JPH11504347A - 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフラン化合物類 - Google Patents

抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフラン化合物類

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JPH11504347A JP9527763A JP52776397A JPH11504347A JP H11504347 A JPH11504347 A JP H11504347A JP 9527763 A JP9527763 A JP 9527763A JP 52776397 A JP52776397 A JP 52776397A JP H11504347 A JPH11504347 A JP H11504347A
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Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ）を有する化合物。該化合物を含む医薬組成物、および該化合物を用いる炎症または疼痛を治療する方法。［式中、（ａ）ｎは１から約３であり、（ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2からなる群から選ばれ、（ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数約１から約４個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、３から約７個の原子を有するアルカニル環を形成し、（ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、（ｅ）Ｗは水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、ヒドロキシまたはアルコキシであり、および(ｆ)Ｒ1およびＲ2は独立して水素または炭素数１から１０個を有する直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであるか、またはＲ1およびＲ2は、結合して３から約７個の原子を有する環を形成し、ここで１から３個の原子はヘテロ原子であることができる。］

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフラン化合物類 発明の分野 本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒドロベンゾフランおよび関 連化合物に関するものである。 発明の背景 ある種のジヒドロベンゾフラン化合物およびそれに構造的に関連のある他の化 合物は、有意な疾病改善活性（disease altering activities）を有することが 発見された。そのような化合物、それらの調製法、およびそれらの使用が以下の 文献に開示されている：1987年6月2日に、Doria、RomeoおよびCornoに発行された 米国特許第4,670,457号、1989年7月18日に、Dobson、Loomans、MatthewsおよびM illerに発行された米国特許第4,849,428号；1978年1月1日に公開された、吉富製 薬（株）の日本国特開昭53-005178号；Hammond,M.L.、I.E．Kopka、R.A.Zambias 、C.G．Caldwell、J.Boger、F.Baker、T.Bach、S.LuellおよびD.E.Maclntyreの 「ロイコトリエン生合成の抗酸化性阻害薬としての2,3-ジヒドロ-5-ベンゾフラ ノール（2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of L eukotriene Biosynthesis）」、J.Med.Chem.、第32巻（1989）、1006〜1020頁； Ortiz de Montellano,P.R.およびM.A．Correiaの「酸化的薬物代謝におけるチト クローム P-450 の自殺的破壊（Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 du ringOxidative Drug Metabolism）」、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.、第23巻（1 983）、481〜503頁；Chakrabarti,J.K.、R.J.Eggleton、P.T.Gallagher、J.Harv ey、T.A.Hicks、E.A.Kitchen、およびC.W.Smithの「抗炎症薬として可能な5-ア シル-3-置換-ベンゾフラン-2(3H)-オン（5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3 H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents）」、J.Med.Chem.、第30巻（ 1987）、1663〜1668頁。 有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有する化合物を提供すること が本発明の目的である。 有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供することが本発明のさらな る目的である。 本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療する方法を提供すること も本発明の目的である。 発明の概要 本発明化合物は下記の構造式を有し、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2からなる群から選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝 鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、３から約７個 の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分 枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Ｗは水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、ヒド ロキシまたはアルコキシであり、および （ｆ）Ｒ1およびＲ2は独立して水素または炭素数１から１０個を有する直 鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール 、ヒドロキシ、またはアルコキシであるか、またはＲ1およびＲ2は、結合して３ から約７個の原子を有する環を形成し、ここで１から３個の原子はヘテロ原子で あることができる。 発明の詳細な説明 特記しない限り、ここに用いられるように、「アルキル」または「アルカニル 」とは、飽和または不飽和、非置換または置換された、直鎖、分枝鎖または環式 炭化水素鎖を意味する。好適なアルキルは、Ｃ1〜Ｃ10であり、より好適なのは Ｃ1〜Ｃ8であり、特にＣ1〜Ｃ4である。好適なアルキルは直鎖である。好適な分 枝鎖アルキルは１つまたは２つの分枝を、好ましくは１つの分枝を有する。好適 な環式アルキルは、単環であるか、または単環末端を有する直鎖である。好適な アルキルは、飽和である。不飽和アルキルは、１つ以上の二重結合または／およ び１つ以上の三重結合を有する。好適な不飽和アルキルは、１つまたは２つの二 重結合または１つの三重結合、より好ましくは１つの二重結合を有する。好適な アルキルは非置換である。好適な置換アルキルは、一、二、または三置換であり 、より好ましくは一置換である。