DE3851081T2 - Piperidine als Opioid-Antagoniste. - Google Patents

Piperidine als Opioid-Antagoniste.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Piperidin-Opioid-Antagonisten und deren Verwendung zur Blockierung von mu- oder kappa-Rezeptoren bei Säugetieren.
  • Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein trans-3,4-Isomer einer Verbindung der Formel
  • worin R¹ Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist; R² Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest ist; R³ ein C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, ein mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituierter C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl-, ein mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituierter C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl- oder Thiophenrest ist;
  • oder eine Bindung ist; R&sup4; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, -(CH&sub2;)n
  • ist; R&sup5; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder -(CH&sub2;)n
  • ist;
  • n 1, 2 oder 3 ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Verfahren zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylgruppen schließen Acyl-, Propanoyl-, Butanoylreste und dgl. ein.
  • C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylrest bedeutet Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste.
  • C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenylrest schließt Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclooctenylreste und dgl. ein.
  • C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest schließt Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexylreste und dgl. ein.
  • C&sub2;-C&sub4;-Alkenylrest schließt Vinyl-, Allyl-, 3-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2,3-Dimethyl-2-butenylreste und dgl. ein.
  • Ein mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituierter C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylrest bedeutet eine C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe mit ein oder mehreren C&sub1;-C&sub4;-Alkylsubstituenten. Typische mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituierte C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylgruppen schließen Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclobutylpropyl-, (2-Methylcyclobutyl)methyl-, 2-Cyclohexylethylgruppen und dgl. ein.
  • Ein mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituierter C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenylrest bedeutet eine C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenylgruppe mit ein oder mehreren C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen. Typische mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituierte C&sub4;-C&sub8; -Cycloalkenylgruppen schließen Cyclobutenylmethyl-, Cyclopropenylethyl-, (2-Ethylcyclohexenyl)methylgruppen und dgl. ein.
  • Ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxykette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen sind Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, n-Propoxyreste und dgl.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Thiophen bedeutet 2-Thiophen oder 3-Thiophen.
  • Obwohl alle erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Opioidantagonisten sind, sind bestimmte Verbindungen für diese Verwendung bevorzugt. Vorzugsweise ist Z
  • R¹, R² und R&sup4; sind Wasserstoff und R³ ist ein C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylrest und insbesondere ein Cyclohexylrest. Auch existieren die Verbindungen vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbare Salze. Andere bevorzugte Aspekte der vorliegenden Erfindung werden im folgenden angegeben.
  • Die Piperidine der Erfindung, wie in Formel I dargestellt, treten als stereochemische trans-Isomere wegen der Substituenten an den Positionen 3 und 4 auf. Genauer ist die Alkyl- oder Alkenylgruppe an Position 3 in einer trans-Position bezogen auf die Methylgruppe an Position 4 angeordnet. Daher kennen die Verbindungen als trans(+)Isomer der Formel
  • oder als trans(-)Isomer der Formel
  • existieren.
  • Die vorliegende Erfindung zieht sowohl die einzelnen trans(+)- und (-)Stereoisomere als auch die racemische Mischung der trans-Stereoisomere in Betracht.
  • Auch wenn Z
  • ist, ist das Kohlenstoffatom, das an die OR&sup4;-Gruppe gebunden ist, asymmetrisch. Daher kann diese Klasse von Verbindungen weiterhin in Form von individuellen R- oder S-Stereoisomeren oder als racemische Mischung der Isomeren existieren und all diese Isomeren werden als im Bereich der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • Die erfindungsgemäßen Piperidine bilden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit einer großen Vielzahl anorganischer und organischer Säuren. Die spezielle zur Salzbildung verwendete Säure ist nicht kritisch; jedoch darf das entsprechende Salz, das gebildet wird, im wesentlichen fuhr Tiere nicht toxisch sein. Typische Säuren, die allgemein verwendet werden, schließen Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Jodwasserstoff-, Sulfam-, Citronen-, Essig-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Benzoe-, Ascorbinsäure und verwandte Säuren ein. Die Piperidine bilden zusätzlich quaternäre Ammoniumsalze mit einer Vielzahl von organischen Estern von Schwefel-, Halogenwasserstoff- und aromatischen Sulfonsäuren und dgl. Solche Ester sind z. B. Methylchlorid, Ethylbromid, Propyljodid, Butylbromid, Allyljodid, Isobutylchlorid, Benzylbromid, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Ethyltoluolsulfonat, Crotyljodid und dgl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen kennen hergestellt werden mit einer Vielzahl von dem Fachmann bekannten Verfahren. Das bevorzugte Verfahren besteht in der Reaktion eines 3-substituierten 4-Methyl-4-(3-substituierten-phenyl)piperidins mit einem geeigneten Acylierungsmittel, was das entsprechende Zwischenprodukt liefert, das zu der erfindungsgemäßen Verbindung unter Standardbedingungen reduziert wird. Diese Reaktion kann im folgenden Schema dargestellt werden: Reduktion
  • worin R¹, R², R³ und Z wie oben definiert sind und X -OH oder eine gute Abgangsgruppe ist, z. B.
  • ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest oder Halogen.
  • Die erste Stufe des oben beschriebenen Verfahrens, worin X ein Hydroxyrest ist, erfordert die Verwendung von Kupplungsreagenzien, die üblicherweise bei der Synthese von Peptiden angewendet werden. Beispiele für solche Kupplungsreagenzien schließen die Carbodiimide, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N,N'-Diethylcarbodiimid; die Imidazole wie Carbonyldiimidazol ebenso wie Reagenzien wie N-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) ein. Das direkte Kuppeln einer substituierten Carbonsäure mit einem 3-substituierten 4-Methyl-4- (3-substituierten-phenyl)piperidin wird ausgeführt, indem eine etwa äquimolare Menge des Piperidinausgangsmaterials zu einer Lesung der Carbonsäure in Gegenwart einer äquimolaren Menge oder eines geringen Überschusses des Kupplungsmittels zugegeben wird. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb von etwa 24 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30ºC durchgeführt wird. Das Produkt wird dann typischerweise durch Filtration isoliert. Das so gebildete acylierte Produkt kann weiter gereinigt werden, falls erforderlich, mit irgendeinem Routineverfahren, einschließlich einer Kristallisation aus üblichen Lösungsmitteln, einer Chromatographie über feste Träger wie Siliziumdioxid oder Aluminiumoxid und verwandten Reinigungstechniken.
  • Die Reaktion, bei der X etwas anderes als ein Hydroxyrest ist, wird wie folgt durchgeführt. Die bevorzugte Abgangsgruppe bei dieser Reaktion ergibt sich, wenn X Halogen, insbesondere Chlor ist. Die Reaktion kann durchgeführt werden, indem das substituierte Carbonsäurederivat mit einer etwa äquimolaren Menge des 3-substituierten 4-Methyl-4-(3-substituierten-phenyl)piperidins in einem wechselseitigen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dichlormethan, Dioxan, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Benzol, Toluol und dgl., vereinigt wird. Falls erwünscht, kann eine Base für die Acylierungsreaktion verwendet werden, wenn X Halogen ist, um als Säurefänger zu dienen. Üblicherweise verwendete Basen schließen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin und verwandte Basen ein. Basen wie Pyridin dienen als eigenes Lösungsmittel und erfordern kein zusätzliches Lösungsmittel. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 2 bis 200 Stunden im wesentlichen vollständig, wenn sie bei einer Temperatur von 20 bis 200ºC, vorzugsweise von 30 bis 100ºC durchgeführt wird. Das Reaktionsprodukt kann isoliert werden, indem einfach das Reaktionslösungsmittel entfernt wird, z. B. durch Verdampfen bei vermindertem Druck. Auch kann die Reaktionsmischung zu Wasser zugegeben werden und das Produkt durch Filtration gesammelt werden oder in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel extrahiert werden. Das so isolierte Produkt kann weiter gereinigt werden, falls erwünscht, mit irgendeiner der bekannten Techniken.
  • Die so hergestellten acylierten Zwischenprodukte werden schließlich mit Standardverfahren reduziert, was die vorliegenden Verbindungen liefert. Typische Reduktionsmittel, die zur Verwendung geeignet sind, schließen Hydridreduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid ein, das bevorzugt ist. Typischerweise wird ein Überschuß des Reduktionsmittels mit dem acylierten Zwischenprodukt in einem wechselseitigen Lösungsmittel vereinigt. Die Reaktion ist im wesentlichen nach 1 bis 12 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100ºC durchgeführt wird. Das gewünschte Produkt kann dann mit dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren isoliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden durch direkte Substitution einer halogensubstituierten Verbindung mit dem 3-substituierten 4-Methyl-4-(3-substituierten-phenyl)piperidinzwischenprodukt. Diese Reaktion wird im folgenden Schema dargestellt:
  • worin R¹, R², R³ und Z wie oben definiert sind und Y eine gute Abgangsgruppe ist, z. B. Halogen.
