DD232703B1

DD232703B1 - Verfahren zur herstellung aliphatischer 1,2,3-benzotriazin-4-on-3-carbonsaeuren

Info

Publication number: DD232703B1
Application number: DD24562582A
Authority: DD
Inventors: Manfred Suesse; Siegfried Johne; Angela Schaks
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1982-12-07
Filing date: 1982-12-07
Publication date: 1987-09-16
Also published as: DD232703A1

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Als Antidepressiva wurden 1,2,3-ESenzotriazin-4-one synthetisiert, die in 3-Stellung durch die Gruppen -CH₂NR¹R², -CH₂OCOR³, -CH₂OR⁴ oder -COOR⁵ substituiert sind (Neth. Appl. 6702.189).

Bestimmte Benzotriazinderivate sind auch als Akarizide bzw. Insektizide bekannt (R. WEGLER: Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel, Bd.1, Berlin, Heidelberg, New York, Springer-Verlag, 1970; M.SÜSSE und S.JOHNE: Z. Chem.

21,43111981]).

E. M. van HEYNINGEN (J. Amer. chem. Soc. 77, 6562 [1955]) diazotierte Anthranilsäureethylester und erhielt durch anschließende Reaktion mit Aminoessigsäureethylester in einer Ausbeute von 17,5% I^.S-Benzotriazin^-on-S-essigsäureethylester. Durch Hydrolyse wurde die freie Säure (Il η = 0, Z = CH₂) erhalten. Das bekannte Verfahren liefert jedoch nur geringe Ausbeuten. Der von den Autoren mitgeteilte Schmelzpunkt weist außerdem auf eine unbefriedigende Reinheit des Produktes hin.

Einige 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-propionsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel Il mit Z = CH₂CH₂ und Z = CHCH₃ mit entzündungshemmender Wirkung wurden von F. G. KATHAWALO, (US-Pat. 3772279) beschrieben. Die Synthese erfolgte durch Umsetzung des in 3-StelIung unsubstituierten 1,2,3-Benzotriazin-4-ons-in Gegenwart starker Basen (NaH oder NaOH) in inerten organischen Lösungsmitteln in einem Halogenpropionsäureester zum entsprechenden 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-propionsäureester. Die freien Säuren wurden durch Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid in einem inerten organischen Lösungsmittel und anschließendes Ansäuern mit einer starken Mineralsäure erhalten. In Abhängigkeit vom Syntheseweg des unsubstituierten 1,2,3-Benzotriazin-4-ons verläuft die Gesamtsynthese über vier bzw. fünf Reaktionsstufen.

A.C.MAIR und M.F.G.STEVENS (J. chem. Soc. C 1971,2317) synthetisierten die Verbindung Il mit η = 0, Z = CHCH₂C₆H₅ und deren Ester, ausgehend von o-Nitrobenzoylchlorid, über vier Reaktionsstufen.

Es ist weiterhin vorgeschlagen worden, o-Aminohippursäureester (zugänglich auf bekannte Weise, z. B. aus einem Isatosäureanhydrid und einem Glycinester) mit salpetriger Säure zu 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-essigsäureestern umzusetzen und die entsprechenden Säuren durch Hydrolyse dieser Ester herzustellen (M. SÜSSE, A. SCHAKS, S. JOHNE, DDR-Patentschrift 232271).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I! zu entwickeln, dessen Parameter es ermöglichen, der Praxis diese Verbindungen in ausreichender Menge und kostengünstig zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von aliphatischen 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel Il zu entwickeln, das durch technisch leicht handhabbare und kostengünstige Ausgangsstoffe, eine nur geringe Anzahl von Reaktionsschritten und gute Ausbeuten gekennzeichnet ist. Erfindungsgemäß wird durch Umsetzung eines Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel I mit einer aliphatischen Aminosäure, die eine primäre Aminogruppe enthält, in Lösung oder Suspension in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 7 und 12 bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung und anschließende Umsetzung mit salpetriger Säure die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Il hergestellt. In den Formeln I und Il stehen R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO₂, CN oder SO₃H undnfürObis4, wobei in den Fällen η = 2-4 die R gleich oder verschieden sind, und Z für Alkylen (geradkettig [C₁-C₁₀) oder verzweigt), das gegebenenfalls durch OH, Alkoxy, Dialkylamino, CONH₂, CN, CON(Alkyl)₂, Halogen, COOH, COOAIkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aromaten oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus substituiert ist.

