DE69729083T2 - Als entzündungshemmende mittel nützliche dihydrobenzofurane und verwandte verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere auf substituiertes Dihydrobenzofuran und verwandte Verbindungen.
  • Es wurde festgestellt, dass bestimmte Dihydrobenzofuranverbindungen und andere mit ihnen strukturell verwandte Verbindungen signifikante krankheitsbeeinflussende Aktivitäten aufweisen. Solche Verbindungen, Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen und Verwendungen für diese Verbindungen sind in den folgenden Literaturstellen offenbart: US-Patent Nr. 4,670,457, erteilt an Doria, Romeo & Como am 2. Juni 1987; US-Patent Nr. 4,849,428, erteilt an Dobson, Loomans, Matthews & Miller am 18. Juli 1989; Japanische Patentveröffentlichung Nr. 53-005178 von Yoshitomi Pharm. Ind. KK, veröffentlicht am 1. Januar 1978; Hammond, M. L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell & D. E. Maclntyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis", J. Med. Chem., Bd. 32 (1989), S. 1006–1020; Ortiz de Monteliano, P. R. & M. A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Bd. 23 (1983), S. 481–503; Chakrabarti, J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallagher, J. Harvey, T. A. Hicks, E. A. Kitchen und C. W. Smith, "5-Acyl-3-substitutedbenzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents", J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 1663–1668.
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche eine wirksame entzündungshemmende, analgetische und/oder antioxidative Aktivität aufweisen und welche wenig nachteilige Nebenwirkungen verursachen, und pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln einer Entzündung und/oder von Schmerzen bereitzustellen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwenden.
  • Die Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen mit der Struktur:
    Figure 00020001
    worin
    • (a) n 1 bis 3 beträgt;
    • (b) X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO oder SO2;
    • (c) Y unabhängig Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder die Y-Reste unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 Atomen aneinander gebunden sind;
    • (d) Z Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedenen Atomen ist;
    • (e) W Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, Hydroxy oder Alkoxy ist; und
    • (f) R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit einem bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Alkoxy sind; oder R1 und R2 unter Bildung eines Rings mit 3 bis 7 Atomen, wobei ein bis drei Atome Heteroatome sein können, aneinander gebunden sind.
  • So wie es hier verwendet wird, bedeutet, sofern nichts anderes angegeben ist, "Alkyl" oder "Alkanyl" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffkette, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert. Bevorzugte Alkylgruppen sind C1-C10; mehr bevorzugt sind C1-C8; insbesondere C1-C4. Bevorzugte Alkylgruppen sind geradkettig. Bevorzugte verzweigte Alkylgruppen weisen eine oder zwei Verzweigun gen, vorzugsweise eine Verzweigung auf. Bevorzugte cyclische Alkylgruppen sind monocyclisch oder sind eine gerade Kette mit einem monocyclischen Ende. Bevorzugte Alkylgruppen sind gesättigt. Ungesättigte Alkylgruppen weisen eine oder mehrere Doppelbindungen oder/und eine oder mehrere Dreifachbindungen auf. Bevorzugte ungesättigte Alkylgruppen weisen eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, mehr bevorzugt eine Doppelbindung auf. Bevorzugte Alkylgruppen sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Alkylgruppen sind mono-, di- oder trisubstituiert, mehr bevorzugt monosubstituiert. Zu bevorzugten Alkylsubstituenten gehören Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy), Aryloxy (z. B. Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxyphenoxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy), Acyloxy (z. B. Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy), Carbamoyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Arylthio (z. B. Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio), Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino (z. B. Amino, Mono- und Di-C1-C3-alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino), C1-C3-Alkanylamido, Ureido, N'-Alkylureido, N'N'-Dialkylureido, N'N'N-Trialkylureido, Guanidino, N'-Alkylguanidino, N',N''-Dialkylguanidino oder Alkoxycarbonyl.
  • So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Alkoxy" -O-Alkyl.
  • So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Aryl" eine Komponente mit einem unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl; die am meisten bevorzugte Arylgruppe ist Phenyl. Bevorzugte Arylgruppen sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Arylgruppen sind mono-, di- oder trisubstituiert, mehr bevorzugt monosubstituiert. Zu bevorzugten Arylsubstituenten gehören Hydroxy, Mercapto, Halogen, Methyl, Ethyl und Propyl.
  • So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Heterocyclyl" eine Komponente mit einem gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Ring mit 3 bis 8 Ringatomen, einschließlich 2 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N. Bevorzugte Heterocyclen sind gesättigt. Bevorzugte Heterocyclen weisen 5 oder 6 Atome in dem Ring auf, einschließlich 1 oder 2 Heteroatome in dem Ring, ebenfalls bevorzugt 1 Heteroatom in dem Ring. Zu speziellen bevorzugten Heterocyclen gehören Piperidinyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl, Triazolidinyl, Tetrazolidinyl. Heterocyclen sind unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Heterocyclen sind mono-, di- oder trisubstituiert, mehr bevorzugt monosubstituiert. Zu bevorzugten Heterocyclussubstituenten gehören Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Acyloxy, Carboxy, Carbamyloxy, Thio, Amino, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamamido, Thioureido.
