DK149610B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af trh-analoge di- eller tripeptidamider eller terapeutisk acceptable komplekser eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af trh-analoge di- eller tripeptidamider eller terapeutisk acceptable komplekser eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149610B DK149610B DK274580AA DK274580A DK149610B DK 149610 B DK149610 B DK 149610B DK 274580A A DK274580A A DK 274580AA DK 274580 A DK274580 A DK 274580A DK 149610 B DK149610 B DK 149610B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- general formula
- leu
- evaporated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 L-pyroglutamyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 claims 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical group OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 151
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 40
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 33
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102100032251 Pro-thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 23
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 23
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSQZJKGXDGNDFP-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)(F)F PSQZJKGXDGNDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GFTZPDXKFLJYPB-QMMMGPOBSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F GFTZPDXKFLJYPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UDRBMGPICXIJBQ-MMPTUQATSA-N (2S)-1-[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]-2-[(2S)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@@]1(C(N)=O)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UDRBMGPICXIJBQ-MMPTUQATSA-N 0.000 description 2
- FZXCPFJMYOQZCA-BYPYZUCNSA-N (2s)-6-oxopiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC(=O)N1 FZXCPFJMYOQZCA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- OJVZEOJUOWAZMR-OTWHNJEPSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2[C@H](CCC2)C(N)=O)CC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJVZEOJUOWAZMR-OTWHNJEPSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003045 protirelin derivative Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHSFUGXCSGOKJX-SNVBAGLBSA-N (2r)-5-oxo-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHSFUGXCSGOKJX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@H]1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SLTIZYQUOUXSKI-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[(2s)-4-methyl-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCCC1)C(N)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 SLTIZYQUOUXSKI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JEIASBTWAUAODA-PPHPATTJSA-N (2s)-2-amino-4-methyl-1-piperidin-1-ylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCCCC1 JEIASBTWAUAODA-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- AUCMAPTZNATFLR-FVGYRXGTSA-N (2s)-2-amino-4-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 AUCMAPTZNATFLR-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- WKRBQSKJRZKXAH-SDDRHHMPSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[(2r)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 WKRBQSKJRZKXAH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- NLCPMQRYQHLZFS-ZPFDUUQYSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-amino-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 NLCPMQRYQHLZFS-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- MSDJHYMGDCMMSV-JEDNCBNOSA-N (2s)-piperidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H]1CCCCN1 MSDJHYMGDCMMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- KZKRPYCBSZIQKN-REOHCLBHSA-N (4s)-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNC(=O)N1 KZKRPYCBSZIQKN-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWCBLSUGOSDIY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,1-dimethylhydrazine Chemical compound CCNN(C)C TWWCBLSUGOSDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1 IPXNXMNCBXHYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethylbenzidine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZXCPFJMYOQZCA-UHFFFAOYSA-N 6-ketopiperidine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CCCC(=O)N1 FZXCPFJMYOQZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N L-leucinamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(N)=O FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OJVZEOJUOWAZMR-GBESFXJTSA-N benzyl (2r)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-carbamoylpyrrolidin-1-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(N)=O)CC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJVZEOJUOWAZMR-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(cyclohexen-1-yl)-1,5-dimethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)[N-]C(=O)C1(C)C1=CCCCC1 SQMCFUSVGSBKFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0825—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
, ί 149610
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte TRH-analoge di- eller tripeptidamider eller terapeutisk acceptable komplekser eller salte deraf, forbindelser som virker på det centrale nervesy-5 stem og som har den i indledningen til krav 1 viste almene formel I, hvor X, Y og W-R har de sammesteds angivne betydninger .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
10 De ovenfor definerede, hidtil ukendte tripeptidderiva- ter med den almene formel I er analoger til det også under betegnelsen tyrotropin-frigivende hormon (thyrotropin-releasing hormone, TRH) kendte L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid V: (Glp-His-Pro-NH2), hvor dog visse aminosyregrupper er udskiftet 15 med visse andre aminosyregrupper som angivet i forbindelse med ovenstående formel I, idet desuden -W-R også kan være udskiftet med en pyrrolidyl- eller piperidylgruppe.
Eksistensen af TRH var allerede kendt i 1960erne, men dets struktur blev først opklaret i året 1969 til 1970, næsten 20 samtidig uafhængigt af hinanden af to forskellige forskergrupper omkring henholdsvis R. Guillemin og A. Schally, se C.Y.
Bowers et al., Endocrinology 8j5, 1143 (1970) og R. Burgus et al., C. R. Acad. Sci. (Paris) 269, 1870 (1969).
Tripeptidet TRH blev oprindelig beskrevet som en fak-25 tor der regulerer frigivelsen af TSH (thyreotropt hormon) i pattedyrs hypofyse; den forskning der beskæftiger sig med dette hormon blev imidlertid drejet i en ny retning da det blev i erkendt at dette tripeptids biologiske funktion ikke er begræn set til regulering af frigørelsen af det thvreotrope hormon, 30 men også består i en virkning på det centrale nervesystem (se N. P. Plotnikoff et al., Science 178, 417 (1972) og A. J.
Prange et al., Lancet 2, 999 (1972)). Det blev da fastslået at TRH foruden den nævnte hormonfunktion også væsentligt nedsætter varigheden af den søvn der fremkaldes af barbiturater 35 eller alkohol samt reducerer den af forskellige lægemidler forårsagede hypotermi og forøger den lokomotoriske aktivitet.
En yderligere vigtig faktor i den på det centrale nervesystem af TRH udøvede virkning er hæmning af den af haloperidol 2 149610 bevirkede katalepsi. Det var således ønskeligt med henblik på terapeutisk praksis at fremstille sådanne TRH-analoger som kun virker svagt på hypofysen, men som derimod udviser virkninger på det centrale nervesystem som står på højde med 5 eller endog overstiger virkningerne af TRH. Til dette formål har man tidligere fremstillet de forbindelser af sådan art, der er beskrevet i de tyske offentliggørelsesskrifter nr.
2.343.035, 2.343.037, 2.449.167, 2.514.381, 2.609.154 og 2.639.393 samt i belgisk patentskrift nr. 819.198. Den forsk-10 ning som hidtil har udfoldet sig på dette område og dens resultater og de erfaringer som er sammenfattet af A. J. Prange et al. ("The Role of Hormones in Depression", Life Sciences 20, 1305 (1977)) og A. V. Schally et al. ("Hypothalamic Regulatory Hormones", Ann. Rev. Biochem., £7, 89 (1978)), har 15 imidlertid ikke kunnet give tilfredsstillende resultater i alle henseender i relation til terapeutisk praksis.
Som særligt eksempel på den kendte teknik skal nævnes at der fra svensk patentskrift nr 425 659, der svarer til bl. a. dansk patentansøgning nr 994/75, kendes nogle analoge TRH-20 analoge tripeptider, der også udviser væsentlige afvigelser fra de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser. Således er i de kendte forbindelser N-terminalen Kic, Kpc eller Tea (om betydningen af disse forkortelser, i det omfang de ikke fremgår af IUPAC-reglerne, 25 se senere i beskrivelsen), mens den midterste aminosyrerest er His og C-terminalen er Pip, Pro eller Tea. Det menes at de anderledes aminosyrekombinationer i de ved den foreliggen-, de fremgangsmåde fremstillede forbindelser bevirker anderledes strukturelle og rumlige relationer end i de kendte forbindel-30 ser, og at det forklarer forskellene i virkninger, se især omstående tabel 2.
Det skal i øvrigt bemærkes at de i tabel 2 fra SE 425 659 gengivne data vedrørende de derfra kendte forbindelser synes at bevise den ud fra faglitteraturen /Acta Pharm.
35 Suec. Jj>, 95 (1979/7 stammende urigtige oplysning ifølge hvilken hormonvirkningen og CNS-virkningen af TRH-analoger ikke kan skilles fra hinanden. De i tabel 2 og i tabel 3 gengivne data vedrørende de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem-: stillede forbindelser viser i modsætning hertil tydeligt den . j .1 -r1 3 149610 værdifulde og overraskende egenskab ved disse forbindelser, at man ved hensigtsmæssigt valg af aminosyreenheder kan fremstille TRH-analoger der i sammenligning med "grundmolekylet" har væsentlig stærkere virkning på nervesystemet, mens deres 5 hormonvirkning er lav.
Fra dansk patentansøgning nr 1195/77 kendes der forbindelser der måske kan anses for TRH-analoger, men som dog med hensyn til C-terminalen er af en ganske anden type. Disse kendte forbindelser differentierer ifølge skriftets tabel 1 i min-10 dre grad mellem hormonvirkningen og CNS-virkningen end de ved den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser. Blandt virkningen på det centrale nervesystem synes blot den dopamin-potentierende virkning at være betydelig.
Det har nu vist sig at man ved systematisk udskift-15 ning af nogle aminosyrer i det af tre aminosyrer opbyggede TRH-molekyle kan opnå at tripeptidets hormonvirkning ganske ophæves eller i det mindste nedsættes væsentligt, men at den virkning der udøves på det centrale nervesystem bibeholdes eller endog forhøjes betydeligt. Som særlig fordelagtige har de 20 derivater vist sig, hvor der i stedet for histidingruppen i 2-stillingen står en L-leucyl- eller L-norvalylgruppe. Med henblik på en endnu mere selektiv biologisk virkning har det tillige vist sig fordelagtigt at indbygge en 6-ketopipecolin-syregruppe i stedet for pyroglutamyl-ringsystemet i molekylet.
25 De foran definerede tripeptidderivater med den almene formel i fremstilles som det fremgår af krav 1 ud fra de tilsvarende aminosyrer eller aminosyrederivater ved inden for peptidkemien sædvanligt anvendte peptiddannende kondensationsreaktioner.
30 Særlig hensigtsmæssigt går man ifølge opfindelsen frem som angivet i krav 2.
Fraspaltning af beskyttelsesgruppen Z kan ifølge opfindelsen med fordel ske ved katalytisk hydrogenering.
Når man bruger metoden med den trinvise opbygning af 35 molekylet kan man med fordel omsætte udgangsforbindelsen med den almene formel W-R der hensigtsmæssigt bruges i overskud, med et aktiveret derivat, navnlig med pentafluorfenylesteren af i 4 149610 en beskyttet aminosyre med den almene formel BOC-Y-OH, hvor BOC betegner en tertiær-butyloxykarbonyl-beskyttelsesgruppe, hvorved der vindes det tilsvarende dipeptidderivat BOC-Y-W-r på yderst kort reaktionstid, nemlig nogle minutter, i en form 5 der er let at oparbejde og som regel ikke behøver yderligere rensning. Samme dipeptidderivat med den almene formel BOC-Y-W-R kan dog også opbygges under anvendelse af andre koblingsmetoder, fx med blandede anhydrider eller med frie syrer i nærværelse af dicyklohexylkarbodiimid.
10 Det af det dannede dipeptidderivat BOC-Y-W-R ved acidolyse frigjorte dipeptid med den almene formel H-Y-W-R kan derefter med fordel atter omsættes med pentafluorfenyles-teren af en beskyttet aminosyre med den almene formel 2-X-OH, X'i hvorved man på den ovenfor beskrevne fordelagtige måde vinder 15 det tilsvarende beskyttede tripeptidderivat med den almene formel Z-X-Y-W-R.
Acyleringen af udgangsforbindelsen W-R med et udfra et hydrazid med den almene formel Z-X-Y-NH-NH2 fremstilleligt azid har den fordel at de pågældende hydrazider er over-20 måde velkrystalliserbare mellemprodukter og derfor kan isoleres i særdeles ren form.
De forbindelser med den almene formel I, der på stedet for X indeholder en pyroglutamylgruppe, kan også ifølge opfindelsen opbygges på den i krav 4 angivne måde, idet man 25 først danner pyroglutamylringen i syntesens sidste trin udfra en glutamingruppe, nemlig på den måde at man indførerglutamin som den tredie aminosyre i molekylet og opvarmer det på denne måde vundne tripeptid med den almene formel Gln-Y-W-R, fx i eddikesyre i nogle minutter.
30 Af det beskyttede tripeptidderivat med den almene for mel Z-X-Y-W-R, der er fremstillet på en af de ovenfor beskrevne måder, kan man frigøre det ønskede slutprodukt med den almene formel I, fordelagtigt ved katalytisk hydrogenering. Rensning af det vundne slutprodukt kan ske ved simpel krystallisa-35 tion eller omfældning, om nødvendigt dog også ved søjlekromatografi. Eventuelt kan slutproduktet efter fjernelse af biprodukter også udpræparares ved simpel frysetørring.
5 149610
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede tripeptidderivater med den almene formel I er afprøvet for farmakologiske virkninger ved de i det følgende beskrevne biologiske metoder.
