DK156434B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylurinstoffer eller deres fysiologisk acceptable salte - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylurinstoffer eller deres fysiologisk acceptable salte Download PDF

Info

Publication number
DK156434B
DK156434B DK540280AA DK540280A DK156434B DK 156434 B DK156434 B DK 156434B DK 540280A A DK540280A A DK 540280AA DK 540280 A DK540280 A DK 540280A DK 156434 B DK156434 B DK 156434B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
ethyl
benzenesulfonyl
carboxamido
methyl
Prior art date
Application number
DK540280AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK540280A (da
DK156434C (da
Inventor
Rudi Weyer
Volker Hitzel
Karl Geisen
Guenter Regitz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK540280A publication Critical patent/DK540280A/da
Publication of DK156434B publication Critical patent/DK156434B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156434C publication Critical patent/DK156434C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 156434 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte sulfonylurinstoffer med formlen 5 -CO-NH-Y— S02“NII-C0-NH-R^ Y .
o eller deres fysiologisk acceptable salte. Disse forbindelser 10 har bâde i sig selv og som salte blodsukkersænkende egenska-ber og udmærker sig ved en kraftig sænkning af blodsukker-spejlet, og derfor kan de anvendes som lægemiddelpræparater.
I ovenstâende formel er symbolerne defineret som f0lger: 15 X betyder alkylen eller alkenylen med 3-6 carbonatomer, eventuelt substitueret med indtil 3 alkylgrupper med hver især 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe, eller gruppen 'h- betyder 20 0 » 00- "" Co ° ô Y betyder alkylen med 2-3 carbonatomer, 30 R1 betyder alkyl med 4-6 carbonatomer, cycloalkyl, alkyl- cycloalkyl, dialkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl eller alkylcycloalkenyl med hver især 4-9 carbonatomer, methylcyclopentylmethyl, cyclohexenylmethyl, chlorcyclohexyl, methoxycyclohexyl, bicycloheptyl, bicycloheptenyl, bicyclo-35 heptylmethyl, bicycloheptenylmethyl, bicyclooctyl, nortricyc-lyl, adamantyl eller benzyl.
2
DK 156434 B
I den almene formel betyder X fortrinsvis en med 1-2 Ci-C2-alkylgrupper substitueret alkylen- eller alkenylengrup- pe med 3-4 carbonatomer, og Y betyder fortrinsvis CH2-CH2-, -CH-CH2-, idet -CH2-CH2-gruppen er særligt fore-
5 I
CH3 trukken.
R1 er fortrinsvis methylcyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-isopropyl-cyclohexyl.
10 Som bicycliske grupper kommer f.eks. bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.1]heptylmethyl samt de tilsvarende umættede grupper og bicyclo[2.2.2]octylgruppen i betragtning.
Analogifremgangsmâden ifolge opfindelsen er karak-teriseret ved, at man 15 a) omsaetter med gruppen
X """n-CO-NK-Y-O
20 i 4-stilling substituerede benzensulfonyl-isocyanater, -carbaminsyreestere, -thiolcarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semicarbazider eller -semicarbazoner med en amin R^—NI^ eller dens salte eller omsætter sulfonamider med formlen 25 ÇjJ-co-m-y-Q-sûj-HHj 0 30 eller deres salte med R1-substituerede isocyanater, carbaminsyreestere, thiolcarbaminsyreestere, carbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, b) spalter med gruppen 35 V—Λ X N- CO-RH-Y-
V
o.
3
DK 156434 B
i 4-stilling substituerede benzensulfonyl-isourinstofethere, -isothiourinstofethere, -parabansyrer eller -halogenmyresyre-amidiner eller spalter med gruppen ζ NN-C=N“Y- V i
0 O-Z
10 hvor Z betyder alkyl med 1-2 carbonatomer, i 4-stilling substituerede benzensulfonylurinstoffer, c) i med
5^^N-CO-NH-Y-15 O
i 4-stilling substituerede benzensulfonylthiourinstoffer erstatter svovlatomet med oxygen, d) oxiderer tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenylurin-20 stoffer, e) i benzensulfonylurinstoffer med formlen ))-S0o-KH-C0-NH-R1 25 eventuelt trinvis, indforer gruppen o-°°- 30 «
O
f) omsætter tilsvarende substituerede benzensulfonylhaloge-nider med R1-substituerede urinstoffer eller deres alkalime-talsalte eller omsætter tilsvarende substituerede benzensul- 35 finsyrehalogenider eller, i nærværelse af sure kondensations-midler, ogsâ omsætter tilsvarende substituerede sulfinsyrer 0 4
DK 156434 B
eller deres alkalimetalsalte med N-R^-N'-hydroxy-urinstof og eventuelt til saltdannelse behandler reaktionsprodukter-ne med alkaliske midler.
De nævnte benzensulfonyl-carbaminsyreestere henholds-5 vis -thiolcarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ud-vise en alkylgruppe eller en arylgruppe eller ogsâ en he-terocyclisk gruppe. Da denne gruppe fraspaltes ved reaktionen, har dens kemiske konstitution ingen indflydelse pâ slut-produktets natur og kan derfor varieres inden for vide 10 grænser. Det samme gælder for de N-R^-substituerede carb-aminsyreestere henholdsvis de tilsvarende thiolcarbaminsyreestere.
Som carbaminsyrehalogenider egner sig f0rst og frem-mest chloriderne.
15 De benzensulfonylurinstoffer, der kommer i betragtning som udgangsstoffer ved den her omhandlede fremgangsmâde kan være usubstituerede eller kan være substitueret ên eller især to gange pâ de sider af urinstofmolekylet, der vender bort fra sulfonylgruppen. Da disse substituenter fraspaltes 20 ved reaktionen med aminer, kan deres natur varieres inden for vide grænser. Foruden alkyl-, aryl,- acyl- eller hetero-cyclisk substituerede benzensulfonylurinstoffer kan man ogsâ anvende benzensulfonylcarbamoylimidazoler og lignende forbindelser eller bis-benzensulfonylurinstoffer, som kan 25 bære yderligere en substituent, f.eks. methyl, pâ et af nitrogenatomerne. Man kan f.eks. behandle sâdanne bis--(benzensulfonyl)-urinstoffer eller ogsâ N-benzensulfonyl--N'-acylurinstoffer med R^-substituerede aminer og opvarme de sâledes opnâede salte til forh0jede temperaturer, især 30 til over 100°C.
Det er endvidere muligt at gâ ud fra R^-substituerede urinstoffer eller fra sâdanne R^-substituerede urinstoffer, som yderligere er substitueret én eller især to gange pâ det frie nitrogenatom og omsætte disse med 35 X N-CO-NH-Y-
T
O
5 DK 156434 B
o i 4-stilling substituerede benzensulfonamider. Pâ taie som sâdanne udgangsstoffer kommer f.eks. N-cyclohexyl-urinstof, de tilsvarende N'-acetyl, N'-nitro, N'-cyclohexyl, N',N'--diphenyl- (idet de to phenylgrupper ogsâ kan være substi-5 tuerede samt være forbundet med hinanden direkte eller ogsâ over et broled, sâsom -NH-, -0- eller -S-) , N'-methyl-N*-phenyl-, Ν,Ν-dicyclohexylurinstoffer samt cyclohexyl-carbamoylimidazoler, -pyrazoler eller -triazoler samt sâdanne af de nævnte forbindelser, som i stedet for 10 cyclohexyl bærer en anden substituent, der ligger indenfor definitionsomrâdet for R^.
Spaltningen af de benzensulfonylparabansyrer, -iso-urinstofethere, -isothiourinstofethere eller -halogenmyre-syreamidiner, der nævnes som udgangsstoffer under frem-15 gangsmâde b) samt af de nævnte benzensulfonylurinstoffer, sker hensigtsmæssigt ved alkalisk hydrolyse. Isourinstof-ethere kan ogsâ spaltes i et surt medium med godt résultat.
