DK157863B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede quinazoliner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede quinazoliner Download PDFInfo
- Publication number
- DK157863B DK157863B DK501083A DK501083A DK157863B DK 157863 B DK157863 B DK 157863B DK 501083 A DK501083 A DK 501083A DK 501083 A DK501083 A DK 501083A DK 157863 B DK157863 B DK 157863B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hcl
- formula
- reacted
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- -1 carbonyl-methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKZHZPHAHNAWCT-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxy-2-methylquinazolin-4-yl)hydrazine Chemical compound CC1=NC(NN)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 VKZHZPHAHNAWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUHSDSWOWMZHQY-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)hydrazine Chemical compound C1=NC(NN)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 VUHSDSWOWMZHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIMBELIHKHMUED-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-3-(methylamino)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)NNC)=NC=NC2=C1 WIMBELIHKHMUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYOULYGZNAODR-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)-3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)urea Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)NNCCCC)=NC=NC2=C1 AFYOULYGZNAODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGXXDLQVFZTAD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NN OQGXXDLQVFZTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NYXHSRNBKJIQQG-UHFFFAOYSA-N methyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC NYXHSRNBKJIQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
Description
DK 157863 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-substituerede quinazoliner med den almene formel I
5 NR2-NH-CO-NHR3 0CH3 (1 *
RjX 1 J-0CH3
- N
10 hvor: er hydrogen, methyl eller trifluormethyl, R2 er hydrogen eller methyl? og R^ er eventuelt phenylsubstitueret C^Cg-alkyl, C^-C^-cycloalkyl, C^-C^-alkoxycarbonylmethyl eller 15 phenyl i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller frie baser. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
20 * En af R^ omfattet alkylgruppe kan være ligekædet eller forgrenet og indeholder fortrinsvis 3 til 5 C-atomer, en cycloalkylgruppe indeholder fortrinsvis 5-6 C-atomer, og alkoxygruppen i en alkoxycarbonylmethyl-gruppe er fortrinsvis methoxy eller ethoxy.
25 De hidtil ukendte forbindelser kan som nævnt fremstilles ved følgende fremgangsmåder:
a) En 6,7-dimethoxyquinazolin med formlen II X
30 °“3 (I1)
Ri_l y Λ— och3
omsættes med et semicarbazid med formlen III
hnr2-nh-co-nhr3 (III) 35 2
DK 157863 B
hvor R.|, I?2 og er som ovenfor defineret, og X er en med nitrogenet fra semicarbazidet udvekslelig gruppe, fortrinsvis chlor. Omsætningen kan gennemføres i et under reaktionsbetingelserne indifferent opløsnings-5 middel. Som opløsningsmiddel egner sig f.eks. dimethyl-formamid, acetonitril, tetrahydrofuran eller alkoholer. Omsætningen gennemføres alt efter komponenternes reaktions^ evne ved temperaturer mellem stuetemperatur og kogetemperaturen for reaktionsblandingen, fortrinsvis mellem 40 10 og 120°C, og i nærværelse af et basisk stof, f.eks. na-triumcarbonat, kaliumcarbonat eller tertiære aminer, b) En quinazolin med formlen IV
R2NrN.H2 15 -OCH3 (IV).
R, I * _ OCH.J
20 .omsættes med et isocyanat med formlen V
ocn-r3 (V) hvor R.j, R2 og R3 er som ovenfor defineret.
Omsætningen kan gennemføres i et under reaktionsbetingelserne indifferent opløsningsmiddel, såsom 25 tetrahydrofuran, dioxan, ether, dimethylformamid, toluen, acetone eller acetonitril, fortrinsvis ved stuetemperatur eller under let opvarmning. Forbindelsen med formlen IV kan herved foreligge som suspension.
c) En forbindelse med formlen IV omsættes med en 30 carbaminsyreester med formlen VII
R3HN-COOR' (VII) hvor R.j, R2 og R3 er som ovenfor defineret, og R' er en 35 . eventuelt substitueret, mættet eller umættet, aliphatisk eller araliphatisk gruppe.