好適なアルキルの置換基には、ハロ、ヒドロキ シ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ 、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、ト リルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシフェノキシ、アルキルオキシ カルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プ ロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カ ルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フ ェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニル チオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アリール（例 えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニル フェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ（例え ば、アミノ、モノおよびジＣ1〜Ｃ3アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、 メチルベンジルアミノ）、Ｃ1〜Ｃ3アルカニルアミド、ウレイド、Ｎ'-アルキル ウレイド、Ｎ,'Ｎ"-ジアルキルウレイド、Ｎ',Ｎ',Ｎ-トリアルキルウレイド、 グアニジノ、Ｎ'-アルキルグアニジノ、Ｎ,'Ｎ"-ジアルキルグアニジノ、または アルコキシカルボニルを含む。 ここに用いられるように、「アルコキシ」とは-Ｏ-アルキルを意味する。 ここに用いられるように、「アリール」とは炭素数６から約１０個を有する非 置換または置換された芳香族環を有する部分を意味する。好適なアリールは、フ ェニルおよびナフチルであり、最も好適なアリールはフェニルである。好適なア リールは、非置換である。好適な置換アリールは、一、二、または三置換であり 、より好ましくは一置換である。好適なアリールの置換基には、ヒドロキシ、メ ルカプト、ハロ、メチル、エチルおよびプロピルを含む。 ここに用いられるように、「ヘテロサイクリル」とは２から約６個の炭素原子 およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から約４個のヘテロ原子を含む、３から約 ８個の環原子を有する飽和または不飽和非芳香族環を有する部分を意味する。好 適なヘテロサイクリルは、飽和である。好適なヘテロサイクリルは、環に１また は２個のヘテロ原子、また好ましくは環に１個のヘテロ原子を含む、環に５また は６原子を有する。特定の好適なヘテロサイクリルには、ピペリジニル、テトラ ヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル 、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニ ル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピ ニル、トリアゾリジニル、テトラゾリジニルを含む。ヘテロサイクリルは、非置 換または置換、好ましくは非置換である。好適な置換ヘテロサイクリルは、一、 二、または三置換であり、より好ましくは一置換である。好適なヘテロサイクリ ルの置換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、カ ルボキシ、カルバミルオキシ、チオ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、 チオカルバムアミド、チオウレイドを含む。 ここに用いられるように、「ヘテロアリール」とは、１から５個の炭素原子お よびＯ、ＳおよびＮから選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む、５または６原 子の芳香族環を有する部分を意味する。好適なヘテロアリール基は、環に１から ３個のヘテロ原子を、また好ましくは環に１または２個のヘテロ原子を含む。特 定の好適なヘテロアリールには、フリル、チエニル、窒素が非置換またはアルキ ル置換されたピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、窒素が非置換またはアルキ ル置換された5-イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、窒素が非置 換またはアルキル置換されたピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、 トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルを含む。縮 合ヘテロアリールには、イミダゾチアゾリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾ イミダゾリニル、インドリル、キノリル、イソキノリルを含む。ヘテロアリール 基は、非置換または置換、好ましくは非置換である。好適な置換ヘテロアリール は、一、二、または三置換であり、より好ましくは一置換である。好適なヘテロ アリールの置換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、ニト ロ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバムアミド、チオウレイ ドを含む。 ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー ドを意味する。好適なハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、より好適 なのは、クロロおよびブロモ、特にクロロである。化合物 本発明は下記の構造を有する化合物を含み、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2からなる群から選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝 鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、約３から約７ 個の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する直鎖、分 枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Ｗは水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、ヒド ロキシまたはアルコキシであり、および （ｆ）Ｒ1およびＲ2は独立して水素または炭素数１から１０個を有する直 鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール 、ヒドロキシ、またはアルコキシであるか、またはＲ1およびＲ2は、結合して３ から約７個の原子を有する環を形成し、ここで１から３個の原子はヘテロ原子で あることができる。 上記の構造式において、各Ｙは、水素、炭素数１から約４個の直鎖または分枝 鎖アルカニル、および炭素数約３個の環式アルキル、シクロプロピルから独立し て選ばれるか、または２つのＹは互いに結合し、環に炭素数３から約７個を有す る非置換環式アルカニル環を形成する。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチル またはシクロプロピル；より好ましくは水素またはメチル；最も好ましくはメチ ルである。好ましくは両方のＹは同じである。２つのＹが互いに結合しサイクリ ック環を形成するとき、環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシ クロペンチル、より好ましくはシクロプロピルである。 上記の構造式において、Ｚは分枝鎖または環式アルキル、および非置換または アルカニル置換フェニル、またはベンジルから選ばれ、Ｚは３から約１０個の水 素以外の原子を有する。Ｚは好ましくは飽和である。Ｚは好ましくは炭素数約３ から約８個、より好ましくは炭素数約４から約６個を有する分枝鎖アルカニルで ある。Ｚは好ましくは２つ以上の分枝を、より好ましくは２分枝を有する分枝鎖 アルカニルである。好適な分枝鎖アルカニルＺには、t-ブチル、ネオペンチル、 イソプロピルを含み、最も好適なのはt-ブチルである。