Erstatningen af svovlatomet i thiourinstofgrupperingen af tilsvarende substituerede benzensulfonylthiourinstoffer 20 med oxygen kan udf0res pâ kendt mâde, f.eks. ved hjælp af oxider eller salte af tungaietaller eller ogsâ under anven-delse af. oxidationsmidier. sâsom hydrogenperoxid, natriumpero-xid/ salpetersyrling eller permanganater. Thiourinstofferne kan ogsâ afsvovles ved behandling med phosgen eller phosphor-25 pentachlorid. Chlormyresyreamidiner henholdsvis carbodiimider, der fremkommer som mellemtrin, kan omdannes til benzensul-fonylurinstofferne ved egnede foranstaltninger, sâsom for-sadaning eller tillejring af vand.
Oxidationen af benzensulfinyl- henholdsvis benzen-30 sulfenylurinstoffer sker ved hjælp af i og for sig kendte metoder, fortrinsvis med oxidationsmidier, sâsom permanga-nat eller hydrogenperoxid.
Acyleringen af sulfonylurinstofferne if0lge fremgangs-mâde e) kan ske med reaktive dérivater af syren 35 __
X N-COOH
II
O
ο
6 DK 156434B
f.eks. halogenider.
Som sulfonyl- henholdsvis sulfinylhalogenider if0lge fremgangsm|ide f) egner sig især chloriderne. Som surt kon-densationsmiddel. kan man f.eks. anvende thionylchlorid 5 eller polyphosphorsyre.
Fremstillingen af de fysiologiske acceptable salte sker pâ i og for sig kendte mâder. Til saltdannelse egner sig især alkalimetal- og jordalkalimetalhydroxider, -carbonater eller -bicarbonater samt fysiologisk acceptable 10 organiske baser.
Udf0relsesformerne for fremgangsmâden if0lge opfin-delsen kan almindeligvis varieres i vid udstrækning hvad angâr reaktionsbetingelserne og tilpasses de 0jeblikkelige forhold. F.eks. kan omsætningerne ske i fraværelse eller i 15 nærværelse af opl0sningsmidlerf ved stuetemperatur eller ved forh0jet temperatur.
Alt efter udgangsstoffernes natur kan den ene eller den anden af de beskrevne fremgangsmâder i enkelte tilfælde give et 0nsket individuelt benzensulfonylurinstof i kun 20 smâ mængder eller ikke være egnet til dets syntese. I sâdan-ne forholdsvis sjældent optrædende tilfælde er det ikke vanskeligt for en fagmand at syntetisere det 0nskede pro-dukt ved hjælp af en anden af de beskrevne fremgangsmâder.
De opnâede forbindelser kan renses ved genfældning 25 og/eller omkrystallisation. Rensningen kan ogsâ ske ved at man frig0r stoffet fra et krystallinsk (alkalimetal)-sait i et egnet opl0sningsmiddel.
De heromhandlede forbindelser udmærker sig ved værdi-fulde farmakologiske, især blodsukkersænkende egenskaber.
30 De egner sig derfor som lægemiddelpræparater, især som anti di abe t ika.
Den blodsukkersænkende virkning hos de her omhandlede benzensulfonylurinstoffer kan bestemmes ved, at de som frie forbindelser eller i form af natriumsalte anvendes 35 som foder til normalt ernærede kaniner, hvorefter blodsukkerværdien bestemmes over et længere tidsrum ved
DK 156434 B
7 hjælp af den kendte metode af Hagedorn-Jensen eller med et autoanalyseapparat.
Den rutinemæssige bestemmelse af den blodsukkersæn-kende virknïng kan ske med doseringer pâ f.eks. 10, 2 eller 5 0,4 mg virksomt stof pr. kg fors0gsdyr ved hjælp af kendte metoder.
De f0lgende forbindelser I til IX blev indgivet oralt i doseringer pà 2 mg/kg kanin, og blodsukkerværdierne blev bestemt med et autoanalyseapparat i længere tid. Den herved 10 mâlte blodsukkersænkning er angivet i den efterf0lgende tabel I i % efter det angivne antal timer.
I. N-(4-<2-(3-Ethy1-4-methy1-2-oxo-3-pyrrolin-l-carb- oxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N1-cyclohexylurinstof 15 II. N-(4-<2-(3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carb- oxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N1-4-methylcyclohexyl-urinstof III. N-(4-<2-(3,4-Dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)- ethyl>-benzensulfonyl)-N'-4-methylcyclohexyl-urinstof 20 IV. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)- ethyl>-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof V. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N*-4-methylcyclohexyl-urinstof VI. N-(4-<2“(4-Methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)- 25 ethyl>-benzensulfonyl)-N'-4-ethylcyclohexyl-urinstof VII. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo~piperidin-l-carboxamido)-ethyl>benzensulfonyl)-N'-3~methylcyclopentyl-urinstof VIII. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N1-4-methylcyclohex-3-enyl- 30 urinstof IX. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N'-4-methylcyclohexyl-urinstof 35 8
DK 156434 B
Tabel I
Forbindelse Blodsukkersænkning hos kaniner efter indgivelse af 2 mg/kg p.o. i % efter 5 1 3 6 24 48 72 92 120 timer I 34 45 37 44 32 0 10 II 24 35 36 33 34 8 0 III 32 34 38 41 68 41 25 17 IV 25 37 45 11 6 V 30 35 46 40 8 VI 26 39 45 38 0 15 VII 20 26 49 27 0 VIII 27 37 43 28 IX 23 31 33 26
De her omhandlede acylureidoalkylbenzensulfonylurin-stoffer udmærker sig ved en kraftig blodsukkersænkende virk-20 ning. Desuden tâles forbindelserne godt.
Forbindelsernes egenskaber tillader, at man ved diabètes mellitus terapien klarer sig med sâ smâ doser, at præparatet blot atter normaliserer den formindskede pâvirke-lighed af pankreas pâ et forhojet blodsukkerspejl.
25 Benzensulfonylurinstoffer med ureidoalkylgruppe er allerede beskrevet flere gange (DE-patentskrift nr. 14 43 911, DE-fremlæggelsesskrift nr. 16 70 700, DE-patentskrift nr. 16 18 389, DE-patentskrift nr. 22 38 870).
Der er imidlertid i aile tilfælde taie om forbindel-30 ser, hvis ureidogruppe aldrig er substitueret med en acyl-gruppe, sâledes som den findes i forbindelser fremstillet ifOlge opfindelsen. De kendte forbindelser er endvidere ikke alene strukturelt forskellige fra de her omhandlede, men der er ogsâ væsentlige virkningsmæssige forskelle. Af 35 tabel I fremgâr, at forbindelsen III i en dosis pâ 2,0 mg/kg legemsvægt er aktiv i 120 timer. I modsætning hertil er forbindelser kendt fra DE-patentskrift nr. 14 43 911 kun aktive i 24 timer ved en 200 gange hojere dosering. Hvis 9
DK 156434 B
dosis af disse forbindelser sænkes til 10 mg/kg, er virk-ningsvarigheden helt nede pâ 3 timer. Ved samme dosis pâ 10 mg/kg gælder for de fra de bvrige, nævnte skrifter kendte forbindelser, at der kun er ganske fâ af dem, som er aktive 5 i mere end 48 timer. De omhandlede forbindelser er altsâ mindst 5 gange sâ aktive som de kendte. Det kunne ikke for-ventes, at de her omhandlede forbindelser udmærker sig ved de ovennævnte gunstige egenskaber.
Det har endvidere vist sig, at adskillige af de om-10 handlede forbindelser er aktive i sâ lav en dosis som 0,4 mg/kg legemsvægt indgivet pérorait til kaniner. Dette fremàgr af de i nedenstâende tabel II angivne resultater, som er bestemt pâ den ovenfor beskrevne mâde.
10 DK 156434B
u 4-i
•H
bD
Ό
G P
•i-i a)
B
P ·Η
Φ P
4J _ .