5 1) Hæmning af haloperidol-katalepsi hos rotter {se J.
Delay og P. Deniker: Compt. Rend. Cong. Med. Alenistes Neurologistes, lj), 497, Luxemburg 1952) 40 mg/kg haloperidol, dvs. 4-(p-klorfenyl)-l-13-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-piperidin-4-ol blev indgivet subkutant 10 til dyrene og efter 120 minutter blev katalepsiens indtræden kontrolleret; derefter inddeltes rotterne i grupper på hver 10 dyr og de behandledes med intravenøst indgivne doser af TRH el-ler af de til afprøvning værende TRH-analoge tripeptider. Kon-/.'-·{ trolgruppernes dyr behandledes med fysiologisk kogsaltopløs- 15 ning. 15, 30, 90 og 120 minutter efter behandlingen undersøgtes de enkelte forbindelsers katalepsiophævende virkning. De dyr blev anset for kataleptiske, som efter at være blevet anbragt med forfødderne på en 7 cm høj søjle ikke har korrigeret deres position i løbet af 30 sekunder.
20 Ud fra antallet af dyr der ikke udviste katalepsi fandt man ved probit-analyse frem til ED^-værdierne for de enkelte virksomme stoffer.
Disse forsøg gennemførtes med hanrotter af stammen Wistar og med en vægt på hver 160 til 180 g.
25 2) Potentiering af den af L-dopa forårsagede lokomoto- riske aktivitet hos mus (se The Thyroid Axis, Drugs and Be-·' havior, side 116, af A. J. Prage Jr., Raven Press, New York 1974).
< Dyrene fik først interperitonealt indgivet 40 mg/kg 30 N-metyl-N-propargylbenzylamin (pargyline) og derefter på samme måde 20 mg/kg enten TRH eller det til undersøgelse værende tripeptid, og til slut ligeledes intraperitonealt 100 mg/kg L-dopa. 30, 60 og 90 Minutter efter denne behandling måltes dyrenes lokomotoriske aktivitet; de fundne værdier er i om-35 stående tabel angivet i procent af de værdier der opnåedes hos de med TRH behandlede dyr. Til hvert af disse forsøg brugtes der 15 hanmus med en vægt på hver 18 til 22 g.
i » 6 U9S10 3) Reserpin-hypotermi-reverserende virkning hos mus (se B.M. Askew, Life Sci., 2, 725-730, 1963).
Der anvendtes hanmus med en vægt på hver 18 til 22 g og inddelt i grupper på hver 10 dyr. Hvert dyr fik intraperi-5 tonealt indgivet 5 mg/kg reserpin, og efter 16 timer behandledes dyrene med doser på 20 mg/kg TRH eller det til undersøgelse værende tripeptid.
Dyrenes rektale temperatur måltes før behandlingen med reserpin (i omstående tabel betegnet "norm.") og 16 timer 10 efter behandlingen med reserpin (i tabellen betegnet "res.") og yderligere 1 eller 2 timer efter indgiften af det til undersøgelse værende tripeptid (i tabellen betegnet "efter behandl."). ί I tabellen er der angivet gennemsnitsværdier for rektaltempera- turerne hos de 10 mus i gruppen.
15 4) Påvirkning af varigheden af den af hexobarbitalfrem kaldte søvn.
Der anvendtes hanmus inddelt i grupper på hver 10 mus, og hver mus fik intravenøst indgivet 60 mg/kg hexobarbital-natrium (natrium-enhexymal; natriumsaltet af 5-(1-cyklohexen-20 l-yl)-l,5-dimetylbarbitursyre). Efter 10 minutter blev dyrene behandlet intraperitonealt med en dosis på 20 mg/kg TRH eller det til undersøgelse værende tripeptid. Søvntiderne angives i omstående tabel i værdier der udtrykkes i procent af søvntiden for dyrene i kontrolgruppen (idet der er tale om gennem-, 25 snitsværdier for 10 dyr).
5) Ætanolnarkose (se J. M. Cott et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 196, 594, 1976).
Der anvendtes grupper på 20 mus af begge køn og stanroen CFLP (LATI), hver med en vægt på 18 til 22 g. Til hvert dyr 30 blev der intraperitonealt indgivet 4,5 g/kg ætanol og efter 10 minutter behandledes derpå dyrene intraperitonealt med doser på 20 mg/kg af det til undersøgelse værende tripeptid. Søvntiderne er i omstående tabel angivet i procent af søvntiden for dyrene i kontrolgruppen (gennemsnitsværdier for 20 dyr).
35 6) Hormonaktivitet (TSH-virkning) hos rotter.
Wistar-hanrotter med hver en vægt på ca. 200 g inddeltes i grupper på 7 til 8 dyr og behandledes intravenøst med en dosis på 20 mg/kg TRH eller det til undersøgelse værende ;· 7 149610 tripeptid. Dyrenes TSH-reaktion blev fastslået 15 minutter efter behandlingen med TRH eller med den TRH-analoge forbindelse, idet dyrets plasma underkastedes radioimmun-undersøgelse. De relative virkningsgrader blev beregnet ved firpunktsmetoden 5 ved hjælp af en TPA 101-computer, hvorved virkningshøjden af TRH arbitrært sattes til 100.
De på de foran beskrevne farmakologiske måder fundne data for de biologiske virkninger er sammenfattet i omstående tabel 1 for en del af de omhandlede forbindelser med den 10 almene formel I.
-4 J.
• 'i i j i 8 149610 ftæ χφχχοαοχχ x
(t Φ H-AO'OMI-'l-’OO
SDX OSiOO'O'O'aOO X
3 O -c 1 0 σ κ
1-1¾ H t-,t,ZZZt-,tHZtrl κι I
1 n μ φΡ><<<φφ<φ n
S) ff S C^OiiDfbCCOiC I
S. Η- Z
< rt æ DDi ro rt μ-· PtPinjoop-nPitt n
H-l OOOfDiDO&OO
O. ω O
.. ^ -—---— <
3 oo oo-JOJOil/iuiwi-'tog Μ X 3* M
rt o ooi/iorrioopJOioiQ σ (d (« fø P* ' ' ' > · \ Ul [tH3
Oi UJU) υι*μσιυΐχο(1)03 .. ua (_.rg p· ID Its
·" 1—' I—1 3 'U 3 iQ
XI XI M UIP->P->U>IOIOIOU>OSP· 01 P·
OI Ol/lUlOOOOOOO P· CL ID
H-I+ O 1-h 1-· CD (Λ _ I-- MM m i-* μ p w h woo — o p->i/io,>oioO'JUjp-'o<D p$ tr· >3
O OO^UUUIPPOIID Ph P-IO
rt co O rt , ·**· ui n> X O ft> σιοοΜ μ-> m pi »o 3 ' ' o ^iuiu)U)^ooi».^.oo<T\ (opirt / ID .*» O OOOOOD'JlOtOl/IOOgdPXIP'- P· rt I— (0 1+1+ 3 p- O tf • < X P· ro μ-1 ρ· O 3
' p^ μ-· μ-· μ-· μ-· rt g iQ
pHU) o lop-’o-jOp-'t/imroio φ o -j σι o ooi/ioooiowroi/iOo rtrtdi ' O Hi 3 3__I p3 Η· P- 0) 33 u> ooujU)U)Oju>u)Ojoj3 p)3"50 O' <+ uieiJiiiflitnmoioiO φ pj φ Φ
ro l/imioiCttn^touiLjg rt O IB
> 0) r+ P μ-· μ-> Φ oi
ro lororotoLotorororoPi rt pi ID
l/l ^ΌΟ10Γ0*·Λ>·10^.φ φ3ρ( - - - - - - - - - - w 3 p- ρ· i£> p^-jOiOJOiKiiOUii Ό 3
Φ Φ iQ
Ph P< u> tororoojojujojuiojpj rt(D Qj i/i ~jt/i<T\OMOwujN)rt φ rt Ph
' P|C
l/l OC»l/l*»^~Jpjp^O _ P{ Φ u> roroioroioiouiuiui § (¾ O OOl/ltOlDOMIONJUlNl E Oo ' .........rt 5 n ’g (ooooiroo^jotoi/iio.oi p-
_I
. 0) æ ^ op ·&. Φ 9 < x 3. 0) 3 o i/ii/iio-jcriaiujoji/iui h tt> rt O' οί ιΟΌσιμ^ιοοονβΜΌ O p- id t1 at & O' pj p- φ + 3 01 Φ Pjj pi x oi Si _ (¢0^^1+ u> ι+ιΐ/ιιοΛ.ι/ισιι/ι^.-ο 3 3 <h) i/ι ιοΛί/ιοομ-'οαοσΊΐο Φ j+ (d 3 5 b it rt ο & $ _______i_
o < J
o o o i I o ο o nj R3
Zf 5P
M -j D I
H* __ ^ -i 9 149610
Af de i foranstående tabel viste data er det tydeligt at de omhandlede nye TRH-analoger, hvor 2 eller 3 aminosyrer i TRH-molekylet er erstattet med andre aminosyrer, udviser kraftige virkninger på centralnervesystemet. Ud fra dette syns-5 punkt er navnlig de derivater fordelagtige, i hvilke der på stedet for His-gruppen i TRH-molekylets 2-stilling fore findes en alifatisk aminosyre med lige eller grenet kulstof-kæde. Ligeledes fordelagtige med hensyn til virkningen på centralnervesystemet er de TRH-analoger, hvor Glp-gruppen er er-10 stattet med 6-keto-pipekolinsyre. Hos disse derivater er TRH's hormonvirkning enten fuldstændig ophævet eller nedsat til et minimum, samtidig med at virkningen på centralnervesystemet ; i er steget kraftigt, i nogle tilfælde endda til det ottedobbel- te.
15 Som nævnt foran er der foretaget sammenligningsforsøg med forbindelser kendt fra SE 425 659. De fremgår af nedenstående tabel 2, der er omtalt foran. I tabel 3 er CNS-virknin-gerne nærmere specificeret på fire af de virkningskategorier der er nærmere belyst foran, og for hvis vedkommende forsøgs-20 teknikken ligeledes er beskrevet foran. I både tabel 2 og 3 er virkningen af TRH arbitrært ansat til værdien 1.
. λ - ' \ 149610 10
Tabel 2
Stof Hormonvirkning CNS-virkning
Naturligt TRH 1 1 5 Kendt fra SE 425 659
Kpc-His-Tca-NH2 1 8
Kpc-His-Pro-NH2 1 4 DL-Kpc-His-Pro-NH 2 0,2 3
Kic-His-Pro-NH2 0,1 1 10 Kic-His-Pro-OCHg 0,001 0
Fremstillet ifølge ,f‘. opfindelsen
Kpc-Nva-Pro-NH2 0 8
Kpc-Leu-Pro-NH2 0,027 3,5 15 Glp-Leu-Tca-NH2 0 2,6
Kpc-Nva-HPro-NH2 0 2,3
Glp-Leu-Pip-NH2 0,072 2,1
Tabel 3 20
Stof Hormonvirkning CNS-virkninger
A B C D
Naturligt TRH 1 1111 j 25 Fremstillet ifølge opfindelsen
Kpc-Nva-Pro-NH2 0 8 0,36 1,1 0,8
Kpc-Leu-Pro-NH2 0,027 3,5 3,25 1,45 0,3
Glp-Leu-Tca-NH2 0 2,6 1,7 1,4 0,65 30 Kpc-Nva-HPro-NH2 0 2,3 0,6 0,55 1
Kpc-Nva-Tca-NH2 0 1,35 1 0,9 0,8
Oro-His-Pip-NH2 0 - - 0 1,05
Oro-His-D-Pip-NH2 - - - o 0,85 A = Hæmning af haloperidol-katalepsi 35 B = DOPA-lokomotorisk aktivitetspotentiering C = Antagonisering af hexobarbitalnarkose D = Antagonisering af ætanolnarkose i • f i 'i f 11 149610
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede tripeptider og de farmaceutisk anvendelige salte eller komplekser deraf kan anvendes i terapien i form af lægemiddelpræparater af i og for sig sædvanlig type. Lægemiddelpræparaterne 5 indeholder de omhandlede virksomme stoffer sammen med uorganiske eller organiske bærestoffer som egner sig til enteral eller parenteral indgift. Lægemiddelpræparaterne kan fx foreligge i form af tabletter, dragéer, injektionspræparater eller frysetørrede præparater. Fremstillingen af disse lægemidler 10 kan ske ved sædvanlige farmaceutiske metoder.
Den praktiske udøvelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, altså den kemiske fremstilling af de nye TRH-analoger belyses i det følgende nærmere ved nogle udførelseseksempler.
,· t
De i disse eksempler anvendte forkortelser er de i peptidkemi-15 en sædvanlige forkortelser, se J. Biol. Chem. 247, 977, 1972.