DK 157863 B
3
Omsætningen kan gennemføres ved forhøjet temperatur i et under reaktionsbetingelserne indifferent opløsningsmiddel, såsom acetone, dimethylformamid eller alkoholer. Reaktionstemperaturen ligger i almindelighed 5 mellem 40 og 80°C. Ved anvendelse af opløsningsmidler med egnet kogepunkt, såsom methanol, kan der opereres ved tilbagesvalingstemperatur.
d) En forbindelse med formlen VIII
10 R2N-NH-CO-OR' -OCH^ (VIII) — 0CH3 15
hvor R.j, R2 og R' er som ovenfor defineret, omsættes med en amin med formlen IX
h2nr3 (IX) 20 hvor R^ er som ovenfor defineret.
Omsætningen kan gennemføres ved forhøjet temperatur i et under reaktionsbetingelserne indifferent opløsningsmiddel. Ved denne fremgangsmåde kan der anvendes 25 de ved fremgangsmåde c) nævnte opløsningsmidler og reaktionstemperaturer .
Såfremt der som reaktionsprodukter dannes salte, kan disse, om ønsket, overføres i baserne med formlen I eller i farmaceutisk acceptable salte af andre syrer.
30 Primært vundne baser kan, om ønsket, på sædvanlig måde overføres i farmaceutisk acceptable syreadditionssalt e. Udgangsforbindelserne er kendt eller kan vindes ved sædvanlige fremgangsmåder.
35
DK 157863 B
4
De omhandlede forbindelser egner sig som aktive stoffer til lægemidler. Forbindelserne er navnlig phos-phordiesterase-inhibitorer og hjertestimulerende midler med lang virkningstid. De forhøjer hjertemusklens kon-5 traktionskraft uden at påvirke hjertefrekvensen væsentligt.
Navnlig denne selektivitet gør forbindelserne anvendelige til helbredende og forebyggende behandling af patologiske hjertetilstande, navnlig hjertesvigt. For-10 uden virkningen på -hjertemusklen viser de omhandlede forbindelser også karudvidende og antihypertensive egenskaber, og tildels bevirker de også en forøgelse af nyre— blodforsyningen og hroncholyse.
Nedenfor er for en række af de omhandlede for-15 bindeiser anført værdier for forbindelsernes positive inotrope virkning ved en enkeltdosistest på katte (1 mg/kg intravenøst): 20 25 30 35
DK 157863B
5 __Forbindelse_____ NRj-NH-CO-HHR3 Ϊ *1 °CHj 10
Positiv inotrop virkning
Rg R^ salt ^ . 15 Η H n~C4H9 HCl 52 CH3 H n-C4H9 " 58 CF3 H n-C4Hg " 51 Η H -CH2-CGOCH3 » 15 20 Η H CH3 " 19 H CH3 n-C4Hg " 41 Η H -(CH2)4-CH3 11 45 Η H -CH(CH3)-C6Ht- " 80 25 Η H -CH(CH3)-C3H7 " 49 Η H -CH2-C(CH3)3 " 75 Η H C2H5 . " 16 30 H H <D " 62 Η H n"c8H17 " 15 Η H 06H5 " 43 35 Den terapeutiske og profylaktiske dosis af de omhandlede forbindelser afhænger af art og sværhedsgrad af sygdomstilstanden samt af anvendelsesmåden.
6
DK 157863 B
Ved anvendelse til mennesker ligger de orale doser inden for området fra 20 til 1000 mg pr.dag, i almindelighed opdelt i 2 til 4 applikationer. Ved intravenøs anvendelse ligger enkeltdosen mellem 1 og 300 mg.
5 Til anvendelsen egner sig sædvanlige kompositioner, såsom kapsler, tabletter, dragéer,opløsninger eller suspensioner til oral indgift, og sterile vandige isotoni-ske opløsninger til parenteral anvendelse.