<w .1-1 «-J _
(U CM O ' r-4 I—iI O
P
<U
G P
•H (U
G P
Cd 4-1 <u CM Mj- CM O CM CM r-4 •tddpvo 00 co co <f co co mt
Pu
•H
bO
a
H O
e M pu £4
SbO VO r-4 ON CO σι O CM
CO fM CO CM CM CM CO CO
P \
d> bO
â e 01 -
Ό O O
r-ltw O O ï—1 in r-iiHin eqcûr-ί cm co m cm co cm i—j
M
M
1—I
(D
•9 d 4-4
H O
4J
w
1 1 1 1 I » C
"θ' 4-1 ^ HOJ i—I rH r-ί U
dos (*, o >·, >- ^ 3
•H P fi fi P fi G .fi· Λ ÎH
e ω P fi CO P <U P r-4 -U P to cd c a> Φβφι d> <u d> « « ·η i · ·η i m 1 .fi · · Φ O 5-1 z·' r-\ M /“v · /-- 4-> ·—' «“-s fi
fi fi 0 4-4 Ofi 04-> O d> O 4-1 OO
P r-l Ό O fl H fl O. OS ΌΟ Ό H
cj>, ·Η>^ tIO -.M 1 t4 U t4 Ü o* ew ε fi b .e b r-i ε « e a) cd C cd P fl i— cd (-¾ flfi cd o r-l fi « ·Η X (U «r-l «G « ·Η « · • o ou ο ε ο· ο α> os-i ο η fi r-4 fi fi fi · i CM 431 f 3 fi •H Ü P 1—· P 1—I P M CO S-4 rH !-l fi
g cd tdPo cd CM cd· td>o cd P
•ho o « OP ο·—· o « OP oa>
fi i<u · fi 10 ·α> · o B
Qï — 1—1 fi 1—I QJ r-4 iH 1—I fi t—I O 1 I ·Η H 2 ΙΟ 'PU ΙΟ ΙΟ · Ο fi p-> i fi rH fio G >0 fi rH fii-t fi· fi /N HO ·Η H ·Η Ο ·Η Ο ·Η Ο ·Η <f P H fi fi Ο fi ·Η fit*. fi >i fi - 0) >0 ·Η Ο ·Η ·Η Xi ·Η Ο ·Η Ο ·Η 00
Hfi Ρ · Ρ Ο Μ* Ρ Ρ · Ρ · cd ο α)~ ο)· ο·* θ' α> ~ Φ - « 4M PU 2 CU- PU S 4-1 PU2 PU 2 PU 2 d) rH ·Η 1 ·Η 2 ·Η ι Ο ·Η ι ·Η ι ·Η ι fi fi pu.-' PU I PU/-' P pu.-' PU/-' pu--'
• CO 1 i—1 · —' t r-4 CO · 1—t 1 i—4 1 1—I
Ofi Of*> O 1—I o>ofi o o >, « 0) X fi « (>i « G -H «fi «fi «fi
ON OO Ofi OOP OO OO OO
d) 1 fi 1 4-1 ·0 1 4-1 fi 1 44 44 · 4-4 CO CM d) CM H CM 4-4 CM r-4 H CM H CM H CMi-l r-4 '-z fi '-c fi ι-U '-/fiî^'^fi ^ fi '--fi
d) 11 iCQ ifi iC0.fi IC0 44 ICO ICO
fi CM «—1 CM C CM CO CM fi P CMfiO CMC CMfi fi -—« ,—4 —< 0) C ·— a) 0) —· ο) P —a) -o
•H 1(-¾ 1 N 1 a) 1 N Ë I N 10 1 N >N
_Q <frC<j-fi<i-N<i-fi· «i fi fi <f fi -d- fi
Ul v-zp ^d) ^fi —· d) r-4 d) ·Η VU d) '-/(U
ο ·α> i fi ·α> i^iio'fiiP·^·^ fc 2· 2 1 2 fi 2 · ' 2 ' 3 2 ' 2'
DK 156434 B
11
De beskrevne sulfonylurinstoffer skal fortrinsvis tjene til fremstilling af oralt indgivelige præparater til behandling af diabètes mellitus. De kan indgives som sâdanne eller i form af deres salte henholdsvis i nærværelse af 5 stoffer, som f0rer til en saltdannelse. Til saltdannelse kan f.eks. alkaliske midler, sâsom alkalimetal- eller jord-alkalimetalhydroxider, -carbonater eller -bicarbonater, tages i anvendelse. Præparaterne kan foruden sulfonylurin-stoffet henholdsvis dets sait ogsâ indeholde yderligere 10 andre virkstoffer.
I betragtning som medicinske præparater kommer fortrinsvis tabletter, som ved siden af sulfonylurinstofferne eller deres salte indeholder de sædvanlige bære- og hjælpe-stoffer, sâsom talkum, stivelse, mælkesukker eller magnesium-15 stearat. Derved kan det være hensigtsmæssigt at anvende det eller de virkstoffer pâ formalet eller pâ fint udfældet form eller som blanding af disse former. Et præparat, der som virksomt stof indeholder de her omhandlede benzensul-fonylurinstoffer, f.eks. en tablet eller et pulver med eller 20 uden tilsætninger, er hensigtsmæssigt bragt pâ en egnet doseret form. Som dosis skal der derved vælges en sâdan, som er tilpasset det anvendte benzensulfonylurinstofs virk-ning og den 0nskede effekt. Fortrinsvis andrager doseringen ca. 0,5 til 50 mg pr. enhed, fortrinsvis 1 til 20 mg, dog 25 kan der ogsâ anvendes doseringsenheder, der ligger over eller under, og som eventuelt skal deles eller flerdobles for indgivelsen.
De efterf0lgende eksempler viser nogle af de tal-rige fremgangsmâdevarianter, der kan anvendes til syntese 30 af de her omhandlede sulfonylurinstoffer. De skal dog ikke være en begrænsning af den foreliggende opfindelse.
35 Ο
i2 DK 156434B
Eksempel 1 N- (4- X2- (2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamido )---ethyl -benzensul-fonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 47 g 2-oxo-pyrroli.di'n-l- ^ N-2-phenyl-ethyl^-carbox-5 amid (smp. 88-90°C, fremstillet ud fra pyrrolidon og 2-phenyl-ethyl-isocyanat) indf0res under afk0ling og omr0ring i 95 g chlorsulfonsyre. Derefter opvarmer man i 1 time til 50°C, og efter afk01ing hælder man pâ is, fraskiller sulfochloridet og behandler det med koncentreret ammoniak. Sulfonamidet 10 skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra butylacetat--methylglycol. Smp. 178-180°C.
5 g 4-^ 2-(2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamido)-ethyl -benzensulfonaraid bringes i opl0sning i 100 ml acetone med 0,65 g NaOH og vand. Under omr0ring og isafk01ing tilsættes 15 drâbevis 2,3 g cyclohexylisocyanat og der efterr0res i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter afdestillerer man st0rste-delen af acetonen under formindsket trykf syrner den vandige opl0sning og genfælder produktet fra fortyndet ammoniak.
Det fremkomne N-(4-^ 2-(2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamido)-20 -ethyl-^benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof omkrystalli seres fra fortyndet éthanol og smelter ved 189-190°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4-^ 2- (2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamido) -ethyl^-benzensul-fonyl)-N'-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 179-181°C 25 (fra fortyndet éthanol).
30 35 0 13
DK 156434 B
Eksexitpel 2 N-(4- { 2-(oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^-benzensulfo-nyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 50,4 g piperidon-(2) og 73 g |3-phenylethylisocyanat 5 opvarmes i 2 timer til 150°C i et oliebad. Den klare smelte afk0les, behandles med petroleumsether, hvorefter krystal-lisatet skilles fra ved sugning, og det sâledes opnâede 2-oxo-piperidin-l-(N-2-phenylethyl)-carboxamid omkrystal-liseres fra diisopropylether, smp. 66-67°C.
10 49,2 g 2-oxo-piperidin-l-(N-2-phenylethyl)-carbox amid indf0res portionsvis ved 30°C i 140 g chlorsulfonsyre og omr0res i 1 time ved 40°C.
Den klare, se je opl0sning dryppes pâ is, sulfonsyrechlo-ridet skilles fra ved sugning (smp. 134-136°C), indf0res i 15 750 ml koncentreret ammoniak og opvarmes i 30 minutter pâ et dampbad.