Der anvendes desuden følgende yderligere forkortelser i eksemplerne : HPro L-homoprolin
Kic L-2-ketoimidazolidin-4-karboxylsyre 20 Kpc L-6-ketopipekolinsyre
Oro orotsyre
Pip L-pipekolinsyre
Tea L-tiazolidin-4-karboxylsyre DCC dicyklohexylkarbodiimid 25 DCU dicyklohexylurinstof PFPOH pentafluorfenol DMFA dimetylformamid
Det skal bemærkes at man undertiden ser homoprolin 30 (HPro) angivet som identisk med pipekolinsyre (Pip), fx i
Merck's Index, 10. udgave nr 7330. Det er da også korrekt at pipekolinsyre er en ét kulstofatom (i ringen, som derved er transformeret fra en pyrrolidinring til en piperidinring) højere homolog til prolin. Imidlertid er præfixet homo i nær-35 værende beskrivelse konsekvent knyttet til sidekæden til ringstrukturen, og ved den nomenklatur er homoprolin således karboxymetylpyrrolidin.
U9610 12
De i eksemplerne angivne smeltepunkter for forbindelserne blev konstateret ved hjælp af et smeltepunkts-måleapparat efter Dr. Tottoli (Buehi). De optiske rotationsværdier måltes ved hjælp af et polarimeter af typen Perkin-Elmer 141.
Ved tyndlagskromatografiske undersøgelser og adskillelser an-5 vendtes silikagelplader med betegnelsen "Kiselgel G nach Stahl" fra E. Merck i Darmstadt. Til fremkaldelse af kromatogrammer-ne anvendtes følgende opløsningsmiddelblanding: (1) kloroform/metanol 9:1 (2) ætylacetat/ (pyridin/eddikesyre/vand 20:6:11) 95:5 ]_q (3) ætylacetat/ (pyridin/eddikesyre/vand 20:6:11) 9:1 (4) ætylacetat/ (pyridin/eddikesyre/vand 20:6:11) 8:2 (5) ætylacetat/ (pyridin/eddikesyre/vand 20:6:11) 3:2 (6) ætylacetat/ (pyridin/eddikesyre/vand 20:6:11) 2:3
Til fremkaldelse af pletterne anvendtes der ninhy- 15 drinopløsning. Efter sprøjtningen tørredes pladerne i ca. 5 minutter ved 105°C. Derefter anbragtes kromatogrammet i klorgas og fremkaldtes efter luftning med o-tolidin-kaliumjodid-opløsning.
Til den søjlekromatografiske rensning af produkterne 2 0 anvendtes der ''Kiselgel G" fra E. Merck med en partikelstørrelse på 0,062 til 0,2 mm.
Til inddampning af opløsningerne i vakuum anvendtes en "Rotavapor R" (Buehi) vakuum-vaporator; inddampningen skete 25 ved temperaturer der ikke oversteg 50°C.
Pentafluorfenylesteren af de BOC-beskyttede aminosyrer fremstilledes ved den metode der er angivet af L. Kisfaludy et al., Ann. 1973, 1421.
30 35 i ' 13 149610 )
Eksempel 1 L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-plpekolinsyreamid
Trin 1: L-Leucyl-L-pipecolinsyrearaid-hydroklorid 1,54 g (12 mmol) H-Pip-NH2 suspenderes i 20 ml DMFA 5 og til suspensionen sættes under omrøring 5,16 g (13 mmol) BOC-Leu-OPFP og 1,68 ml (12 mmol) triætylamin. Blandingen omrøres yderligere i 6 timer og derefter inddampes den dannede opløsning i vakuum og den som remanens vundne olie opløses i 60 ml kloroform. Til opløsningen sættes der 0,2 ml 2-10 (dimetylamino)-ætylamin, det hele henstår i 5 minutter og derefter udrystes der med 3 x 20 ml IN saltsyreopløsning, tre 'i i': gange 20 ml IN natriumhydrogenkarbonatopløsning og 20 ml vand i den angivne rækkefølge hvorefter der tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den olieagtige remanens opløses 15 i 3 ml ætylacetat og til opløsningen sættes 10 ml 5N saltsyre i ætylacetat. Efter en times henstand fortyndes reaktionsblandingen med æter, det dannede bundfald frafiltreres og tørres i vakuum under vandfrit natriumhydroxyd. Der vindes på denne måde 3,12 g H-Leu-Pip-NH2,HC1, svarende til 94% af 20 det på H-Pip-NH2 beregnede teoretiske udbytte; R^(5) = 0,46.
Trin 2:Benzyloxykarbonyl-L-pyrogl·utamyl·-L-l·eucyl-L-pipekolinsy-reamid 3,13 g (11,2 mmol) H-Leu-Pip-NH2,HC1 og 4,94 g (11,5 mmol) Z-Glp-OPFP opløses i 35 ml DMFA og til opløsningen sæt- .vj- 25 tes der 1,57 ml (11,2 mmol) triætylamin. Efter 5 minutters omrøring tilsættes yderligere 1,57 ml (11,2 mmol) triætylamin og efter 20 minutters yderligere omrøring inddampes reaktionsblandingen i vakuum. Remanensen opløses i 90 ml kloroform og opløsningen udrystes med 2 x 30 ml N saltsyre, 3 x 30 30 ml IN natriumhydroxydopløsning og 30 ml vand i angiven rækkefølge. Den organiske fase tørres ved hjælp af vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den amorfe remanens udrøres med kold æter, æteren dekanteres og den tilbageværende olie bringes til størkning under n-hexan. Det på denne måde måde vundne amorfe 35 råprodukt (4,7 g) krystalliseres fra ætylacetat/æter. Der vindes 3,32 g (61%) Z-Glp-Leu-Pip-NH2 med smp. 143-144°C.
149610 14
Rf(4) = 0,51. [α]^5 = -97,2° (c = 1 i eddikesyre).
Beregnet for (486,57): C 61,71 H 7,04 N 11,51
Fundet: C 61,67 H 7,05 N 11,40%.
Trin 3: L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-pipekolinsyreamid 5 2,1 g (4,32 mmol) Z-Glp-Leu-Pip-NI^ opløses i 40 ml metanol, der tilsættes 0,2 g 10%s palladium på aktive kulkatalysator og der indledes hydrogengas i blandingen i 1 time. Derefter frafiltreres katalysatoren, filtratet inddampes og remanensen rives med æter. Det på denne måde vundne råprodukt 10 (1,48 g) opløses i 20 ml vand, klares med aktive kul og fra filtreres. I det klare filtrat opløses der 4 g natriumklorid og opløsningen udrystes med 3 x 10 ml kloroform. Den organiske fase tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes og den amorfe remanens rives med en blanding af ætylacetat og 15 æter. På denne måde vindes der 1,33 g (87,5%) Glp-Leu-Pip-NI^.
Rf (5) = 0,60. [α]“86,4° (c = 1 i eddikesyre).
Eksempel 2 L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-tlazolidln-4-karboxylsyreamid
Trin 1: L-Leucyl-L-tiazolidin-4-karboxylsyreamid-hydroklorid 20 1,81 g (11 mmol) H-Tca-NH^,HC1 (se S. Ratner og H.
T. Clarke, J. Am. Chem. Soc. 5_9, 200, 1937) opslæmmes i 30 ml ; DMFA og der tilsættes 3,97 g (10 mmol) BOC-Leu-OPFP, 1,49 g (11 mmol) 1-hydroxybenztriazol og 1,22 ml (11 mmol) N-metyl-; morfolin. Den dannede opløsning henstår natten over ved stu- 25 etemperatur og inddampes derefter i vakuum hvorefter remanensen opløses i 80 ml kloroform. Opløsningen udrystes med 3 x 20 ml IN saltsyre , 3 x 20 ml IN natriumhydrogenkarbonatopløsning og til sidst med 10 ml vand og tørres derefter med vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den opskummende, amorfe 30 remanens opløses i 5 ml ætylacetat, der tilsættes 10 ml 7N saltsyreopløsning i ætylacetat og det hele henstår 1 time.
Derefter fortyndes reaktionsblandingen med æter og det dannede bundfald frafiltreres og tørres i vakuum over vandfrit natriumhydroxyd. På denne måde vindes 1,84 g H-Leu-Tca-NH2,HC1, g ·-. i 'r 149610 15 svarende til 65% af det på BOC-Leu-OPFP beregnede teoretiske udbytte. R^(5) = 0,25. Smp. 170-174°C (sønderdeling).
Trin 2: Benzyloxykarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-tiazolidln- 4-karboxylsyreamid 5 1,69 g (6 mmol) H-Leu-Tca-NH2,HC1 opslæmmes i 20 ml DMFA og der tilsættes 2,7 g (6,3 mmol) Z-Glp-OPFP og 0,84 ml (6 mmol) triætylamin. Blandingen omrøres i 20 minutter ved stuetemperatur og inddampes derefter i vakuum. Fordampnings-remanensen opløses i 50 ml kloroform og opløsningen udrystes 10 med 2 x 10 ml N saltsyreopløsning, 3 x 10 ml N natriumhydro-genkarbonatopløsning og 10 ml vand. Den organiske fase ind- ·τΓ' 'Ϊ dampes derefter og remanensen rives med æter hvorpå det dan nede råprodukt renses ved flere gange omfældning fra ætylace-tat/æter. Der vindes 1,64 g (56%) Z-Glp-Leu-Tca-NH2 med smp.
15 108-110°C. Rf(4) = 0,46. ta]^5= -130,30° (c = 1 i eddikesyre).
Trin 3: L-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-tlazolidin-4-karboxylsyreamid 1,62 g (3,3 mmol) Z-Glp-Leu-Tca-NH2 opløses i 6 ml iskold 3,5 N hydrogenbromidopløsning i iseddikesyre og opløsningen henstår i 1 1/2 timer ved 0 til 5°C. Derefter fortyndes 20 reaktionsblandingen med æter, den øvre fase dekanteres og den tilbageværende olie opløses i 20 ml vand. Den vandige opløsning neutraliseres med fast natriumhydrogenkarbonat og udrystes med 3 x 10 ml æter. Den vandige fase inddampes i vakuum, re-— manensen opløses i 20 ml kloroform og opløsningen tørres med 25 vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den amorfe remanens ri-< ves med æter og tørres. Det dannede råprodukt (1,13 g) oplø ses i opløsningsmiddelblanding (4) og anbringes på en kolonne med 20 g silikagel. Kolonnen elueres med samme opløsningsmiddelblanding. Fra de fraktioner som indeholder det rene produkt 30 isoleres 0,78 g amorft produkt. Dette produkt opløses i 20 ml vand, opløsningen klares med aktiv kul og den vundne vandklare opløsning frysetørres. På denne måde vindes 0,62 g Glp-Leu-Tca-NH2 (53%) med Rf(5) = 0,53. (a]J5 = -145,0° (c = 1 i eddikesyre).
16
14961 O
Eksempel 3 L-Pyroglutamyl-L-leucyl-D-prolinamid
Trin 1: Benzyloxykarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl-D-prolinamid 1,54 g (5,8 mmol) H-Leu-D-Pro-NH2,HC1 opløses i 20 ml 5 DMFA og til opløsningen sættes 0,81 ml (5,8 mmol) triætylamin og 2,58 g (6 mmol) Z-Glp-OPFP. Blandingen omrøres i 5 minutter og derefter tilsættes der yderligere 0,81 ml (5,8 mmol) triætylamin og efter 10 minutters yderligere omrøring inddampes reaktionsblandingen i vakuum. Fordampningsremanensen opløses 10 i 60 ml kloroform, opløsningen vaskes med 3 x 15 ml IN saltsyreopløsning, 3 x 15 ml N natriumhydroxydopløsning og til sidst 15 ml vand, tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes.
Den amorfe remanens rives med æter. Det dannede råprodukt (2,1 g) omkrystalliseres fra 5 ml ætylacetat. På denne måde 15 vindes 1,8 g (66%) Z-Glp-Leu-D-Pro-NH2 · Smp. 153-157°C. R^(4) = 0,38. [a]^= -24,5° (c = 1 i eddikesyre).
Trin 2: L-Pyroglutamy1-L-leucyl-D-prolinamid 1,5 g (3,25 mmol) Z-Glp-Leu-D-Pro-NH2 opløses i 70 ml metanol, til opløsningen sættes 0,3 g 10%s palladium på akti-20 vekul-katalysator og der indledes hydrogen i opløsningen i 1 time. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes filtratet og den amorfe remanens rives med æter. Det vundne råprodukt (0,94 g) opløses i vand og opløsningen klares med aktive kul og filtreres. Det vandklare filtrat lyofiliseres. Der i 25 vindes 0,87 g (79%) Glp-Leu-D-Pro-NH2. Rf(5) = 0,47. [a]^5= 8,4° (c = 1 i eddikesyre).
