DD295546A5

DD295546A5 - Verfahren zur herstellung einer carbamazepin-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DD295546A5
Application number: DD30950387A
Authority: DD
Inventors: Udo Wenzel; Helmut Kala; Juergen Metzner; Werner Schmollack; Corrina Koehler; Ingrid Wielop; Eberhard Schubert
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1991-11-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Carbamazepis, in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichen Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie trägt wesentlich zur Verbesserung der Therapie von Epilepsien, insbesondere psychomotorischer und Grand-Mal-Anfällen sowie von Neuralgien, insbesondere der Trigminusneuralgie bei, indem sie über einen gewünschten Zeitraum gleichmäßige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewährleisten, wodurch therapeutische Blutspiegel stabilisiert, die Verträglichkeit verbessert und die Einnahmehäufigkeit reduziert wird, und sie ist technologisch und ökonomisch vorteilhaft herzustellen.{Carbamazepin; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie von Epilepsie und Neuralgien}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Carbamazepins mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie von Epilepsien und Trigeminusneuralgien einsetzbaren Retardarzneimittels.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.

Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwer löslicher Arzneistoffe-wie beispielsweise Carbamazepin-wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten, in Wasser schwer löslichen Wirkstoffe in vitro und in vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können. Eine andere Möglichkeit, Carbamazepin oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. Für derartige Arzneistoffe sind vor allem Zellulose-Matrices bekannt (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u.a.). Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von in Wasser schwer löslichen Arzneistoffen - wie beispielsweise Carbamazepin - nicht geeignet. (Süß, W., Promotion B, Martin-Luther-Universität Halle 1979).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Carbamazepin-Retardarzneiform, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoff retardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 10 bis 85% Carbamazepin mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 mVg und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Carbamazepin-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und in vivo freigibt.

Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Carbamazepins aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release-Tyρ" sehr nahe kommt (siehe Abb. 1).

Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.

Ausführungsbeispiel

3 000 Gewichtsteile Carbamazepin werden mit2 016 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/12,864 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/03,60 Gewichtsteilen Talkum und 60 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und 600,0 mg Tablettenmasse verpreßt.

Abbildung 1

In-vitro-Freisetzung von Carbamazepin aus der erfindungsgemäßen Arzneiform (·) im Vergleich zu einer eingeführten Carbamazepin-Arzneiform mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (O)

100-1

50-

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 10 bis 85% Carbamazepin mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt und diesem Gemisch, bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung; 0 bis 10%Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearatzusetzt.

Anwendungsgebiet der Erfindung