4-·^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^-benzen-sulfonamidet skilles fra ved sugning og omkrystalli-seres fra isopropanol, smp. 173-174°c.
20 3,3 g sulfonamid, 80 ml acetone og 2,8 g op varmes i 6 timer til kogepunktet under omr0ring og tilbage-svaling. Derefter tilsætter man drâbevis 1,3 g cyclohexyl-isocyanat og efterr0rer i 6 timer ved kogetemperàtur.
Efter at det har stâet natten over frasuger man og 25 behandler det opnâede krystallisat med fortyndet saltsyre og frasuger igen.
Det med godt udbytte opnâede N- (4- 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^>-benzen- sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof genfældes fra meget for-30 tyndet vandig ammoniak/fortyndet saltsyre og omkrystalli-seres fra vandig methanol, smp. 197-199°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4-<^ 2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^)-benzen-sulfonyl)-N'-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 180-35 182°C (fra vandig éthanol).
Ο
DK 156434B
14 N-(4-^ 2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^-benzen-sulfonyl)-N'-butyl-urinstof smp. 156-158°C (acetone/vand) 5 N-(4-^2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^>-benzen- sulfonyl)-N'-cyclopentyl-urinstof smp. 167-169°C (fra vandig methanol) N- (4-^2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^-benzen-sulfonyl)-N'-isobutyl-urinstof smp. 179-181°c (fra acetone/vand) N- (4-<^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^-benzen-sulfonyl)-N1-cyclooctyl-urinstof 15 smp. 170-172°C (fra acetone/vand)
Eksempel 3 N- (4- <Ç 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^>-benzen-sulfonyl)-N1-3,4-dimethyl-cyclohexyl-urinstof 20 2,3 g N-(4-<^ 2-(2-oxo-piperidin-carboxamido)-ethyl^)- -benzensulfonyl)-carbaminsyre-methylester (smp. 167-169°c, fremstillet ud fra det tilsvarende sulfonamid med chlormyre-syremethylester og acetone i nærværelse af kaliumcarbonat), 50 ml dioxan og 0,8 g 3,4-dimethyl-cyclohexylamin opvarmes 25 til kogepunktet i 1 time under tilbagesvaling. Opl0snings-midlet fradestilleres under formindsket tryk, remanensen genfældes fra meget fortyndet ammoniak/fortyndet saltsyre og det med godt udbytte opnâede N- (4-^2- (2-oxo-piperidin--1-carboxamido)-ethyl^-benzensulfonyl)-N *-3,4-dimethyl-30 cyclohexyl-urinstof omkrystalliseres fra acetone/vand, smp. 139-141°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4- 2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl-benzen sulfonyl) -N'-cyclopentyl-methyl-urinstof 35 smp. 172-174°C (fra acetone/vand) Ο
DK 156434B
15 N- (4-<^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^benzen sulfonyl)-N'-nortricyclyl-urinstof smp. 179-181°C (fra acetone/vand) 5 N-(4-<^ 2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^>-benzen-sulfonyl)-N'-bicyclo[2.2.1.]hept-5-en-2-yl-methyl-urin-stof smp. 184-186°C (fra acetone/vand) 10 n- (4-^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^>-benzen-sulfonyl)-N'-hexyl-urinstof smp. 142-144°C (fra acetone/vand) N- (4-<^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyip>-benzen-15 sulfonyl)-N'-3-methyl-cyclopentyl-urinstof smp. 166-168°C (fra acetone/vand) N- (4-2^2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^-benzen-sulfonyl)-N'-cyclohex-3-enyl-methyl-urinstof (x 1/2 E^O) 20 smp. 136-138°C (fra acetone/vand) N- (4-<^2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^-benzen-sulfonyl)-N'-4-isopropyl-cyclohexyl-urinstof smp. 158-160°C (fra acetone/vand) 25 30 35 ο
le DK 156434B
Eksempel 4 N- (4-<f 2- (2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido) -ethyl -benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 28,2 g caprolactara og 37 g 2-phenyl-ethylisocyanat 5 opvarmes i 2 timer til 150°C i et oliebad, hvorefter reak-tionsblandingen hældes pâ vand, og 2-oxo-hexamethylenimin--1-(N-2-phenylethyl)-carboxamidet fraskilles ved sugning, t0rres og omkrystalliseres fra petroleumséther, smp. 65-67°C.
43 g 2-oxo-hexamethylenimin-l-(N-2-phenylethyl)-car-10 boxamid indf0res portionsvis i 80 ml chlorsulfonsyre ved ca. 30°C. Der efterr0res i 1 time ved 50°C og afk0les, hvorpâ reaktionsblandingen dryppes pâ isvand. Til det fedtede ud-fældede sulfonsyrechlorid sættes 300 ml koncentreret ammoniak, og der opvarmes i 30 minutter pâ et dampbad.
15 Det opnâede sulfonamid fraskilles ved sugning og t0rres. Smp. 176-178°C (fra fortyndet methanol).
3,4 g 4-<2-(2 -oxo-.hexamethylenimin-l-carboxamido) --ethyl^-benzensulfonamid, 150 ml acetone og 2,8 g ï^CO^ opvarmes i 6 timer til kogepunktet under omr0ring og til-20 bagesvaling. Derefter tildrypper man 1,3 g cyclohexyliso-cyanat og efterr0rer i 6 timer ved kogetemperatur.
Urinstoffets K-salt fraskilles ved sugning og opl0ses i vand, hvorpâ opl0sningen filtreres, og filtratet syrnes med fortyndet saltsyre. Det med godt udbytte opnâede sulfonyl-25 urinstof fraskilles ved sugning, genfældes fra meget fortyndet vandig ammoniak/fortyndet saltsyre og omkrystalliseres fra éthanol. Smp. 179-181°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4-<^ 2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido)-ethyl^ — 30 -benzensulfonyl)-N'-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 181-182°C (fra acetone/vand) N-(4-^2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido)-ethyl^ — -benzensulfonyl) -N ' -butyl-xirinstof 35 med smp. 117-119°C (fra éthanol) 17 Ο
DK 156434B
N-(4-^2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-earboxamido)-ethyl^ --benzensulfonyl) -N" - 4-ethyl-cyalQhexylurinstof med smp. 162-164°C (fra forty.ndet acetone) 5 N-(4-</2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-Jsarboxamido)-ethyl^--benzensulfonyl)-N'-3-methyl-cyclopentylurinstof med smp. 161-163°C (fra fortyndet æetone)
Eksempel 5 N- (4-*\ 2- (2-oxo-hexamethylenimin-l-osarboxamido) -ethyl·^--benzensulfonyl) -N1 -cyclopentyl-url.nstof 4 g N- (4- 2-(2-oxo-hexamethÿlenimin-l-carboxamido)- —ethyl^-benzensulfonyl)-carbaminsyre-methylester (smp. ;146-148°C, fremstillet ud fra sulfonamid med chlormyre-J35 àsyre-methylester og kaliumcarbonat i racetone ved kogetem-^peratur). 100 ml dioxan og 0,9 g cydlopentylamin opvarmes i .1 time til kogepunktet under tilbagesvaling. Opl0snings-midlet fradestilleres i vàkuum,cog remanensen genfældes fre meget fortyndet vandig ammoniak/fortyndet saltsyre.
20 Det med çgodt udbytte opnâede:N-(4- ^ 2-(2-oxo-hexamethylen-imin-l-carhaxamido)-ethylÿ-benzensulfonyl)-N’-cyclopentyl--urinstof ïraskilles ^vied sugning og omkrystalliseres fra acetone/vand. Smp. l:4'8-IL50oC.
Pâ analog mâde fâs 25 N-(4-<^ 2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido)-ethyly --benzensulfonyl)-N'-hexyl-urinstof smp. 142-144°C (fra acetoné/vand) N- (4-<^ 2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido) -ethyl ^)-benzen-30 sulfonyl)-N’-4-isopropyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 173-175°C (fra fortyndet acetone) 35 0
DK 156434 B
18
Eksempel 6 N- (4-^ 2-(l-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinolin-2--carboxamido)-ethyl -benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 1,9 g 4-(2-<( l-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-iso-5 quinolin-2-carboxamido^-ethyl)-benzensulfonamid (smp.