Bei Einsatz optisch aktiver Aminosäuren als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren führt die Umsetzung nicht zu einem Racemat, sondern zu einem einheitlichen optisch aktiven Produkt II. Die Beispiele 34 bis 48 (Verbindungen 31 bis 45 der Tabelle 1) belegen diesen Reaktionsverlauf.

Die Einstellung des pH-Wertes aufpH7bis12erfolgt vorzugsweise durch Zugabe eines tertiären Amins oder Einsetzen der Salze der umzusetzenden aliphatischen Aminosäuren, z. B. des Ammoniumsalzes. Auch die Verwendung eines Puffersystems ist möglich.

Die Umsetzung des Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel I mit der aliphatischen Aminosäure wird unter gründlicher Durchmischung des Reaktionsgemisches, z. B. durch Rühren, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt, wobei zweckmäßigerweise 80°C nicht überschritten werden sollten.

Werden die Reaktionsbedingungen (z. B. der pH-Wert) für die Umsetzung von Isatosäureanhyriden mit aliphatischen Aminosäuren verändert, so können durch anschließende Reaktion mit salpetriger Säure keine 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-carbonsäuren hergestellt werden. Bekannt sind beispielsweise Umsetzungen von Isatosäurea η hydriden mit α-Aminosäuren des Typs H₂H-Z-COOH, d.h. gleichen Ausgangsstoffen wie im beanspruchten Verfahren, zu Benzodiazepindionen (vgl. z.B. W.B.WRIGHT, H. J. BRABANDER, E.N.GREENBLATT, I. P. DAY, R. A. HARDY, J. Med. Chem. 21, 1087 [1978]; R.B.STEVENS, R.M.COREY, S.ROSSENS, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 742).

Nach Beendigung der CO₂-Entwicklung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und salpetrige Säure zugegeben. Vorteilhaft ist es, die salpetrige Säure erst im Reaktionsgemisch zu erzeugen, indem man statt der salpetrigen Säure Salze der salpetrigen Säure und mindestens äquivalente Mengen Mineralsäure zusetzt. Als günstig haben sich für diese Umsetzung Reaktionstemperaturen zwischen +10 und —15°C erwiesen. Es kann jedoch auch bei Raumtemperatur gearbeitet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann als Eintopfverfahren ausgestaltet werden, indem man alle Reaktionskomponenten nacheinander zusetzt und weder ein Zwischenprodukt isoliert noch vor Abschluß der Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel Il Reinigungsoperationen durchführt oder Komponenten aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Es hat sich jedoch erwiesen, daß die beanspruchte Umsetzung durchaus nicht mit jeder aliphatischen Aminosäure durchführbar ist. Nicht geeignet sind beispielsweise cycloaliphatische Aminosäuren wie Prolin, Acetidincarbonsäure, Aminosäuren mit mehreren Amino- und/oder Carboxylgruppen. So erhält man beispielsweise durch Reaktion von Isatosäureanhydriden mit Prolin Benzodiazepindione (vgl. z.B. USA-Patente 3860 600; 3947 408; 3732212; 3968230; 3984562; 3985732; BRD-Off en leg ungsschrift 2513417; EP-Patentanmeldung 59391) und durch Reaktion von Isatosäureanhydrid mit anderen cyclischen Aminosäuren kondensierte Benzodiazepine (vgl. EP 59387). In diesen Fällen führte auch die Variation der Reaktionsbedingungen nicht zu I^S-Benzotriazin^-on-S-carbonsäuren.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von leicht handhabbaren und kostengünstigen Ausgangsstoffen aus, die handelsübliche Produkte sind bzw. nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, und liefert die Verbin düngen der allgemeinen Formel Il in guten Ausbeuten. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Umsetzung in Wasser oder in wäßrigen organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann.

Außer den in der Charakteristik der bekannten technischen Lösungen erwähnten Vertretern sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Il neu. Sie sind biologisch aktiv und als Pflanzenwachstumsregulatoren, Fungizide oder Antiallergika verwendbar.

Die fungizide Wirkung der neuen Verbindungen ist für die Praxis von besonderem Interesse, da sich unter ihnen sowohl Verbindungen befinden, die gegen eine Palette von Pilzspezies wirksam sind, als auch solche, die spezifisch für bestimmte Fungi toxisch sind. So ist die Verbindung 23 der Tabelle 1 gegen Botrytis cinera an Ackerbohne (a), gegen Erysiphe graminis an Wintergerste (b) und gegen Erysiphe cichoracearum an Schwarzwurzel (c) wirksam. Die Verbindungen 28 und 29 der Tabelle 1 zeigen neben der Wirkung gegen a gute fungizide Effekte gegen Phytophthora infestans an Tomate (d), die Verbindung 43 der Tabelle 1 dagegen Wirkungengegen a und с Spezifisch wirkt die Verbindung 25 der Tabelle 1 gegen d, d.h. sie wirkt nicht gegen a, b oder с

In allen Füllen handelt es sich um gute fungizide Wirkungen, im ersten Fall sogar um sehr gute. Dabei erwies sich, daß die applizierten Verbindungen gegen die Kulturpflanzen in den erforderlichen Aufwandmengen nicht phytotoxisch waren.