  • So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Heteroaryl" eine Komponente mit einem aromatischen Ring mit 5 oder 6 Atomen, einschließlich 1 bis 5 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N. Bevorzugte Heteroarylgruppen enthalten 1 bis 3 Heteroatome in dem Ring, ebenfalls bevorzugt 1 oder 2 Heteroatome in dem Ring. Zu speziellen bevorzugten Heteroarylen gehören Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, entweder unsubstituiert oder am Stickstoff alkylsubstituiert, Thiazolyl, Oxazolyl, 5-Imidazolyl, entweder unsubstituiert oder am Stickstoff alkylsubstituiert, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, unsubstituiert oder am Stickstoff alkylsubstituiert, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl. Zu kondensierten Heteroarylen gehören Imidazothiazolinyl, Imidazopyridinyl, Imidazoimidazolinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl. Heteroarylgruppen sind unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Heteroaryle sind mono-, di- oder trisubstituiert, mehr bevorzugt monosubstituiert. Zu bevorzugten Heteroarylsubstituenten gehören Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Thio, Nitro, Amino, Nitro, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamamido, Thioureido.
  • So wie es hier verwendet wird, bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom; mehr bevorzugt sind Chlor und Brom, insbesondere Chlor.
  • Verbindungen
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen mit der folgenden Struktur:
    Figure 00050001
    worin
    • (a) n 1 bis 3 beträgt;
    • (b) X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO oder SO2;
    • (c) Y unabhängig Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder die Y-Reste unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 Atomen aneinander gebunden sind;
    • (d) Z Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedenen Atomen ist;
    • (e) W Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, Hydroxy oder Alkoxy ist; und
    • (f) R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit einem bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Alkoxy sind; oder R1 und R2 unter Bildung eines Rings mit 3 bis 7 Atomen, wobei ein bis drei Atome Heteroatome sein können, aneinander gebunden sind.
  • In der vorstehenden Struktur wird jedes Y unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkanyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und cyclischem Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, oder die Y-Reste sind unter Bildung eines unsubstituierten cyclischen Alkanylrings mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring aneinander gebunden. Jedes Y ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclo propyl; mehr bevorzugt Wasserstoff oder Methyl; am meisten bevorzugt Methyl. Vorzugsweise sind die beiden Y-Reste gleich. Wenn die Y-Reste unter Bildung eines cyclischen Rings aneinander gebunden sind, ist der Ring vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, mehr bevorzugt Cyclopropyl.
  • In der vorstehenden Struktur wird Z ausgewählt aus verzweigtem oder cyclischem Alkyl und unsubstituiertem oder Alkanyl-substituiertem Phenyl oder Benzyl, wobei Z 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedene Atome aufweist. Z ist vorzugsweise gesättigt. Z ist vorzugsweise verzweigtes Alkanyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Z ist vorzugsweise verzweigtes Alkanyl mit 2 oder mehr Verzweigungen, mehr bevorzugt 2 Verzweigungen. Zu bevorzugtem verzweigten Alkanyl Z gehören t-Butyl, Neopentyl, Isopropyl; am meisten bevorzugt ist t-Butyl. Zu bevorzugtem cyclischen Alkanyl Z gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl. In der vorstehenden Struktur sind R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. R1 und R2 können unter Bildung eines cyclischen Alkanylrings mit 3 bis 7 Atomen in dem Ring, wobei 1 bis 3 Atome Heteroatome sein können, aneinander gebunden sein. Bevorzugte Heteroatome sind O, N oder S. Zu anderen bevorzugten R-Gruppen gehören Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Alkoxy.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle erfasst:
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und zu bewerten, wird eine Prüfung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an Tieren durchgeführt, wobei verschiedene Fachleuten bekannte Tests verwendet werden. Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch die Verwendung eines Tests bequem nachgewiesen werden, der darauf ausgelegt ist, die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dem lokalen Ödem entgegenzuwirken, welches für die Entzündungsreaktion charakteristisch ist, zu prüfen. Zu Beispielen für solche bekannten Tests gehören der Carrageenan-Ödem-Test an der Ratte, der Test am Oxazo-Ion-induzierten entzündeten Mäuseohr und der Test am Arachidonsäure-induzierten entzündeten Mäuseohr. Die analgetische Aktivität kann in im Fachgebiet bekannten Modellen, wie etwa dem Phenylbenzochinon-induzierten Krümmungs-Test an Mäusen und dem Randall-Selitto-Test an Ratten getestet werden. Ein weiterer nützlicher im Fachgebiet bekannter Test ist der Adjuvans-Arthritis-Test an Ratten, welcher ein brauchbares Modell zum Bewerten der entzündungshemmenden Aktivität, der antiarthritischen und antiresorptiven Aktivität in einem eher chronischen als akuten Modell darstellt.