140-142°C, fremstillet ud fra l-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-isoquinolin-2-(N-2-phenylethyl)-carboxamid [smp. 47°C, opnâet ved reaktion af 1-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro--isoquinolin og phenylethylisocyanat] med chlorsulfonsyre 10 og omsætning af det opnâede sulfochlorid med ammoniak) r0res i 80 ml acetone efter tilsætning af 1,4 g formalet potaske i 4 timer under tilbagesvaling. Efter en kort afk0ling tildrypper man en opl0sning af 0,7 g cyclohexylisocyanat 1 en smule acetone og efterr0rer i yderligere 4 timer under 15 tilbagesvaling. Suspensionen inddampes, hvorpâ remanensen bringes i opl0sning med vand, og opl0sningen syrnes med 2 N saltsyre» Bundfaldet fraskilles ved sugning og omkry-stalliseres fra éthanol efter genfældning fra en fortyndet axnmoniakopl0sning med 2 N saltsyre. Det sâledes opnâede 20 N- (4-^* 2- (1-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinolin-2- -carboxamido)-ethyl ^-benzensulfonyl)-N1-cyclohexylurinstof smelter ved 176-177°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4-2-(1-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinolin-2-25 -carboxamido)-ethyl ^-benzensulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclo-hexyl)-urinstof med smp. 180-182°C (fra éthanol) 30 35 Ο
DK 156434B
19
Eksempel 7 N- (4- 2- (l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-carbbxamido- -ethyl ~^-benzensulfonyl) -N'-cyclohexyl-urinstof 2,74 g 4-(2-< l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-carbox- 5 ^ Λ o amido >-ethyl) -benzensulfonamid (smp.. 145-147 C, fremstillet af l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-yl-.(®r-2-phenylethyl) -carbox- amid [smp. 65-68°C, opnâet ved reâkbion af 1-oxo-hexahydro- -isoindolin og phenylethylisocyanapfc] ;med chlorsulfonsyre og omsætning af det opnâede sulfadtOlarid med ammoniak)
ŒD
r0res i 50 ml acetone og 25 ml dioxan efter tilsætning af 2,1 g formalet potaske i 3 timer unBer tilbagesvaling. Efter æn kart afk0ling tildrypper man en aopilqsning af 1,1 g cyclo-’ihexy.lisocyanat i en smule acetone ©g hiolder det under til-Ibagesvaling i yderligere 4 timer. Den afk0lede suspension :15 ;toancentreres i vakuum, hvorpâ remanensen opl0ses i vand, ttg cq.pl0sningen syrnes med 2 ai saltsyre. Bundfaldet genfældes, efter fxaeugning, fra en fortyndet ammoniakopl0sning med 2 ’N -saltsyre og omkrystall:is.eres fra éthanol. Det sâledes .frems t'ITiede N-f('4-^ 2— i(IL--iaxo-:hexahydro-isoindolin-2-^ - carboxamido,) -ethyl ^-benzensulf onyl) -N1 -cyclohexyl-urinstof smeltèr ved 139-140°C.
Pâ analog mâde fâs N- (4-·^ 2- (l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-carboxamido)--ethyl "^-benzensulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-urinstof ^ med smp. 153-155°C (fra éthanol) 30 35
20 DK 156434 B
o
Eksempel 8 N- (4- ζ 2- (4-methyf-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) --ethyl‘/’-benzensulfonyl) -N'-cyclohexyl-urinstof Pâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 2 far 5 man ud fra 4-methyl-2-oxo-piperidin og 2-phenylethyliso- cyanat 4-methyl-2-oxo-piperidin-l-(N-2-phenylethyl)-carbox-amld med smp. 63°C. Ud fra dette fâr man med chlorsulfon-syre 4-<ζ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^)--benzensulfochlorid med smp. 99-101°C, heraf fâs med 10 ammoniak det tilsvarende sulfonamid med smp. 149-151°c, og heraf fâs med cyclohexylisocyanat N- (4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^--benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof med smp. 177-178°C (fra fortyndet acetone) 15 Pâ analog mâde fâs ud fra sulfonamid N- (4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl benzensulfonyl)-N'-4-methylcyclohexyl-urinstof med smp. 190-191°C (fra fortyndet acetone) 20 N- (4-<^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^- -benzensulfonyl)-N1-butyl-urinstof med smp. 159-161°C (fra fortyndet acetone) 25 N- (4- 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^)- -benzensulfonyl)-N'-4-ethyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 178-180°C (fra fortyndet methanol) N- (4-<^ 2- (4-methyl-2-pxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^-30 -benzensulfonyl)-N'-4-methyl-cyclohex-3-enyl-urinstof med smp. 173-175°C (fra fortyndet acetone) 35 0 21
DK 156434 B
Eksempel 9 N- (4-^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl /*--benzensulfonyl)-N1-cyclopentyl-urinstof Pâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 3 fâr 5 man ud fra N-(4-^’2-(4-methyl-2-oxo-piperidin—l-carboxamido)--ethyl^-benzensulfonyl)-carbaminsyremethylester (smp. 137-139°C, fremstillet ud fra det i eksempel 8 nævnte 4 ^-2-- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^>-benzen-sulfonamid ved omsætning med chlormyresyremethylester) .10 ;jv}- (4-^ 2- (4-me.thyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl -ibcenzensulfony 1 ) -N'-cyclopentyl-urinstof anerd smp-. 177-179°C (fra fortyndet methanol) 35 ’Ν-ί(4—^-•.(‘4-methyl- 2-oxo-'piperidin- 1-carboxamido) -ethyl ^>~ -ibaiErensullonyl ) -N1 - 4-isopropylcyclohexyl-urinstof .med smp.. 171-173°C (fra methanol) IN-’(4-^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin- 1-carboxamido) -ethyl^-20 —benzensulfonyl)-N'-cycloheptyl-urinstof med smp. 142-143°C (fra fortyndet éthanol) N-(4-<^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^--benzensulfonyl)-N'-S-methyl-cyclopentyl-urinstof 25 med smp. 145-147°C (fra fortyndet acetone) N- (4-^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-1-carboxamido) -ethyl -benzensulfojiyl) -N1 -bicyclo [2.2.1. ] -hep-5-feenf 2-yl^-methyl-urinstof 30 med smp. 164-166°c (fra fortyndet acetone) N- (4- ^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^--benzensulfonyl)-N'-3-methyl-cyclopentylmethyl-urinstof med smp. 152-154°c (fra fortyndet acetone) N- (4- ^ 2- ( 4 -methy 1- 2 - oxo-piper idin- 1-earboxamido ) - e t hy 1 -benzensulfonyl)-N'-adamantyl-urinstof med smp. 176-178°C (fra fortyndet acetone) 35 Ο
DK 156434B
22
Eksempel 10 N- (4-^ 2- (3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) --ethyl ?-benzensulfonyl)-n*-cyclohexyl-urinstof 3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin (smp. 95-98°C, 5 fremstillet analogt med DE-OS nr. 10 23 464) omsættes ana-logt med eksempel 2 med phenylethylisocyanat til dannelse af 3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin-l-(N-2-phenylethyl)--carboxamid. Dette omsættes som râprodukt med chlorsulfon-syre til dannelse af sulfochlorid, og sulfochloridet omsæt-10 tes med ammoniak til dannelse af 4-(2-<^ 3-butyl-4-methyl--2-oxo-piperidin-l-carboxamido^ -ethyl)-benzensulfonamid, smp. 165-167°C, og heraf opnâs med cy.clohexylisocyanat N-(4-^ 2-(3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)--ethyl ^-benzensulfonyl)—N'-cyclohexyl-urinstof med smp.
15 123-125°C (fra methanol).