好適な環式アルカニルＺ には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロヘプチルを含む。 上記の構造式において、Ｒ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１から１０個を 有する直鎖、分枝鎖または環式アルキルである。Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合し て環に約３から約７個の原子を有する環式アルカニル環を形成し、ここで１から 約３個の原子はヘテロ原子であることができる。好適なヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、 またはＳである。他の好適なＲ基には、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロア リール、ヒドロキシ、またはアルコキシを含む。 本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるものを含む。 薬理学的活性を決定および評価するために、当業者には公知の種々の測定法を 用いて本発明化合物を動物において試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎 症反応の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を試験するよう計画 された測定法を用いて、都合よく示すことができる。そのような既知の試験の例 には、ラットカラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試験、および マウスのアラキドン酸誘発炎症耳試験を含む。マウスにおけるフェニルベンゾキ ノン誘発苦悶試験、およびラットにおけるRandall＆Selitto試験のような当該技 術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験することができる。もう１つの有用な 当該技術で既知の試験は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎および 抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラットアジュバンド関節炎試験 である。 これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12月19日発行のMooreの米 国特許第4,130,666号；1984年2月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号 ；1984年4月3日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号;1985年3月28日に公開 されたKatsumiらの日本特許出願特願昭60-54315；1982年9月1日に公開され た山之内製薬株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号；Opas,E.V.、R.J.Bo nneyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸により炎症を起こさせたマウス耳におけ るプロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌（The Journal of Investigative Dermatology）、第84巻、第4号（1985）、253〜256 頁；Swingle,K.F.、R.L.BellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、 抗炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第4章、K.D.Rainsford編集、CRC Press,I nc.社、（1985）、105〜126頁；Adamkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McColl の「正常および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効果」、生化学および 生理学カナダ雑誌（Canadian Journal of Biochemistry＆Physiology）、第33巻 （1955）、332〜339頁；Sellye,H.の「関節炎の病因における副腎皮質の関与に 関する詳細な研究」、英国医学雑誌（British Madical Journal）、第2巻（1949 ）、1129〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.Nussの「抗炎症 薬の試験法としてのラット後肢におけるカラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学お よび医学会予稿集（Proceedings of Society of Experimental Biology and Med icine）、第111巻（1962）、544〜547頁；Otterness,I.およびM.L.Blivenの「非 ステロイド性抗炎症薬を試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症 薬（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第3章、J.G.Lombardino編集、Jo hn Wiley＆Sons,Inc.社、（1985）、111〜252頁；Hitchen,J.T.、S.Goldstein、 L.ShemanoおよびJ.M.Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つのモデルにおける 刺激薬の鎮痛効果」、薬力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第2号、（1 967）、384〜393頁；Milne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物におけるピロキシカ ムの鎮痛特性および実験的に決定されたプラズマレベルとの相関」、薬剤および 作用、第10巻、第1/2号（1980）、31〜37頁；Randall,L.O.およびJ.J.Selittoの 「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第1 11巻、第4号(1957)、409〜419頁；Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺激薬およ び種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影響される侵害受容閾値」、薬理学 的実験療法雑誌（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、第148巻、第3号、（1965）、373〜 379頁；に開示され、および／またはこれらが参照され、これら全ての参考文献 の開示は、本明細書に援用される。 多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、特に経口投与さ れる時に、胃腸に望ましくない副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍 およびびらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性であるので、入院を 要するほど重篤となることがあり、死に至ることさえある。本発明の化合物は、 他のNSAIDsと比較して、そのような胃腸への副作用が一般的に少ない。本発明の ある化合物は、胃保護作用すら有し、特にエタノールまたは他のNSAIDsによって 引き起こされる潰瘍およびびらんから胃および腸を保護する。 ある種のNSAIDsが系統的に投与されると、ある種の肝臓酵素の全身レベルでの 望ましくない増加を招く。本発明化合物は、肝臓酵素副作用が一般的にほとんど ないか、または全くない。 