Eksempel 4 L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-tiazolidin-4-karboxylsyreamid
Trin 1: L-Norvalyl-L-tiazolidln-4-karboxylsyreamid-hydroklorid 30 8,0 g (20 mmol) BOC-Nva-OH,DCHA opslæmmes i 60 ml æter og der tilsættes 20 ml 2N svovlsyre og rystes til opløsning af det faste stof. Faserne adskilles og æterfasen udrys-tes med 20 ml 2N svovlsyre og med 20 ml vand og tørres med vand- '/ i ··' --------------------- 149610 17 frit natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne olie opløses i 40 ml DMFA og til opløsningen sættes 2,8 ml (20 mmol) triætylamin hvorpå der afkøles til -15°C og under omrøring dråbevis tilsættes 2,5 ml (20 mmol) pivaloylklorid med et 5 sådant tempo at reaktionsblandingens temperatur holder sig under -5°C. Den på denne måde vundne suspension omrøres endnu i 10 minutter ved samme temperatur.
I løbet af denne periode opslæmmes 3,72 (22 mmol) H-Tca-NI^/HCl i 30 ml DMFA, der tilsættes 3,1 ml (22 mmol) 10 triætylamin, det dannede bundfald frafiltreres og filtratet tilsættes dråbevis ved -5°C til den på den foran beskrevne måde tilberedte opløsning af det blandede anhydrid. Efter afslutningen af tilsætningen omrøres reaktionsblandingen end-nu 30 minutter ved -10°C og derefter henstår den natten over 15 i køleskab og inddampes næste dag i vakuum. Fordampningsremanensen opløses i 100 ml kloroform og opløsningen udrystes med 3 x 20 ml IN saltsyreopløsning og derefter med 3 x 20 ml N natriumhydrogenkarbonatopløsning og til sidst med 20 ml vand; derefter tørres ved hjælp af vandfrit natriumsulfat og 20 inddampes. Den olieagtige remanens opløses i 20 ml ætylacetat, opløsningen afkøles til under 5°c og der tilsættes 20 ml 5 N saltsyreopløsning i ætylacetat. Reaktionsblandingen holdes 1 time i et isbad og fortyndes derefter med æter. Det dannede bundfald frafiltreres og tørres i vakuum over vand-25 frit natriumhydroxyd. På denne måde vindes der 3,77 g H-Nva-Tca-N^fHCl, svarende til 70% af det på BOC-Nva-OH,DCHA beregnede teoretiske udbytte. Rf(5) = 0,20.
Trin 2: Ben2yloxykarbonyl-L-pyroqlutamyl-L-norvalyl-L-tiazo-lidin-4-karboxylsyreamid 30 2,8 g (10,5 mmol) H-Nva-Tca-NI^,HC1 opslæmmes i 50 ml DMFA og der tilsættes under omrøring 1,47 ml (10,5 mmol) triætylamin og 5,15 g (12 mmol) Z-Glp-OPFP. Til reaktionsblandingen sættes efter 5 minutter yderligere 1,47 ml (10,5 mmol) triætylamin og der omrørtes i yderligere 10 minutter og inddam-35 pes derpå i vakuum. Remanensen opløses i 100 ml kloroform og opløsningen udrystes med 3 x 20 ml IN saltsyreopløsning, 3 x i 149610 18 20 ml natriumhydrogenkarbonatopløsning og 20 ml vand og derefter tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den amorfe remanens rives med æter og det dannede råprodukt (4,6 g) omkrystalliseres fra en blanding af ætylacetat og æter. På 5 denne måde vindes 3,2 g (64%) Z-Glp-Nva-Tca-NI^ med smp. 116-118°C. Rf(4) = 0,45. [a]^5= -129,0° (c = 1 i eddikesyre).
Trin 3: L-Pyroqlutamyl-L-norvalyl-L-tiazolidin-4-karboxylsyre-amid 4,76 g (10 mmol) Z-Glp-Nva-Tca-NI^ opløses i 20 ml 10 iskold 3,5 N hydrogenbromid-eddikesyreoløsning og opløsningen henstår 1 1/2 time ved 0 til 5°C. Derefter fortyndes reaktionsblandingen med æter og den udskilte olie skilles fra , opløsningsmidlet ved dekantering. Den dannede olie opløses i 50 ml vand og opløsningen neutraliseres ved tilsætning af 15 fast natriumhydrogenkarbonat og udrystes med 3 x 20 ml æter.
Den vandige fase inddampes, remanensen opløses i 100 ml kloroform, opløsningen tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes og remanensen rives med æter. Det dannede råprodukt (3 g) anbringes på en kolonne fremstillet af 80 g silikagel 20 og elueres med opløsningsmiddelblanding (4). Fra de fraktioner der indeholder rent produkt isoleredes der 2,18 g amorft produkt og dette opløses i 40 ml vand, hvorefter opløsningen klares med aktive kul og den vandklare opløsning lyofiliseres.
Der vindes på denne måde 1,84 g (54%) Glp-Nva-Tca-NI^· Rf(5) = 25 0,50. [a]^5= -145,6° (c = 1 i eddikesyre).
Eksempel 5 L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-leucinamid .
Trin 1: t-Butyloxykarbonyl-L-norvalyl-L-leucin-metylester
Det BOC-Nva-OH, der var frigjort fra 8,0 g (20 mmol) 30 DCHA-salt på den i eksempel 4, trin 1 beskrevne måde, og 3,82 g (21 nmol) fl-Leu-OMe,HCl opløses i 60 ml kloroform og til opløsningen sættes først 2,94 ml (21 mmol) triætylaminog derefter under isafkøling og omrøring en opløsning af 4,33 g (21 mmol) DCC i 40 ml kloroform. Reaktionsblandingen henstår natten over ved 5°C og derefter frafiltre- 149610 19 res det udskilte DCU og filtratet udrystes med 3 x 30 ml IN saltsyreopløsning, 3 x 30 ml IN natriumhydrogenkarbonatopløsning og til sidst med 30 ml vand, hvorefter der tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den krystallinske rema-5 nens rives med n-hexan og frafiltreres, og det dannede råprodukt (6,65 g) omkrystalliseres fra en blanding af 5 ml ætylacetat og 20 ml petroleumsæter. På denne måde vindes der 5,20 g (75%) BOC-Nva-Leu-OMe med smp. 100-101°C. R^(2) = 0,84. (a]£5= -47,5° (c = 1 i metanol).
10 Trin 2: t-Butyloxykarbonyl-L-norvalyl-L-lencinamid 5,0 g (14,5 mmol) BOC-Nva-Leu-OMe opløses i 50 ml vand, opløsningen afkøles med is og der indledes ammoniakgas i 1/2 time i den afkølede opløsning. Derefter henstår opløsningen natten over ved stuetemperatur og afkøles derpå på ny, mættes at-15 ter med ammoniakgas og henstår i 4 timer og inddampes derpå.
Den krystallinske remanens omkrystalliseres fra en blanding af ætylacetat og æter. På denne måde vindes der 4,37 g (91%) BOC-Nva-Leu-NH2 med 158-159°C. Rf(2) = 0,60. [a]£5 _ -48,7° (c = 1 i metanol).
20 Trin 3: L-Norvalyl-L-leucinamid-hydroklorid 4,12 g (12,5 mmol) BOC-Nva-Leu-N^ opslæmmes i 15 ml ætylacetat og der tilsættes 20 ml 6N saltsyreopløsning i ætylacetat. Blandingen henstår i 1 time og fortyndes derefter med æter; det dannede bundfald frafilteres og råproduktet (3,64 g) 25 omkrystalliseres fra 25 ml metanol. Der vindes på denne måde < 2,75 g (83%) H-Nva-Leu-NH2,HC1 med smp. 215-216°C. Rf(5) = 0,45.
[a]^= -3,47° (c = 1 i metanol).
Trin 4: Benzyloxykarbonyl-L-pyroglutamyl-L-norvalyl-L-leucin-amid 30 2,67 g (10 mmol) H-Nva-Leu-NI^,HC1 opløses i 30 ml DMFA. Til opløsningen sættes først 1,4 ml (10 mmol) triætyl-amin og derpå efter frafiltrering af det dannede bundfald 4,72 g (11 mmol) Z-Glp-OPFP. Efter 5 minutter tilsættes der yderligere 1,4 ml (10 mmol) triætylamin og efter yderligere 10 mi-35 nutter inddampes reaktionsblandingen i vakuum. Remanensen rives 149610 20 med æter og det på denne måde dannede råprodukt (5,5 g) omkrystalliseres fra ætanol. Der vindes 3,84 g (81%) Z-Glp-Nva-Leu-NH2 med smp. 241-242°C. R^(4) = 0,55. [a]^"* = -62,6° (c = 1 i eddikesyre).
5 Trin 5: L-Pyroqlutamy1-L-norvaly1-L-leuc inamid 3,8 g (8 mmol) Z-Glp-Nva-Leu-N^ opløses i 200 ml eddikesyre, til opløsningen sættes der 0,8 g 10%s palladium på aktive kul som katalysator og der ledes i 1 time hydrogengas gennem blandingen. Derefter frafiltreres katalysatoren 10 og den gelagtige remanens rives med æter. Der vindes 2,7 g (99%) Glp-Nva-Leu-NH2 med smp. 240°C (sønderdeling). R^(5) = 0,57. talg5 = -55,8° (c 1 i eddikesyre).
Eksempel 6 L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-isoleuclnamid 15 Trin 1: t-Butyloxykarbonyl-L-norvalyl-L-isoleuclnamid 3,7 g (19 mmol) H-Ile-NI^HCl opløses i 30 ml DMFA, til opløsningen sættes under omrøring 2,7 ml (19 nmol) triætyl-amin og 6,63 g (17,3 mmol) BOC-Nva-OPFP og efter 5 minutter tilsættes der yderligere 2,4 ml (17,3 mmol) triætylamin. Ef-20 ter endnu 10 minutters forløb inddampes reaktionsblandingen i vakuum, remanensen opløses i 100 ml kloroform og opløsningen udrystes med 2 x 20 ml IN saltsyreopløsning og derefter 3 x 20 ml IN natriumhydrogenkarbonatopløsning og til sidst 20 ml vand. Derefter tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den ' t 25 krystallinske remanens rives med æter og tørres. Der vindes på denne 4,7 g BOC-Nva-Ile-NI^ (83%). Smp. 192-194°C. Rf(2) = 0,60. [a]^ = -43,7° (c = 1 i metanol).
Trin 2: L-Norvalyl-L-isoleucinamid-hydroklorid 4,5 g (13,7 mmol) BOC-Nva-Ile-NH2 opslæmmes i 20 ml 30 ætylacetat og der tilsættes 12 ml 6N saltsyreopløsning i ætylacetat. Reaktionsblandingen henstår i 1 time og fortyndes derefter med æter. Det dannede bundfald fraskilles ved filtrering og det på denne måde vundne råprodukt (3,6 g) omkrystalliseres 21 149610 fra en blanding af metanol og æter. Der vindes 3,5 g (96%)
A P
H-Nva-Ile-NH2,HC1 med smp. 254-255°C. R^(5) = 0,45. [a]^ = +3,8° (c = 1 i metanol).
Trin 3: Benzyloxykarbonyl-L-pyroglutamyl-L-norvalyl-I.-iso- i 5 leucinamid 3,3 g (12,4 mmol) H-Nva-Ile-NH2,HC1 opløses i 40 ml DMFA og til opløsningen sættes under omrøring 1,74 ml (12,4 mmol) triætylamin og 5,85 g (13,6 mmol) Z-Glp-OPFP. Efter 5 minutter tilsættes der yderligere 1,74 ml (12,4 mmol) triæ-10 tylamin. Den efter nogle sekunders forløb gelagtigt størknende reaktionsblanding fortyndes med æter og omrøres, henstår 2 timer i køleskab og filtreres derefter. På denne måde vindes der 5,1 g (86%) Z-Glp-Nva-Ile-NH2 med smp. 252-253°C.
Rj(4) = 0,60. [a]^ “ -57,5° (c = 1 i eddikesyre).
15 Trin 4: L-Pyroglutarnyl-L-norvalyl-L-isoleucylamid 4,75 g (10 mmol) Z-Glp-Nva-Ile-NH2 opløses i 200 ml eddikesyre og efter tilsætning af 1 g katalysator i form af 10%s palladium på aktive kul ledes der i en time hydrogengas igennem opløsningen. Efter afslutningen af hydrogenerin-20 gen fraskilles katalysatoren ved filtrering, filtratet inddampes og remanensen rives med æter. Der vindes 3,34 g (98%) Glp-Nva-Ile-NH2 med smp. 267-270°C (sønderdeling). R^-(5) = 0,61. [a]^= 50,2° (c = 1 i eddikesyre).