Pâ analog mâde fâs ud fra sulfonamid N-(4-^ 2-(3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)--ethyl ^-benzensulfonyl)-N1-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 131-133°C (fra methanol) 20
Eksempel 11 N-(4-^ 2-(3f4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)--ethyl/*-benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof Pâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 2 fâr 25 man ud fra 3,4-dimethyl-2-pyrrolon og 2-phenylethylisocyanat 3,4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-(N-2-phenylethyl)--carboxamid med smp. 132-134°C, deraf fâs med chlorsulfon-syre sulfochlorid med smp. 189-190°C, af sulfochloridet fâs med ammoniak sulfonamid med smp. 232-234°Cf og af 30 sulfonamidet fâs med cyclohexylisocyanat N-(4-ζ2-(3 r4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)--ethyl^-benzensulfonyl)-N*-cyclohexyl-urinstof med smp. 200-202°C (fra methanol-dioxan) 35
23 DK 156434B
ο Pâ analog mâde fâr man fra sulfonamid N- (4-^ 2- (3,4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrQlin-l-carboxamido)--ethyly -benzensulfonyl)-N1-4-methy1-cyclohexy1-urins tof med smp. 208-210°C (fra fortyndet methanol) N- (4~<^ 2- (3,4-dimethyl-2-oxo-3-pyrra.lin-l-carboxamido) --ethyl ^-benzensulfonyl)-N'-butyl-urlnstof med smp. 198-200°c (fra methanol-dioxan) ro
Eksempel 12 N- (4-<(~ 2- (4-methyl-iHoxo-3-pyrrolin-l-carboxamido) -ethyQ --ben z enstul f ony 1 ) -N'1 -cyclohexy1-urinsto f jBâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 2 fâr man ud fra 4-methyl-2-pyrrolon og 2-phenylethylisocyanat -4—metthyl—2-oxo-3-pyrrolin-l- (N-2-phenylèthyl) -carboxamid med smp. 94-96°C, deraf fâs med chlorsulfonsyre sulfo-chlorid med smp. 193-195°C, fra sulfochloridet fâs sulfonamid med smp. 196-198°C og fra sulfonamidet fâs med cyclo-20 hexylisaeyanat N(-4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)-ethyl -benzansulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof med smp. 195-197°C (fra fortyndet methanol-dioxan) 25 Pâ analog mâde fâs fra sulfonamidet N- (4-<^ 2- (4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido) -ethyl -benzensulfonyl)-N'-4-methy1-cyclohexyl-urinstof med smp. 199-201°C (fra fortyndet dioxan) 30 N-(4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)-ethyl^?- -benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstof med smp. 189-191°C (fra fortyndet methanol-dioxan) 35
DK 156434B
Ο 24
Eksempel 13 N-(4- <2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-propyl P-benzen-sulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 1,6 g 4- ^2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-propyl^-5 -benzensulfonamid (smp. 165-167°C, fremstillet ud fra 4-(2-amino-propyl)-benzensulfonamid og 2-oxo-piperidin-l--carboxylsyrechlorid, som igen kan opnâs fra Na-forbindelsen af 2-oxo-piperidin og phosgen) opvarmes i 100 ml acetone med 2 g formalet kaliumcarbonat i flere timer under omr0ring 10 i en tilbagesvaler til kogepunktet. Derefter tilsætter man 0,6g cyclohexylisocyanat og koger videre i 6 timer ved tilbagesvaling. Derefter afdamper man acetonen under for-mindsket tryk, behandler remanensen med vand og saltsyre, frasuger og genfælder fra fortyndet ammoniak.
15 N- (4-^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -propyl ^-benzen-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof omkrystalliseres fra fortyndet éthanol og smelter ved 176-177°C.
Eksempel 14 20 N- (4-<^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^ --benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 1,2 g N-(4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carbox-amido)-ethyl ^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiourinstof (smp. 179-181°C, fremstillet ud fra 4-<^ 2-(4-methyl-2-oxo-25 -piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^-benzensulfonamid og cyclohexylsennepsolie i acetone i nærvaerelse af potaske) opl0ses i 75 ml acetone og 10 ml vand. Til opl0sningen sætter man ved 0°C en opl0sning af 0,1 g natriumnitrit i 5 ml vand, derefter tildrypper man 0,8 ml 5 N eddikesyre 30 og efterr0rer i 2 timer ved 0°C. Derefter afdamper man acetonen under formindsket tryk, fraskiller produktet ved sugning og genfælder fra fortyndet ammoniak.
Efter omkrystallisationen fra fortyndet ammoniak smelter N-(4- ^2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-35 -ethyl ^-benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstoffet ved 176-178°C og giver ingen smeltepunktsdepression med det if0lge eksempel 8 fremstillede produkt.
0 25
DK 156434 B
Eksempel 15 N- (4- Ç 2- (4-ηβ^γ1-2-οχο-ρΐρ6Γίάΐη-1-'σ3^οχ3πι1άο) -ethyl^) --benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof 0,5 g N-(4- ^2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carbox-^ amido)-ethyl^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-isourinstof-methylether (smp. 138-140°C, fremstillet ved afsvovling af N- (4- ^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperid'im—1-carboxamido) -ethyl^ -benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiourinstof med kviks0lvoxid i nærværelse af methanol) opl0ses i 5 ml dioxan og opvarmes kort pâ et dampbad med 2 ml koncentreret saltsyre. Derefter sætter man vand til reaktionsblandingen, frasuger, genfælder ira fortyndet ammoniak og omkrystalliserer fra fortyndet aeetone
Det opnâede ^-5 IK- (4-methyd—S-agxo^ii^terlidin-1-carboxamido) -ethyl —beffiZÆmsuILfeHKylj'-^'—.eyclohexyl-urinstof smelter ved 176-178°C og giver ingen smeitepunktsdepres s ion med det if0lge eksempel 8 jopnâede stof.
20 Eksempel 16 N-(4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl -benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof
Til 0,5 g N-(4-^2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l--carboxamido)-ethyl^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-iso- 25 thiourinstofmethylether (smp. 167-169°C, fremstillet ved methylering af N-(4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carbox-amido)-ethyl "^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiourinstof med methyliodid) i 30 ml tetrahydrofuran sættes 2 ml 2 N NaOH, og det opvarmes i nogle minutter pâ et dampbad. Der- 30 efter fortynder man med vand, fradestillerer tetrahydrofuran under formindsket tryk og syrner med fortyndet saltsyre. Det fremkomne produkt fraskilles ved sugning, genfæl-des fra fortyndet ammoniak og omkrystallisérés fra fortyndet aeetone. Det opnâede 35 N- (4- <(2- fô^methyl-^-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^- -benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof smelter ved 175-177°C og giver ingen smeltepunktsdepression med det if0lge eksempel 8 opnâede stof.
Ο
DK 156434B
26
Eksempel 17 N-(4- ^ 2-(4-methyl~2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^>--benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 1,6 g N- (4-^ 2-amino ^-benzensulfonyl^N'-cyclohexyl-5 -urinstof bringes i opl0sning med 0,2 g natriumhydroxid i 10 ml vand og 50 ml acetone. Til denne opl0sning drypper man under omr0ring og isafk0ling en opl0sning af 0,85 g 4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxylsyrechlorid (fremstillet ved omsætning af natriumforbindelsen af 4-methyl-2-oxo-10 -piperidin med phosgen) i 20 ml acetone og efterr0rer i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter bortdamper man acetonen under formindsket tryk, syrner, frasuger, genfælder pro-duktet fra fortyndet ammoniak og omkrystalliserer fra for-tyndet acetone. Det opnâede 15 N- (4- 2- (4-methyl-2*-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^- -benzensulfonyl)-N*-cyclohexyl-urinstof smelter ved 177-178°C og er identisk med det if0lge eksempel 8 opnâede produkt.
