in den allgemeinen Formeln I und III Zfür N oder CH, R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, OH, CN, NO2, CF3, N(Alkyl)2 oder SO2N(Alkyl)2 und η für 0 bis 4 stehen und in den Fällen η = 2,3 oder 4 die R gleich oder verschieden sind.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Umsetzung den pH-Wert durch Zugabe eines tertiären Amins oder Einsetzen der Salze der trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure oder Verwendung eines Puffersystems auf pH 7 jbis 12 einstellt.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 und2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure mit dem Isatosäureanhydrid derallgemeinen Formel I bei Raumtemperaturoder Temperaturen bis 80cC und unter gründlicher Durchmischung des Reaktionsgemisches durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IMa die zur Umsetzung erforderliche salpetrige Säure erst im Reaktionsgemisch erzeugt, indem man Salze der salpetrigen Säure in Gegenwart mindestens äquivalenter Mengen Mineralsäure einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man vor Zugabe der salpetrigen Säure oder der Salze der salpetrigen Säure und mindestens äquivalenter Mengen Mineralsäure das Reaktionsgemisch auf -10 bis +15°C abkühlt oder bei Raumtemperatur arbeitet. · · '
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren als Eintopfverfahren ausgestaltet, indem man die Reaktionskomponenten nacheinander zusetzt und weder ein Zischenprodukt isoliert noch vor Abschluß der Umsetzung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ml a Reinigungsoperationen durchführt oder Komponenten aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Wasser durchführt.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man im Falle der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IM b vor der Zugabe des Methingruppen liefernden Kondensationsmittels das Lösungsmittel abtrennt.
  9. 9. Verfahren nach Punkt 1 bis 3 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondensationsmittel Orthoameisensäuretrialkylester oder Ameisensäure bzw. deren wäßrige Lösungen einsetzt.
  10. 10. Verfahren nach Punkt 1 bis 3,8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Reaktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ml b entstehende Alkohole während der Umsetzung abdestilliert.
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