本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキームを用いて調製することが できる。 アミジンは２つの異なる経路により調製することができる。第１の経路には置 換ベンゼン出発物質の、クロロスルホニルイソシアナートおよびジメチルホルム アミドとの、対応するニトリルへの変換を含む。酸性エタノールとの反応はイミ ダートを与え、これを次いでえり抜きのアミンと反応させアミジンを得る。ニト リル中間体をヒドロキシルアミンまたはアルコキシルアミンと反応させ、N-ヒド ロキシアミジンまたはN-アルコキシアミジン生成物を得ることができる。第２の 経路にはt-ブチルリチウムとのリチウムハロゲン交換による臭素化ベンゼン出発 物質のアリールリチウムへの変換、続く適切なN,N-二置換シアナミドとの反応を 含む。 合成実施例 以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらなる情報を提供するもので あるが、これに制限されるものではない。 実施例１ N- ブチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾフラン-5-カルボキシイ ミドアミド塩酸塩 ステップ１：7-t-ブチル-5-シアノ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾフラン ＣＨ2Ｃｌ2（175mL）の中の7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾフ ラン（16.75g、82mmol）溶液を加熱環流し、そしてクロロスルホニルイソシアナ ート（3.5当量、287mmol、25.4mL）を１回で添加する。２時間後、反応の完了を ＴＬＣ（５％ ＥtＯＡc／ヘキサン）により判断する。反応混合物を次いで０℃ まで冷却し、そしてＤＭＦ（10当量、0.82mol、65mL）を添加する。溶液を周囲 温度で1.5時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして得られるオイルをヘキサン（2 00mL）およびＨ2Ｏ（３ｘ100mL）間で分配する。水相を廃棄して、次いでヘキサ ンを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして黄色オイルにまで蒸発させ、これは放置に より固化する（18.2g）。この固体を中圧クロマトグラフィー（５％ ＥtＯＡc／ ヘキサン）により精製し、所望の化合物（8.58g、46％）を次の反応用に十分な 純度（1Ｈ-ＮＭＲによりおよそ85％）の黄色オイルとして得る。ステップ２：エチル7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾフラン-5-カ ルボキシイミド酸塩酸塩 Ｅt2Ｏ（30ml）およびＥtＯＨ（3当量、55.8mmol、3.2mL）中の、7-t-ブチル- 5-シアノ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾフラン（4.90g、18.6mmol）溶液に 、ＨＣｌガスを１０分間通気する。得られる赤色溶液を２３℃で４日間撹拌する 。溶媒を蒸発させ、赤色オイルをヘキサン（30mL）で粉砕（triturated）し、そ して得られる赤色固体を濾過により収集して次の反応用に十分な純度の赤色粉末 （3.55g、62％）として表題化合物を得る。ステップ３：N-ブチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾフラン-5- カルボキシイミドアミド塩酸塩 ジオキサン（10mL）中のエチル7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ フラン5-カルボキシイミド酸塩酸塩（400mg、1.29mmol）溶液に過剰のブチルア ミン（0.5mL）を添加する。添加の間、赤から黄への色の変化が観測され、そし て沈殿が形成する。反応はＴＬＣ（10％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によってもモニ ターする。３時間後、白色固体を濾過により収集し、そしてＭｅＯＨで洗浄して 表題化合物を白色粉末として得る（243mg、55.7％）、mp＝236〜237℃。 実施例２ 7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-(イミノ-1-ピロリジニルメチル)-ベ ンゾフラン塩酸塩 ジオキサン（10mL）中のエチル7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ フラン5-カルボキシイミド酸塩酸塩（400mg、1.29mmol）溶液に過剰のピロリジ ン （0.6mL）を添加する。添加の間、赤から黄への色の変化が観測され、そして沈 殿が形成する。反応はＴＬＣ（10％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によってもモニター する。３時間後、黄色沈殿を濾過により収集し、そして分取ＴＬＣ（10％ Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製して、所望の生成物を白色粉末として得る（210mg 、54.2％）、mp＝255〜256℃。 実施例３ 7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-N,N-ジメチル-3,3-ジメチルベンゾフラン-5-カルボキ シイミドアミド塩酸塩 Ｅt2Ｏ（0.6mL）中の5-ブロモ-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ フラン（500mg、1.8mmol）およびヘキサン（5.5mL）の溶液に−７８℃でt-Ｂｕ Ｌｉ（1.5Ｍ ヘキサン溶液、2.9当量、5.3mmol、3.3mL）を反応温度が−６０℃ を超えないような速度で添加する。この溶液を１時間撹拌し、次いでゆっくりと −７８℃のＥt2Ｏ（5mL）中のジメチルシアナミド（1.0当量、1.8mmol、0.15mL ）溶液にカニューレ導入する。反応を−７８℃で0.5時間保持し、次いで０℃に 暖まるまで放置する。1.5時間後、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3中10％ ＭｅＯＨ）が反応 の完了を示した。反応をＨ2Ｏ（10mL）および１Ｎ ＨＣｌ（10mL）でクエンチし 、次いでＥt2Ｏ（２ｘ10mL）で抽出する。水層を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９にして 、Ｅt2Ｏ（３ｘ15mL）で抽出し、これを乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして黄色オ イル（410mg）にまで蒸発させる。このオイルを分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ3中に15％ ＭｅＯＨ）により精製して、黄色オイルとして得て、これをＥtＯＨ（5mL）およ び１Ｎ ＨＣｌ（10mL）中で５分間撹拌する。ＥtＯＨを蒸発させ、そして得られ る溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ10mL）で抽出する。乾燥有機層を黄色オイルにまで蒸 発させて、これをＥt2Ｏで粉砕して表題化合物を白色粉末（110mg、19.7％） として得る、mp＞160℃（dec）。 実施例４ 7-t- ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-ベンゾ[b]フランカルボキシアミドオ キシム 7-t-ブチル-5-シアノ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ[b]フラン（6.39g、2 7.9mmol）、炭酸カリウム（15.80g、114.0mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（ 7.93g、114.0mmol）および135mLのエタノールの混合物を20時間加熱環流する。 