Eksempel 7 i 25 L-Pyroglutarnyl-L-norvalyl-L-metloninamid
Trin 1: t-Butyloxykarbonyl-L-norvalyl-L-metionin-metylester BOC-Nva-OH frigøres på den i eksempel 4, trin 1 beskrevne måde fra 4,78 g (12 mmol) DCHA-salt, og der tilsættes 2,6 g (13 mmol) H-Met-OMe,HCl i 40 ml kloroform. Til opløs-30 ningen sættes først 1,82 ml (13 mmol) triætylamin og derefter under isafkøling og omrøring en opløsning af 2,58 g (12,5 mmol) DCC i 20 ml kloroform. Reaktionsblandingen henstår natten over ved 5°C hvorefter det udskilte DCU frafiltreres og filtratet < , i 149610 22 udrystes med 3 x 20 ml IN saltsyreopløsning, 3 x 20 ml N natri-umhydrogenkarbonatopløsning og til sidst 20 ml vand, hvorefter der tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den olie-agtige remanens bringes til krystallisation ved tilsætning af 5 petroleumsæter. Det på denne måde vundne råprodukt (3,42 g) omkrystalliseres fra en blanding af ætylacetat og petroleumsæter. Der vindes 3,08 (71%) BOC-Nva-Met-OMe med smp. 69-70°C.
Rf(2) = 0,81. [a]J5 = -42,7° (c = 1 i metanol).
Trin 2: t-Butyloxykarbonyl-L-norvaly1-L-metioninamid 10 1,81 g (5 mmol) BOC-Nva-Met-OMe opløses i 20 ml metanol og under afkøling indledes der i en halv time ammoniakgas i opløsningen. Reaktionsblandingen henstår natten over ved stuetemperatur og holdes derefter nogle timer i køleskab. Det udskilte krystallinske produkt (1,27 g) frafiltreres; filtra-15 tet inddampes og remanensen omkrystalliseres fra 5 ml ætanol og forenes med den på den ovenfor angivne måde vundne hovedmængde af produktet. Der vindes på denne måde i alt 1,62 g (93%) BOC-Nva-Met-NH2 med smp. 166-167°C. Rf(2) = 0,57. [a]p5 = -40,9° (c = 1 i metanol).
20 Trin 3: L-Norvalyl-L-metioninamid-hydroklorid 4,5 g (13 mmol) BOC-NVa-Met-NH2 opslæmmes i 20 ml ætylacetat og der tilsættes 20 ml 6 N saltsyreopløsning i ætylacetat. Reaktionsblandingen henstår en time ved stuetemperatur ] og fortyndes derefter med æter; det dannede bundfald frafil- 25 treres og tørres i vakuum over vandfrit natriumhydroxyd. Det ' på denne måde vundne råprodukt (4g) omkrystalliseres fra en blanding af metanol og æter. Der vindes 3,28 g (89%) H-Nva-Met- n r NH2,HC1 med smp. 198-200°C. Rf(5) = 0,40. [α]^ = +10,2° (c = 1 i metanol) .
30 Trin 4: t-Butyloxykarbonyl-L-glutaminyl-L-norvalyl-L-metionin- amid 2,84 g (10 mmol) H-Nva-Met-Ni^ ,HC1 opslæmmes i 40 ml DMFA og under omrøring tilsættes der 1,4 ml (10 mmol) triæ-tylamin og 4,53 g (11 mmol) BOC-Gln-OPFP. Efter 5 minutter til- 169610 23 sættes der yderligere 1,4 ml (10 mmol) triætylamin og efter yderligere 10 minutters omrøring inddampes den dannede tykke suspension i vakuum. Den faste fordampningsremanens rives med ætanol og det på denne måde vundne råprodukt (4,82 g) 5 koges op med 50 ml ætanol. Efter afkøling holdes suspensionen i nogle timer i køleskab og filtreres derefter.^ På denne måde vindes der 4,08 g (86%) BOC-Gln-Nva-Met-Nl·^ med smp.
237-238°C. Rf(4) = 0,43. [a]£5= -37,1° (c - 1 i eddikesyre).
Trin 5: L-Pyroglutamyl-L-norvalyl-L-metioninamid 10 3,8 g (8 mmol) BOC-Gln-Nva-Met-NH2 opløses i 100 ml 98%s myresyre og opløsningen henstår i 2 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter i vakuum. Den som remanens vundne olie opløses i 50 ml eddikesyre og opløsningen koges i 2 timer og inddampes derefter på ny i vakuum. Den gelagtige remanens 15 rives med æter og frafiltreres. Der vindes på denne måde 2,8 g (98%) Glp-Nva-Met-NH2 med smp. 249-250°C (sønderdeling).
1*^(5) = 0,58. [α]^ = -48,4° (c = 1 i eddikesyre).
Eksempel 8 N-(L-Pyroglutamyl-L-leucyl)-pyrrolidin 20 Trin 1: N-(L-Leucyl)-pyrrolidin-hydroklorid 3,46 g (15 mmol) BOC-Leu-OH opløses i 50 ml ætylacetat og til opløsningen sættes 2,1 ml (15 mmol) triætylamin og den afkøles til -15°C. Derefter tilsættes der under omrøring dråbevis 1,97 ml (16 mmol) pivaloylklorid ved en temperatur under 25 -10°c. Den dannede suspension omrøres yderligere i 10 minutter og derefter tilsættes der ved samme temperatur dråbevis 1,37 ml (16,5 mmol) pyrrolidin og blandingen omrøres yderligere i 1/2 time ved -10°C hvorefter den henstår i 3 timer ved 5°C.
Den dannede opløsning udrystes med 3 x 10 ml N saltsyreopløs-30 ning og derefter med 3 x 10 ml N natriumhydrogenkarbonatopløs-ning og til sidst med 10 ml vand hvorefter den tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den som remanens vundne olie opløses i 5 ml ætylacetat og der tilsættes 10 ml 5N saltsyreopløsning i ætylacetat. Blandingen henstår 1 time 24 1496 10 og fortyndes derefter med æter og udrystes med vand. Den vandige fase vaskes med æter, gøres alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraheres med kloroform. Kloroformopløsningen fraskilles, tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den olie-5 agtige remanens opløses i 10 ml æter, opløsningens pH-værdi indstilles på 3 med koncentreret saltsyreopløsning i ætylacetat og det udskilte krystallinske produkt frafiltreres. Der vindes på denne måde 2,41 g (73%) H-Leu-pyrrolidin,HCl med smp. 170-174°C (sønderdeling). R^(5) = 0,37.
10 Trin 2: N-(Benzyloxykarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl)-pyrro-i lidin 1,7 g (7,7 mmol) H-Leu-pyrrolidin,HCl, 3,0 g (7 mmol) Z-Glp-OPFP og 1,08 ml (7,7 mmol) triætyl opløses i 20 ml kloroform og efter 5 minutter tilsættes der yderlige 0,98 ml 15 (7 mmol) triætylamin. Efter yderligere 5 minutters forløb for tyndes opløsningen med 30 ml kloroform og udrystes med 2 x 10 ml N saltsyreopløsning, 3 x 10 ml N natriumhydrogenkarbonat-opløsning og 10 ml vand hvorefter der tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den olieagtige remanens bringes 20 til krystallisation med N-hexan og det på denne måde vundne råprodukt (2,85 g) omkrystalliseres fra en blanding af ætanol og æter. Der vindes 2,14 g (71%) Z-Glp-Leu-pyrrolidin med smp. 109-110°C. Rf(4) = 0,55. [a]p5 = -53,3° (c = 1 i eddikesyre) .
25 Beregnet for C23H31°5N3 (429,52): C 64,32 H 7,27 N 9,78
Fundet: C 64,31 H 7,47 N 9,78%.
• ' i
Trin 3: N-(L-Pyroglutamyl-L-leucyl)-pyrrolidin 2,0 g (4,66 mmol) Z-Glp-Leu-pyrrolidin opløses i 40 ml metanol og til opløsningen sættes 0,4 g katalysator, palladi-30 um på aktive kul, og der indledes hydrogengas i opløsningen i en time. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes filtratet og den som remanens vundne olie opløses i æter hvorefter opløsningen henstår natten over i køleskab; derefter fraskilles de udskilte krystaller ved filtrering. Der vindes på denne 35 måde 1,25 (91%) Glp-Leu-pyrrolidin med smp. 103-104°C. R^(5) = >i.-\ f y * l , 25 149610 0,65. [α]ρ5 = -31,6° (c = 1 i eddikesyre).
Aminosyreanalyse; Glu 1,00 (1,0), Leu 1,00 (1,0).
Eksempel 9 N-(L-Pyroglutamy1-L-leucyl)-piperIdin 5 Trin 1: N-(L-Leucyl)-piperldin-hydroklorid 3,46 g (15 mmol) BOC-Leu-OH opløses i 50 ml ætylacetat, der sættes 2,1 ml (15 mmol) triætylamin til opløsningen og den afkøles til -15°C. Ved denne temperatur tilsættes der dråbevis under omrøring først 1,97 ml (16 mmol) pivaloylklorid og der-10 på efter 10 minutters forløb 1,65 ml (16,5 mmol) piperidin.
Efter tilsætningens afslutning omrøres reaktionsblandingen end-nu 1/2 time ved -10°C hvorefter den henstår i køleskab natten over. Så frafiltreres bundfaldet og filtratet udrystes med 3 x 10 ml IN saltsyreopløsning, 3 x 10 ml IN natriumhydrogenkarbonat-15 opløsning og til sidst 10 ml vand, det tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne olie opløses i 15 ml 4 N opløsning af saltsyre i ætylacetat, opløsningen henstår i 1 time og fortyndes derefter med æter hvorpå den henstår natten over i køleskab. Næste dag fraskilles det som bundfald vundne pro-20 dukt ved filtrering. Der vindes på denne måde 2,0 g H-Leu-pi- peridin,HCl (57% af det teoretiske udbytte beregnet ud fra BOC-Leu-OH) smp. 123-125°C, Rf(5) = 0,45.
·;· Trin 2: N-(Benzyloxykarbonyl-L-pyroglutamy 1-L-leucyl)-piperidin . 1,81 g (7,7 mmol) H-Leu-piperidin,HCl, 3,0 g (7 mmol) 25 Z-Glp-OPFP og 1,08 ml (7,7 mmol) triætylamin opløses i 20 ml •i kloroform og efter 5 minutter tilsættes der yderligere 0,98 ml (7 mmol) triætylamin. Efter yderligere 5 minutter fortyndes opløsningen med 30 ml kloroform og den udrystes med 2 x 10 ml IN saltsyreopløsning, 3 x 10 ml N-natriumhydrogenkarbonatopløs-30 ning og til sidst 10 ml vand, tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne krystalliserende olie rives med en blanding af æter og n-hexan. Det på denne måde vundne råprodukt (2,75 g) omkrystalliseres fra en blanding af ætanol og æter. Der vindes 2,21 g (71%) Z-Glp-Leu-piperidin t } -i 149610 26 % med smp. 113-115°C. Rf(4) = 0,69. [a]^5 = -42,5° (c = 1 i eddikesyre).
Beregnet for C24H33°5N3 (443,55): C 64,99 H 7,50 N 9,47 Fundet: C 64,90 H 7,72 N 9,53%.
5 Trin 3: N-(L-Pyroglutamyl-L-leucyl)-piperidin 2,0 g (4,51 mmol) Z-Glp-Leu-piperidin opløses i 40 ml , metanol, der tilsættes 0,4 g 10%s palladium på aktive kul som katalysator og der indledes hydrogengas i opløsningen i 1 time. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampes filtratet og 10 remanensen bringes til krystallisation med æter. Der vindes på denne måde 1,12 g (81%) Glp-Leu-piperidin med smp. 99-100°C.