Die Selektivität in der Wirkung ist die Eigenschaft, durch die sich die erfmdungsgemaß hergestellte fungiziden Wirkstoffe gegenüber Fungiziden anderer Struktur (u.a. Ullmann, Enzyklopädie der technischen Chemie, Bd 12) auszeichnen Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausfuhrungsbeispiele erläutert.

Ausfuhrungsbeispiele Beispiel 1

3,3 g Isatosäureanhydrid werden unter Ruhren zu 30 ml einer wäßrigen Losung von 1,9 g Glycin und 3,5 ml Triethylamin gegeben und 1 Stunde auf 30-40°C erwärmt Es wird abgekühlt und 10ml konz Salzsaure zugegeben Bei—5 bis 0⁰C werden 1,4g Natriumnitrit in 10ml Wasser langsam zugetropft Man laßt langsam erwarmen, saugt ab, wascht mit Wasser und kristallisiert aus Wasser um Schmp 197-200⁰C Ausbeute 3,5g (85% d Th )^a 1,2,3-Benzotnazin-4-on-3-yi-essigsaure (Z = CH₂)

Beispiel 2

2,9g Isatosäureanhydrid werden unter Ruhren zu 40 ml einer wäßrigen Losung von 2,1 g Senn und 2,8 ml Triethylamin gegeben Es wird 2 Stunden bei 40⁰C und danach 15 Minuten bei 5O⁰C gerührt, auf O⁰C abgekühlt, mit 12 ml konz Salzsaure versetzt und bei -5°C 1,2g Natriumnitrit in 10ml Wasser langsam zugetropft Man laßt auf Raumtemperatur erwarmen, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Wasser um Schmp 183-186°C Ausbeute 2,9g(69%d Th )^a2-(1,2,3-Benzotriazm-4-on-3-yl)-3-hydroxy-propionsaure (Z = CHCH₂OH)

Beispiel 3

2,9 g Isatosäureanhydrid werden zu 100ml einer wäßrigen Losung von 1,8 g α-Ala mn und 2,8 ml Triethylamin zugegeben und 2 Stunden bei 4O⁰C gerührt Bei 0⁰C werden 6ml konz Salzsaure und 1,2g Natriumnitrit in 10ml Wasser langsam zugetropft Man laßt auf Raumtemperatur erwarmen, saugt ab und kristallisiert um.

Schmp 166-168°C Ausbeute 2,2g (56% d Th.)^a 2-(1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-yf)-propionsaure (Z = CHCH₃).

Analog diesen Beispielen wurden unter anderen die Verbindungen der allgemeinen Formel Il hergestellt, die in Tabelle 1 enthalten sind

Tabelle 1	Z	Schmp (°C)	Ausb (%d.Th
R	CH₂	185-186	62
6-Br	CH₂	195-197	90
6-CI	CH₂	210-212	51
6,8-Br₂	CH₂	209-211	45
6,8-Cl₂	CH₂CH₂	194-197	55
H	CH₂CH₂	190-192	51
6,8-Br₂	CH₂CH₂	183-185	42
6,8-Cl₂	CH-CH₃	167-170	80
H	CH-CH₃	180-184	41
6-Br	CH-CH₂OH	183-186	69
H	CH-CH₂OH	190-194	43
6-Br	CH-CH₂OH	198-204	38
6,8-Br₂	CH-CH(CH₃I₂	153-155	56
H	CH-CH(CH₃)₂	144-148	44
6-Br	CH-CH₂CH(CH₃)₂	60-62	50
H	CH-CH 2"C-QrHs	150-152	22
H	CH-CH₂-COOH	187-193	20
H	CH-CH₂CONH₂	200-203	21
H	CH₃CH-CH₂	145-147	53
H	CH-CH₂-CH₃	104-107	41
H	CH₂(¹⁵N-markiert in 3-Stellung)^b	190-195 (Zers )	31
H	CH-CH₃('^sN-markiert in 2-Stellung)^c	167-170	55
H	CH-CH₃	183-187	63
6,8-Br₂	CH₂CH₂	180-182	57
6-CI	CH-CH₂OH	160-162	47
6-CI	CH-CH₂OH	190-193	27
6,8-Cl₂	CH₂CH₂CH₂	137-140	68
H	CH2CH2CH2	158-162	54
6-Br	C HjC H 2^H 2	158-160	41
6,8-Cl₂	CH₂-CHOH-CH₂	153-155	68
H	(S)CH-CH₃	166-168	80
H	(S)-CH CH₃(¹⁵N-markiert in 2-Stellung)	^c167-170	55
H	(S)CH-CH₃	180-184	41
6-Br	(S)CH-CH₂OH	183-186	69
H	(S)CH-CH(CH₃J₂	153-155	78
H