  • Diese und andere geeignete Tests der pharmakologischen Aktivität sind offenbart und/oder erwähnt im US-Patent Nr. 4,130,666, erteilt an Moore am 19. Dezember 1978; US-Patent Nr. 4,431,656, erteilt am 14. Februar 1984 an Katsumi et al.; US-Patent Nr. 4,440,784, erteilt an Katsumi et al. am 3. April 1984; in der Japanischen Patentanmeldung 85/54315 von Katsumi et al., veröffentlicht am 28. März 1985; in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0,059,090 von Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., veröffentlicht am 1. September 1982; Opas, E. V., R. J. Bonney & J. L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, Bd. 84, Nr. 4 (1985), S. 253–256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. 1. Moore, "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants", Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Bd. III, Kapitel 4, K. D. Rainsford, Hrsg. CRC Press, Inc., (1985), S. 105–126; Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Bd. 33 (1955), S. 332–339; Sellye, H., "Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis", British Medical Journal, Bd. 2 (1949), S. 1129–1135; und Winter, C. A., E. A. Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs", Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Bd. 111 (1962), S. 544–547; Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Kapitel 3, J. G. Lombardino, Hrsg, John Wiley & Sons, Inc. (1985), S. 111–252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 169, Nr. 2 (1967), S. 384–393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels", Agents and Actions, Bd. 10, Nr. 1/2 (1980), S. 31–37; Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 111, Nr. 4 (1957), S. 409–419; Winter, C. A. & L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs", J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 148, Nr. 3 (1965), S. 373–379; die Offenbarung aller dieser Literaturstellen ist durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen.
  • Viele entzündungshemmende Arzneimittel, insbesondere nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) verursachen unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere, wenn sie peroral verabreicht werden; zu solchen Nebenwirkungen können Geschwüre und Erosionen gehören. Diese Nebenwirkungen, welche häufig symptomlos sind, können so schwerwiegend werden, dass sie einen Krankenhausaufenthalt erfordern, und können sogar tödlich sein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung verursachen im Allgemeinen im Vergleich zu anderen NSAIDs weniger solche gastrointestinalen Nebenwirkungen. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind sogar gastroprotektiv und schützen den Magen und die Gedärme vor Geschwüren und Erosionen, insbesondere solchen, die durch Ethanol oder andere NSAIDs verursacht werden.
  • Bestimmte NSAIDs verursachen, wenn sie systematisch verabreicht werden, einen unerwünschten Anstieg der systemischen Konzentrationen von bestimmten Leberenzymen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung verursachen im Allgemeinen wenig oder keine Leberenzymnebenwirkungen.
  • Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, können unter Verwendung der folgenden allgemeinen Reaktionsschemata hergestellt werden:
  • Die Amidine können auf zwei verschiedenen Wegen hergestellt werden. Der erste Weg umfasst die Umwandlung des substituierten Benzol-Ausgangsmaterials in das entsprechende Nitril mit Chlorsulfonylisocyanat und Dimethylformamid. Eine Reaktion mit saurem Ethanol ergibt das Imidat, welches anschließend mit dem Amin der Wahl umgesetzt wird, um das Amidin zu erhalten. Das Nitril-Zwischenprodukt kann mit einem Hydroxylamin oder einem Alkoxylamin umgesetzt werden, um das N-Hydroxyamidin- oder N-Alkoxyamidinprodukt zu erhalten. Der zweite Weg umfasst die Umwandlung des bromierten Benzol-Ausgangsmaterials in das Aryllithium durch einen Lithium-Halogenaustausch mit t-Butyllithium, gefolgt von einer Reaktion mit dem passenden N,N-disubstituierten Cyanamid.
  • Figure 00090001
  • Synthesebeispiele
  • Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele liefern weitere Informationen im Hinblick auf die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 1
  • N-Butyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-carboximidamidhydrochlorid
  • 7-tert-Butyl-5-cyano-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran. Eine Lösung von 7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran (16,75 g, 82 mmol) in CH2Cl2 (175 ml) wird zum Rückfluss erhitzt und Chlorsulfonylisocyanat (3,5 Äq., 287 mmol, 25,4 ml) wird in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reaktion wird anhand der DSC (5% EtOAc/Hexane) nach 2 h als beendet angesehen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C gekühlt und DMF (10 Äq., 0,82 mol, 65 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur 1,5 h rühren gelassen. Die Lösungsmittel werden abgedampft und das resultierende Öl zwischen Hexanen (200 ml) und H2O (3 × 100 ml) verteilt. Die wässrige Phase wird verworfen und die Hexane werden getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft, welches beim Stehen erstarrt (18,2 g). Dieser Feststoff wird durch Mitteldruckchromatografie (5% EtOAc/Hexane) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (8,58 g, 46%) als ein gelbes Öl mit ausreichender Reinheit (ungefähr 85%, bestimmt durch 1H-NMR) für die nächste Reaktion erhalten wird.
  • Ethyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-carboximidsäure-hydrochlorid
  • In eine Lösung von 7-tert-Butyl-5-cyano-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran (4,90 g, 18,6 mmol) in Et2O (30 ml) und EtOH (3 Äq., 55,8 mmol, 3,2 ml) wird 10 min lang HCl-Gas eingeperlt. Die resultierende rote Lösung wird 4 Tage bei 23°C gerührt. Die Lösungsmittel werden abgedampft, das rote Öl mit Hexanen (30 ml) verrieben und der resultierende rote Feststoff durch Filtration gesammelt, wobei die Titelverbindung als ein rotes Pulver (3,55 g, 62%) mit ausreichender Reinheit für die nächste Reaktion erhalten wird.