Rf (5) = 0,71. [a]p5 = +30,4° (c = 1 i eddikesyre), i-'·'· Aminosyreanalyse: Glu 0,95 (1,0), Leu 1,00 (1,0).
t
Eksempel 10 15 L-Tlazolidin-4-karbonyl-L-leucyl-L-prolinamid
Trin 1: L-Tjazolidin-4-karbony1-L-leucyl-L-prolinamid 5,13 g (22 mmol) BOC-Tca-OH og 4,05 g (22 mmol) PFPOH opløses i 60 ml ætylacetat og til opløsningen sættes under isafkøling og omrøring 4,12 g (20 mmol) DCC. Reaktionsblandin-20 gen omrøres i 2 timer ved 0 til 5°C hvorefter DCU frafiltre- res, filtratet inddampes og remanensen opløses i 50 ml n-hexan. Opløsningen udrystes med 5 x 25 N natriumhydrogenkarbonatop-løsning og derefter med 25 ml vand, den tørres med vandfrit ^ natriumsulfat og inddampes. Det på denne måde vundne 7,32 g 25 olieagtige BOC-Tca-OPFP opløses i 20 ml DMFA og opløsningen sættes til en suspension af 5,23 g (20 mmol) H-Leu-Pro-NI^, HC1 i 30 ml DMFA, hvorpå der til denne blanding under isafkøling og omrøring sættes 2,8 ml (20 mmol) triætylamin. Efter 5 minutter tilsættes der yderligere 2,8 ml (20 mmol) triætyΙ-ΙΟ amin, blandingen omrøres i yderligere 20 minutter og inddampes derefter i vakuum. Den som remanens vundne olie opløses i 100 ml kloroform og opløsningen udrystes med 3 x 30 ml IN saltsyre, 3 x 30 ml IN natriumhydrogenkarbonatopløsning og til sidst 30 ml vand, tørres med vandfrit natriumsulfat og v ·*»·· .*{' Λ 149610 27 inddampes. De som remanens vundne 8,84 g olieagtigt BOC-Tca-Leu-Pro-Ni^ opløses i 15 ml ætylacetat og til opløsningen sættes 15 ml 6N saltsyreopløsning i ætylacetat. Reaktionsblandingen henstår 1 time og fortyndes derpå med ætylacetat, 5 det dannede bundfald rives og frafiltreres og derefter tørres det i vakuum over vandfrit natriumhydroxyd. De på denne måde vundne 8,05 g tripeptidamid-hydroklorid opløses i 80 ml vand hvorefter opløsningen udrystes med 3 x 20 ml æter og den vandige opløsnings pH-værdi indstilles på 8 med natrium-10 hydrogenkarbonat, hvorpå den alkaliniserede opløsning ekstra-heres med 5 x 20 ml kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Fordampningsremanensen rives med æter og tørres. Der vindes på denne måde 5,20 g (76%) H-Tca-Leu-Pro-NI^ med smp. 159-160°C. R^(5) = 15 0,63. (a]^= -162,9° (c = 1 i eddikesyre) .
Eksempel 11 L-2-Ketoimidazolidin-4-karbonyl-leucyl-L-prolinamid
Trin 1: Benzyloxykarbonyl-L-2-ketoimidazolidin-4-karboxylsyre-pentafluorfenylester
20 10,56 g (40 mmol) Z-Kic-OH og 9,09 g (44 mmol) PFP-OH
opløses i 100 ml 1:2 blanding af DMFA og dioxan og til opløsningen sættes der under isafkøling og omrøring 9,06 g (44 mmol) DCC. Reaktionsblandingen omrøres ved 0 til 5°C i 1 1/2 time og derefter frafiltreres DCU, filtratet inddampes og den som 25 remanens vundne olie bringes til krystallisation med n-hexan.
^ Det på denne måde vundne råprodukt (16,46 g) omkrystalliseres fra 50 ml ætylacetat. Der vindes 12,75 g (74%) Z-Kic-OPFP med smp. 146-148°C. Rf(l) = 0,53. (al£5 = -42,1° (c = 1 i ætylacetat).
30 Beregnet for ci8Hll°5N2F5 (430,29): C 50,25 H 2,58 N 6,51 F 22,08 Fundet: C 49,88 H 2,35 N 6,66 F 21,81%.
t ·.♦.·« 149610 28
Trin 2: Benzyloxykarbonyl-L-2-ketoimidazolidin-4-karbonyl-L-leucyl-L-prolinamid 2,38 g (9 mmol) H-Leu-Pro-Nl·^,HC1 opslæmmes i 30 ml DMFA og der tilsættes 3,87 g (9 mmol) Z-Kic-OPFP og 1,26 ml 5 (9 mmol) triætylamin. Efter 5 minutters omrøring tilsættes der yderligere 1,26 ml (9 mmol) triætylamin og efter 20 minutter yderligere omrøring inddampes reaktionsblandingen i vakuum. Fordampningsremanensen opløses i 50 ml kloroform og opløsningen udrystes med 2 x 10 ml IN saltsyre, 3 x 10 ml lN natriumhydrogen-10 karbonatopløsning og 10 ml vand hvorpå den tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne olie bringes til krystallisation med æter og filtreres. Det på denne måde vundne råprodukt (3,31 g) koges op med 30 ml ætylacetatj efter afkøling henstår opslæmningen nogle timer i køleskab og 15 filtreres derefter. Der vindes 3,0 g (70%) Z-Kic-Leu-Pro-NH2 med smp. 172-174°C. Rf(4) = 0,18. [a]^5= -102,6° (c = 1 i eddikesyre).
Beregnet for c23H3i°6N5 <473'5°): c 58,34 H 6,60 N 14,79
Fundet: C 57,52 H 6,62 N 14,62%.
20 Trin 3: L^-Ketoimidazolidin^-karbonyl-L-leucyl-L-prolinamid 1.2 g (2,54 mmol) Z-Kic-Leu-Pro-NH2 opløses i 30 ml vand, til opløsningen sættes 0,25 g katalysator i form af 10%s palladium på aktive kul og der ledes hydrogengas gennem blandingen i 4 timer. Katalysatoren frafiltrers derefter, filtra- 25 tet inddampes og den amorfe remanens tørres i vakuum over vand-i frit fosforpentoxyd. Det på denne måde vundne råprodukt (0,75 g) opløses i vand, opløsningen klares med aktivkul og den vandklare opløsning frysetørres. Der vindes 0,61 g (71%) Kic-Leu-Pro-NH2. (R^(5) = 0,35. [a]^ = -90,4° (c = 1 i eddikesyre).
30 Eksempel 12 L-6-Ketopiperidin-2-karbonyl-L-leucyl-L-prolinamid
Trin 1: L-6-Ketoplpekolinsyre-pentafluorfenylester 4.3 g (30 mmol) L-6-ketopipekolinsyre og 6,07 g (33 mmol) PFPOH opløses i 100 ml kloroform og til opløsningen 35 sættes 6,8 g (33 mmol) DCC under isafkøling og omrøring. Bian- 149610 29 dingen omrøres i 1 time ved 0°C og derefter henstår den natten over i køleskab. Næste dag frafiltreres det udskilte DCU, filtratet inddampes og den krystallinske remanens rives med n-hexan. Det på denne måde vundne råprodukt (9,87 g) opløses i 5 20 ml ætylacetat, opløsningen henstår 1 time i køleskab og derefter klares den med aktivkul, filtreres og inddampes. Den som remanens vundne olie opløses i en blanding af 5 ml ætylacetat og 20 ml η-hexan, opløsningen henstår natten over i køleskab og næste dag fraskilles de udskilte krystaller ved 10 filtrering. Der vindes 6,34 g (68,5%) Kpc-OPFP med smp. 96-98°C. [a]^5 = + 30,0° (c = 1 i ætylacetat).
Beregnet for C^HgO-jNFg (309,20): V C 46,62 H 2,61 N 4,53 F 30,72
Fundet: C 46,37 H 2,88 N 4,26 F 30,51%.
15 Trin 2: L-e-Ketopiperidin^-karbonyl-L-leucyl-L-prolinamid 1,32 (5 mmol) H-Leu-Pro-NH2,HC1 opslammes i 20 ml DMFA og under isafkøling og omrøring tilsættes der 1,61 g (5,2 mmol) Kpc-OPFP og 0,7 ml (5 mmol) triætylamin. Efter 5 minutters omrøring tilsættes der yderligere 0,7 ml (5 mmol) 20 triætylamin og efter 20 minutters yderligere omrøring inddampes reaktionsblandingen i vakuum. Den krystallinske remanens rives med æter og krystallerne frafiltreres, vaskes på filteret med æter og med kold kloroform og tørres. Der vindes på denne måde 1,27 g (72%) Kpc-Leu-Pro-NH^ med smp. 214-216°C.
V'j 25 Rf(5) = 0,41. [a]^ = -83° (c = 1 i eddikesyre).
.;· Aminosyreanalyse: a-aminoadipinsyre 0,99 (1,0), Leu 1,00 (1,0), Pro 0,98 (1,0).
Eksempel 13 L-6-Ketopiperidin-2-karbonyl-L-norvalyl-L-prollnamid 30 2,38 g (9,5 mmol) H-Nva-Pro-NH2,HC1 opslæmmes i 30 ml DMFA og under isafkøling og omrøring tilsættes der 30,09 g (10 mmol) Kpc-OPFP og 1,33 ml (9,5 mmol) triætylamin. Efter 5 minutters omrøring tilsættes der yderligere 1,33 ml (9,5 mmol) triætylamin og efter 20 minutters yderligere omrøring > « Γ’3 •yr' 149610 30 inddampes reaktionsblandingen i vakuum. Den krystallinske remanens rives med æter og filtreres og på filteret vaskes der med kold ætanol og tørres. Det på denne måde vundne råprodukt (3,66 g) opløses i vand, opløsningen klares med aktiv-5 kul og den vandklare opløsning inddampes hvorpå den krystallinske remanens rives med 10 ml ætanol. Blandingen henstår i køleskab og filtreres derefter. Der vindes 2,10 g (65%) Kpc-Nva-Pro-Ni^ med smp. 192-193°C. R^(5) = 0,31. Etx]= -83,2° (c = 1 i eddikesyre).
10 Eksempel 14 D-Pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolinamid •; *»:
Trin 1: Benzyloxykarbonyl-D-pyroglutaminsyre-pentafluofenylester 4,55 g (18 mmol) Z-D-Glp-OH og 3,68 g (20 mmol) PFPOH
i opløses i 50 ml ætylacetat og til opløsningen sættes der under 15 isafkøling og omrøring 4,12 g (20 mmol) DCC. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C hvorefter DCU frafiltreres, filtratet inddampes og den olieagtige remanens bringes til krystallisation med n-hexan. Det på denne måde vundne råprodukt (7,3 g) opløses i 20 ml ætylacetat, opløsningen henstår i 1 ti-20 me i køleskab og klares derefter med aktivkul og inddampes.
Den som remanens vundne olie opløses i 5 ml ætylacetat og produktet udfældes ved tilsætning af 20 ml n-hexan. Der vindes 6,60 g (85%) Z-D-Glp-OPFP med smp. 81-82°C. Rf(l) = 0,84.
[a]^ = +40,1° (c = 1 i ætylacetat).
25 Beregnet for ci9Hi2°5NF5 (429,30): C 53,16 H 2,82 N 3,26 F 22,13 ; Fundet: C 53,18 H 3,04 N 3,02 F 21,86%.
Trin 2: Benzyloxykarbonyl-D-pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolinamid 3,24 g (12,3 mmol) H-Leu-Pro-Nl·^,HC1 opslæmmes i 50 ml 30 DMFA og under isafkøling og omrøring tilsættes der 5,6 g (12 mmol) Z-D-Glp-OPFP og 1,72 ml (12,3 mmol) triætylamin. Efter 5 minutters omrøring tilsættes der yderligere 1,72 ml (12,3 mmol) triætylamin og efter yderligere 20 minutters omrøring inddampes reaktionsblandingen i vakuum. Remanensen opløses i v!.! 149610 : 31 120 ml kloroform og opløsningen udrystes med 2 x 30 ml N saltsyre, 3 x 30 ml N natriumhydrogenkarbonatopløsning og til sidst 30 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes.
Den olieagtige fordampningsremanens bringes til krystalli-5 sation med æter. Det på denne måde vundne råprodukt (5,31 g) koges op med 50 ml ætylacetat, den dannede suspension henstår 3 timer i køleskab og derefter fraskilles det som bundfald vundne produkt ved filtrering. Der vindes 4,61 g (80%) Z-D-Glp-Leu-Pro-NH2 smp. 189-194°C. Rf(4) = 0,44. [α]£5 = -31,2° 10 (c = 1 i eddikesyre).
Trin 3: D-pyroglutamyl-L-leucyl-L-prolinamid 4,48 g (9,5 mmol) Z-D-Glp-Leu-Pro-NH^ opløses i 200 ' ml metanol og til opløsningen sættes som katalysator 0,9 g 10% palladium på aktive kul hvorefter der i 1 time ledes hy-15 drogengas gennem blandingen. Derpå frafiltreres katalysatoren, filtratet inddampes og den amorfe fordampningsremanens rives med æter. Det på denne måde vundne råprodukt (3,07 g) opløses i vand, opløsningen klares med aktivkul og den vandklare opløsning frysetørres. Der vindes 2,90 g (90,5%) D-Glp-Leu-Pro-20 NH2. Rf(5) = 0,40. (a]p5 = -23,6° (c = 1 i eddikesyre).