反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして真空濃縮して固体残渣を得る。シ リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（20％ 酢酸エチル−ヘキサン →5％ メタノール−ジクロロメタン）による精製により、3.13g（43％）の表題 化合物を無色泡状固体として得る：mp 109〜110℃。 実施例５ N- ブチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾチエニル-5-カルボキシ イミドアミド塩酸塩 ステップ１：2-ブロモ-6-t-ブチルチオフェノール シクロヘキサン（140mL）中のテトラメチルエチレンジアミン（198.4mmol、30 mL）溶液に、ゆっくりとn-ＢｕＬｉ（198.4mmol、99.2mL；2Ｍ シクロヘキサン 溶液）を２３℃で添加する。得られる溶液を０℃まで冷却する。次いでシクロヘ キサン（40mL）中の2-t-ブチルチオフェノール（15.0g、90.2mmol）溶液を温度 が１０℃より低く保たれるような速度で添加する。反応物を次いで０℃で５時間 撹拌し、次いで２３℃に暖まるまで一晩放置する。得られる黄色溶液に２３℃で sec-ＢｕＬｉ（90.2mmol、1.3Ｍ シクロヘキサン溶液を69.4mL）を0.5時間 にわたって添加する。得られる溶液は徐々にオレンジ色に変わる。1.5時間後、 オレンジ色の不透明な反応混合物を、ＴＨＦ（50mL）中の1,2-ジブロモテトラフ ルオロエタン（180.4mmol、21.5mL）の撹拌溶液中に１時間にわたってカニュー レ導入する。添加完了後、得られる反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（80ml）でクエン チし、そしてヘキサン（３ｘ100mL）で抽出する。ヘキサンを乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ4）、そして暗色オイル（29.48g）にまで蒸発させる。このオイルを１Ｎ Ｎａ ＯＨ（100ml）に溶解し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ50mL）で抽出する。有機相を 廃棄し、そして水相を12Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ100mL） で抽出する。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて表題化合物を 黄色オイルとして得る。ステップ２：2-ブロモ-6-t-ブチルフェニル-2-メタリルチオエーテル アセトン（250mL）中の2-ブロモ-6-t-ブチルチオフェノール(12.4g、50.6mmol )、Ｋ2ＣＯ3（8.44g、61.1mmol）、ＮａＩ（766mg、50.6mmol）、およびβ-メタ リルクロライド（5.17mL、50.6mmol）溶液を２時間加熱還流する。反応をＴＬＣ (ヘキサン)によってモニターする。反応混合物を２３℃まで放置冷却し、そして 沈殿固体を濾別する。濾液を暗黄色オイルとなるまで蒸発させ、これをヘキサン （100mL）に溶解し、そしてシリカゲル（10g）とともに２０分間撹拌する。シリ カゲルを濾別および廃棄し、そして濾液を蒸発させて表題化合物を淡黄色オイル として得る。ステップ３：7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾチオフェン ジオキサン（450mL）中の(2-ブロモ-6-t-ブチルフェニル)-(2-メタリル)-チオ エーテル（9.00g、30.0mmol）、ジ-イソ-プロピルエチルアミン（160mL、0.90mo l）および80％次亜リン酸水溶液（58g、0.90mol）の溶液を0.5時間Ｎ2通気によ り、脱酸素する。溶液を還流するよう加熱し、同様に脱酸素したジオキサン（5m L） 中のアゾ-ビス-イソ-ブチリルニトリル（1.7g、8.8mmol）溶液をシリンジ経由で 0.5mLずつ0.5時間間隔で添加する。反応をＴＬＣ（ヘキサン）によってモニター する。24時間後、反応混合物を２３℃まで放置冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（300 mL）、ブライン（100mL）およびＥt2Ｏ（３ｘ150mL）で分配する。合わせたエー テル抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ（３ｘ50mL）およびＨ2Ｏ（２ｘ50mL）で逆抽出し、 次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて粗生成物を黄色オイルとして 得る。この物質のショートパス真空蒸留（Short path vacuum distillation）（ 85℃、40mmHg）により表題化合物をかすかに黄色いオイルとして得る。ステップ４：7-t-ブチル-5-シアノ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾチオフェ ン ＣＨ2Ｃｌ2（50mL）の中の7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾチオ フェン（5.0g、23mmol）溶液を加熱環流し、そしてクロロスルホニルイソシアナ ート（3.5当量、80mmol、7.0mL）を１回で添加する。反応をＴＬＣ（５％ ＥtＯ Ａc／ヘキサン）によりモニターする。反応混合物を次いで０℃まで冷却し、そ してＤＭＦ（10当量、0.23mol、18mL）を添加する。溶液を周囲温度で撹拌放置 する。溶媒を蒸発させ、そして得られるオイルをヘキサン（100mL）およびＨ2Ｏ （３ｘ50mL）間で分配する。水相を廃棄して、次いでヘキサンを乾燥させ(Ｍｇ ＳＯ4)、そして黄色オイルにまで蒸発させ、これは徐々に固化する。この固体を 中圧クロマトグラフィー（５％ ＥtＯＡc／ヘキサン）により精製し、所望の化 合物を得る。ステップ５：エチル7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾチエニル-5- カルボキシイミド酸塩酸塩 Ｅt2Ｏ（18ml）およびＥtＯＨ（3当量、24.6mmol、1.4mL）中の、7-t-ブチル- 5-シアノ-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾチオフェン（2.0g、8.2mmol）溶液 に、ＨＣｌガスを１０分間通気する。得られる赤色溶液を２３℃で４日間撹拌す る。 溶媒を蒸発させ、赤色オイルをヘキサン（15mL）で粉砕（triturated）し、そし て得られる赤色固体を濾過により収集して次の反応用に十分な純度の赤色粉末と して表題化合物を得る。ステップ６：N-ブチル-7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾチエニル- 5-カルボキシイミドアミド塩酸塩 ジオキサン（10mL）中のエチル7-t-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチルベンゾ チエニル-5-カルボキシイミド酸塩酸塩（400mg）溶液に過剰のブチルアミン（0. 5mL）を添加する。添加の間、赤から黄への色の変化が観測され、そして沈殿が 形成する。反応はＴＬＣ（10％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によってもモニターする 。３時間後、白色固体を濾過により収集し、そしてＭｅＯＨで洗浄して表題化合 物を白色粉末として得る、mp＞240℃。組成物 本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、および薬剤的に許容可能 な担体を含む。ここで用いられるように、「安全で有効な量」とは、健全な医学 的判断の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発するに十分である が、重篤な副作用を避けることのできる程度に少ない化合物の量（応分の利益／ 危険比で）を意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の条件、治療 する患者の年齢および身体的状態、症状の重症度、治療の期間、併用療法の性質 、用いられる個々の薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専門意 見の範囲内の因子等により変化する。 