  • Diese Reaktion wird durchgeführt, indem ungefähr äquimolare Mengen der zwei Ausgangsmaterialien in einem wechselseitigen Lösungsmittel vereinigt werden. Ein geringer Überschuß der halogensubstituierten Verbindung kann angewendet werden, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen. Typische wechselseitige Lösungsmittel, die zur Verwendung für diese Reaktion geeignet sind, schließen aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und dgl. ein. Weiterhin wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumbicarbonat, durchgeführt, die als Säurefänger für die Halogenwasserstoffsäure dient, die als Nebenprodukt der Reaktion gebildet wird. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von 40ºC bis 100ºC durchgeführt wird. Das Produkt wird, falls erforderlich, isoliert und gereinigt mit Standardverfahren. Wenn R³ eine Alkengruppe in der obigen Reaktion ist, kann die Doppelbindung anschließend unter Standardbedingungen reduziert werden, was einen Alkylsubstituenten liefert.
  • Verbindungen der Erfindung, worin Z
  • ist, können hergestellt werden durch Reaktion des 3-substituierten 4-Methyl-4-(3-substituierten-phenyl)piperidinausgangsmaterials mit einem in geeigneter Weise ketosubstituierten Alken. Diese Reaktion wird im folgenden Schema dargestellt:
  • worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
  • Diese Reaktion wird durchgeführt, indem ungefähr äquimolare Mengen der Ausgangsmaterialien in einem wechselseitigen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid vereinigt werden. Die Reaktion ist im wesentlichen nach 10 Minuten bis 24 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC bis 150ºC durchgeführt wird. Das Produkt wird mit Standardverfahren isoliert und, falls erwünscht gereinigt, was eine Verbindung der Erfindung liefert.
  • Verbindungen der Erfindung, worin Z
  • ist und R&sup4; Wasserstoff ist, werden vorzugsweise hergestellt, indem die entsprechende Verbindung, worin Z
  • ist, mit einem Standardreduktionsmittel, z. B. irgendeinem Hydridreduktionsmittel, z . B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und dgl. reduziert wird. Diese Reaktion wird in einem nichtreaktiven Lösungsmittel durchgeführt, bei dem jedes restliche Wasser vorzugsweise entfernt wurde, z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether und verwandte Lösungsmittel. Das Produkt wird mit Standardverfahren isoliert. Wenn R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder Benzyl-, Phenethyl- oder Phenpropylrest ist, wird das Alkalianion mit der R&sup4; = Wasserstoff-Verbindung gebildet und mit dem entsprechenden Halogenidderivat umgesetzt. Wenn R&sup4; ein Acylrest ist, wird die R&sup4; = Wasserstoff-Verbindung z. B. mit einem Acylhalogenid acyliert unter Standardacylierungsbedingungen.
  • Salze der Piperidine werden hergestellt mit Verfahren, die allgemein zur Herstellung von Aminsalzen angewendet werden. Genauer werden Säureadditionssalze der Piperidine hergestellt durch Reaktion des Piperidins mit einer geeigneten Säure mit einem pKa von weniger als etwa 4, im allgemeinen in einem nichtreaktiven organischen Lösungsmittel. Geeignete Säuren schließen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure und ähnliche Säuren ein. Organische Säuren werden auch verwendet, z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chloressigsäure und dgl. Die üblicherweise für die Reaktion verwendeten Lösungsmittel schließen Aceton, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylacetat und dgl. ein. Quaternäre Salze können im allgemeinen auf gleiche Weise durch Reaktion des Piperidins mit einem Alkylsulfat oder Alkylhalogenid, z. B. Methylsulfat, Methyljodid, Ethylbromid, Propyljodid und dgl. hergestellt werden.
  • Die als Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen angewendeten 3-substituierten 4-Methyl- 4-(3-hydroxy- oder alkanoyloxyphenyl)piperidinderivate werden hergestellt mit dem allgemeinen von Zimmerman in U.S. Patent Nr. 4 081 450 gelehrten Verfahren, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird. Die Verbindungen, bei denen R² Wasserstoff ist, werden vorzugsweise hergestellt mit dem Verfahren von Barnett in U.S. Patent Nr. 4 581 456, das hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird, das aber so angepaßt wird, daß die β-Stereochemie bevorzugt ißt, im Gegensatz zu der α-Stereochemie, die in dem in dem Barnett-Patent gelehrten Verfahren bevorzugt ist. Gemäß dem Barnett-Verfahren wird ein 3-Alkoxybrombenzolderivat in das 3-Alkoxyphenyllithiumanaloge umgewandelt durch Reaktion mit einem Alkyllithiumreagenz. Das 3-Alkoxyphenyllithiumderivat wird mit einem 1-Alkyl-4-piperidon umgesetzt, was das entsprechende 1-Alkyl- 4-(3-alkoxyphenyl)piperidinolderivat liefert. Das so hergestellte Piperidinol wird mit Säure dehydratisiert, was das entsprechende 1-Alkyl-4-(3-alkoxyphenyl)tetrahydropyridinderivat liefert, das leicht eine Metallenaminalkylierung durchläuft, was das entsprechende 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)tetrahydropyridinderivat liefert. Die so hergestellte Verbindung wird in ein 1-Alkyl- 4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-3-tetrahydropyridinmethanamin umgewandelt durch Reaktion mit Formaldehyd, einem geeigneten Amin und Schwefelsäure. Als nächstes wird das Methanamin katalytisch hydriert zu dem 1-Alkyl-3,4-dimethyl-4-(3-alkoxyphenyl)piperidin, das schließlich an Position 1 dealkyliert wird und bei dem schließlich die Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe an Position 3 des Phenylrings umgewandelt wird, was das 3,4-Dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)piperidinausgangsmaterial, das erfindungsgemäß angewendet wird, liefert. Diese Reaktionsfolge kann leicht verstanden werden nach dem folgenden Schema: Palladium
  • worin R&sup6; ein C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyrest ist, R&sup7; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, R&sup8; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, R&sup9; und R¹&sup0; unabhängig C&sub1;-C&sub3;-Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring bilden, und Y Halogen ist.
  • Die erste Stufe des oben beschriebenen Verfahrens betrifft die Bildung des 3-Alkoxyphenyllithiumreagenzes, indem ein 3-Alkoxybrombenzol mit einem Alkyllithiumreagenz umgesetzt wird. Diese Reaktion wird typischerweise unter inerten Bedingungen und in Gegenwart eines geeigneten nichtreaktiven Lösungsmittels, z. B. trockenem Diethylether oder vorzugsweise trockenem Tetrahydrofuran, durchgeführt. Bevorzugte Alkyllithiumreagenzien, die in diesem Verfahren verwendet werden, sind n-Butyllithium und insbesondere sec. -Butyllithium. Im allgemeinen wird eine ungefähr äquimolare Menge oder ein leichter Überschuß an Alkyllithiumreagenz zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen -20 und -100ºC, bevorzugter -50 bis -55ºC durchgeführt.
  • Sobald sich das 3-Alkoxyphenyllithiumreagenz gebildet hat, wird eine ungefähr äquimolare Menge 1-Alkyl-4-piperidon zu der Mischung zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -20 und -100ºC gehalten wird. Die Reaktion ist typischerweise nach 1 bis 24 Stunden vollständig. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktionsmischung nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Produkt wird isoliert durch Zugabe einer gesättigten Natriumchloridlösung zu der Reaktionsmischung, um jedes verbleibende Lithiumreagenz abzusättigen. Die organische Phase wird abgetrennt und weiter gereinigt, falls erwünscht, was das entsprechende 1-Alkyl- 4-(3-alkoxyphenyl)piperidinolderivat liefert.
  • Die Dehydratisierung des oben hergestellten 4-Phenylpiperidinols wird erreicht mit einer starken Säure, nach wohlbekannten Verfahren. Obwohl die Dehydratisierung in verschiedenen Graden mit irgendeiner starken Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. auftritt, wird die Dehydratisierung vorzugsweise mit Phosphorsäure oder insbesondere p-Toluolsulfonsäure und Toluol oder Benzol durchgeführt. Diese Reaktion wird typischerweise unter Rückflußbedingungen durchgeführt, allgemeiner bei 50 bis 150ºC. Das so gebildete Produkt wird im allgemeinen isoliert, indem eine saure wäßrige Lösung der Salzform des Produktes basisch gemacht wird und die wäßrige Lösung mit irgendeinem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert wird. Der entstehende Rückstand kann nach Verdampfen weiter gereinigt werden, falls erwünscht.