Lægemiddelpræparaterne indeholder foruden de om-10 handlede 'aktive stoffer og eventuelt yderligere, terapeutisk aktive stoffer hjælpe*- og/eller bærestoffer, der er sædvanlige inden for den galeniske farmaci.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende kcmpositionseksempler og fremstillingseksempler.
15
Kompositionseksempler:
Tabletter:
Sammensætning:
Omhandlet aktivt . stof 1Q0 mg 20 Kolloidal kiselsyre 10 mg Mælkesukker 118 mg
Kartoffelstivelse 60 mg
Polyvinylpyrrolidon 6 mg
Natrium-celluloseglycolat 4 mg 25 Magnesiumstearat . 2 mg 300 mg
Bestanddelene blev på sædvanlig måde forarbejdet til tabletter på 300 mg, der hver indeholdt 100 mg af 30 det omhandlede aktive stof. Sammen med de angivne ber standdele kunne der, om ønsket, også blandes egnede mængder af kendte aktive stoffer.
Kapsler: 35 Sammensætning:
Omhandlet aktivt . stof 200 mg
Majsstivelse 200 mg 7
DK 157863 B
Bestanddelene blev blandet godt i det anførte mængdeforhold og indfyldt i gelatine-stikkapsler i portioner på 400 mg.
5 Fremstillingseksempler.
Eksempel 1 l-n-Butyl’-4- (6,7^dimethoxyquinazol’-4-yll -semicarbazid·^ hydrochlorid.
10 3 g 6,7-Dimethoxy-4-chlor^quinazolin blev sammen med 3,5 g 4-^n-butylsemicarbazid omrørt i 100 ml n-^-amyl-alkohol ved 100°C i 2 timer. Derefter blev det udfældede bundfald frasuget, suspenderet varmt i alkohol og ved tilsætning af 2N saltsyre indstillet på pH 5. Den klare 15 opløsning blev filtreret over kul, afkølet, frasuget og tørret i cirkulationslufttørreskab. Det i et udbytte på 70% vundne hydrochlorid af 1-n-butyl-4-(6,7-dimethoxy-quinazol-4-yl)-semicarbazid havde smp. 216-217°C.
På tilsvarende måde vandtes: 20 l-n-Butyl-4-(6,7-dimethoxy-2-trifluormethylquinazol-4-yl)-semicarbazid-hydrochlorid (smp. 210-212°C).
l-rn-Butyl-4- (6,7-dimethoxy-2-methylquinazol-4-yl) -semicarbazid-hydrochlorid (smp. 295-297°C).
25
Analogt vandtes endvidere forbindelserne: ch3o 30 R= jY ^
CH3° T
Udbytte Smp.[°C] [i % af det teor.j 35 R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3,HCl 48 214-215 R-NH-NH-C0-NH-CH3,HC1 89 246-247 R-y-NH-CO-NH-n-C4H9,HCl 52 207-208 ch3 8
DK 157863 B
Udbytte Smp. l°CJ [i % af det teor.] R-NH-NH-C0-NH-C(CH3)3,HC1 43 296-297 5 R-NH-NH-C0-NH-C6H&,HC1 57 lqq R-NH-NH-C0-NH-(CH2)5-CH3/HC1 73 213-214 R-NH-NH-C0-NH-(CH2)4-CH3,HC1 49 210-211 10 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH31-C6H5,HC1 53 212 R-NH-NH-CO-NH-CH2-CgH5,HCl 79 210-211 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-C3H7,HC1 56 204 15 R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2,HC1 76 218-219 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C(CH3)3/HC1 84 208 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-CHCCH3)2,HC1 77 197-199 20 R-NH-NH-C0-NH-C2H5,HC1 80 226-227 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)2,HC1 81 220-221 R-NH-NH-C0-NH-(CH2)7-CH3,HC1 83 208-209 R-NH-NH-CO-NH ~0 ,HC1 75 207-209 R-NH-NH-CO-NH -G ,HC1 82 200-201 R-NH-NH-CO-NH-n-C^Hg,HCl 69 295-297 3 ® Eksempel 2 l-n-Butyl-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-semicarbazid- hydrochlorid. ·
CH,0 _ N
ØOD
35 ch30 ---- NH-NH-CO-NH-n-C4H9,HCl
DK 157863 B
9 5,12 g 6,7-Dimethoxy-r4-hydrazino-quinazolin blev delvis opløst i 200 ml absolut acetonitril. Hertil blev der på én gang sat 5 ml n-butylisocyanat. Under let temperaturstigning vandtes på kort tid en opløsning. Der 5 blev omrørt i yderligere 4 timer og henstillet natten over. Det udfældede bundfald blev frasuget, opløst varmt i ethanol, og der blev tilsat den beregnede mængde etha-nolisk saltsyre. Hydrochloridet af l-n’-butyl-4-(6,7-di-methoxy-quinazolin-4-yl)-semicarbazid udkrystalliserede.