Drehwert (Ethanol),

[a]g⁴=-107,7° (c = 0,545) [a]g⁰=-99,2° (C = 0,507) [αΐέ¹ =-109,3° (c = 0,495) [a]g⁰=-114,4° (с = 0,893)

^a bezogen auf die Verbindungen der aligemeinen Formel I

Fortsetzung Tabelle 1

Schmp. (⁰C)

Ausb.(%d.Th.)^a

Drehwert (Ethanol)

6-Br	(S)CH-CH(CH₃)₂
H	(S)CH-CH₂CH(CH₃I₂
H	(S)CH-CH₂-C₆H₅
6-NO₂	(S)CH-CHOH-CH₃
6-NO₂	(S)CH-CH₂OH
6-NO₂	(S)CH-CH₃
(C= 0,542)
H	(S)CH-CH₂CH₂SCH₃
6-Br	(S)CH-CH₂-CH(CH₃I₂
6,8-Br₂	(S)CH-CH₂CH(CH₃);,
6-NO₂	(S)CH-CH₂CH(CH₃)₂
6,8-Br₂	СН2СН2СП2

144-148	44
60-62	50
150-152	22
204-208	51
179-182	41
192-195	71
77-79	34
amorph	20
193-196	32
122-124	41
182-185	62

Ы6³= -96,8° (c = 0,309) Md⁷= -63,3° (c = 0,395) [a\l²= -213,5° (c =1,33) [a)g³ = -102° (с = 0,325) [a]§²=-81° (C = 0,423)

[α]²,³ = -58° (с = 0,224) [a]_D ²³=-23°(c = [а]_о ²²=-5Г(с = [а)§³=-70,4° (с = 0,31)

^a bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel I;

^b durch Verwendung von ¹⁵N-Glycin;

^c durch Verwendung von ^lsN-markiertem Na¹⁶NO₂

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von aliphatischen 1,2,3-Benzotriazin-4-on-3-carbonsauren der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I mit einer aliphatischen Aminosäure, die eine primäre Aminogruppe enthält, in Lösung oder Suspension in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 7 und 12 bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung umsetzt und anschließend durch Umsetzung mit salpetriger Säure die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Il herstellt, wobei in den Formeln I und Il R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO₂, CN oder SO₃H und η für 0 bis 4 steht, in den Fällen η = 2-4 die R gleich oder verschieden sind, und Z Alkylen (geradkettig [C₁-C₁₀] oder verzweigt) bedeutet, das gegebenenfalls durch OH, Alkoxy, Dialkylamino, CN, COOH, COOAIkyl, CONH₂, CON(Alkyl)₂, Halogen, einen gegebenenfalls substituierten Aromaten oder einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus substituiert ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Umsetzung der aliphatischen Aminosäure mit dem Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I der pH-Wert durch Zugabe eines tertiären Amins oder Einsetzen der Salze der Aminosäuren oder Verwendung eines Puffersystems auf pH7-12 eingestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der aliphatischen Aminosäure mit dem Isatosäureanhydrid der allgemeinen Formel I bei Raumtemperatur oder Temperaturen bis 8O⁰C und unter gründlicher Durchmischung des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die salpetrige Säure erst im Reaktionsgemisch erzeugt wird, indem man Salze der salpetrigen Säure in Gegenwart mindestens äquivalenter Mengen Mineralsäure einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß vor Zugabe der salpetrigen Säure oder der Salze der salpetrigen Säure und mindestens äquivalenter Mengen Mineralsäure das Reaktionsgemisch auf-10 bis +15⁰C abgekühlt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren als Eintopfverfahren ausgestaltet, indem man alle Reaktionskomponenten nacheinander zusetzt und weder ein Zwischenprodukt isoliert noch vor Abschluß der Umsetzung zur Verbindung der allgemeinen Formel Il Reinigungsoperationen durchführt oder Komponenten aus dem Reaktionsgemisch entfernt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen in Wasser durchführt.