Eksempel 15
Orotyl-L-histidyl-L-pipekolinsyreamid ! Trin 1: Orotyl-L-histidin-metylester v: 24,2 f (100 mmol) H-His-OMe,2HC1 opløses i 120 ml blan- ;" 25 ding af lige dele DMFA og dioxan og til opløsningen sættes 17,41
' g (100 mmol) orotsyre-monohydrat. Opløsningen afkøles til 0°C
og ved denne temperatur tilsættes der 11,5 g (100 mmol) N-hy-droxysuccinimid, 11,1 mmol (100 mmol) N-metylmorfolin og til sidst 20,6 g (100 mmol) DCC. Reaktionsblandingen omrøres i 1 30 time ved 0°C og derefter natten over ved stuetemperatur. Næste dag holdes reaktionsblandingen i 2 timer i køleskab og derefter frafiltreres DCU og filtratet inddampes. Den som remanens vundne olie bringes ved rivning med vand til krystallisation og krystallerne frafiltreres og vaskes på filteret med 5%s van-35 dig citronsyreopløsning og med vand. Der vindes på denne måde v.· V k • > 149610 32 11,6 g (38%) Oro-His-OMe med smp. 258-262°C. Rf(5) = 0,40.
Beregnet for <-]_2Hi3<^5N5 (307,27): N 22,79
Fundet: N 22,51%.
Trin 2: Orotyl-histidin-hydrazid 5 9,21 g (30 mmol) Oro-His-OMe opløses i 120 ml DMFA og til opløsningen sættes 7,35 ml (150 mmol) hydrazinhydrat. Reaktionsblandingen henstår i 2 dage ved stuetemperatur og fortyndes derefter med 100 ml ætylacetat og holdes natten over i køleskab. Det udskilte bundfald frafiltreres og omkrystal-10 liseres fra metanol. Der vindes på denne måde 8,07 g (88%) Oro-His-^H^ med smp. 250-260°C. R^(5) = 0,35.
Beregnet for (307,28): N 31,91
Fundet: N 30,75%.
Trin 3: Orotyl-L-histidyl-L-pipekolinsyreamid 15 5,0 g (16,28 mmol) Oro-His-^H^ opslæmmes i 135 ml DMFA
og der tilsættes 5,99 ml (48,84 mmol) 8,1 N saltsyreopløsning i dioxan. Den dannede opløsning afkøles til -15°C og under omrøring tilsættes der dråbevis 2,13 ml (17,9 mmol) t-butylni-trit. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved -10°C i 20 20 minutter og derefter ved -10°C med 4,56 ml (32,56 mmol) tri-ætylamin, hvorpå der til opløsningen dråbevis sættes 2,05 g (16,28 mmol) H-Pip-NH2 i 10 ml DMFA og til sidst yderligere 2,28 ml (16,28 mmol) triætylamin. Efter afslutning af tilsætningen omrøres reaktionsblandingen yderligere i 1 time ved -10°C 25 og henstår derefter natten over ved 2°C. Næste dag frafiltreres det udskilte bundfald, filtratet inddampes i vakuum og remanensen rives med ætylacetat. Det på denne måde vundne råprodukt (4,6 g, 74%) fraskilles og 1,3 g af dette produkt anbringes på en kolonne fremstillet af en blanding af lige de-30 le karboxymetylcellulose-23 og karboxymetylcellulose-52, hvorefter der elueres med 0,005-0,1 M ammoniumacetatopløsning (pH 5).
De fraktioner der indeholder det rene produkt forenes og lyo-filiseres. Der vindes 820 mg amorft Oro-His-Pip-NH2. Rf(5) = 0,10. (a]p5 = -19,0° (c = 1 i vand).
35 Aminosyreanalyse: His 1,00 (1,0), Pip 0,94 (1,0).
»j = * »i , ·«.
149610 33
Eksempel 16
Orotyl-L-histidyl-D-plpekolinsyreamid 5,0 g {16,28 mmol) Oro-His-N2H3 opslaenmes i 135 ml DMFA og der tilsættes 5,99 ml (48,84 mmol) 8,1 N saltsyreopløs-5 ning i dioxan. Den dannede opløsning afkøles til -15°C og under omrøring tilsættes der dråbevis 2,13 ml (17,9 mmol) t-butyl-nitrit. Reaktionsblandingen omrøres ved -10°C i 20 minutter og derefter tilsættes der ved samme temperatur dråbevis først 4,56 ml (32,56 mmol) triætylamin, derpå en opløsning af 2,05 10 g (16,28 mmol) H-D-Pip-NH2 og til sidst yderligere 2,28 ml (16,28 mmol) triætylamin. Efter afslutning af tilsætningen om-røres reaktionsblandingen yderligere 1 time ved -10°C og der-. efter henstår den natten over ved 2°C i køleskab. Næste dag frafiltreres det dannede bundfald, filtratet inddampes i vakuum 15 og fordampningsremanensen rives med ætylacetat. Der vindes på denne måde 4,1 g (66%) råprodukt; 1,3 g af dette produkt anbringes på en kolonne af en blanding af lige dele karboxyme-tylcellulose-23 og karboxymetylcellulose-52 og elueres med 0,005 til 0,1 M ammoniumacetatopløsning (pH 5). De fraktioner 20 som indeholder det rene produkt forenes og lyofiliseres. Der vindes 795 mg amorft Oro-His-D-Pip-NH2. R^(5) = 0,10. [a]= +13,5° (c = 1 i vand).
Aminosyreanalyse: His 1,00 (1,0), Pip 0,96 (1,0).
Eksempel 17 - 2 5 Orotyl-L-histidyl-L-homopro linamid
'V. 5,0 g (16,28 mmol) oro-His-N2H3 opslæmmes i 135 DMFA
og der tilsættes 5,99 ml (48,84 mmol) 8,1 N saltsyreopløsning i dioxan. Den dannede opløsning afkøles til -15°C og under omrøring tilsættes der dråbevis 2,13 ml (og 17,9 mmol) t-butyΙ-ΙΟ nitrit. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 20 minutter ved -10°C og derefter tilsættes der ved -10°C successivt 4,56 ml (32,56 mmol) triætylamin, en opløsning af 2,05 g (16,28 mmol) H-Pro-NH2 i 10 ml DMFA og til slut endnu 2,28 ml (16,28 mmol) triætylamin, idet tilsætningen sker dråbevis. Efter afslut-35 ning af tilsætningen omrøres reaktionsblandingen endnu 1 time ; ^ i vi
’ I
U9610 34 ved -10°C og derefter henstår den natten over i køleskab ved 2°C. Næste dag frafiltreres bundfaldet, filtratet inddampes i vakuum og remanensen rives med ætylacetat. Af det på denne måde vundne råprodukt (4,2 g, 67%) overføres 1,3 g til en kolon-5 ne fremstillet af en blanding af lige dele karboxymetylcellu-lose-23 og karboxymetylcellulose-52 og der elueres med 0,005 til 0,1 molær ammoniumacetatopløsning. De fraktioner som indeholder det rene produkt fornenes og lyofiliseres. Der vindes 802 mg amorft Oro-His-HPro-NH2. Rj(5) = 0,10. [a]p** = 10 -12,8° (c = 1 i vand).
Aminosyreanalyse: His 1,00 (1,0), HPro 0,91 (1,0).
Eksempel 18 L-6-Ketopiperidin-2-karbonyl-L-norvalyl-L-tiazolidin-4-karboxyl- syreamid 15 2,55 g (9,5 mmol) H-Nva-Tca-NH2,HC1 opslæmmes i 30 ml DMFA og under isafkøling og omrøring tilsættes der 3,09 g (10 mmol) Kpc-OPFP og 1,33 ml (9,5 mmol) triætylamin. Efter 5 minutters omrøring tilsættes der yderligere 1,33 ml (9,5 mmol) triætylamin og efter 20 minutters yderligere omrøring inddampes 20 reaktionsblandingen i vakuum. Den som remanens vundne olie holdes natten over i køleskab og bringes derved til krystallisation. Næste dag fratiltreres krystallerne og vaskes med æter og kold ætanol. Det på denne måde vundne råprodukt (3,25 g) opløses i vand, opløsningen klares med aktivkul, den vandklare 25 opløsning inddampes og den krystallinske remanens rives med !v 20 ml ætanol og henstår natten over i køleskab. Næste dag frafiltreres det dannede produkt og tørres. Der vindes 2,0 g (59%) Kpc-Nva-Tca-NH2 med 183-185°C. Rf(5) = 0,47. [ct]^5 = -136,0° (c = 1 i eddikesyre).
30 Eksempel 19 L-6-Ketopiperidln-2-karbonyl-L-norvalyl-L-homoprolinamid
Trin 1: t-Butyloxykarbonyl-L-homoprolinamid 2,29 g (10 mmol) BOC-HPro-OH opløses i 30 ml ætylacetat og til opløsningen sættes 1,4 ml (10 mmol) triætylamin y · ' 149610 35 hvorpå blandingen afkøles til -10°C og der dråbevis tilsættes 1,3 ml (10 mmol) klorkulsyreisobutylester. Efter 15 minutters omrøring indledes der med -10°C ammoniakgas i reaktionsblandingen i 1/2 time, hvorpå blandingen henstår i 2 timer ved 5 o til 5°C. Bundfaldet frafiltreres derefter, filtratet inddampes og den som remanens vundne olie opløses i 30 ml kloroform. Opløsningen udrystes med 2 x 10 ml N saltsyre, 2 x 10 ml N natriumhydrogenkarbonatopløsning og 1 x 10 ml vand, tørres med vandfrit natriumsulfat og inddampes og den som rema-10 nens vundne olie bringes til krystallisation med n-hexan. Det På denne måde vundne råprodukt (1,95 g) omkrystalliseres fra 'Λ en blanding af ætylacetat og æter. Der vindes 1,78 g (78%) BOC-HPro-NH2 med smp. 138-140°C. Rf(2) =0,43. [a]^5 = -24,85° v (c = 1 i eddikesyre).
15 Beregnet for CL1H2()03N2 (228,29): C 57,87 H 8,83 N 12,27
Fundet: C 57,60 H 8,89 N 12,11%.
Trin 2: L-Homoprolinamid-hydroklorid 1,6 g (7 mmol) BOC-HPro-NH2 opløses varmt i 10 ml ætylacetat, opløsningen afkøles til stuetemperatur og der tilsæt-20 tes 10 ml 6N saltsyreopløsning i ætylacetat. Reaktionsblan dingen henstår i 1 time ved stuetemperatur og fortyndes derefter med æter, hvorpå bundfaldet rives med æter og frafiltreres. Der vindes på denne måde 1,05 g (91%) H-HPro-NH2,HCl med smp. 178-180°C. Rf(6) = 0,32. [a]p5= +26,2° (c = 1 i me-25 tanol) .
.
/ Trin 3: L-Norvalyl-L-homoprolinamid-hydroklorid 0,99 g (6 mmol) H-Pro-NH2,HCl opslæmmes i 20 ml DMFA og under omrøring tilsættes der 0,84 ml (6 mmol) triætylamin og 2,3 (6 mmol) BOC-Nva-OPFP. Efter 15 minutters henstand til-30 sættes der yderligere 0,84 ml (6 mmol) triætylamin til reak tionsblandingen og efter 1 times omrøring inddampes blandingen i vakuum. Remanensen opløses i 50 ml kloroform og opløsningen udrystes med 2 x 10 ml IN saltsyre og 2 x 10 ml 1N natriumhydro-genkarbonatopløsning, tørres med vandfrit natriumsulfat og ind-35 dampes. Den som remanens vundne olie opløses i 6 ml ætylacetat • Λ»η
• I
149610 36 og til opløsningen sættes 10 ml 6N saltsyreopløsning i ætylacetat. Efter 1 times henstand fortyndes reaktionsblandingen med æter og det amorfe bundslag rives, frafiltreres og tørres i vakuum over vandfrit natriumhydroxyd. Der vindes på denne 5 måde 1,22 g (89,5%) H-Nva-HPro-NH2,HC1. Rf(5) = 0,12.
Trin 4: L-6-Ketopiperidin-2-karbonyl-L-norvalyl-L-homoprolin-amid 1,22 g (5,37 mmol) H-Nva-HPro-NH2,HCl opløses i 20 ml DMFA og til opløsningen sættes 0,75 ml (5,37 mmol) triætyΙ-ΙΟ amin og 1,7 g (5,5 mmol) Kpc-OPFP. Efter 5 minutters omrøring tilsættes der yderligere 0,75 ml (5,37 mmol) triætylamin og .···' efter yderligere 20 minutters omrøring inddampes reaktions blandingen i vakuum. Remanensen rives med æter og det på denne måde vundne amorfe råprodukt (1,8 g) elueres på en ko-15 lonne af 40 g silikagel med opløsningsmiddelblanding (4). De fraktioner af eluatet som indeholder det rene produkt forenes og inddampes. Der vindes 1,11 g rent produkt og dette opløses i vand og klares med aktive kul hvorpå den vandklare opløsning lyofiliseres. Der vindes på denne måde 1,0 g (53%) Kpc-20 Nva-HPro-NH2. Rf(5) = 0,35. [a]^5 = -44,6° (c = 1 i eddikesyre).