Eksempel 18 20 N- (4 "y-2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl -benzensulfonyl)-N*-butyl-urinstof 0,6 g 4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)--ethyl^-benzensulfinsyre (râprodukt med smp. 113-115°C, fremstillet ved omsætning af 4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-25 -1-carboxamido)-ethyl^-benzensulfochlorid med natriumsul-fit) og 0,3 g N-hydroxy-N'-butyl-urinstof opl0ses i 50 ml dioxan. Til denne opl0sning drypper man 0,4 g thionylchlorid i 10 ml dioxan og opvarmer i 2 timer til 60°C. Derefter afdampes opl0sningsmidlet under formindsket tryk, til re-30 manensen sættes vand, det fedtede stof fraskilles og gen-fældes fra ammoniak.
35
27 DK 156434 B
o
Det opnâede N- (4- ^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l—carboxamido) -ethyl -benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstof smelter ved 155-157°C og giver ingen smeltepunktsdepressiOn med det if0lge eksem-5 pel 8 opnâede stofu
Eksempel 19 N- (4- 2- (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-^y;r>rolin-l-carboxamido) - -ethyl^-benzensulfonyl) -N '-cyclohexyJL-- urinstof 10 Pâ tilsvarende mâde sorti beskravet i eksempel 2 far man fra 3-ethyl-4-methyl-2-pyrrolon jpg -2-phenylethyliso-cyanat 3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroIl;±n-l- (N-2-phenylethyl) --jcarboxamid med smp. 106-108°C. Deraf ifâs med chlorsulfon-syre .sulfochlorld med smp. 172-175°C, ud fra sulfochloridet 13 :£âs iraad ammoniak sulfonamid med smp. 18C0-182°c, og ud fra s.ulionamidet fâs med cyclohexylisocyanat (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrblin-l-carboxamido) --ethyl *^-benzensulfonyl) -N ' -cyclohexyl-urinstof med smp.. 185-187°C ( fra .fortyndet acetone) 20 Pâ analog mâde fâs fra suifonamidet N- (4-<^ 2- (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-iyrrolin-. 1-carboxamido) --ethyl ^-benz.ensulfonyl) -N,-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 168-170°C (fra fortyndet acetone) 25 N-(4-^ 2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)--ethyl ^-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstof med smp. 151-153°C (fra methanol) 30 35 Ο
28 DK 156434B
Eksempel 20 N- (4- <Γ2- (3-butyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido) --ethyl ^-benzensulfonyl)-M1-cyclohexyl-urinstof Pâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 2 fâr 5 man fra 3-butyl-4-methyl-2-oxo-pyrrolon (smp. 95-97°C, fremstillet analogt med A. 598, 198 (1956)) og 2-phenyl-ethylisocyanat 3-butyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-(N-2--phenylethyl)-carboxamid med smp. 90-91°C. Ud fra dette fâs med chlorsulfonsyre sulfochlorid, fra det râ sulfo-10 chlorid fâs med ammoniak sûlfonamid med smp. 132-134°C, og fra sulfonamidet fâs med cyclohexylisocyanat N-(4-^ 2-(3-butyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)--ethyl^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof med smp. 173-175°c (fra fortyndet methanol) 15 Pâ analog mâde fâs ud fra sulfonamidet N- (4- <[ 2- (3-butyl-4-methyl-2-oxo-_3-pyrroJ.in-l-carb'oxamido) --ethyl^-benzensulfonyl)-N1-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 178-180°C (fra fortyndet methanol) 20 N- (4- 2- (3-butyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido) - -ethyl "7 -benzensulfonyl)-N1-butyl-urinstof med smp. 127-129°C (fra fortyndet methanol) 25 Pâ analog mâde fâs ud fra det i eksempel 11 nævnte sulfonamid N-(4- ^ 2-(3,4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-carboxamido)-ethyl^>--benzensulfonyl)-N1-4-ethyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 203-205°C (fra methanol-dioxan).
30 35

Claims (1)

  1. 20. II N- Ι^Λ^ν- ο 0 Y betyder alkylen med 2-3 carbonatomer, R1 betyder alkyl med 4-6 carbonatomer, cycloalkyl, alkyl-25 cycloalkyl, dialkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl eller alkylcycloalkenyl med hver især 4-9 carbonatomer, methylcyclopentylmethyl, cyclohexenylmethyl, chlorcyclohexyl, methoxycyclohexyl, bicycloheptyl, bicycloheptenyl, bicyclo-heptylmethyl, bicycloheptenylmethyl, bicyclooctyl, nortricyc-30 lyl, adamantyl eller benzyl, eller deres fysiologisk acceptable salte, kendetegnet ved, at man a) omsætter med gruppen ζ ^Nf-CO-NH-Y-35 O DK 156434 B i 4-stilling substituerede benzensulfonyl-isocyanater, -carbaminsyreestere, -thiolcarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semiearbazider eller -semicarbazoner med en amin R^-NI^ eller dens salte eller omsætter sulfonamider med formlen 5 O-co-hh-y-Q.^.^· • 0 10 eller deres salte med ^-substituerede isocyanater, carbaminsyreestere, thiolcarbaminsyreestere, carbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, b) spalter med gruppen 15 ^--X X N-CO-NH-Y-0 i 4-stilling substituerede benzensulfonyl-isourinstofethere, 20 -isothiourinstofethere, -parabansyrer eller -halogenmyresyre-amidiner eller spalter med gruppen X N-C=N-Y- « VI O o-Z hvor Z betyder alkyl med 1-2 carbonatomer, i 4-stilling substituerede benzensulfonylurinstoffer, 30 c ) i med Ç N-CO-NH-Y- ν' 0 35 i 4-stilling substituerede benzensulfonylthiourinstoffer erstatter svovlatomet med oxygen, DK 156434 B d) oxiderer tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenylurin-stoffer, e) i benzensulfonylurinstoffer med formlen 5 HN- Y-« ~ S 0 9 “NH-C0-3SH - R1 eventuelt trinvis, indforer gruppen 10 y ''l'ï-CO- ν' 0 f) omsætter tilsvarende substituerede benzensulfonylhaloge-15 nider med R^—substituerede urinstoffer eller deres alkalime- talsalte eller omsætter tilsvarende subëtituerede benzensul-finsyrehalogenider eller, i nærværelse aï sure kondensations-midler, ogsâ omsætter tilsvarende substituerede sulfinsyrer eller deres alkalimetalsalte med N-R-^-N’ -hydroxy-urinstof 20 og eventuelt til saltdannelse behandler reaktionsprodukterne med alkaliske midler.
DK540280A 1979-12-19 1980-12-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylurinstoffer eller deres fysiologisk acceptable salte DK156434C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2951135 1979-12-19
DE19792951135 DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1979-12-19 Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK540280A DK540280A (da) 1981-06-20
DK156434B true DK156434B (da) 1989-08-21
DK156434C DK156434C (da) 1990-01-22

Family

ID=6088937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK540280A DK156434C (da) 1979-12-19 1980-12-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylurinstoffer eller deres fysiologisk acceptable salte

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4379785A (da)
EP (1) EP0031058B1 (da)
JP (1) JPS56108762A (da)
AR (3) AR231131A1 (da)
AT (1) ATE6934T1 (da)
AU (1) AU538129B2 (da)
CA (1) CA1167033A (da)
DE (2) DE2951135A1 (da)
DK (1) DK156434C (da)
ES (6) ES497661A0 (da)
FI (1) FI75338C (da)
GR (1) GR72534B (da)
HU (1) HU184943B (da)
IE (1) IE50635B1 (da)
IL (1) IL61733A (da)
LU (1) LU90244I2 (da)
MX (4) MX174496B (da)
NL (1) NL950026I2 (da)
NO (2) NO155290C (da)
PT (1) PT72226B (da)
ZA (1) ZA807911B (da)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134780A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung"
US4985417A (en) * 1989-05-02 1991-01-15 Trager Seymour F Treatment of glaucoma
JP3465247B2 (ja) * 1992-12-28 2003-11-10 アベンティス ファーマ株式会社 動脈硬化症の予防および治療剤
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
US5631275A (en) * 1993-12-30 1997-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds
WO1999047128A1 (en) 1998-03-19 1999-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
PL365135A1 (en) 2000-08-07 2004-12-27 Ranbaxy Signature Llc Liquid formulation of metformin
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2003235814A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of trans-3- ethyl-2,5- dihydro-4- methyl-n-(2-( 4-(((((4-methyl cyclohexyl) amino)carbonyl) amino)sulfonyl) phenyl)ethyl) -2-oxo-1h-pyrrole -1-carboxamide
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
CZ2003530A3 (cs) 2003-02-21 2004-07-14 Zentiva, A.S. Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
KR100712234B1 (ko) * 2003-08-08 2007-04-27 명문제약주식회사 글리메피라이드의 제조방법
BRPI0414512B8 (pt) 2003-09-17 2021-05-25 Board Of Regentes The Univ Of Texas System composição para reproduzir imagens de um pâncreas e uso desta
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
AU2004288831B2 (en) 2003-11-12 2010-08-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
WO2006017292A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
EP1700848A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-13 IPCA Laboratories Limited Method for the Manufacture of Compounds Related to the Class of Substituted Sulphonyl Urea Anti-Diabetics
CA2582230A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Usv Limited A novel process for preparation of substantially pure glimepiride
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
MX2008000811A (es) * 2005-07-28 2008-03-18 Squibb Bristol Myers Co Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina.