  • Die 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)tetrahydropyridinderivate werden mit einer Metallenaminalkylierung hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran unter inerter Atmosphäre, z. B. Stickstoff oder Argon durchgeführt. Im allgemeinen wird ein geringer Überschuß n-Butyllithium zu einer gerührten Lösung des 1-Alkyl-4-(3-alkoxyphenyl)tetrahydropyridins in THF, die auf eine Temperatur im Bereich von -50 bis 0ºC, bevorzugter -20 bis -10ºC, gekühlt ist, zugegeben. Diese Mischung wird ungefähr 10 bis 30 Minuten gerührt und anschließend werden ungefähr 1,0 bis 1,5 Äquivalente Methylhalogenid zu der Lösung zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter 0ºC gehalten wird. Nach 5 bis 60 Minuten wird Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und die organische Phase wird gesammelt. Das Produkt kann mit Standardverfahren gereinigt werden, aber es ist wünschenswert, das Rohprodukt entweder durch Destillation unter Vakuum oder durch Aufschlämmen in einer Mischung von Hexan:Ethylacetat (65 : 35, V:V) und Silicagel etwa 2 Stunden an lang zu reinigen. Gemäß letzterem Verfahren wird das Produkt dann durch Filtration isoliert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft.
  • Die nächste Stufe in dem Verfahren betrifft die Anwendung der Mannichreaktion für die Aminomethylierung der nichtkonjugierten, endocyclischen Enamine. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem 1,2 bis 2,0 Äquivalente wäßriges Formaldehyd und 1,3 bis 2,0 Äquivalente des sekundären Amins NHR&sup9;R¹&sup0; in einem geeigneten Lösungsmittel vereinigt werden. Obwohl Wasser das bevorzugte Lösungsmittel ist, können andere nichtnucleophile Lösungsmittel wie Aceton und Acetonitril auch für diese Reaktion angewendet werden. Der pH der Lösung wird auf ungefähr 3,0 bis 4,0 mit einer Säure eingestellt, die ein nichtnucleophiles Anion liefert. Beispiele für solche Säuren schließen Schwefelsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure und Tetrafluorborsäure ein. Die bevorzugte Säure ist Schwefelsäure. Zu dieser Lösung wird 1 Äquivalent eines 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)tetrahydropyridins, typischerweise gelöst in wäßriger Schwefelsäure, zugegeben und der pH der Lösung wird wieder auf 3,0 bis 3,5 mit der nichtnucleophilen Säure oder einem sekundären Amin, wie oben definiert, eingestellt.
  • Obwohl das Aufrechterhalten dieses pHs während der Reaktion für optimale Ergebnisse bevorzugt ist, kann die Reaktion bei einem pH im Bereich von 1,0 bis 5,0 durchgeführt werden. Die Reaktion ist im wesentlichen nach 1 bis 4 Stunden, typischerweise etwa 2 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 80ºC, bevorzugter etwa 70ºC durchgeführt wird. Der Ansatz wird dann auf ungefähr 30ºC abgekühlt und zu einer Natriumhydroxidlösung zugegeben. Diese Lösung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Hexan oder Ethylacetat, extrahiert und die organische Phase wird, nach sorgfältigem Waschen mit Wasser, um restliches Formaldehyd zu entfernen, bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
  • Die nächste Stufe des Verfahrens betrifft die katalytische Hydrierung des 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-3-tetrahydropyridinmethanamins, das oben hergestellt wurde, zu dem entsprechenden trans-1-Alkyl-3,4-dimethyl-4-(3-alkoxyphenyl)piperidin. Diese Reaktion erfolgt tatsächlich in zwei Stufen. Die erste Stufe ist die Hydrogenolysereaktion, wobei die exo-C-N-Bindung reduktiv gespalten wird, wodurch das 3-Methyltetrahydropyridin erzeugt wird. In der zweiten Stufe wird die 2,3-Doppelbindung in dem Tetrahydropyridinring reduziert, was den gewünschten Piperidinring liefert.
  • Die Reduktion der Enamindoppelbindung führt die kritische relative Stereochemie an den Kohlenstoffatomen 3 und 4 des Piperidinrings ein. Die Reduktion tritt nicht mit vollständiger Stereoselektivität auf. Die für das Verfahren angewendeten Katalysatoren werden ausgewählt aus verschiedenen Palladium- und vorzugsweise Platinkatalysatoren.
  • Die Stufe der katalytischen Hydrierung des Verfahrens wird vorzugsweise in einem sauren Reaktionsmedium durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung bei dem Verfahren schließen Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, ebenso wie Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan und dgl. ein.
  • Es wurde gezeigt, daß das richtige stereochemische Ergebnis abhängig ist von der angewendeten Menge an Katalysator. Die Menge an Katalysator, die erforderlich ist, um das gewünschte stereochemische Ergebnis zu erzeugen, ist abhängig von der Reinheit der Ausgangsmaterialien in Bezug auf die Anwesenheit oder Abwesenheit verschiedener Katalysatorgifte.
  • Der Wasserstoffdruck in dem Reaktionsgefäß ist nicht kritisch, kann aber im Bereich von 5 bis 200 psi sein. Die Konzentration des Ausgangsmaterials bezogen auf Volumen sollte vorzugsweise etwa 20 ml Flüssigkeit pro g Ausgangsmaterial sein, obwohl eine höhere oder geringere Konzentration des Ausgangsmaterials auch angewendet werden könnte. Unter den hier angegebenen Bedingungen ist die Zeitdauer für die katalytische Hydrierung nicht kritisch, da das Molekül nicht überreagieren kann. Obwohl die Reaktion bis zu 24 Stunden oder länger fortgesetzt werden kann, ist es nicht notwendig die Reaktionsbedingungen weiter aufrechtzuerhalten nach Aufnahme der theoretischen 2 Mol Wasserstoff. Das Produkt wird durch Filtration der Reaktionsmischung durch Infusorienerde isoliert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Eine weitere Reinigung des so isolierten Produktes ist nicht notwendig und vorzugsweise wird die diastereoisomere Mischung direkt für die folgende Reaktion verwendet.
  • Als nächstes wird der Alkylsubstituent an Position 1 des Piperidinrings mit Standarddealkylierungsverfahren entfernt. Vorzugsweise wird ein Chlorformiatderivat, insbesondere das Vinyl- oder Phenylderivat, angewendet und mit Säure entfernt. Als nächstes wird die oben hergestellte Alkoxyverbindung demethyliert zu dem entsprechenden Phenol. Diese Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindung in einer 48% wäßrigen Bromwasserstoffsäurelösung umgesetzt wird. Diese Reaktion ist im wesentlichen nach 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig, wenn sie bei einer Temperatur zwischen 50 und 150ºC, bevorzugter bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird. Die Mischung wird dann aufgearbeitet, indem die Lösung gekühlt wird und anschließend mit einer Base auf einen pH von ungefähr 8 neutralisiert wird. Diese wäßrige Lösung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Rückstand aus der Verdampfung der organische Phase wird dann vorzugsweise direkt in der folgenden Stufe verwendet.
  • Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsmaterialien angewendeten Verbindungen können auch hergestellt werden, indem das oben hergestellte 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-3-tetrahydropyridinmethanamin an Position 3 bromiert wird, das so hergestellte Bromzwischenprodukt lithiiert wird und das Bromzwischenprodukt mit dem Halogenid R²CH&sub2;Y umgesetzt wird, was das entsprechende 1-Alkyl-3-substituierte 4-Methyl-4-(4-alkoxyphenyl)tetrahydropyridinmethanamin liefert. Diese Verbindung wird dann reduziert und in das Ausgangsmaterial umgewandelt, wie oben angegeben.
  • Wie oben angegeben können die erfindungsgemäßen Verbindungen als aufgetrennte Stereoisomere existieren. Das bevorzugte Verfahren, das angewendet wird, um die aufgetrennten Ausgangsmaterialien herzustellen, die für die Synthese dieser Verbindungen verwendet werden, schließt ein, daß man ein 1,3-Dialkyl-4-methyl- 4-(3-alkoxyphenyl)piperidin entweder mit (+)- oder (-)-Dibenzoylweinsäure versetzt, um das aufgetrennte Zwischenprodukt zu liefern. Diese Verbindung wird an Position 1 mit Vinylchlorformiat dealkyliert und schließlich in das gewünschte 4-(3-Hydroxyphenyl)piperidinisomer umgewandelt. Diese Reaktion ist im folgenden Schema ausgeführt: (+)- oder (-)-Dibenzoylweinsäure
  • worin R², R&sup6; und R&sup8; wie oben definiert sind.
  • Es versteht sich für den Fachmann auf diesem Gebiet, daß die einzelnen trans-Stereoisomere der Erfindung auch entweder mit (+)- oder (-)-Dibenzoylweinsäure isoliert werden können, falls erwünscht, aus der entsprechenden racemischen Mischung der trans- Isomerverbindungen der Erfindung.
  • Somit liefert allgemein die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehbbaren Salzes davon, das umfaßt, daß man
  • A) eine Verbindung der Formel
  • reduziert; oder
  • B) eine Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • Y-CH&sub2;CH&sub2;-Z-R³,
  • worin Y eine gute Abgangsgruppe ist, umsetzt oder
  • C) eine Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel
  • umsetzt, was eine Verbindung liefert, worin Z
  • ist oder
  • D) eine Verbindung der Formel
  • reduziert, was eine Verbindung liefert, worin Z
  • und R&sup4; Wasserstoff ist.