本発明の組成物には、好ましくは約０．１重量％から約９９．９重量％、より 好ましくは約２０重量％から約８０重量％、そして最も好ましくは約４０重量％ から約７０重量％の化合物を含む。 本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含む。こ こで用いられるように「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは 下等動物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体の賦形希釈剤また はカプセル化物質を意味する。ここで用いられるように「適合する」という用語 は、組成物の成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力を実質的に 減ずるような相互作用を示さないような方法で、本発明化合物と、およびお互い に一緒に混ぜることができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、勿 論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適したものとするために十分に高い 純度および十分に低い毒性のものでなければならない。 薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として作用することのできる物質 のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびショ糖のような糖類； コーンスターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロー スナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなセルロースおよびそ の誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン 酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、 ゴマ油、オリーブオイル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピレン グリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレング リコールのようなポリオール；アルギン酸；Tween（登録商標）のような乳化剤 ；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香料；賦形剤；錠剤化剤 （tableting agents）；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyro gen-free water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。 本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、その化合 物の投与方法によって本質的に決定される。 本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であることが好ましく、好ま しい薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水で あり、そのｐＨは約７．４に調整されている。そのような注射可能な組成物は、 好ましくは約１％から約５０％の本発明化合物を、より好ましくは約５％から約 ２５％、また好ましくは用量あたり本発明化合物を約１０ｍｇから約６００ｍｇ 含む。 局所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ローション、クリーム、ゲル 等における使用に適しているものを含む。局所用組成物は、好ましくは約１％か ら約５０％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約２５％の皮膚軟化薬を 含む。そのような局所用組成物は、好ましくは約０．１％から約５０％の本発明 化合物を、より好ましくは約０．５％から約１０％、また好ましくは用量あたり 本発明化合物を約５ｍｇから約３５００ｍｇ含む。 本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である。それゆえ好ましい単位 剤形は、安全で有効な量の化合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好まし くは約５ｍｇから約３５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１０００ｍ ｇ、最も好ましくは約２５ｍｇから約６００ｍｇ含む。経口投与のための単位剤 形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担体は、当該技術で公知である。それら の選択は、味、コスト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうものであり、 本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決定することができる。 本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物または水性媒体に可溶ま たは混和できる組成物を得るのが望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むこと ができる。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレン グリコール、エタノール、およびポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油を含むが これらに制限されるものではない。 本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担体は、1993年2月23日に 発行されたKelmおよびBrunsの「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と 題する米国特許第5,189,066号および1994年1月25日に発行されたKelmおよびDobr ozsiの「テブフェロンの固形分散組成物」と題する米国特許第5,281,420号に開 示されており、本明細書に援用される。方法 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が 必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、炎症を特徴とする疾病を治 療または防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特徴とする疾病」と いう用語は、炎症を伴うことが知られている状態を意味し、同定しうる疾病と関 連しているか否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例えば、リウマ チ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、ライター病、感染性 関節炎、および強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のような状 態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、口腔における炎症（例えば、 歯肉炎または歯周病に関連した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍およ び被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した炎症（例えば、乾癬、 ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、 およびアレルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツハイマー病）を さらに含むことができる。 