-.i i
Claims (4)
1, Analogifremgangsmåde til fremstilling af TRH-analoge di- eller tripeptidamider med den almene formel
5 X-Y-W-R I hvor X betegner en L-pyroglutamyl-, D-pyroglutamyl-, L-2- V ketoimidazolidin-4-karbonyl-, L-6-ketopipekolyl-,
10 L-tiazolidin-4-karbonyl-, L-prolyl- eller orotyl- gruppe, Y en L-leucyl-, L-norvalyl- eller L-histidylgruppe og . W en L-prolyl-, D-prolyl-, L-tiazolidin-4-karbonyl-, · L-homoprolyl-, L-leucyl-, L-isoleucyl-, L-metionyl-,
15 L-pipekolyl- eller D-pipekolylgruppe, og R betegner eller hvor -W-R tilsammen betegner en 1-pyrrolidyl-eller 1-piperidylgruppe, idet dog (a) W ikke kan være Pro,Leu, Ile, Met, Tea eller Pip såfremt 20. er Glp og Y er His, (b) W ikke kan være Pro såfremt X er Glp og Y er Leu, (c) W ikke kan være Pro, Tea eller Pip såfremt X er Kic eller Kpc og Y er His, (d) W ikke kan være Pro såfremt X er Oro og Y er His, og 25 (e) X ikke kan være Tea eller Glp såfremt Y er His og W-R i er en pyrrolidylgruppe, -i eller terapeutisk acceptable komplekser eller salte deraf, — kendetegnet ved at man fremstiller et di- eller tripeptid- derivat I, hvor X,Y og W-R har de angivne betydninger, 30 eller hvori X er erstattet af Gin, tilsvarende aminosyrer eller aminosyrederivater ved inden for peptidkemien sædvanligt anvendte peptiddannende kondensationsreaktioner og fjernelse af eventuelle beskyttelsesgrupper fra den dannede forbindelse, hvorpå man varmebehandler en opnået 35 forbindelse, hvori X er erstattet af Gin, og om ønsket omdanner det vundne produkt til et terapeutisk acceptabelt kompleks eller salt deraf. ώ .1 i' . > ·Γ •tf U9610 Υ, 38
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man a) ud fra en forbindelse med den almene formel W-R II 5 hvor W-R har den i krav 1 angivne betydning med angivne forbehold, trinvis opbygger molekylet med den almene formel I, fordelagtigt under anvendelse af aktive estere, blandede anhydrider eller cyklohexylkarbodiimid, eller . Y 10 b) acylerer en forbindelse med den almene formel W-R II :·?'>, hvor W-R har den i krav 1 angivne betydning med de an- ' førte forbehold, med et azid fremstillet af et di- 15 peptidhydrazid med den almene formel Z-X-Y-NH- NH2 III hvor Z er en benzyloxykarbonylgruppe og X og Y har de i krav 20 1 angivne betydninger, hvorpå man fra den dannede beskyttede forbindelse med den almene formel Z-X-Y-W-r IV 25 hvor Z, X, Υ og W-R har de ovenfor angivne betydninger, fraspal-. ter beskyttelsesgruppen Z , Ύ· hvorpå man isolerer det dannede produkt med den almene formel I fra reaktionsblandingen og/eller om ønsket omdanner det til et farmaceutisk acceptabelt kompleks eller salt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at man fraspalter beskyttelsesgruppen Z fra den beskyttede forbindelse med den almene formel IV ved katalytisk hydrogenering.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en 35 forbindelse med den almene formel I, hvor X er en pyrogluta-mylgruppe og Y og w-R har de i krav 1 angivne betydninger Λ \ ί ' v vi .·«»$$ ViV# '; ·,λ: 149610 med de deri anførte forbehold, kendetegnet ved at man på stedet for pyroglutamylgruppen indfører en glu-taminrest som N-terminal aminosyre i molekylet og derefter omdanner det på denne måde vundne di- eller tripeptid 5 med en almene formel Gln-Y-W-R ved varmebehandling til den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor X er en pyroglutamylgruppe. Fremdragne publikationer: DK ans.nr. 1722/71, 994/75, 4637/75 (frml.nr. 149063), 1195/77 (frml.nr. 149111) SE ans.nr. 7608484-7 (freml.nr.431350) '' Biochemical and Biophysical Research Communications, bind 84, nr. 4 (1978), side 1097-1102 Journal of Medicinal Chemistry, bind 14, nr. 6, side 484-487. i i . ' a ' .i •V : IV? { r *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79RI718A HU180926B (en) | 1979-06-28 | 1979-06-28 | Process for preparing trh analogues,tripeptide amides infectives on the central nerve sysrhem |
| HURI000718 | 1979-06-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK274580A DK274580A (da) | 1980-12-29 |
| DK149610B true DK149610B (da) | 1986-08-11 |
| DK149610C DK149610C (da) | 1987-05-04 |
Family
ID=11001101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK274580A DK149610C (da) | 1979-06-28 | 1980-06-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trh-analoge di- eller tripeptidamider eller terapeutisk acceptable komplekser eller salte deraf |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4386073A (da) |
| JP (1) | JPS568354A (da) |
| AT (1) | AT380259B (da) |
| AU (1) | AU538621B2 (da) |
| BE (1) | BE884015A (da) |
| BG (1) | BG60739B2 (da) |
| CA (1) | CA1188296A (da) |
| CH (1) | CH650519A5 (da) |
| CS (1) | CS241028B2 (da) |
| DD (1) | DD151745A5 (da) |
| DE (1) | DE3024256A1 (da) |
| DK (1) | DK149610C (da) |
| FI (1) | FI73224C (da) |
| FR (1) | FR2460291A1 (da) |
| GB (1) | GB2058079B (da) |
| HU (1) | HU180926B (da) |
| IL (1) | IL60406A (da) |
| IT (1) | IT1174678B (da) |
| NL (1) | NL192575C (da) |
| PL (1) | PL123822B1 (da) |
| SE (1) | SE447389B (da) |
| SU (1) | SU1085505A3 (da) |
| YU (1) | YU43220B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU184481B (en) * | 1981-10-02 | 1984-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing tripeptides for diminishing appetite |
| CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
| GB2146026A (en) * | 1983-09-07 | 1985-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Peptides and process for preparing the same |
| JPS60190795A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプタイド |
| US4608365A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-26 | University Of Southern California | Treatment of neurologic functions |
| US4719207A (en) * | 1984-06-25 | 1988-01-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | CNS active substituted azetidinone compounds |
| IL75641A (en) * | 1984-07-10 | 1990-11-05 | Tanabe Seiyaku Co | 1-methyl-4,5-dihydro-orotyl-histidyl-prolinamide,its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
| IE58849B1 (en) * | 1984-12-18 | 1993-11-17 | Gruenenthal Chemie | Use of dipeptide derivatives for the manufacture of medicaments for the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis |
| JPS6222797A (ja) * | 1985-07-19 | 1987-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 新規ペプタイド |
| IT1202426B (it) * | 1987-01-26 | 1989-02-09 | Poli Ind Chimica Spa | Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| JPH06104079B2 (ja) * | 1988-07-14 | 1994-12-21 | 日東紡績株式会社 | 新規な酵素活性測定用基質 |
| FR2649110B1 (fr) * | 1989-06-29 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE69118784T2 (de) * | 1990-08-17 | 1996-09-19 | Japan Tobacco Inc | Neue Peptidderivate und deren pharmazeutischer Gebrauch |
| HU206374B (en) * | 1990-09-03 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pentapeptide and its salts specifically inhibiting proliferation of epidermic cells, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| IT1244548B (it) * | 1991-02-06 | 1994-07-15 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche |
| US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
| US20050233973A1 (en) * | 1997-10-09 | 2005-10-20 | Albert Sattin | Tri-peptides for antidepressant applications |
| EP1300155A1 (en) * | 2000-07-11 | 2003-04-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Enteric preparations containing physiologically active peptides |
| AU2001282527A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-13 | Shionogi And Co., Ltd. | Antiparkinsonism drugs |
| US8143369B2 (en) * | 2009-06-02 | 2012-03-27 | International Business Machines Corporation | Polymers bearing pendant pentafluorophenyl ester groups, and methods of synthesis and functionalization thereof |
| EP3485871B1 (en) * | 2016-07-14 | 2025-12-24 | Resonac Corporation | Non-therapeutic use of an orotic acid derivative for inhibiting melanin production and whitening the skin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2343037A1 (de) * | 1973-08-25 | 1975-03-06 | Hoechst Ag | Arzneimittel mit antidepressiver wirkung |
| US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
| SE408300B (sv) * | 1974-10-16 | 1979-06-05 | Gruenenthal Chemie | Sett att framstella nya dipeptidderivat |
| DE2449167C2 (de) * | 1974-10-16 | 1984-05-24 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | N-Acyl-L-histidyl-L-prolinamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| JPS5944308B2 (ja) * | 1976-03-23 | 1984-10-29 | 武田薬品工業株式会社 | ペプタイド |
-
1979
- 1979-06-28 HU HU79RI718A patent/HU180926B/hu unknown
-
1980
- 1980-06-26 IL IL60406A patent/IL60406A/xx unknown
- 1980-06-26 AT AT0334780A patent/AT380259B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 DK DK274580A patent/DK149610C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 JP JP8723680A patent/JPS568354A/ja active Granted
- 1980-06-26 BE BE1/9867A patent/BE884015A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 SU SU802940703A patent/SU1085505A3/ru active
- 1980-06-26 SE SE8004745A patent/SE447389B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 CS CS804583A patent/CS241028B2/cs unknown
- 1980-06-26 FR FR8014194A patent/FR2460291A1/fr active Granted
- 1980-06-26 DD DD80222174A patent/DD151745A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 IT IT23097/80A patent/IT1174678B/it active
- 1980-06-27 DE DE19803024256 patent/DE3024256A1/de active Granted
- 1980-06-27 GB GB8021110A patent/GB2058079B/en not_active Expired
- 1980-06-27 PL PL1980225269A patent/PL123822B1/pl unknown
- 1980-06-27 CH CH4956/80A patent/CH650519A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 AU AU59720/80A patent/AU538621B2/en not_active Ceased
- 1980-06-27 US US06/163,830 patent/US4386073A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-27 NL NL8003766A patent/NL192575C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-06-27 YU YU1695/80A patent/YU43220B/xx unknown
- 1980-06-27 CA CA000354997A patent/CA1188296A/en not_active Expired
- 1980-06-27 FI FI802058A patent/FI73224C/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-10 BG BG098367A patent/BG60739B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192575C (nl) | Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptiden. | |
| SE452326B (sv) | Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| NO861141L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av therapeutisk virksomme n,n[-dialkylguanidino-dipeptider. | |
| NO308999B1 (no) | Nye, kjemiske forbindelser, og farmasøytisk preparat inneholdende disse | |
| DK166392B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af peptider og deres fysiologisk acceptable salte, samt mellemprodukt hertil | |
| WO1992016549A1 (de) | Para-substituierte phenylalanin-derivate | |
| Merrifield et al. | The synthesis of L-seryl-L-histidyl-L-leucyl-L-valyl-L-glutamic acid, a peptide with strepogenin activity | |
| CA2054667A1 (en) | Cyclopeptides | |
| US4623715A (en) | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system | |
| US4216209A (en) | Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| JPH01157998A (ja) | Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物 | |
| EP0225020A2 (en) | Peptides comprising, in sequence, units selected from the amino-acid residues 17 to 24 of ViP | |
| DK149611B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af trh-analoge tripeptidamider eller terapeutisk acceptable komplexer eller salte deraf | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| CA1102312A (en) | ANALOGS OF .beta..SUB.H-ENDORPHIN AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| JPS5973551A (ja) | ペプチド及びプソイドペプチド誘導体、その製造法及びこれを含有し選択的阿片剤δ受体「きつ」抗性製薬組成物 | |
| JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
| EP0156063A2 (en) | Hypoglycaemic tetrapeptides | |
| GB2109796A (en) | Anorexigenic tripeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5951935B2 (ja) | 新規なペプチドおよびその製造法 | |
| EP0080283A1 (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| EP0576898A2 (en) | Linear peptides | |
| US3749706A (en) | Novel dipeptide amide and process for its manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |