DD295543A5 - Verfahren zur herstellung einer ca-valproat-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter wirkstofffreisetzung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Ca-Valproates, in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt wesentlich zur Verbesserung der Therapie primaer generalisierter Epilepsien bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum gleichmaeszige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Ca-Valproat; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie von primaer generalisierten Epilepsien}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Ca-Valproat mit gleichmäßig verzögerterWirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.
Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie primär generalisierter Epilepsien ersetzbaren Retardarzneimittels.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs-und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.
Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.
Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices z. B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwer löslicher Arzneistoffe-wie beispielsweise Ca-Valproat-wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten schwer löslichen Wirkstoffe in vitro und in vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können. Eine andere Möglichkeit, Ca-Valproat oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u.a.) und Einbettungen in verdauliche Hilfsstoffe bekannt. Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von schwer löslichen Arzneistoffen —auch beispielsweise Ca-Valproat-nicht geeignet. (Süß, W., Promotion B, Martin-Luther-Universität Halle 1979).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Ca-Valproat-Retardarzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 15 bis 85% Ca-Valproat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines voll verseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, i einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m2/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Ca-Valproat-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und in vivo freigibt (siehe Abb. 1). Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Ca-Valproat aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimme Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release-Typ" sehr nahe kommt.
Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.
Ausführungsbeispiel 3000 Gewichtsteile Ca-Valproat werden mit 1000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/12,2000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/03 und 50 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und 605mg Tablettenmasse verpreßt.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung einer Ca-VaIproat-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 15 bis 85% Ca-Valproat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m2/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt und diesem Gemisch, bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung, 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zusetzt.Hierzu 1 Seite ZeichnungAnwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Ca-Valproat mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie primär generalisierter Epilepsien einsetzbaren Retardarzneimittels.Charakteristik der bekannten technischen LösungenEs ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform. Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwer löslicher Arzneistoffe - wie beispielsweise Ca-Valproat - wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten schwer löslichen Wirkstoffe in vitro und in vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können. Eine andere Möglichkeit, Ca-Valproat oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u. a.) und Einbettungen in verdauliche HilfsStoffe bekannt. Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von schwer löslichen Arzneistoffen - auch beispielsweise Ca-Valproat - nicht geeignet. (Süß, W., Promotion B, Martin-Luther-Universität Halle 1979).Ziel der ErfindungZiel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Ca-Valproat-Retardarzneiform mit hoher Bioverfügbarkeit, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoff retardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.Darlegung des Wesens der ErfindungDer Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 15 bis 85% Ca-Valproat mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vol!verseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 mVg und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m2/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm3/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophoberund hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Ca-Valproat-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und invivo freigibt (siehe Abb. 1).Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Ca-Valproat aus der erfindungsgemäßenRetardarzneiform durch die abgestimme Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release·Typ" sehr nahe kommt.Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffessowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichemVinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.Ausführungsbeispiel3000 Gewichtsteile Ca-Valproat werden mit 1000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/12,2000 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/03 und 50 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt. 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|---|---|---|---|
| DD30950087A DD295543A5 (de) | 1987-11-26 | 1987-11-26 | Verfahren zur herstellung einer ca-valproat-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter wirkstofffreisetzung |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19840152A1 (de) * | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Dresden Arzneimittel | Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
-
1987
- 1987-11-26 DD DD30950087A patent/DD295543A5/de not_active IP Right Cessation
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