  • Schritt 3: N-Butyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-carboximid-amid-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Ethyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-carboximidsäure-hydrochlorid (400 mg, 1,29 mmol) in Dioxan (10 ml) wird überschüssiges Butylamin (0,5 ml) zugegeben. Während der Zugabe wird eine Farbänderung von Rot nach Gelb beobachtet und es bildet sich ein Niederschlag. Die Reaktion wird auch durch DSC (10% MeOH/CHCl3) verfolgt. Nach 3 h wird der weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und mit MeOH gewaschen, wobei die Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wird (243 mg, 55,7%), Schmelzpunkt = 236–237°C.
  • Beispiel 2
  • 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-(imino-1-pyrrolidinylmethyl)-benzofuran-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Ethyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-carboximidsäure-hydrochlorid (400 mg, 1,29 mmol) in Dioxan (10 ml) wird überschüssiges Pyrrolidin (0,6 ml) zugegeben. Während der Zugabe wird eine Farbänderung von Rot nach Gelb beobachtet und es bildet sich ein Niederschlag. Die Reaktion wird auch durch DSC (10% MeOH/CHCl3) verfolgt. Nach 3 h wird der gelbe Niederschlag durch Filtration gesammelt und durch präparative DSC (10% MeOH/CHCl3) gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als ein weißes Pulver erhalten wird (210 mg, 54,2%), Schmelzpunkt = 255–256°C.
  • Beispiel 3
  • 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-N,N-dimethyl-3,3-dimethylbenzofuran-5-carboximidamid-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran (500 mg, 1,8 mmol) in Et2O (0,6 ml) und Hexanen (5,5 ml) wird bei –78°C t-BuLi (1,5 M in Hexanen, 2,9 Äq., 5,3 mmol, 3,3 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur –60°C nicht übersteigt. Diese Lösung wird 1 h gerührt und anschließend langsam durch eine Kanüle in eine Lösung von Dimethylcyanamid (1,0 Äq., 1,8 mmol, 0,15 ml) in Et2O (5 ml) bei –78°C gegeben. Die Reaktion wird 0,5 h bei –78°C gehalten und wird anschließend auf 0°C aufwärmen gelassen. Nach 1,5 h zeigt die DSC (10% MeOH in CHCl3) an, dass die Reaktion beendet ist. Die Reaktion wird mit H2O (10 ml) und 1 N HCl (10 ml) gelöscht und anschließend mit Et2O (2 × 10 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 1 N NaOH auf pH 9 gebracht und mit Et2O (3 × 15 ml) extrahiert, welcher getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl (410 mg) eingedampft wird. Dieses Öl wird durch präparative DSC (15% MeOH in CHCl3) gereinigt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird, welches in EtOH (5 ml) und 1 N HCl (10 ml) 5 min gerührt wird. Das EtOH wird abgedampft und die resultierende Lösung mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten werden zu einem gelben Öl eingedampft, welches mit Et2O verrieben wird, wobei die Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wird (110 mg, 19,7%), Schmelzpunkt > 160°C (Zers).
  • Beispiel 4
  • 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzo[b]furancarboxamid-oxim
  • Ein Gemisch aus 7-tert-Butyl-5-cyano-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (6,39 g, 27,9 mmol), Kaliumcarbonat (15,80 g, 114,0 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (7,93 g, 114,0 mmol) und 135 ml Ethanol wird 20 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Eine Reinigung durch Blitzsäulenchromatografie an Silicagel (20% Ethylacetat-Hexan → 5% Methanol-Dichlormethan) liefert 3,13 g (43%) der Titelverbindung als einen farblosen schaumartigen Feststoff: Schmelzpunkt 109–110°C.
  • Beispiel 5
  • N-Butyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothienyl-5-carboximidamid-hydrochlorid
  • Schritt 1. 2-Brom-6-tert-butylthiophenol.
  • Zu einer Lösung von Tetramethylethylendiamin (198,4 mmol, 30 ml) in Cyclohexan (140 ml) wird n-BuLi (198,4 mmol, 99,2 ml; 2 M Lösung in Cyclohexan) bei 23°C langsam zugegeben. Die resultierende Lösung wird auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 2-tert-Butylthiophenol (15,0 g, 90,2 mmol) in Cyclohexan (40 ml) wird anschließend mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur unter 10°C bleibt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 5 h bei 0°C gerührt und anschließend über Nacht auf 23°C aufwärmen gelassen. Zu der resultierenden gelben Lösung wird bei 23°C sec-BuLi (90,2 mmol, 69,4 ml einer 1,3 M Lösung in Cyclohexan) während 0,5 h zugegeben. Die resultierende Lösung färbt sich allmählich orange. Nach 1,5 h wird das orange trübe Reaktionsgemisch mittels einer Kanüle in eine gerührte Lösung von 1,2-Dibromtetrafluorethan (180,4 mmol, 21,5 ml) in THF (50 ml) während 1 h zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das resultierende Reaktionsgemisch mit 1 N HCl (80 ml) gelöscht und mit Hexanen (3 × 100 ml) extrahiert. Die Hexane werden getrocknet (MgSO4) und zu einem dunklen Öl (29,48 g) eingedampft. Dieses Öl wird in 1 N NaOH (100 ml) aufgenommen und mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird verworfen und die wässrige Phase wird mit 12 N HCl angesäuert und mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten wird.
  • Schritt 2. 2-Brom-6-tert-butylphenyl-2-methallyl-thioether.
  • Eine Lösung von 2-Brom-6-tert-butylthiophenol (12,4 g, 50,6 mmol), K2CO3 (8,44 g, 61,1 mmol), NaI (766 mg, 50,6 mmol) und β-Methallylchlorid (5,17 ml, 50,6 mmol) in Aceton (250 ml) wird 2 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird durch DSC (Hexane) verfolgt. Das Reaktionsgemisch wird auf 23°C abkühlen gelassen und die ausgefällten Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem dunkelgelben Öl eingedampft, welches in Hexanen (100 ml) aufgenommen wird und mit Silicagel (10 g) 20 min gerührt wird. Das Silicagel wird abfiltriert und verworfen und das Filtrat wird eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhalten wird.
  • Schritt 3. 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothiophen.
  • Eine Lösung von (2-Brom-6-tert-butylphenyl)-(2-methallyl)-thioether (9,00 g, 30,0 mmol), Di-iso-propylethylamin (160 ml, 0,90 mol) und 80%iger wässriger hypophosphoriger Säure (58 g, 0,90 mol) in Dioxan (450 ml) wird durch Einperlen von N2 während 0,5 h von Sauerstoff befreit. Die Lösung wird zum Rückfluss erhitzt und eine entsprechend von Sauerstoff befreite Lösung von Azo-bis-iso-butyronitril (1,7 g, 8,8 mmol) in Dioxan (5 ml) wird über eine Spritze in 0,5 ml-Portionen in 0,5 h-Intervallen zugegeben. Die Reaktion wird durch DSC (Hexane) verfolgt. Nach 24 h wird das Reaktionsgemisch auf 23°C abkühlen gelassen und zwischen 1 N HCl (300 ml), Salzlösung (100 ml) und Et2O (3 × 150 ml) verteilt. Die vereinigten etherischen Extrakte werden mit 1 N NaOH (3 × 50 ml) und H2O (2 × 50 ml) rückextrahiert und anschließend getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei das Rohprodukt als ein gelbes Öl erhalten wird. Eine Kurzweg-Vakuumdestillation (85°C, 40 mmHg) dieses Materials ergibt die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl.
  • Schritt 4: 7-tert-Butyl-5-cyano-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothiophen.
  • Eine Lösung von 7-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzothiophen (5,0 g, 23 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wird zum Rückfluss erhitzt und Chlorsulfonylisocyanat (3,5 Äq., 80 mmol, 7,0 ml) wird in einer einzigen Portion zugegeben. Die Reaktion wird durch DSC (5% EtOAc/Hexane) verfolgt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0°C gekühlt und DMF (10 Äq., 0,23 mol, 18 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Die Lösungsmittel werden abgedampft und das resultierende Öl wird zwischen Hexanen (100 ml) und H2O (3 × 50 ml) verteilt. Die wässrige Phase wird verworfen und die Hexane werden getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Öl eingedampft, welches allmählich erstarrt. Dieser Feststoff wird durch Mitteldruckchromatografie (5% EtOAc/Hexane) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.
  • Schritt 5. Ethyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothienyl-5-carboximidsäure-hydrochlorid
  • In eine Lösung von 7-tert-Butyl-5-cyano-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothiophen (2,0 g, 8,2 mmol) in Et2O (18 ml) und EtOH (3 Äq., 24,6 mmol, 1,4 ml) wird 10 min lang HCl-Gas eingeperlt. Die resultierende rote Lösung wird 4 Tage bei 23°C gerührt. Die Lösungsmittel werden abgedampft, das rote Öl mit Hexanen (15 ml) verrieben und der resultierende rote Feststoff durch Filtration gesammelt, wobei die Titelverbindung als ein rotes Pulver mit ausreichender Reinheit für die nächste Reaktion erhalten wird.
  • Schritt 6:
  • N-Butyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothienyl-5-carboximidamid-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Ethyl-7-tert-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzothienyl-5-carboximidsäure-hydrochlorid (400 mg) in Dioxan (10 ml) wird ein Überschuss von Butylamin (0,5 ml) zugegeben. Während der Zugabe wird eine Farbänderung von Rot nach Gelb beobachtet und es bildet sich ein Niederschlag. Die Reaktion wird auch durch DSC (10% MeOH/CHCl3) verfolgt. Nach 3 h wird der weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und mit MeOH gewaschen, wobei die Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wird, Schmelzpunkt > 240°C.
  • Zusammensetzungen
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. So wie der Begriff hier verwendet wird, bedeutet "sichere und wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung, die ausreicht, um signifikant eine positive Veränderung des zu behandelnden Zustandes bzw. Leidens herbeizuführen, aber niedrig genug ist, um schwerwiegende Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/ Risiko-Verhältnis) im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Abwägung zu vermeiden. Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung schwankt mit dem jeweiligen Zustand bzw. Leiden, der bzw. das behandelt wird, dem Alter und der physischen Verfassung des Patienten, der behandelt wird, der Schwere des Leidens, der Dauer der Behandlung, der Natur einer gleichzeitigen Therapie, dem speziellen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der verwendet wird, und ähnlichen Faktoren im Rahmen der Kenntnis und der Erfahrung des behandelnden Arztes.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise 0,1 Gew.-% bis 99,9 Gew.-% einer Verbindung, mehr bevorzugt 20 Gew.-% bis 80 Gew.-%, und am meisten bevorzugt 40 Gew.-% bis 70 Gew.-%.
  • Außer der Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet so, wie er hier verwendet wird, ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoff-Verdünnungsmittel oder Einkapselungssubstanzen, welche für eine Verabreichung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier geeignet sind. Der Begriff "kompatibel" bedeutet so, wie er hier verwendet wird, dass sich die Komponenten der Zusammensetzung mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung und miteinander auf eine solche Weise vermischen können, dass es keine Wechselwirkung gibt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter gewöhnlichen Gebrauchsbedingungen wesentlich verringern würde. Pharmazeutisch annehmbare Träger müssen natürlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend niedrige Toxizität aufweisen, so dass sie für die Verabreichung an den Menschen oder das unter ihm stehende Tier, welche behandelt werden, geeignet sind.
  • Einige Beispiele für Substanzen, welche als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Sucrose; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverförmiger Traganth; Malz, Gelatine, Talk; feste Gleitmittel wie Stearinsäure, Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter; Polyole wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren wie die Tweens®; Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat; Färbemittel; Aromastoffe; Exzipientien; Tablettiermittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
  • Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der zusammen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, wird im Wesentlichen durch die Art und Weise bestimmt, auf welche die Verbindung verabreicht werden soll.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung injiziert werden soll, wird sie vorzugsweise nicht-intravenös injiziert; der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger ist sterile physiologische Salzlösung, mit einem mit Blut verträglichen Suspendiermittel, deren pH auf ungefähr 7,4 eingestellt worden ist. Solche injizierbaren Zusammenset zungen umfassen vorzugsweise 1% bis 50% der Verbindung der vorliegenden Erfindung, mehr bevorzugt 5% bis 25%, ebenfalls bevorzugt 10 mg bis 600 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung pro Dosis.
  • Zu geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Trägern für eine topische Anwendung gehören solche, die sich zur Verwendung in Lotionen, Cremes, Gelen und dergleichen eignen. Topische Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 1% bis 50% eines Erweichungsmittels, mehr bevorzugt 5% bis 25% eines Erweichungsmittels. Solche topischen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise 0,1% bis 50% der Verbindung der vorliegenden Erfindung, mehr bevorzugt 0,5% bis 10%, ebenfalls bevorzugt 5 mg bis 3500 mg pro Dosis.
  • Die bevorzugte Art der Verabreichung der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist peroral. Die bevorzugte Dosiseinheitsform sind deshalb Tabletten, Kapseln und dergleichen, die eine sichere und wirksame Menge der Verbindung umfassen, welche vorzugsweise 5 mg bis 3500 mg, mehr bevorzugt 10 mg bis 1000 mg und am meisten bevorzugt 25 mg bis 600 mg beträgt. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die sich für die Herstellung von Dosiseinheitsformen für eine orale Verabreichung eignen, sind im Fachgebiet bekannt. Ihre Auswahl hängt von untergeordneten Überlegungen wie dem Geschmack, den Kosten und der Lagerbeständigkeit ab, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht von entscheidender Bedeutung sind, und kann von einem Fachmann ohne Schwierigkeiten vorgenommen werden.
  • Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hydrophob. Falls es gewünscht wird, eine Zusammensetzung auf wässriger Basis oder eine Zusammensetzung, die in wässrigen Medien löslich oder mit ihnen mischbar ist, bereitzustellen, kann ein Lösungsvermittler in die Zusammensetzung aufgenommen werden. Zu nicht-beschränkenden Beispielen für solche Lösungsvermittler gehören Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol oder Polyoxyethylen(35)-rizinusöl.
  • Besonders bevorzugte Träger für eine orale Zusammensetzung, die sich für Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eignen, sind in den US-Patenten Nr. 5,189,066 von Kelm & Bruns, erteilt am 23. Februar 1993, mit dem Titel "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone", und 5,281,420 von Kelm & Dobrozsi, erteilt am 25. Januar 1994, mit dem Titel "Solid Dispersion Compositions of Tebufelone" offenbart, welche hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung aufgenommen sind.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln oder Verhüten von Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind, durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier, welche eine solche Behandlung benötigen. Der Begriff "Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind" bedeutet so, wie er hier verwendet wird, Zustände bzw. Leiden, an denen bekanntermaßen eine Entzündung beteiligt ist, und kann Zustände bzw. Leiden wie Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Arthritis psoriatica, juvenile Arthritis, Reiter-Syndrom, Infektarthritis und Spondylarthritis (Morbus Bechterew), systemischer Lupus erythematodes und Gicht) sowie das Vorhandensein einer Entzündung, ganz gleich ob sie mit einer identifizierbaren Krankheit verbunden ist oder nicht, einschließen. Zu Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind, können ferner eine Entzündung in der Mundhöhle (z. B. eine Entzündung in Verbindung mit Gingivitis oder einer peridontalen Erkrankung), eine Entzündung im Gastrointestinaltrakt (z. B. eine Entzündung in Verbindung mit Geschwüren und der Reizkolonkrankheit), eine Entzündung in Verbindung mit dermatologischen Erkrankungen (z. B. Psoriasis, Akne und andere Hautentzündungen), eine Entzündung, die mit dem Atemtrakt verbunden ist (z. B. Asthma, Bronchitis und Allergien) und eine Entzündung im Zentralnervensystem (z. B. die Alzheimer-Krankheit) gehören.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln oder Verhüten von Schmerzen durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier, welche eine solche Behandlung benötigen. Zu Schmerzen, welche durch Verabreichen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt oder verhütet werden können, können periphere Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Zahnschmerzen und Schmerzen im unteren Rückenbereich gehören.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zum Verhindern eines Oxidationsschadens an Entzündungsstellen durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Er findung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier, welche eine solche Behandlung benötigen. Wenngleich es keine Beschränkung auf einen bestimmten Mechanismus gibt, wird angenommen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Leukotriensynthese hemmen und dadurch die Ansammlung von Neutrophilen an einer Entzündungsstelle verringern.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln oder Verhüten von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren oder Erosionen durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein unter ihm stehendes Tier, welche eine solche Behandlung benötigen. Insbesondere können Geschwüre oder Erosionen, die durch Ethanol oder nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) verursacht werden, durch Verabreichung von bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt und/oder verhütet werden.
  • Geeignete Tests zum Bestimmen der gastrointestinalen Sicherheit oder der gastroprotektiven oder magenheilenden Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bekannt.
  • Verfahren zum Bestimmen der akuten gastrointestinalen Sicherheit sind in den folgenden Literaturstellen offenbart und/oder erwähnt: Unangst, P. C., G. P. Schrum, D. T. Connor, R. D. Dyer und D. J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors", J. Med. Chem., Bd. 35 (1992), S. 3691–3698; und Segawa, Y. O. Ohya, T. Abe, T. Omata et al., "Antiinflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Antiinflammatory Drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2methyl-3-indolylacetate", Arzneim.-Forsch./Drug Res., Bd. 42 (1992), S. 954–992. In den darin offenbarten Verfahren werden die Mägen der Tiere typischerweise 2 Stunden nach der Verabreichung einer Verbindung untersucht. Verfahren zum Bestimmen der subchronischen gastrointestinalen Sicherheit sind in den folgenden Literaturstellen offenbart und/oder erwähnt: Melarange, R., C. Gentry et al., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Bd. 37 (1992), S. 1847–1852; und Wong, S., S. J. Lee et al., "Antiarthritic Profile of BF-389 – A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability", Agents Actions, Bd. 37 (1992), S. 90–91.
  • Verfahren zum Bestimmen der akuten Gastroprotektion sind in der folgenden Literaturstelle offenbart und/oder erwähnt: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison und J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Bd. 49 (1991), S. 198–203. In dem darin offenbarten Verfahren wird weiblichen Lewis-Ratten (130–175 g) die Verbindung der vorliegenden Erfindung (40 mg/kg b.i.d.) oder Vehikel 2 Stunden und unmittelbar vor der Verabreichung einer magenschädigenden Dosis von Indomethacin peroral verabreicht. Die Ratten werden 4 Stunden später durch Erstickung mit CO2 getötet. Eine Schädigung des Magenkörpers (Millimeter von hämorrhagischen Läsionen) wird durch digitalisierte Bildverarbeitung gemessen.
  • Die bevorzugte Art der Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist peroral, aber es werden auch andere bekannte Verabreichungsverfahren in Betracht gezogen, z. B. dermatomukosal (z. B. dermal, rektal und dergleichen) und parenteral (z. B. durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraartikuläre Injektion, intravenöse Injektion und dergleichen). Eine okulare Verabreichung und eine Inhalation sind ebenfalls umfasst. Somit gehören zu spezifischen Arten der Verabreichung ohne Einschränkung eine perorale, transdermale, mukosale, sublinguale, intranasale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, subkutane und topische Verabreichung.