  • Die folgenden Beispiele erläutern einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
    • Beispiel 1 trans-(+ )-1-(n-Hexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid A. trans-(+ )-1-(n-Hexanoyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin
  • Ein 250 ml Rundkolben wurde mit 2,0 g (9,76 mmol) trans- (+)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin, 100 ml N,N-Dimethylformamid und 2,90 g (4 ml, 28,8 mmol) Triethylamin beschickt. Zu der Mischung wurden 3,94 g (29,63 mmol) Hexanoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde in 400 ml Wasser gegossen und mit Diethylether dreimal extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt und mit 1n Salzsäure und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der entstehende Rückstand, der trans-(+)-1-(n-Hexanoyl)-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl)piperidin enthielt, wurde direkt in der folgenden Reaktion verwendet.
  • B. Ein 250 ml Rundkolben wurde mit 10 ml Red-Al (Natriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) und 20 ml Toluol beschickt. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung des oben isolierten Rückstandes, gelöst in ungefähr 50 ml Toluol, zugegeben. Der Ansatz wurde ungefähr 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 400 ml eines Puffers mit pH 10 abgeschreckt. Der pH der Mischung wurde auf ungefähr 9,8 eingestellt mit 1n Salzsäure und die Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der entstehende Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan:Ethylacetat (1,5 : 1, V:V) eluiert wurde. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde daraus verdampft, was die gewünschte Verbindung als freie Base lieferte. Die Base wurde in Diethylether gelöst und mit Salzsäure vereinigt, was trans-(+)-1-(n-Hexyl)-3,4-dimethyl- 4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid lieferte.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub1;ClNO
  • Theorie: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30;
  • Gefunden: C, 70,27; H, 9,99; N, 4,48;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,30-6,62 (m, 4H); 2,91-1,40 (m, 11H); 1,32 (s, 6H); 1,29 (s, 3H); 0,88 (m, 3H); 0,76 (d, 3H, J = 7 Hz).
  • Die Beispiele 2-7 wurden hergestellt mit dem allgemeinen in Beispiel 1 ausgeführten Verfahren.
    • Beispiel 2 trans-(-)-1-(n-Hexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub1;ClNO
  • Theorie: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30;
  • Gefunden: C, 70,09; H, 9,81; N, 4,42;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,30-6,62 (m, 4H); 2,91-1,40 (m, 11H); 1,32 (s, 6H); 1,29 (s, 3H); 0,88 (m, 3H); 0,76 (d, 3H, J = 7 Hz).
    • Beispiel 3 trans-(±)-1-(4-Methyl-4-pentenyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 95-105ºC
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;ClNO
  • Theorie: C, 70,45; H, 9,34; N, 4,32;
  • Gefunden: C, 70,52; H, 9,34; N, 4,23;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,76 (3H, d, J = 7 Hz); 1,3 (3H, s); 1,72 (3H, s); 4,7 (2H; d; J = 5 Hz); 6,64 (1H, dd); 6,77 (1H, s); 6,86 (1H, d, J = 7 Hz); 7,18 (1H, t, J = 6 Hz).
    • Beispiel 4 trans-(±)-1-(5-Methylhexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 175-177ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub6;ClNO
  • Theorie: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12;
  • Gefunden: C, 71,00; H, 9,84; N, 4,44;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,30-6,60 (m, 4H); 3,66-1,12 (m, 20H); [1,10 (d, J = 7H2), 0,97 (d, J = 7H2), 3H]; 0,90-0,76 (m, 5H).
    • Beispiel 5 trans-(±)-1-(Cyclopentylmethyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub1;ClNO
  • Theorie: C, 70,45; H, 9,34; N, 4,32;
  • Gefunden: C, 70,68; H, 9,14; N, 4,58;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,31-6,64 (m, 4H); 3,70-1,42 (m, 18H); [1,40 (s), 1,36 (s), 3H]; [1,10 (d, J = 8 Hz), 1,00 (d, J = 8 Hz), 3H] ppm.
    • Beispiel 6 trans-(±)-1-(2-Cyclopentylethyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,76 (3H, d, J = 7 Hz); 1,32 (3H, s); 2,8-2,9 (1H, m); 6,65 (1H, m); 6,75 (1H, s); 6,85 (1H, d, J = 8 Hz); 7,15 (1H, t, J = 6Hz).
    • Beispiel 7 trans-(±)-1-[2-(2-Cyclopenten-1-yl)ethyl]-3,4-dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 100-130ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;ClNO
  • Theorie: C, 71,51; H, 9,00; N, 4,17;
  • Gefunden: C, 71,25; H, 8,92; N, 4,29;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,75 (3H, d, J = 6 Hz); 1,32 (3H, s); 5,72 (2H, m); 6,65 (1H, d, J = 7 Hz); 6,75 (1H, s); 6,85 (1H, d, J = 6 Hz); 7,16 (1H, t, J = 7 Hz).
    • Beispiel 8 trans-(±)-1-(n-Heptyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0049 Mol) trans-(±)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin und 1,25 g (0,012 Mol) Triethylamin in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,8 g (0,012 Mol) Heptanoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur ungefähr 1 Stunde gerührt und in 200 ml Wasser gegossen. Die entstehende Mischung wurde fünfmal mit 100-ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt. Die organische Lösung wurde mit 200 ml 1n Salzsäure, 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und über einer Mischung von Natriumchlorid und wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete organische Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst. Diese Lösung wurde auf ungefähr 0ºC gekühlt und 600 mg (0,016 Mol) Lithiumaluminiumhydrid wurden zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und 0,6 ml Wasser und anschließend 1,8 ml 15% Natriumhydroxid und 0,6 ml Wasser wurden zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde über Natriumchlorid und wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei Hexan:Ethylacetat (3 : 1, V:V), das 0,5 Vol.-% Triethylamin enthielt, als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel daraus verdampft. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt, was die Titelverbindung lieferte. Schmelzpunkt = 155-157ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub4;ClNO
  • Theorie: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12;
  • Gefunden: C, 70,83; H, 9,79; N, 3,89;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,28-6,48 (m, 4H); 1,28 (s, 3H); 0,85 (m, 3H); 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz).
  • Die Beispiele 9-12 wurden hergestellt mit dem allgemeinen in Beispiel 8 ausgeführten Verfahren.
    • Beispiel 9 trans-(±)-1-(3-Cyclopentylpropyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 171-174ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;ClNO
  • Theorie: C, 71,66; H, 9,74; N, 3,98;
  • Gefunden: C, 71,53; H, 9,46; N, 4,06;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,19-6,48 (m, 4H); 3,60 (t, 2H; J = 7 Hz); 1,25 (s, 3H); 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz).
    • Beispiel 10 trans-(±)-1-(Cyclohexylmethyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 80ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;ClNO
  • Theorie: C, 71,08; H, 9,55; N, 4,14;
  • Gefunden: C, 70,85; H, 9,48; N, 3,78;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,20-6,49 (m, 4H); 3,44 (d, 2H; J = 7 Hz); 1,28 (s, 3H); 0,76 (d, 3H, J = 7 Hz).
    • Beispiel 11 trans-(±)-1-(3-Cyclohexylpropyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 195-197ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;ClNO
  • Theorie: C, 72,20; H, 9,92; N, 3,83;
  • Gefunden: C, 71,98; H, 9,79; N, 3,85;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,19-6,48 (m, 4H); 3,60 (t, 2H; J = 7 Hz); 1,28 (s, 3H); 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz).
    • Beispiel 12 trans-(±)-1-(3,3-Dimethylbutyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 198-200ºC
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;ClNO
  • Theorie: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30;
  • Gefunden: C, 70,19; H, 9,66; N, 4,38;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,22-6,59 (m, 4H); 3,70-1,66 (m, 11H); 1,59 (ß, 3H); [1,42 (s), 1,37 (s) 3H]; [1,16 (d, J = 7H2), 1,02 (d, J = 7H2) 3H]; 0,99 (s, 3H); 0,91 (s, 3H).
    • Beispiel 13 trans-(±)-1-(2-Cyclohexylethyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 500 mg (2,4 mmol) trans-(±)-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin, gelöst in 50 ml N,N-Dimethylformamid, wurden 244 mg (2,9 mmol) Natriumbicarbonat und 554 mg (2,9 mmol) 2-Cyclohexylethylbromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde l Stunde am Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde in Eis gegossen und der pH wurde auf etwa 9,8 eingestellt. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, was 690 ml Rohmaterial lieferte. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt, was insgesamt 330 mg cis-(±)-1-(2-Cyclohexylethyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid lieferte, Schmelzpunkt = 178-180ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;ClNO
  • Theorie: C, 71,66; H, 9,74; N, 3,98;
  • Gefunden: C, 71,36; H, 9,93; N, 4,23;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,77 (3H , d, J = 6 Hz); 1,32 (3H, s); 1,48-1,78 (10H, m); 6,64 (1H, dd); 6,78 (1H, s); 6,87 (1H, d, J = 6 Hz); 7,18 (1H, t, J = 6 Hz).
  • Die Beispiele 14-16 wurden hergestellt mit dem allgemeinen in Beispiel 13 ausgeführten Verfahren
    • Beispiel 14 trans-(±)-1-(n-Pentyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub0;ClNO
  • Theorie: C, 69,32; H, 9,70; N, 4,49;
  • Gefunden: C, 69,43; H, 9,85; N, 4,67;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,75 (3H, d, J = 6 Hz); 0,88 (3H, t, J = 6 Hz); 1,3 (3H, s); 1,98 (1H, m); 6,64 (1H, dd); 6,75 (1H, s); 6,83 (1H, d, J = 7 Hz); 7,15 (1H, t, J = 9 Hz).
    • Beispiel 15 trans-(±)-1-(4-Methylpentyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;ClNO
  • Theorie: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30;
  • Gefunden: C, 69,89; H, 9,77; N, 4,27;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,77 (3H, d, J = 7 Hz); 0,88 (6H, d, J = 7 Hz); 1,32 (3H, s); 6,62 (1H, dd); 6,76 (1H, s); 6,83 (1H, d, J = 6 Hz); 7,15 (1H, t, J = 6 Hz).
    • Beispiel 16 trans-(±)-1-(3-Methylbutyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 155-158ºC
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub0;ClNO
  • Theorie: C, 69,32; H, 9,70; N, 4,49;
  • Gefunden: C, 69,50; H, 9,66; N, 4,45;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,77 (3H, d, J = 6 Hz); 0,89 (6H, d, J = 6 Hz); 6,62 (1H, dd); 6,78 (1H, s); 6,87 (1H, d, J = 6 Hz); 7,15 (1H, t, J = 7 Hz).
    • Beispiel 17 trans-(±)-1-(1-Cyclopentylpropanon-3-yl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt = 80-100ºC
  • Zu einer Lösung von 1,0 g trans-(±)-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin in 60 ml N,N-Dimethylformamid wurden 5,0 g 3-Cyclopentylpropen-3-on zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in eine Mischung aus Diethylether und Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt, was 1,8 g der freien Base lieferte. Dieses Material wurde über einem Silicondioxidharz gereinigt und in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die gewünschte Verbindung lieferte. Die Elementaranalyse wurde für die freie Base berechnet.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub2;
  • Theorie: C, 76,55; H, 9,48; N, 4,25;
  • Gefunden: C, 76,28; H, 9,59; N, 4,12;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,74 (3H, d, J = 7 Hz); 1,30 (3H, s); 6,63 (1H, d, J = 8 Hz); 6,74 (1H, s); 6,84 (1H, d, J = 6 Hz); 7,16 (1H, t, J = 6 Hz).
    • Beispiel 18 trans-(±)-1-[R,S-(1-Cyclopentylpropanol-3-yl)]-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von trans-(±)-1-(1-Cyclopentylpropanon-3- yl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin in 100 ml trockenem Diethylether wurden 2,0 ml 1M Lithiumaluminiumhydrid in THF zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten am Rückfluß erhitzt und auf etwa 0ºC gekühlt. 5 ml Ethylacetat wurden zu der Mischung zugegeben und anschließend wurde ausreichend Wasser zugegeben, um eine Kristallisation zu bewirken. Der Feststoff wurde dekantiert und das entstehende Filtrat wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und in das Hydrochloridsalz umgewandelt, was die gewünschte Verbindung lieferte. Die Elementaranalyse wurde für die freie Base berechnet.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;NO&sub2;
  • Theorie: C, 76,09; H, 10,03; N, 4,23;
  • Gefunden: C, 76,07; H, 10,09; N, 4,01;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,54 (3H, d, J = 6 Hz); 1,28 (3H, s); 3,62 (1H, q, J = 10 Hz); 6,6 (1H, d, J = 8 Hz); 6,71 (2H, t, J = 9 Hz); 7,1 (1H, t, J = 9 Hz); 7,47 (1H, breites Singulett).
  • Die Beispiele 19-34 wurden hergestellt mit den oben ausgeführten allgemeinen Verfahren.
    • Beispiel 19 trans-(±)-1-(3-Oxo-4-methylpentyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;ClNO&sub2;
  • Theorie: C, 67,14; H, 8,90; N, 4,12;
  • Gefunden: C, 67,43; H, 8,83; N, 3,82;
    • Beispiel 20 trans-(±)-1-[R,S-(3-Hydroxy-4-methylpentyl)]-3,4-dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;ClNO&sub2;
  • Theorie: C, 66,74; H, 9,43; N, 4,10;
  • Gefunden: C, 66,54; H, 9,45; N, 4,30;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,6 (3H, t, J = 6 Hz); 0,92 (3H, t, J = 4 Hz); 0,98 (3H, t, J = 5 Hz); 1,3 (3H, s); 6,62 (1H, d, J = 8 Hz); 6,74 (2H, m); 7,12 (1H, t, J = 6 Hz); 7,4-7,2 (1H, breites Singulett).
    • Beispiel 21 trans-(±)-1-(5-n-Hexenyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;ClNO
  • Theorie: C, 70,45; H, 9,34; N, 4,32;
  • Gefunden: C, 70,68; H, 9,13; N, 4,16;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,77 (3H, d, J = 6 Hz); 1,3 (3H, s); 4,92-5,06 (2H, m); 5,74-5,9 (1H, m); 6,64 (1H, m); 6,76 (1H, s); 6,85 (1H, d, J = 7 Hz); 7,16 (1H, t, J = 7 Hz).
    • Beispiel 22 trans-(±)-1-(n-Hexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;ClNO
  • Theorie: C, 70,02; H, 9,90; N, 4,30;
  • Gefunden: C, 69,79; H, 10,15; N, 4,17;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,76 (3H, d, J = 6 Hz); 0,82-0,92 (3H, breites Triplett); 1,3 (3H, s); 6,63 (1H, m); 6,75 (1H, s); 6,85 (1H; d; J = 7 Hz); 7,17 (1H; t; J = 7 Hz).
    • Beispiel 23 trans-(+)-1-[S-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)piperidin, Schmelzpunkt = 142-143ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;NO&sub2;
  • Theorie: C, 76,48; H, 10,21; N, 4,05;
  • Gefunden: C, 76,64; H, 10,48; N, 4,17.
    • Beispiel 24 trans-(-)-1-[S-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)piperidin, Schmelzpunkt = 151-152ºC
  • [α]&sub5;&sub8;&sub9; = -64,9655, [α]&sub3;&sub6;&sub5; = -211,655
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;NO&sub2;
  • Theorie: C, 76,48; H, 10,21; N, 4,05;
  • Gefunden: C, 76,71; H, 10,43; N, 4,05.
    • Beispiel 25 trans-(+)-1-[R-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)piperidin, Schmelzpunkt = 150-151ºC
  • [α]&sub5;&sub8;&sub9; = +73,6069, [α]&sub3;&sub6;&sub5; = +238,963
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;NO&sub2;
  • Theorie: C, 76,48; H, 10,21; N, 4,05;
  • Gefunden: C, 76,24; H, 9,92; N, 4,18.
    • Beispiel 26 trans-(-)-1-[R-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)piperidin, Schmelzpunkt = 141-143ºC
  • [α]&sub5;&sub8;&sub9; = -68,81, [α]&sub3;&sub6;&sub5; = -223,88
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;NO&sub2;
  • Theorie: C, 76,48; H, 10,21; N, 4,05;
  • Gefunden: C, 76,40; H, 10,35; N, 4,01;
    • Beispiel 27 trans-(±)-1-[R,S-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl)piperidin
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub6;ClNO&sub2;
  • Theorie: C, 69,18; H, 9,50; N, 3,67;
  • Gefunden: C, 68,97; H, 9,37; N, 3,70.
    • Beispiel 28 trans-(+ )-1-(5-Methylhexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • [α]&sub3;&sub6;&sub5; = +195,429
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub4;ClNO
  • Theorie: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12;
  • Gefunden: C, 70,42; H, 9,95; N, 4,09.
    • Beispiel 29 trans-(-)-1-(5-Methylhexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • [α]&sub3;&sub6;&sub5; = -207,669
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub4;ClNO
  • Theorie: C, 70,66; H, 10,08; N, 4,12;
  • Gefunden: C, 70,40; H, 10,31; N, 4,32.
    • Beispiel 30 trans-(±)-1-[R,S-(3-Hydroxyhexyl)]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;ClNO&sub2;
  • Theorie: C, 66,74; H, 9,43; N, 4,10;
  • Gefunden: C, 66,90; H, 9,20; N, 4,19;
    • Beispiel 31 trans-(±)-1-[R,S-(3-Methoxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 171-173ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub8;ClNO&sub2;
  • Theorie: C, 69,76; H, 9,67; N, 3,54;
  • Gefunden: C, 70,00; H, 9,93; N, 3,45.
    • Beispiel 32 trans-(±)-1-(3-Oxo-n-octyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 122-123ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;ClNO&sub2;
  • Theorie: C, 68,55; H, 9,31; N, 3,81;
  • Gefunden: C, 68,82; H, 9,51; N, 3,71.
    • Beispiel 33 trans-(±)-1-(3-Oxo-3-cyclohexylpropyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 170-173ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;ClNO&sub2;
  • Theorie: C, 69,54; H, 9,02; N, 3,69;
  • Gefunden: C, 69,39; H, 8,84; N, 3,85.
    • Beispiel 34 trans-(±)-1-(3-Oxo-n-hexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;11&sub3;&sub0;ClNO&sub2;
  • Theorie: C, 69,14; H, 8,96; N, 4,12;
  • Gefunden: C, 69,36; H, 8,85; N, 4,34;
    • Beispiel 35 trans-(±)-1-[3-(2-Thienyl)propyl]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid A. 3-(2-Thienyl)propionylchlorid
  • Zu einer Lösung von 5,0 g (0,032 Mol) von 3-(2-Thienyl)propionsäure in 2 ml Methylenchlorid und 25 ml Oxalylchlorid wurden langsam 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach der Entwicklung von Gas wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und 20 ml Hexan wurden zu dem Rückstand zugegeben. Die entstehende Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Die entstehende Verbindung, 3-(2-Thienyl)propionylchlorid, wurde direkt für die folgende Reaktion verwendet.
  • B. Zu einer Lösung von 1,0 g (4,9 mmol) trans-(±)-3,4-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin und 2,6 g 1,8-bis(Dimethylamino)naphthalin, gelöst in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,2 g (0,0126 Mol) 3-(2-Thienyl)propionylchlorid, gelöst in 20 ml N,N-Dimethylformamid, tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt und in 250 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit 5 100-ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit 1n Salzsäure, einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über einer Mischung von Natriumchlorid und wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 200 ml Toluol gelöst. Diese Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Mischung wurde auf etwa 0ºC gekühlt, eine Lösung von 5 ml Red-Al (3,4M Lösung von Natrium-bis(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) in 50 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt und 100 ml eines Puffers mit pH 10 wurden zugegeben. Diese Lösung wurde mit zwei 100-ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumchlorid und wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die Mischung wurde mit zwei 100-ml-Anteilen 1n Salzsäure extrahiert und die sauren Extrakte wurden vereinigt und mit Diethylether gewaschen. Der pH der wäßrigen Mischung wurde auf etwa 9,8 mit Natriumhydroxid eingestellt und die wäßrige Mischung wurde zweimal mit insgesamt 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumchlorid und wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der entstehende Rückstand wurde chromatographiert unter Anwendung von Hexan:Ethylacetat (3 : 1, V:V), das 0,5% Triethylamin, bezogen auf Volumen, enthielt, als Elutionsmittel. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt, was die Titelverbindung lieferte. Schmelzpunkt = 101-103ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS
  • Theorie: C, 65,64; H, 7,71; N, 3,83;
  • Gefunden: C, 65,37; H, 7,98; N, 4,02;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,21-6,50 (m, 7H); 1,27 (s, 3H); 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz).
  • Mit den oben im allgemeinen angegebenen Verfahren wurden die restlichen Beispiele hergestellt.
    • Beispiel 36 trans-(+ )-1-[3-(2-Thienyl)propyl]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin, Schmelzpunkt = 110-112ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS
  • Theorie: C, 65,64; H, 7,71; N, 3,83;
  • Gefunden: C, 65,40; H, 7,49; N, 3,77;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4-6,54 (m, 7H); 3,46-1,7 (m, 13H); 1,34 (s, 3H); 0,76 (d, 3H, J = 7 Hz).
    • Beispiel 37 trans-(-)-1-[3-(2-Thienyl)propyl]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • M&spplus; = 329
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS
  • Theorie: C, 65,64; H, 7,71; N, 3,83;
  • Gefunden: C, 65,94; H, 7,49; N, 3,95;
  • H-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,4-6,54 (m, 7H); 3,46-1,7 (m, 13H); 1,34 (s, 3H); 0,76 (d, 3H, J = 7 Hz).
    • Beispiel 38 trans-(±)-1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 117-119ºC
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;ClNOS
  • Theorie: C, 64,84; H, 7,45; N, 3,98;
  • Gefunden: C, 65,09; H, 7,62; N, 3,69.
    • Beispiel 39 trans-(±)-1-[3-Oxo-3-(2-thienyl)propyl]-3,4-dimethyl-4-(3- hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 118-120ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;ClNO&sub2;S
  • Theorie: C, 63,22; H, 6,70; N, 3,67;
  • Gefunden: C, 62,78; H, 6,31; N, 3,68;
    • Beispiel 40 trans-(±)-1-[R,S-[3-Hydroxy-3-(2-thienyl)propyl)]-3,4-dimethyl- 4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Schmelzpunkt = 97-99ºC
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;S
  • Theorie: C, 62,89; H, 7,39; N, 3,67;
  • Gefunden: C, 62,79; H, 7,36; N, 3,73.
    • Beispiel 41 trans-(±)-1-[3-(3-Thienyl)propyl]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrochlorid
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;ClNOS
  • Theorie: C, 65,64; H, 7,71; N, 3,83;
  • Gefunden: C, 65,42; H, 7,52; N, 3,92;
  • Wie oben angegeben sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet, um die Wirkung von Agonisten an den Rezeptoren mu oder kappa zu blockieren. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Blockierung von mu- oder kappa-Rezeptoren bei Säugetieren, das umfaßt, daß man einem Säugetier, das eine Blockierung eines mu- oder kappa-Rezeptors benötigt, eine den Rezeptor blockierende Dosis einer Verbindung der Erfindung verabreicht.
  • Der Ausdruck "Rezeptor blockierende Dosis", wie er hier definiert wird, bedeutet eine Menge der Verbindung, die notwendig ist, um den mu- oder kappa-Rezeptor nach Verabreichung an ein Säugetier, das eine Blockierung des mu- oder kappa-Rezeptors benötigt, zu blockieren. Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Z.B. liegen die Dosierungen pro Tag normalerweise etwa im Bereich von 0,05 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von Erwachsenen ist ein Bereich von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg in einer einzelnen Dosis oder in verteilten Dosen bevorzugt. Jedoch versteht es sich, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt im Licht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, der Auswahl der zu verabreichenden Verbindung, des Alters, Gewicht und Ansprechvermögen des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und des ausgewählten Verabreichungsweges und daher die obigen Dosierungsbereiche den Schutzbereich in keiner Weise beschränken sollen. Die Verbindungen können auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden, z. B. auf oralem, transdermalem, subcutanem, intranasalem, intramuskulärem oder intravenösem Weg.
  • Es wurde gezeigt, daß eine Vielzahl von physiologischen Funktionen durch mu- und kappa-Rezeptoren im Gehirn beeinflußt werden. Daher wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit haben, eine Vielzahl von Störungen bei Säugetieren zu behandeln, die mit diesen Rezeptoren in Verbindung stehen, wie z. B. Eßstörungen, Opiatüberdosis, Depression, Rauchen, Alkoholismus, sexuelle Funktionsstörungen, Schock, Schlaganfall, Spinalschäden und Kopftrauma.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete Aktivität bei einem Opioid-Rezeptor-Bindungstest zeigen, bei dem die Fähigkeit der Verbindungen, die mu- oder kappa-Rezeptoren zu blockieren, gemessen wird. Dieser Test wurde mit dem folgenden Verfahren durchgeführt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten für Versuche an der mu- und delta-Stelle und männliche Hartley-Meerschweinchen für Versuche an der kappa-Stelle wurden durch Enthauptung getötet und die Gehirne wurden entfernt. Das Gehirngewebe, bei den Ratten das gesamte Gehirn ohne Kleinhirn für die mu- und delta-Stellen und die Meerschweinchenrinde für die kappa-Stelle wurden in einem Teflon- und Glasgewebehomogenisator homogenisiert. Eine Fraktion aus Überstand I und Pellet IV wurde in einem Stickstoffgefriergerät mit 1,33 g/ml Konzentration eingefroren und nicht länger als 5 Wochen vor der Verwendung aufbewahrt. Die Pellets wurden mit physiologischer Pufferlösung vor der Verwendung rehydratisiert.
  • Für die mu- und delta-Stellen wurden ansteigende Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung (0,1 bis 1000 nanomolar (nM)), Krebs-Hepes-Puffer pH 7,4 und ³H-Liganden in Polystyrolröhrchen bei Raumtemperatur vereinigt. Die Reaktion wurde gestartet durch Zugabe des rehydratisierten Gewebes, das 20 Minuten bei 37ºC vorinkubiert worden war. Die Reaktionsmischung wurde in einem Wasserbad mit 37ºC 20 Minuten lang inkubiert. Die Reaktion wurde beendet durch schnelle Filtration (Amicon mehrfaches Vakuum), durch Whatman GF/C-Glasfilter, die in Krebs-Hepes-Puffer pH 7,4 voreingeweicht worden waren. Die Filter wurden dann zweimal mit 5 ml eiskaltem Krebs-Hepes-Puffer pH 7,4 gewaschen. Die gewaschenen Filter wurden in Szintillationsgläschen gebracht und 10 ml PCS (Amersham) wurden zugegeben und die Proben wurden in einem Searle D-300 Betazähler ausgezählt. Statistische Mittelwerte und Standardfehler wurden für die dreifachen Versuchsbestimmungen in bestimmten Fällen berechnet. Das Verfahren war für die kappa-Stelle leicht modifiziert. Das Gewebe wurde mit 100 nM Konzentrationen von Blockierern der mu- und delta-Rezeptorstelle vorbehandelt. Die Inkubationszeit für die Reaktionsmischung war 45 Minuten bei 37ºC.
  • Ki-Werte wurden berechnet unter Verwendung eines Minitab- Statistikprogramms gemäß der folgenden Formel: 1 + Konzentration an ³H-Ligand
  • worin IC&sub5;&sub0; die Konzentration ist, bei der 50% des ³H-Liganden durch die Testverbindung ersetzt werden und KD die Dissoziationskonstante für den oben ³H-Liganden an der Rezeptorstelle ist.
  • Die Ergebnisse der Auswertung bestimmter Verbindungen der Erfindung bei dem Opioid-Rezeptor-Bindungstest sind in der Tabelle I unten angegeben. In der Tabelle gibt Spalte 1 die Nummer des Beispiels der ausgewerteten Verbindung an; Spalte 2 gibt den Ki-Wert in Nanomol (nM) am mu-Rezeptor an und Spalte 3 gibt den Ki-Wert in Nanomol am kappa-Rezeptor an. In der Tabelle sind die als Verbindungen A bis F in den Tabellen I bis IV angegebenen Verbindungen bekannte Verbindungen (siehe z. B. J.D. Leander et al., European Journal of Pharmacology, 81, 185-192, 1982), die ausgewertet wurden, um ihre Aktivität mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu vergleichen. Die Verbindungen A bis F waren die folgenden:
  • Verbindung A: 4β-(3-Hydroxyphenyl)-3β,4α-dimethyl-α-phenyl-1-piperidinpropanolhydrochlorid
  • Verbindung B: 3-(1,3α,4β-Trimethyl-4α-piperidyl)phenolhydrochlorid
  • Verbindung C: 3-[4β-(3-Hydroxyphenyl)-3β,4α-dimethylpiperidino]propiophenonmaleat
  • Verbindung D: 3-(3α,4β-Dimethyl-1-phenethyl-4α-piperidyl)phenolhydrochlorid
  • Verbindung E: Naloxon
  • Verbindung F: Naltrexon Tabelle I Opioid-Rezeptor-Bindungs-Verdrängungstest Nr. des Beispiels der getesteten Verbindung kappa Tabelle I (Fortsetzung) Nr. des Beispiels der getesteten Verbindung kappa Verbindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Aktivität bei einem in vivo Test als Antagonisten für mu- und kappa-Opioid-Rezeptoren bei Mäusen. Das Verfahren, das verwendet wurde, um diese Aktivität festzustellen, war wie folgt.
  • Um den in vivo Opioid-Rezeptor-Antagonismus zu bestimmen, wurde der "Krümmungs"test durchgeführt, der normalerweise verwendet wird, um die Unempfindlichkeit gegen Schmerz bei Mäusen zu testen. Das Krümmungsansprechvermögen der Maus wurde definiert als eine Kontraktion der Abdominalmuskulatur und anschließende Streckung der Hinterfüße. Die Krümmung wurde induziert durch eine intraperitoneale Verabreichung von 0,6% Essigsäure in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht. Fünf männliche CF-1 Mäuse (Charles River, Portage, MI), die ungefähr 20 bis 22 g wogen und jeweils über Nacht gefastet hatten, wurden gleichzeitig 10 Minuten lang beobachtet bezüglich eines Krümmungsansprechens, beginnend 5 Minuten nach Injektion der Essigsäure. Der Prozentanteil Hemmung der Krümmung wurde berechnet aus der durchschnittlichen Anzahl von Krümmungen in der Kontrollgruppe. Jede Dosiskombination wurde an fünf Mäuse verabreicht.
  • Jeder potentielle Opioid-Antagonist wurde in verschiedenen Dosierungen mit einer analgetischen Dosis von Morphin, einem prototypischen mu-Opioid-Rezeptor-Agonisten und einer analgetischen Dosis von U-50 488 H, einem prototypischen kappa-Opioid-Rezeptor-Agonisten verabreicht. Die jeweiligen Dosierungen waren 1,25 bzw. 2,5 mg/kg s·c. Diese Dosierungen erzeugen 90 bis 100% Hemmung des Krümmens. Jeder potentielle Antagonist wurde mit 1,25 mg/kg s·c. Morphin bzw. U-SO 488 getestet. Falls ein wesentlicher Antagonismus der Schmerzlosigkeit entweder mit Morphin oder U-50 488 auftrat, dann wurden ausreichend nachfolgende Dosierungen des Antagonisten getestet, um eine vollständige Dosis-Wirkungs-Kurve zu erzeugen und eine Antagonist-Dosis-50 (AD&sub5;&sub0;) zu berechnen. Die AD&sub5;&sub0; wurde berechnet als lineare Regressionsgleichung der aufgetragenen Daten und definiert die geschätzte Dosis, die die analgetische Wirkung des Agonisten auf 50% Hemmung der Krümmung vermindert. Injektionen der Testarzneimittel und der prototypischen Agonisten erfolgten 20 Minuten vor der Injektion der Essigsäure.
  • Die Ergebnisse des beschriebenen Mauskrümmungstestes sind unten in Tabelle 11 angegeben. In der Tabelle zeigt Spalte 1 die Nummer des Beispiels der in dem Test ausgewerteten Verbindung; Spalte 2 die Menge der ausgewerteten Verbindung in mg/kg, die notwendig ist, um die analgetische Wirkung des Agonisten am mu-Rezeptor auf 50% Hemmung der Krümmung zu reduzieren und Spalte 3 die Menge der ausgewerteten Verbindung in mg/kg, die notwendig ist, um die analgetische Wirkung des Agonisten an dem kappa-Rezeptor auf 50% Hemmung der Krümmung zu vermindern. Tabelle II Mauskrümmungstest Nr. des Beispiels der getesteten Verbindung kappa Tabelle II (Fortsetzung) Nr. des Beispiels der getesteten Verbindung kappa Verbindung
  • Es ist gut dokumentiert, daß bemerkenswerte diuretische Wirkungen durch die Wechselwirkung von Opioid-Antagonisten mit dem kappa-Opioid-Rezeptor von Säugetieren entstehen. Siehe z. B. Leander The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 224, Nr. 1, 89-94 (1983). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden daher auch ausgewertet bei einem Ratte-Diurese-Test, der gemäß dem folgenden Vorgehen durchgeführt wurde, wie von Leander et al. in Drug Development Research 4 : 421-427 (1984) beschrieben wurde, um die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen, kappa-Rezeptoren zu blockieren, weiter zu festigen.
  • Gemäß diesem Verfahren wurden 60 männliche Long-Evans-Ratten mit Hauben (Charles River Breeding Laboratories, Portage, MI), die etwa 300 bis 500 g wogen, jeweils einzeln oder in Paaren in einen Kolonieraum mit kontrollierter Temperatur (23ºC), der zwischen 6.00 und 18.00 Uhr beleuchtet wurde, gesetzt. Nagetierfutter und Leitungswasser waren kontinuierlich zugänglich, außer während der Messung der ausgeschiedenen Urinmenge. Die Tiere wurden wiederholt verwendet, aber nicht öfter als zweimal in einer Woche.
  • Zur Bestimmung der Antagonist-Aktivität der vorliegenden Verbindungen wurde jedem Tier 0,08 mg/kg Bremazocin, ein potenter kappa-Agonist, injiziert, um die Urinbildung zu induzieren. Den Tieren wurden dann verschiedene Dosen der Testverbindungen injiziert. Um die ausgeschiedene Urinmenge zu messen, wurden die Tiere aus den Käfigen entfernt, gewogen, erhielten eine Injektion und wurden 5 Stunden lang in Metabolismuskäfige gebracht. Ausgeschiedener Urin wurde in Meßzylinder gefüllt. Das kumulative Urinvolumen wurde zu bestimmten Zeitintervallen bestimmt, gewöhnlich 2 und 5 Stunden nach der Injektion.
  • Die Verbindungen, die in Salzform waren, wurden in destilliertem Wasser gelöst. Falls notwendig wurden die Verbindungen in destilliertem Wasser gelöst mit Hilfe weniger Tropfen Milchsäure oder Salzsäure und von leichtem Erwärmen. Alle Injektionen erfolgten s·c. mit einem Volumen von 1 ml/kg Körpergewicht. Während der Versuche zum Antagonismus wurden zwei Injektionen gegeben, eine auf jeder Körperseite.