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
CN101092402B (zh) * 2006-06-23 2012-02-08 唐仲雄 磺酰脲类化合物及其医药用途
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20090076125A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched glimepiride
JP2011503081A (ja) 2007-11-01 2011-01-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤として有用な非ステロイド性化合物、並びにその使用
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
KR20110118668A (ko) 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
US20110014284A1 (en) * 2009-02-13 2011-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
MX339194B (es) 2009-02-13 2016-05-16 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv y opcionalmente otro agente antidiabetico, y usos de la misma.
KR20110135411A (ko) 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
ES2459468T3 (es) 2009-05-15 2014-05-09 Novartis Ag Arilpiridinas como inhibidores de aldosterona sintasa
MX2011012199A (es) 2009-05-15 2011-12-08 Novartis Ag Derivados de benzoxazolona como inhibidores de la sintasa de aldosterona.
PL2435409T3 (pl) 2009-05-28 2015-01-30 Novartis Ag Podstawione pochodne aminopropionowe jako inhibitory neprylizyny
CA2763565A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
DK2486029T3 (da) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåder til fremstilling af glucopyranosyl-substituerede benzyl-benzen-derivater.
ES2596202T3 (es) 2009-09-30 2017-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EP2993169B1 (en) 2009-11-17 2017-12-20 Novartis AG Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
RU2596787C2 (ru) 2010-07-09 2016-09-10 БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
TR201101809A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları.
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
IN2014CN04119A (da) 2011-11-15 2015-07-10 Reddys Lab Ltd Dr
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2014039412A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
US9486433B2 (en) 2012-10-12 2016-11-08 Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
SG11201506018PA (en) 2013-02-14 2015-08-28 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR20150127599A (ko) 2013-03-15 2015-11-17 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PL2986304T3 (pl) 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
PL3004138T3 (pl) 2013-06-05 2024-07-29 Bausch Health Ireland Limited Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie
CN103288703B (zh) * 2013-06-09 2015-10-21 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺酰胺的合成方法
CN103420891B (zh) * 2013-06-09 2015-10-21 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法
EP3024845A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
WO2015013169A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
EA201790526A1 (ru) 2014-09-05 2017-06-30 Сановель Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. Фармацевтические комбинации ситаглиптина
EP3009422A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-20 Ludwig-Maximilians-Universität München Photo-switchable sulfonylureas and their uses
SG11201704758XA (en) 2015-01-23 2017-08-30 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
WO2018087132A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN108383768A (zh) * 2018-04-13 2018-08-10 江西博雅欣和制药有限公司 一种格列美脲原料药合成工艺
CN112028807A (zh) * 2020-08-07 2020-12-04 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种格列美脲原料药的精制方法
US20250145564A1 (en) * 2021-08-16 2025-05-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Sulfonylurea compound, preparation method therefor, and application thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670700U (de) 1952-11-12 1954-01-21 Siemens Ag Aufhaengevorrichtung fuer pendelleuchten.
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
LU47776A1 (da) * 1964-07-30 1966-07-13
DE1445774A1 (de) * 1964-07-30 1969-01-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1443911C3 (de) * 1964-12-08 1974-12-05 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1670700B2 (de) * 1966-05-14 1978-06-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3646009A (en) * 1967-03-15 1972-02-29 Boehringer & Soehne Gmbh Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides
US3819633A (en) * 1970-04-01 1974-06-25 Erba Carlo Spa (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity
US3962244A (en) * 1971-01-23 1976-06-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzene sulfonyl ureas
DE2103118A1 (en) * 1971-01-23 1972-08-24 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt 4 (2-heterocyclylethyl) - benzenesulphonylureas - with hypoglycaemic activity
DE2238870C3 (de) * 1972-08-07 1978-09-28 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe
DE2621958A1 (de) * 1976-05-18 1977-12-08 Hoechst Ag Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
MTP848B (en) * 1978-06-27 1980-06-24 Hoechst Ag Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
MX8352A (es) 1993-11-01
CA1167033A (en) 1984-05-08
ES498228A0 (es) 1982-02-01
JPH0139424B2 (da) 1989-08-21
FI75338B (fi) 1988-02-29
FI803937L (fi) 1981-06-20
AU6552380A (en) 1981-06-25
ATE6934T1 (de) 1984-04-15
DK540280A (da) 1981-06-20
AU538129B2 (en) 1984-08-02
DE3067390D1 (en) 1984-05-10
GR72534B (da) 1983-11-17
AR240922A1 (es) 1991-03-27
NL950026I2 (nl) 1997-01-06
DE2951135A1 (de) 1981-06-25
AR231131A1 (es) 1984-09-28
ES8202798A1 (es) 1982-03-01
IL61733A (en) 1985-05-31
FI75338C (fi) 1988-06-09
NO1996009I1 (no) 1996-07-30
ES498224A0 (es) 1982-02-01
ES498226A0 (es) 1982-03-01
ES8202799A1 (es) 1982-03-01
NL950026I1 (da) 1996-01-02
IE802676L (en) 1981-06-19
DK156434C (da) 1990-01-22
JPS56108762A (en) 1981-08-28
NO155290B (no) 1986-12-01
EP0031058A1 (de) 1981-07-01
MX174496B (es) 1994-05-19
LU90244I2 (fr) 1998-07-20
ZA807911B (en) 1981-12-30
ES8200665A1 (es) 1981-11-01
ES498227A0 (es) 1982-02-01
ES498225A0 (es) 1982-03-01
NO155290C (no) 1987-03-11
ES497661A0 (es) 1981-11-01
PT72226A (de) 1981-01-01
EP0031058B1 (de) 1984-04-04
PT72226B (de) 1982-03-26
MX6926E (es) 1986-12-01
HU184943B (en) 1984-11-28
NO803855L (no) 1981-06-22
MX8254A (es) 1993-04-01
US4379785A (en) 1983-04-12
ES8202543A1 (es) 1982-02-01
AR240922A2 (es) 1991-03-27
IE50635B1 (en) 1986-05-28
ES8202541A1 (es) 1982-02-01
ES8202542A1 (es) 1982-02-01
IL61733A0 (en) 1981-01-30
AR230989A1 (es) 1984-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
US3426067A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3454635A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
NO171025B (no) Takplate
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
US3406199A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
NO771728L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling
US3336322A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO781637L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
NO822940L (no) Sulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser, og deres anvendelse
NO750991L (da)
US3483297A (en) Treatment of diabetes with benzenesulfonylcyclohexyl ureas
US3435116A (en) The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas
US3754030A (en) N - (4-(beta-&lt;2-methoxy-5-chloro-benzamido&gt;-ethyl) - benzenesulfonyl)-n&#39;-cyclopentyl-urea and process for its manufacture
US3338955A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for preparing them
NO122416B (da)
IL28873A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3499026A (en) Benzenesulfonyl ureas
US4379153A (en) Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations
NO122417B (da)
US3621057A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1995 00019, 951116

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1995 00019, 951116, EXPIRES: 20051218

PUP Patent expired