  • Bevorzugte Dosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegen im Bereich von 0,2 mg/kg bis 70 mg/kg, mehr bevorzugt von 0,5 mg/kg bis 12 mg/kg. Bevorzugte injizierbare Dosen umfassen 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte topische Dosen umfassen 1 mg/cm2 bis 200 mg/cm2 der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die auf die Hautoberfläche angewandt wird. Bevorzugte perorale Dosen umfassen 0,5 mg/kg bis 50 mg/kg, mehr bevorzugt 1 mg/kg bis 20 mg/kg, noch mehr bevorzugt 2 mg/kg bis 10 mg/kg der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Solche Dosen werden vorzugsweise ungefähr einmal bis ungefähr sechsmal täglich, mehr bevorzugt ungefähr zweimal bis ungefähr viermal täglich verabreicht. Solche täglichen Dosen werden vorzugsweise wenigstens eine Woche, ebenfalls bevorzugt wenigstens zwei Wochen, ebenfalls bevorzugt einen Monat, ebenfalls bevorzugt wenigs tens 2 Monate, ebenfalls bevorzugt wenigstens 6 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre oder länger verabreicht.
  • Zusammensetzungen und Verfahrensbeispiele
  • Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • Beispiel A
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten werden durch herkömmliche Verfahren wie Vermischen und direktes Verpressen hergestellt und wie folgt formuliert:
    Inhaltsstoff Menge (mg pro Tablette)
    Verbindung 1 200
    Mikrokristalline Cellulose 100
    Natriumstärkeglycolat 30
    Magnesiumstearat 3
  • Wenn sie zweimal täglich oral verabreicht wird, verringert die vorstehende Zusammensetzung signifikant die Entzündung bei einem Patienten, der an rheumatoider Arthritis leidet. Ein signifikanter Nutzen wird auch durch zweimal tägliche Verabreichung dieser Zusammensetzung an einen Patienten erzielt, der an Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel B
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Kapselform wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:
    Inhaltsstoff Menge (mg pro Kapsel)
    Verbindung 2 200
    Lactose Zum Auffüllen auf das Volumen der Kapsel
  • Die vorstehende Kapsel, die einmal täglich oral verabreicht wird, verringert wesentlich die Symptome eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel C
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:
    Inhaltsstoff Menge
    Verbindung 3 200 mg
    EtOH 4 ml
    Methylcellulose 0,4 mg
    Destilliertes Wasser 76 ml
    Tween 80 1,6 ml
  • 50 ml der vorstehenden Zusammensetzung, die einmal täglich peroral verabreicht werden, verringern wesentlich die Symptome eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel D
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:
    Inhaltsstoff Menge
    Mikrokristalline (mikronisierte) Verbindung 4 200 mg
    Avicel (mikrokristalline Cellulose) 50 mg
    Tween 80 1,6 ml
    Methylcellulose 0,4 mg
    Entionisiertes Wasser 80 ml
  • 50 ml der vorstehenden Zusammensetzung, die zweimal täglich peroral verabreicht werden, verringern wesentlich die Symptome eines Patienten, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
  • Wenngleich besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind, ist es für Fachleute offensichtlich, dass verschiedene Änderungen und Abwandlungen an den in dieser Anmeldung offenbarten Zusammensetzungen vorgenommen werden können, ohne von dem Umfang der Erfindung abzuweichen. Es ist beabsichtigt, dass die beigefügten Ansprüche alle solche Abwandlungen umfassen, welche innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegen.

Claims (14)

  1. Verbindung mit der Struktur:
    Figure 00240001
    worin (a) n 1 bis 3 beträgt; (b) X ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO oder SO2; (c) Y unabhängig Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder die Y-Reste unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 Atomen aneinander gebunden sind; (d) Z Wasserstoff oder unsubstituiertes geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedenen Atomen ist; (e) W Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Aryl, Hydroxy oder Alkoxy ist; und (f) R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit einem bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl, Alkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Alkoxy sind; oder R1 und R2 unter Bildung eines Rings mit 3 bis 7 Atomen, wobei ein bis drei Atome Heteroatome sein können, aneinander gebunden sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Sauerstoff oder Schwefel ist und W Wasserstoff oder Hydroxyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jedes Y unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl; und Z ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus verzweigtem C4-C6-Alkanyl mit 2 Verzweigungen und C3-C6-Cycloalkanyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist und R2 Wasserstoff, geradkettiges oder einfach verzweigtes C1-C6-Alkyl oder geradkettiges Alkyl mit einem endständigen cyclischen Alkyl, gesättigt oder ungesättigt mit einer Doppelbindung zwischen nicht-endständigen Kohlenstoffatomen, oder C3-C6-Cycloalkanyl ist oder R1 und R2 unter Bildung eines Rings mit 3 bis 7 Atomen aneinander gebunden sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei X Sauerstoff ist, R1 und R2 Wasserstoff, Methyl oder Butyl sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei beide Y Methyl sind und Z t-Butyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei W OH oder Wasserstoff ist und n eins ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R1 und R2 unter Bildung eines Rings aneinander gebunden sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)4-, -(CH2)5- oder -(CH2)6-.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei beide Y Methyl sind und Z t-Butyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei X Sauerstoff ist und R1 und R2 -(CH2)4- sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei W Wasserstoff ist und n eins ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Entzündung oder von Schmerzen.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, umfassend die tägliche perorale Verabreichung der Verbindung in einer Menge von 1 mg/kg bis 20 mg/kg für die Behandlung von Arthritis.
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