JPH01502832A - 新規なピリジルおよびピリミジル誘導体 - Google Patents

新規なピリジルおよびピリミジル誘導体

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JPH01502832A JP63503107A JP50310788A JPH01502832A JP H01502832 A JPH01502832 A JP H01502832A JP 63503107 A JP63503107 A JP 63503107A JP 50310788 A JP50310788 A JP 50310788A JP H01502832 A JPH01502832 A JP H01502832A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なピリジルおよびピリミジル誘導体発明の背景 今日臨床的に用いられている薬よりも効果的で、しかも副作用が少ない新規な精 神病治療薬が現在緊急に望まれている。現在使用されている抗精神病薬は、広範 囲の厄介な錐体外路系運動疾患（例えば急性筋ジス）ニー反応及び遅発性ジスキ ネシア）をもたらし、精神分裂症の負の症状（例えば制限または鈍化された感情 の喚起）の改善には有効でない。抗うつ薬の主な欠点は、３０〜４０％の患者の うつを緩和することができないことにある。不安緩解薬は通常、嗜癖性に関連し ている。
従来の技術 中枢神経において薬理学的に活性な様々のピリジル−及びピリミジル−ピペラジ ン誘導体が当業者間に周知である。いくつかの代表例を挙げることができる。す なわチプチロフエノン系の神経弛緩薬であるアザはロンは、ブタの鎮静薬である 。ブスピロンは不安緩解薬である。
不安緩解効果は、５　ＨＴ−受容体への作用で仲介されるものと考えられている 。
ブスピロン 環の４位を置換されたピリジルー及びビリミジルーピはラジンは、当業界で既知 の化合物よりも優れた薬理学的性質を示すことが予想外にも見出された。
本発明によって、一般式（１） 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なって、水素及び）・ロゲンから選ばれ； Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって、水素及び低級アルキルから選ばれ； ｎは２または３であり； Ａは下記のピリミジルまたはピリジル基から選ばれる。
（式中Ｒ５は水素、低級アルキルまたは／Ｓロゲンであり；Ｒ６及びＲ７は同一 または異なって、水素、）・ロケ゛ン、低級アルキル、電子供与基、例えば低級 アルコキ７またはヒドロキシ、電子受容基、例えばシアノ、ニトロ、トリフルオ ロメチル、Ｃ００Ｒｓ　、Ｃ０ＮＲ９Ｒ１ｏまたはＣｏ−Ｂから選ばれ；式中Ｒ ８は水素または低級アルキルであり；Ｒ９及びＲ１は同一または異なって、水素 、低級アルキル及びシクロアルキルから選ばれ；Ｂは から選ばれ；式中ｍは１．２．３′！たは４であり、Ｒ１１は水素または低級ア ルキルから選ばれる）〕の新規化合物及び薬理学的に活性な塩が提供され；前記 の定義中で使用される場合、用語「低級アルキル」は、炭素数１〜５の直鎖及び 分枝状で、飽和及び不飽和の炭化水素基を含むことを意味し； 用語「シクロアルキル」は、炭素数３〜８の環状で、飽和及び不飽和の炭化水素 基を含むことを意味し；用語「低級アルコキシ」は、炭素数１〜５の直鎖または 分枝状で、飽和または不飽和のアルコキシ基を含むこ用語「ハロゲン」は、フッ 素、塩素及びヨウ素を含むことを意味する。
好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方は、水素とは異なり、Ｒ１及びＲ２の一方また は両方がハロゲンの場合は、フッ素が好ましい。
Ｒ３及びＲ４に関しては、水素またはメチル、特に水素が好ましい。
Ｒ５に関しては、水素、メチルまたはハロゲン、特にフッ素が好ましい。
Ｒ６に関しては、水素、メチル、アルコキシ、アミド、ニトロ、トリフルオロメ チル、ハロゲンまたはシアンが好ましい。
好ましくは、Ｒ７は水素、メチル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノまた はアミド基である。
式中人が２−置換されたピリジルである化合物、特に３位にメトキシ、アミド、 シアンまたは水素置換基を担持するものは、特別に興味深い。
式（１）の化合物は塩基性であり、従って適当な酸；例えば塩酸、臭化水素酸、 硫酸、硝酸及びリン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコール酸 、酪酸、マロン酸、蓚酸、コハク酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸及びバモイ ツク酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）のような有機酸によって処理することにより 、それらの治療学的に活性な酸付加塩に転化することができる。
反応に、塩形態物は、アルカリ処理により遊離塩基形態物に転化することができ る。
式（りの化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、有用な薬理学的性質を有し ており、精神病、うつ病及び不安のような精神的疾患の治療に対して有用である 。動物のストレス及び不安も治療されることができる。
神経弛緩薬の抗精神病作用は、たぶん共通の部位への作用による錐体外路系の副 作用を生じさせる能力に結びつくことは避けられないと仮定されていた。この仮 定は、今や疑問視されており、それは抗精神病薬が、今日このような副作用を生 じさせるような薬効が少なくされて存在しているからである。従って、古典的神 経弛緩薬の２つの主な作用、即ち抗精神病作用及び錐体外路症候群を生じさせる 能力は、脳中の異なる部位における作用を媒介すると考えられる。神経弛緩薬は 、中間辺縁系における作用（二より、その治療上の抗精神病効果を生じさせるこ とができる。他方、悪質線状体のドーパミン作用経路の主要な機能は運動動作の 調節にあるので、脳中のこの部位は通常、神経弛緩薬がその錐体外路系の副作用 を生じさせる部位であると仮定される。実験的には、アンフェタミンで誘発され た面歯類の多動の抑制が、大脳辺縁系の効果を評価するが、神経弛緩薬の繋歯類 における。カタレプシーを促す能力は、錐体外路系の副作用のリスクと相関関係 があると一般的に受けとめられている。
本発明の化合物は、アンフェタミンで誘発された多動に影響を与えるが、カタレ プシー活性は弱いかまたは無いので、神経弛緩性を示す。また、脳中のＤ２及び ５−ＨＴ２受容体へ高い親和性を示す。多くの抗うつ薬（例えばアミトリブチリ ン）は潜在的な５ＨＴ２−遮断薬であるので、高い５ＨＴ２−受容体結合親和′ 性は、抗うつ作用を示すものでありうる。高い５ＨＴ２−受容体結合親和性はま た不安緩解性をも示唆する。新規な不安緩解薬のリタンセリンは、５−ＨＴ２結 合部位を優先的にラベルする。
有効量の上記の式（１）の薬理学的に活性な化合物のいずれをも、ヒトまたは動 物に対して、治療の目的で、通常の投与経路に従って、通常の形態物として、例 えば薬学的に許容されうる相体とともに溶液、乳濁液、懸濁液、丸薬、錠剤及び カプセルとして経口的に、並びに滅菌溶液として非経口的に投与することができ る。活性物質の非経口投与のために、賦形剤の担体は、滅菌された、非経口的（ 二許容され得る液体、例えば水、または非経口的に許容され得る油、例えばアラ キドン油であることができる。
非常に少量の本発明の活性物質が、軽症の治療に関する場合や比較的体重の少な い対象に投与する場合に有効であるが、単位投与量は、通常２　Ｎ９以上であり 、好ましくは１０．２５または５０１１９であり、または症状、患者の年齢及び 体重ならびに投薬反応に応じて、より多くしてもよい。
単位投与量は、０．１〜１００鳶ｇ、好ましくは１０〜５０票ｇである。１日当 りの投与量は好ましくは１０〜２０（Ｃｇとするべきである。１日当りの投与量 と同様に正確な個々の投与量は、もちろん医師または獣医師の指示のもとで標準 的な医学上の原則に従って決定される。
製造方法 一般式（１）の化合物は、慣用の方法によって製造されることができる。
方法　１ 式（ＩＩ）　（式中Ｒ１及びＲ２は上記定義の通りであり、Ｙは適当な脱離基、 例えばハロゲン及びアルキルまたはアリールスルホネート）の化合物を、式（Ｉ ＩＩ）　（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びｎは上記定義の通りである）の化合物と反 応させる。この反応は、標準Ｎ−アルキル化方法を用いて行なうことができる。
■ｖ ■　■　１ 式（■）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４及びｎは上記定義の通りである）の化 合物７１式（Ｖ）、（■）、（■）または（■）（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は 上記定義の通りであり、Ｚは脱離基、例えばハロゲンである）の化合物と反応さ せる。
実施例 以下の実施例は、説明を意図し、本発明の範囲を限定することを意図するもので はないが、命名された化合物は、本発明者らの意図する目的に対して特に興味深 いものである。これらの化合物は、数字のコード、ａ：ｂによって指定されてお り、ａはその化合物の製造が記載されている実施例の番号を意味し、ｂはその実 施例に従って製造された化合物の順序を示す。従って、化合物１：２は、実施例 １に従って製造された第２の化合物を示す。
化合物の構造は、ＮＭＲ、マススペクトル及び元素分析により確認した。融点が 記載されている場合、それらは未補正のものである。
実施例　１ ４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（５−クロロ−２ −ピリジル）−ビベラジンニ塩酸塩１−７ａ、ａ−ビス（ｐ−フルオロフェニル ）ブチル／−ピペラジン１９．８ｆ（０，０６モル）及び２，５−ジクロロピリ ジン２．９６ｆ（０，０２モル）をトルエン２１ｎｔとともに１５０℃（油浴の 温度）で２０時間加熱した。
冷却後に、反応混合物をリグロイン及びＭｅＯＨ／Ｈ２ＯＣ３＝１）−間に分け た。ＭｅＯＨ／　Ｈ２Ｏ相をリグロインによりさらに数回抽出し、集めたりグロ イン相をＮａ２ＳＯ４により乾燥した。溶媒を蒸発させて粗遊離塩基を得、それ をエーテルに溶解し、塩酸塩を、ＥｔＯＨ中の過剰のＨＣ４ｌ二よって沈殿させ た。ＥｔＯＡｃ　／　Ｅ　ｔＯＨから再結晶させて、標記化合物（１：１）　？ ：４．５　？　（４２％）得た。融点（ｍ、ｐ、）　１７３〜１７６℃。
実質的に同じ方法を用いて、下記の化合物を、対応する出発物質から製造した（ 遊離塩基または対応する塩として単離した）。
１：２　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（６−メ チル−２−ピリジル）−ピはラジン蓚酸塩、ｍ、ｐ−１７２〜４℃ １：５　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（６−メ ドキ７−２−ピリジル）−ピペラジンフマール酸塩、ｍ、ｐ、　１７５〜７℃１ ：４　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／１−（５−）リフ ルオロ−メチル−２−ピリジル）−ピペラジン、−塩酸塩インプロパノール、ｍ 、ｐ、　９４〜９５℃（焼結） １：５　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（５−） リフルオロ−メチル−２−ピリジル）−ビはラジンー塩酸塩、ｍ−１）、１９７ 〜９℃１：６　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−＜ ５−カルバモイル−２−ピリジル）ビはラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、２０８〜１０ ℃１ニア　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（５− カルバモイル−２−ピリジル）−ピはラジンニ塩酸塩、ｍ、ｐ、２５０℃１：８ 　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−／３−（Ｎ−メ チル−カルバモイル）−２−ピリジル／−ビはラジンニ塩酸塩、分解１８５℃１ ：９　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−／３−　（ Ｎ、Ｎ−ジメチル−カルバモイル）−２−ピリジル／ピペラジンフマール酸塩、 ｍ、ｐ。
１８２〜３℃ １：１０　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３− モルホリノ−カルボニル−２−ピリジル）−ピはラジン蓚酸塩、ｍ、ｐ、　１８ ３〜５℃１：１１　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１ −（３−ピロリジノ−カルボニル−２−ピリジル）−ビはラジンフマール酸塩、 ｍ、ｐ、　１９４〜５℃ １：１２　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３− シアノ−２−ピリジル）ビはラジン蓚酸塩、ｍ、ｐ、１８０〜１℃ １：１３　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３− ニトロ−２−ピリジル）−ビはラジンー塩酸塩、ｍ、ｐ、１４７〜８℃１：１４ 　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（５−ニトロ− ２−ピリジル）−ピペラジン塩酸塩、ｍ−ｐ、２１４〜６℃ １：１５　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（２− ピリジル）　−（１，４−ジアザ−シクロヘキサン）Ｘ２．５蓚酸塩、ｍ、ｐ、 　１１５〜８℃ｉ：１６４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／ −１−（２−ピリジル）−トランス−２，５−ジメチルピはラジン蓚酸垣、ｍ、 ｐ、１４１〜２℃１：１７　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ ル／−１−／２−（メチル−ピリジン−５−カルボキシレート）−イル／ビベラ ジンニ塩酸塩エタノール、ｍ、ｐ、１５５（焼結） １：１８　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（４− ピリジル）−ビはラジンニフマール酸塩、ｍ、ｐ、１９１〜２℃ １：１９　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（５− メチル−２−ビリジルビはラジンニ塩酸塩早−イソプロノぞノール、ｍ、ｐ、２ ０７〜９℃１：２０　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／− １−（３−メトキク−２−ピリジル）−ビはラジン蓚酸塩、分解１８７〜８℃ １：２１　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（６− クロロ−２−ピリジル）−ピペラジン塩酸塩、ｍ、ｐ、１７２〜３℃ １：２２　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−Ｃ５− クロロ−２−ピリジル）−ピはラジンフマール酸塩、ｍ、ｐ、１４５〜６℃１： ２３　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３−カル ボキシ−２−ピリジル）−ヒヘラジンニ塩酸塩エタノール、ｍ、ｐ、１８５℃（ 焼結）、ｍ、ｐ、２１０℃ １：２４　４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−／１− （４−メチルーピぼりジノカルボニル）−２−ピリジル／−ヒハラジンフマール 酸塩、ｍ、ｐ、１９１〜２℃ １：２５　４−／４．４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３− カルバミル−２−ピリジル）−１，４−ジアザシクロへブタンニ塩酸塩半水和物 、ｍ、ｐ、１７６〜７９℃（焼結） に２６４−（４，、ｉ−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］−１−（３−） リフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリジル）−ピはラジン塩酸塩、ｍ、ｐ。
１４１〜２℃ １：２７　４／４，４−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル（−１−（ ２−ピリジル）−ピペラジン塩酸塩、水和物ｍ、ｐ、１６９〜７０℃ １：２８　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３− ヒドロキシ−２−ピリジル）−ピペラジン １：２９　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−Ｃ３− ピリジル）−ピペラジン１：３０　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル ）ブチル／−１−Ｃ５−カルバモイル−６−メチル−２−ピリジル）ピペラジン に５１４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３−カル バモイル−６−クロロ−２−ピリジル）ピはラジ／ １：３２　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（４− メチル−２−ピリジル）−ピペラジン、 １：５３　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３− エトキシ−２−ピリジル）−ピペラジン １：３４　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（５− プロポキシ−２−ピリジル）−ピペラジン １：３５　４−／４．４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３− インプロポキシ−２−ピリジル）−ピはラジン １：５６　４−／４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（３− シクロヘキソキシー２−ピリジル）−ピはラジン 実施例　２ ４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（２−ピリジル） −ピペラジン塩酸塩１−７４，４−　ヒス（ｐ−フルオロフェニル）フチル／− ピはラジン８．３Ｆ（０，０２５モル）及び２−クロロピリミジン１１Ｆ（０， ０２７モル）を、ＴＬＣによって出発物質のヒハラジン誘導体が消失したことが 示されるまで１５０℃においてＤＭＦ　Ｓ　ｔｒｌ中で加熱した。冷却後に、Ｅ ｔＯＡｃ　（５０ｍ／　）及びＥｔＯＨ（透明な溶液を得るのに充分な量）を加 えた。エーテルを加え、それにより所望の生成物が結晶化した。
ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ＋エーテルから再結晶したところ、標記化合物（２＋１） が７．３　ｆ　（６５％）得られた。ｍ、ｐ、１９５〜９７℃。
実施例　３ ４−７４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（２−ピリジル） −ピはラジンニ塩酸塩１−クロロ−４，４−ヒス（ｐ−フルオロフェニル）フタ ン３．３７（０，０１モル）、１−（２−ピリジル）−ピはラジン３．３２（０ ，０２モル）及びＫＩｏ、０５Ｆをトルエン１５−中で４８時間還流処理した。
冷却及びエーテル（３０ｔｄ）添加後に、１−（２−ピリジル）−ピはラジン塩 酸塩が沈殿し、それＹ濾過しだ。その次にＨ２Ｏで数回洗浄した後、有機相をに ２Ｃ○３により乾燥した。溶媒を蒸発したところ、粗塩基が得られた。これをエ ーテル中に溶解し、ＥｔＯＨ中のＨＣＬを加えて、塩酸塩！沈殿させた。ＥｔＯ Ａｃ／ＥｔＯＨか、ら再結晶させて、標記化合物（２：１）を３．２１（６７％ ）！得た。
ｍ、ｐ、２２４〜２７℃。
本質的に同様の方法を用いて、対応する出発物質から下記の化合物が得られた（ 遊離塩基または対応する塩として単離した）。
３：２　４−／４．４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル／−１−（５−フ ルオロ−２−ピリミジル）−ピペラジン 実施例　４ 本実施例は、式（１）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩の精神病治療に 対する効能を説明するものである。
試験１　マウスにおけるアンフェタミンにより誘発された多動（ｈｙｐｅｒｍｏ ｔｉｌｉｉｙ）の拮抗作用マウスに投与された低投与量（２ｚｙ／Ｋｙ　）のｄ −アンフェタミンは、著しい移勤行動（ｌｏｃｏｍｏｔｅｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ ）誘発した。
試験方法 体重的２５２の雌のＮＭＲＩ−マウスを４ｍからなる群に分けて、マクロロン（ ｍａｃｒｏｌｏｎ）かごに入れた。このかごを一定の照明と通気を有する９の音 を弱めた箱内の記録領域に置く。９０分間順応させた後、マウスをかごから取り 出し、下記のように処理する；１つの対照群には食塩水を腹膜内投与し、１つの 対照群にはｄ−アンフェタミン硫酸塩２ｙａｙ／Ｋｙを腹膜内投与し、試験動物 には、３つの異なる投与量の試験化合物を皮下投与し、その直後にｄ−アンフェ タミン２　ｊ１ｇ／Ｋｇを腹膜内投与する。投与後に、マウスの入ったマクロロ ンカゴを試験用の箱内に戻し、コンピュータによる装置がカゴ内の移勤行動を９ ０分間記録した。
し、４つのかごをｄ−アンフェタミンのみで処理し、６つのかごをテスト化合物 ＋ｄ−アンフェタミンで処理する。これは３つの異なる実験の合計である。
データ分析 各処理群について、投与後９０分間中の計数の平均を算出した。
ＥＤ５Ｑ値（−ｇ／Ｋｇ）を−次回帰によって用量作用曲線から算出した。ＥＤ ｓＯ値は、アンフェタミンと食塩対照との中間点に運動性を減少させる試験化合 物の投与量を示す。
試験２　Ｄ２受容体への親和性 結合アッセイは、Ｌｅｙｓｅｎら（ｒＭｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　２１ ゜３０１〜１４．（１９Ｂ２））によって記載された方法と実質的に同様Ｃ二、 リガンドとして３Ｈ−スピロはリドールを用いて実施した。
試験５　５ＨＴ２受容体への親和性 結合アッセイはＬｅｙｓｅｎら（ｒＭｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊ　２１　 。
５０１〜１４．（１９８２））によって記載された方法と実質的に同様に、リガ ンドとして３Ｈ−ケタンセリンを用いて実施した。
マウスにおけるアンフェタミンによって誘発された多動の拮抗作用 １：（Ｓ　Ｏ，５ 表　λ− Ｄ２受容体への親和性 １ｒｉｓ　２５ 表　６ ５ＨＴ２受容体への親和性 表１．２及び３中の化合物は、本発明をそれ（二限定することを目的とするもの ではなく、式（１）の範囲内での化合物の有用な薬理学的活性を例示するもので ある。
実施例　５ 下記の処方は、本発明の薬理学的シー活性な化合物のすべてのもの（二対する典 型例である。適当なカプセルの処方例を示す。
１カプセル当り（宵ｇ） 塩としての活性成分　１０ ラクトース　２５０ デンプン　１２０ ステアリン酸マグネシウム　５ 合　計　３８５ 活性成分量がより多い場合は、ラクトースの量を減少させることができる。
適当な錠剤の処方例を示す。
１錠当りＣＨ２） 塩としての活性成分　１０ ジヤガイモデンプン　９０ コロイド状シリカ　１０ メ　ル　り　２０ ステアリン酸マグネシウム　２ ゼラチンの５％水溶液　２５ 合　計　１５７ 注射による非経口投与用の溶液は、好ましくは約０．５〜約５重量％の濃度で、 活性物質の水溶性の薬学的に許容され得る塩の水性溶液として製造することがで きる。
これらの溶液は、安定剤及び／または緩衝剤をも含むことができ、様々の投与単 位アンプル中に入れることも好都合である。
国際調査報告

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異 なつて、水素及びハロゲンから選ばれ； Ｒ３及びＲ４は同一または異なつて、水素及び低級アルキルから選ばれ； ｎは２または３であり； Ａは、下記のピリミジルまたはピリジルから選ばれる： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５は水 素、低級アルキルまたはハロゲンから選ばれ；Ｒ６及びＲ７は同一または異なつ て、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシのような 電子供与基、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ １０またはＣＯ−Ｂのような電子受容基から選ばれ；式中Ｒ８は水素または低級 アルキルであり；Ｒ９及びＲ１０は同一または異なつて、水素、低級アルキル及 びシクロアルキルから選ばれ；Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼から選ばれ：式中ｍは１、２、３または４であ り、Ｒ１１は水素または低級アルキルから選ばれる）〕の新規化合物及び薬理学 的に許容され得るその塩。
  2. ２．Ｒ１及びＲ２の一方がハロゲン、好ましくはフツ素である請求の範囲第１項 に記載の化合物。
  3. ３．Ｒ３及びＲ４が水素またはメチル、好ましくは水素である請求の範囲第１項 または第２項に記載の化合物。
  4. ４．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物。
  5. ５．Ｒ６が水素、メチル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミド、ニトロま たはシアノであり、Ｒ７が水素、メチル、メトキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ またはアミド基である請求の範囲第４項に記載の化合物。
  6. ６．Ｒ６が水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ７がアルコキシ、 ニトロ、ハロゲン、シアノまたはアミド基であり、Ｒ７が３位に存在する請求の 範囲第５項に記載の化合物。
  7. ７．Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素、シアノ、ニトロ、アルコキシまたはアミド 置換基である請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. ８．Ｒ７がアミド、水素、シアノまたはメトキシ置換基である請求の範囲第７項 に記載の化合物。
  9. ９．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異 なつて、水素及びハロゲンから選ばれ； Ｒ３及びＲ４は、同一または異なつて、水素及び低級アルキルから選ばれ； ｎは２または３であり； Ａは下記のピリミジルまたはピリジル基から選ばれる。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５は水 素、低級アルキルまたはハロゲンから選ばれ；Ｒ６及びＲ７は同一または異なつ て、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシのような 電子供与基、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ １０またはＣＯ−Ｂのような電子受容基から選ばれ；式中Ｒ８は水素または低級 アルキルであり；Ｒ９及びＲ１０は同一または異なつて、水素、低級アルキル及 びシクロアルキルから選ばれ；Ｂは、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれ、式中ｍは１、２、３または４で あり、Ｒ１１は水素、低級アルキルから選ばれる）〕の化合物の製造方法であつ て、 一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通り であり、Ｙは脱離基である） の化合物を一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＡは上記 定義の通りである）の化合物と反応させるか、または一般式（ＩＶ）▲数式、化 学式、表等があります▼ＩＶ（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは上記定義の 通りである）の化合物を式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ▲ 数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ ＩＩ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記定義の通りであり、Ｚは脱離基である） の化合物と反応させることからなる製造方法。
  10. １０．活性成分としての一般式（Ｉ）を有する１またはそれ以上の化合物を、好 ましくは薬学的に許容され得る担体及び所望により、他の薬理学的に活性な薬剤 とともに含有する薬学的組成物。
  11. １１．一般式（Ｉ）の化合物を生体に投与する段階からなる精神病を病んだ生体 の治療方法。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
JP2664238B2 (ja) * 1989-03-01 1997-10-15 日清製粉株式会社 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US4994460A (en) * 1989-06-01 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Co. Agents for treatment of brain ischemia
SE9201239D0 (sv) * 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
EP0580465A1 (fr) * 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
JPH0665203A (ja) * 1992-06-25 1994-03-08 Elf Sanofi ピペラジンのヘテロ環誘導体
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
SE9202265D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
DK139593D0 (da) * 1993-12-16 1993-12-16 Lundbeck & Co As H Compounds
AU744539B2 (en) 1997-10-27 2002-02-28 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
WO2000061556A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2958694A (en) * 1959-06-22 1960-11-01 Janssen Paul Adriaan Jan 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
JPS6081167A (ja) * 1983-10-11 1985-05-09 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルアセトン誘導体およびその製造法
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
JPS63146872A (ja) * 1986-07-08 1988-06-18 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリミジニルピペラジン化合物
US4766215A (en) * 1987-02-27 1988-08-23 American Home Products Corporation Histamine H1 -receptor antagonists
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体

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IL85932A (en) 1993-05-13
NZ224005A (en) 1991-03-26
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