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が 必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法 である。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことのできる疼痛には、末 梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰痛を含むことができる。 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が 必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、炎症部位での酸化的損傷を 防ぐ方法である。特定のメカニズムに限定されないが、本発明化合物はロイコト リエン合成を阻害することにより、炎症部位での好中球の集積を減少させるもの と考えられている。 本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該治療が 必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、胃または十二指腸の潰瘍ま たはびらんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールまたは非ステロイド 性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起こされたそのような潰瘍またはびらんは、 好ましい本発明化合物を投与することにより、治療および／または防ぐことがで きる。 本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護または胃治癒特性を有する かを決定する適切な試験法は、既知である。 急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、 および／またはそれらの文献が参照される：Unangst,P.C.、G.P.Shrum、D.T.Con nor、R.D.Dyer、およびD.J.Schrierの「5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシ ゲナーゼの二重阻害薬としての新規の1,2,4-オキサジアゾールおよび1,2,4-チア ジアゾール」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；およびSegawa,Y. 、O.Ohya、T.Abe、T.Omataらの「新抗炎症薬、N-{3-[3-(ピペリジニルメチル)フ ェノキシ]プロピル}-カルバモイルメチルチオ]エチル1-(p-クロロベンゾイル)5- メトキシ-2-メチル-3-インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および解熱効果お よび胃腸毒性」、Arzneim.-Forsch./Drug Res.、第42巻（1992）、954〜992頁。 そこに開示されている方法において、動物の胃は通常化合物を投与２時間後、試 験する。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示され ており、および／またはそれらの文献が参照される：Melarange,R.、C.Gentryら の「ナブメトンまたはその活性代謝物、6-メトキシ-2-ナフチル酢酸（6MNA）の 抗炎症および胃腸効果」、Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；およ び、Ｗong,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎症薬、BF-389の抗関節炎 特性」、薬剤の作用（Agents Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。 急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、お よび／またはそれらの文献が参照される：Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Halda ne、M.R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障害におけるフェン タニルの用量依存性効果」、消化（Digestion）、第49巻（1991）、198〜203頁 。そこで開示されている方法において、インドメタシンの胃障害用量を投与する ２時間前および投与直前に本発明化合物（40mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ル イスラット（130〜175g）に経口投与する。ラットを４時間後ＣＯ2窒息によって 犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメートル）をデジタル化画像法によ って測定する。 本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であるが、他の既知の投与方法 も考慮される。例えば、皮膚粘膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口 （例えば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、等）である。眼へ の適用および吸引も含む。このように特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜 、舌下、鼻腔内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を含むが、こ れらに限定されない。 本発明化合物の好ましい用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇ、 より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇである。好ましい注射 可能な用量は、本発明化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ含む。 好ましい局所適用用量は、皮膚表面に適用された本発明化合物を約１ｍｇ／ｃｍ2 から約２００ｍｇ／ｃｍ2含む。好ましい経口投与用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、 さらにより好ましくは約２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物を含 む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回から約６回、より好ましくは毎日 約２回から約４回投与する。そのような１日量を、好ましくは少なくとも１週間 、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは少なくとも１カ月、また好 ましくは少なくとも２カ月、また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上 投与する。組成物および方法実施例 下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、これに制限されるものでは ない。 実施例Ａ 錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のような慣用の方法によって 調製する。配合は以下の通り。 成 分 量（錠剤あたりのｍｇ） 化合物１ ２００ 微結晶性セルロース １００ デンプングリコレートナトリウム ３０ ステアリン酸マグネシウム ３ １日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様関節炎を患う患者におけ る炎症を有意に減少させる。