  • Die Ergebnisse der Diureseuntersuchung bei den Ratten sind in der Tabelle III angegeben. In der Tabelle zeigt Spalte 1 die Nummer des Beispiels der getesteten Verbindung; Spalte 2 die Menge der Verbindung in mg/kg, die notwendig ist, um die Urinmenge um 50% der Wirkung, die durch 0,08 mg/kg Bremazocin alleine erzeugt wird, 2 Stunden nach Injektion von Bremazocin und der Testverbindung zu vermindern; und Spalte 3 die Menge der Verbindung in mg/kg, die notwendig ist, um die ausgeschiedene Urinmenge um 50% bezüglich der Wirkung, die durch 0,08 mg/kg Bremazocin allein erzeugt wird, 5 Stunden nach Injektion von Bremazocin und der Testverbindung zu vermindern. Tabelle III Ratten-Diurese Test Nummer des Beispiels der getesteten Verbindung Stunden Verbindung
  • Es wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Fähigkeit haben, die Menge an verbrauchtem Futter in vivo zu vermindern. Der folgende Test wurde ausgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auszuwerten, den Futter- und Wasserverbrauch von mit Mehl gefütterten fetten Zuckerratten zu beeinflussen.
  • Gemäß diesem Verfahren wurden 3 bis 4 Monate alte fettleibige Zuckerratten trainiert, täglich nur von 8.00 bis 16.00 Uhr zu fressen, so daß die Körpergewichtszunahme sich der annähert, wenn die Ratten ad libitum gefüttert werden. Diese Ratten durften zu allen Zeiten Wasser zu sich nehmen. Vier Gruppen von Ratten mit vier Ratten in jeder Gruppe, zwei weibliche und zwei männliche, wurden gebildet. Eine Gruppe diente als Kontrolle für die anderen drei Gruppen jeden Tag. Jede der anderen Gruppen erhielt eine subcutane Dosis der auszuwertenden Verbindung. Die Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung, die 10 Vol.-% Dimethylsulfoxid enthielt, formuliert.
  • Die Tiere blieben 4 Tage lang vor dem nächsten Test arzneimittelfrei. Der Nahrungs- und Wasserverbrauch jeder Ratte wurde in den ersten 4 Stunden gemessen. Ein Test mit einer Verbindung wurde an 3 aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt. Die Arzneimittelwirkung wurde ausgedrückt als Prozent der Kontrolle für den Testtag.
  • Die Ergebnisse dieses Tests sind unten in Tabelle IV angegeben. In der Tabelle gibt Spalte 1 die Nummer des Beispiels der ausgewerteten Verbindung an und Spalte 2 liefert die ED&sub2;&sub0; in mg/kg, worin ED&sub2;&sub0; die Menge der ausgewerteten Verbindung in mg/kg bedeutet, die notwendig ist, um den Nahrungsverbrauch um 20% während der ersten 4 Stunden des Experiments zu vermindern. Tabelle IV Nahrungsverbrauchstest Nummer des Beispiels der getesteten Verbindung Tabelle IV (Fortsetzung) Nummer des Beispiels der getesteten Verbindung
  • Obwohl es möglich ist, die erfindungsgemäße Verbindung direkt ohne irgendeine Formulierung zu verabreichen, werden die Verbindungen vorzugsweise in Form eines pharmazeutischen Präparats angewendet, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff und eine erfindungsgemäße Verbindung umfaßt. Solche Zusammensetzungen enthalten 0,1 bis 90 Gew.-% der vorliegenden Verbindung. Somit liefert die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff dafür umfassen.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird gewöhnlich der aktive Inhaltsstoff mit einem Träger vermischt oder in einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Säckchens, von Papier oder einem anderen Behälter sein kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Inhaltsstoff dient. So kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Säckchen, Kacheten, Elixieren, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) und Weich- und Hartgelatinekapseln sein.
  • Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel schließen Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Alginate, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat, Wasser und Mineralöl ein. Die Formulierungen können auch Benetzungsmittel, Emulsions- und Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromatisierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Präparate können für eine schnelle, lang dauernde oder verzögerte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs nach Verabreichung an den Patienten formuliert werden unter Anwendung von auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren.
  • Für die orale Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung idealerweise mit Trägern und Verdünnungsmitteln vermischt und in Tabletten geformt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen werden.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg, gewöhnlich etwa 5 bis etwa 300 mg aktiven Inhaltsstoff enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einzelne Dosierungen für menschliche Patienten und andere Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge aktives Material enthält, die so berechnet ist, daß sie die gewünschte therapeutische Wirkung erzeugt, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.
  • Um die Durchführung der Erfindung genauer zu erläutern, werden die folgenden Formulierungsbeispiele angegeben. Für die Präparate können als aktive Verbindungen alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewendet werden. Präparat 1 Hartgelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe: Menge pro Kapsel Konzentration bezogen auf Gewicht (Prozent) trans-(+)-1-[S-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid getrocknete Stärke Magnesiumstearat
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt in Mengen von 460 mg. Präparat 2 Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden wie folgt hergestellt: Menge pro Kapsel Konzentration bezogen auf Gewicht (Prozent) trans-(±)-1-[R-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidin Stärke mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat
  • Der aktive Inhaltsstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und in Hartgelatinekapseln gefüllt. Präparat 3 Kapseln, die jeweils 100 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: Menge pro Kapsel Konzentration bezogen auf Gewicht (Prozent) trans-(±)-1-(3-Oxo-n-octyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinhydrojodid Polyoxyethylensorbitanmonoolleat Stärkepulver
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden sorgfältig vermischt und in leere Gelatinekapseln gebracht. Präparat 4 Tabletten, die jeweils 10 mg aktiven Inhaltsstoff enthalten, werden wie folgt hergestellt: Menge pro Tablette Konzentration bezogen auf Gewicht (Prozent) trans-(±)-1-(5-Methylhexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidinmaleat Stärke mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon (als 10%ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat Talkum
  • Der aktive Inhaltsstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein 14 mesh U.S. Sieb gesiebt werden. Die so erzeugten Körnchen werden bei 50 bis 60ºC getrocknet und durch ein 18 mesh U.S. Sieb gesiebt. Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum, die vorher durch ein 60 mesh U.S. Sieb gesiebt wurden, werden dann zu den Körnchen zugegeben und nach dem Vermischen auf eine Tablettiermaschine gepreßt, was Tabletten liefert, die 100 mg wiegen. Präparat 5 Tabletten können hergestellt werden unter Verwendung der unten angegebenen Inhaltsstoffe: Menge pro Kapsel Konzentration bezogen auf Gewicht (Prozent) trans-(±)-1-[S-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid mikrokristalline Cellulose Siliziumdioxid gebrannt Stearinsäure
  • Die Komponenten werden vermischt und gepreßt unter Bildung von Tabletten, die jeweils 665 mg wiegen. Präparat 6 Suspensionen, die jeweils 5 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt: pro 5 ml Suspension trans-(±)-1-(3-Hydroxy-n-hexyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)pipe-ridinhydrochlorid Natriumcarboxymethylcellulose Sirup Benzoesäure-Lösung Aromastoff Farbstoff Wasser
  • Das Arzneimittel wird durch ein 45 mesh U.S. Sieb gesiebt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäure-Lösung, der Aromastoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und zu der Paste unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen. Präparat 7 Eine Aerosol-Lösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält: Konzentration bezogen auf Gewicht (Prozent) trans-(±)-1-[R-(3-Methoxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)-piperidinhydrochlorid Ethanol Treibmittel 22 (Chlordifluormethan)
  • Die aktive Verbindung wird mit Ethanol vermischt und die Mischung wird zu einem Anteil des Treibmittels 22, das auf -30ºC gekühlt wurde, zugegeben und in eine Füllvorrichtung überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Behälter aus rostfreiem Stahl gefüllt und weiter verdünnt mit der verbleibenden Menge des Treibmittels. Dann wird die Ventileinheit auf den Behälter aufgesetzt.

Claims (10)

1. Trans-3,4-Isomer einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest ist; R² Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylrest ist; R³ ein C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl-, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituierter C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkyl-, mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten substituierter C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl- oder Thiophenrest ist;
Z
oder eine Bindung ist; R&sup4; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, (CH&sub2;)n
ist; R&sup5; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder -(CH&sub2;)n
ist;
n 1, 2 oder 3 ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R² Wasserstoff ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z
und R&sup4; Wasserstoff ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ ein Cyclohexylrest ist.
6. Trans-(+)-1-[S-(3-Hydroxy-3-cyclohexylpropyl)]-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl)piperidin.
7. Trans-(±)-1-(3-Cyclohexylpropyl)-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
8. Pharmazeutisches Präparat umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe dafür.
9. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung zur Blockierung von mu- oder kappa-Rezeptoren bei Säugetieren.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend, daß man
A) eine Verbindung der Formel
reduziert oder
B) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
Y-CH&sub2;CH&sub2;-Z-R³,
worin Y eine gute Abgangsgruppe ist, umsetzt oder
C) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, was eine Verbindung liefert, worin Z
ist oder
D) eine Verbindung der Formel
reduziert, was eine Verbindung liefert, worin Z
und R&sup4; Wasserstoff ist.
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