変形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回 投与することにより著しい利益も得られる。 実施例Ｂ カプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。 成 分 量（カプセルあたりのｍｇ） 化合物２ ２００ ラクトース カプセルの容量まで充填 上記カプセルを１日１回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形性関節 炎に悩む患者の総体的症状を実質的に減少させる。 実施例Ｃ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。 成 分 量 化合物３ ２００ｍｇ ＥｔＯＨ ４ｍｌ メチルセルロース ０．４ｍｇ 蒸留水 ７６ｍｌ Tween 80（登録商標） １．６ｍｌ 上記組成物５０ｍｌを１日１回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形 性関節炎に悩む患者の症状を実質的に減少させる。 実施例Ｄ 液剤の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。 成 分 量 微結晶（微粉化） ２００ｍｇ 化合物４ Avicel（微結晶性セルロース） ５０ｍｇ Tween 80 １．６ｍｌ メチルセルロース ０．４ｍｇ 脱イオン水 ８０ｍｌ 上記組成物５０ｍｌを１日２回経口投与すると、リウマチ様関節炎または変形 性関節炎に悩む患者の症状を実質的に減少させる。 本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱する ことなしに、ここで開示されている組成物の種々の変更および修正が可能である ことは当業者にとって明らかである。以下の請求の範囲の各請求項において、本 発明の範囲内にあるそのような全ての変形例を網羅することを意図するものであ る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 337/08 Ｃ０７Ｄ 337/08 405/06 ２０７ 405/06 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウー，ローレンス，イチー アメリカ合衆国 45240 オハイオ州 シ ンシナティー レッド クラウド コート 8705

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の構造式を有する化合物であり、 ここで（ａ）ｎは１から約３であり、 （ｂ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2からなる群から選ばれ、 （ｃ）Ｙは独立して、水素または炭素数１から約４個を有する直鎖、分枝 鎖または環式アルキルであるか、または２つのＹは一緒に結合し、３から約７個 の原子を有するアルカニル環を形成し、 （ｄ）Ｚは水素または３から約１０個の水素以外の原子を有する非置換直 鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、 （ｅ）Ｗは水素または直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、ヒド ロキシまたはアルコキシであり、および （ｆ）Ｒ1およびＲ2は独立して水素、炭素数１から１０個を有する直鎖、 分枝鎖または環式アルキル、アリール、アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロア リール、ヒドロキシ、またはアルコキシであるか、またはＲ1およびＲ2は、結合 して３から約７個の原子を有する環を形成し、ここで１から３個の原子はヘテロ 原子であることができる ことを特徴とする化合物。 ２．Ｘが酸素またはイオウであり、およびＷが水素またはヒドロキシであること を特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．各Ｙが水素、メチルおよびエチルからなる群から独立して選ばれ、およびＺ が２つの分枝を有するＣ4〜Ｃ6分枝鎖アルカニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルカニルか らなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ1が水素またはメチルであり、およびＲ2が水素、Ｃ1〜Ｃ6の、飽和または 非末端炭素原子間に１つの二重結合を有する不飽和の、直鎖または単分枝鎖アル キルまたは末端に環式アルキルを有する直鎖アルキル、またはＣ3〜Ｃ6シクロア ルカニルであるか、またはＲ1およびＲ2は、結合して３から約７個の原子を有す る環を形成することを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５．Ｘが酸素であり、Ｒ1およびＲ2が水素、メチルまたはブチルであることを特 徴とする請求項４に記載の化合物。 ６．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求 項５に記載の化合物。 ７．ＷがＯＨまたは水素であり、およびｎが１であることを特徴とする請求項６ に記載の化合物。 ８．Ｒ1およびＲ2は、結合して -(ＣＨ2)4-、-(ＣＨ2)5-または-(ＣＨ2)6-から なる群から選ばれる環を形成することを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ９．両方のＹがメチルであり、およびＺがt-ブチルであることを特徴とする請求 項８に記載の化合物。 １０．Ｘが酸素であり、かつＲ1およびＲ2は、-(ＣＨ2)4-であることを特徴とす る請求項９に記載の化合物。 １１．Ｗが水素であり、およびｎが１であることを特徴とする請求項１１に記載 の化合物 １２．請求項１に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特 徴とする組成物。 １３．請求項１に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下 等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。 １４．該治療が必要なヒトに、請求項１に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約 ２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。 １５．請求項７に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特 徴とする組成物。 １６．請求項７に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは下 等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。 １７．該治療が必要なヒトに、請求項７に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから約 ２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。 １８．請求項１１に記載の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含むことを 特徴とする組成物。 １９．請求項１１に記載の化合物の安全で有効な量を該治療が必要なヒトまたは 下等動物に投与することを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。 ２０．該治療が必要なヒトに、請求項１１に記載の化合物を約１ｍｇ／ｋｇから 約２０ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与することを特徴とする関節炎を治療する方法。
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