10 Efter afkøling blev der frasuget og tørret i cirkulationsluf ttørreskab. Det i et udbytte på 60% vundne slutprodukt havde smp. 216-217°C.
Eksempel 3 15 l-n-Butyl-4- (6,7 -d ime t hoxy -2 -me t hy lqu i na z o 1 - 4 - y 1}.-semi--carbazid-hydrochlorid.
al 2,2 g 6,7-Dimethoxy^4-hydrazino-2^methyl-guina-zolin blev suspenderet i 1Q0 ml absolut acetonitril. Der blev på §n gang tilsat 2 g butylisocyanat og henstillet 20 3 timer under omrøring ved stuetemperatur. Den frasugede base blev opløst i alkohol, og der blev tilsat den beregnede mængde - etherisk saltsyre. Det udfældede hydrochlor-id (2,3 g, 66% af det teor.I blev frasuget og tørret i tørreskab, smp. 295-297°C.
25 b) Det som udgangsmateriale anvendte 6,7-dimethoxy- 4-hydrazino-2-methyl-quinazolin (smp. 227-229°C) vandtes ved omsætning af 4-chlor-6,7-dimethoxy-2-methyl-quinazo-lin med overskud af hydrazin i dimethylformamid.
Ved samme metode blev der også fremstillet 1-n-bu-30 tyl-4-(6,7-dimethoxy-2-trifluormethylquinazol-4-yl)-semi-car bazid-hydrochlor id (smp. 210-212°C) i et udbytte på 73%.
Tilsvarende til disse eksempler blev der syntetiseret (R lig 6,7-dimethoxyquinazolin-4^yll: 35
DK 157863 B
10
Udbytte Smp.t°C] [i i af det teor.] R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3,HCl 48 214-215 R-NH-NH-CO-NH-CH-j ,HC1 89 246-247 5 R-N-NH-C0-NH-C4H9#HC1 52 207-208 -CH3 R-NH-NH-C0-NH-C{CH3)3,HC1 43 296-297 R-NH-NH-CO-NH-CgHj,HC1 57 199 R-NH-NH-CO-NH-C2H5,HC1 76 226-227 10 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)2/HC1 87 220-221 R-NH-NH-CO-NH-n-C5H11#HCl 50 210-211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-n-C3H7,HCl 53 204 R-NH-NH-C0-NH-CH(C2H5)2,HC1 84 218-219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3,HC1 80 208 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2,HC1 73 197-199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6H13,HCl 70. 213-214 R-NH-NH-CO-NH-n-C8H17,HCl 80 208-209 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C6H5,HC1 85 210-211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5fHCl 59 212 20 R-NH-NH-CO-NH —<3 ,HC1 72 200-201 R-NH-NH-CO-NH -<Ξ> ,HC1 70 207-209
Eksempel 4 l-Methyl-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-semicarbazid-hydrochlorid.
CH,0 Nv . N.
Xp
CH3° T
3 0 NH-NH-CO-NH-CH3,HC1 2,2 g 6,7-Dimethoxy-4-hydrazino-quinazolin blev suspenderet i 100 ml methanol. Efter tilsætning af 1,8 g N-methylcarbaminsyremethyleste'r blev der kogt 4 timer under tilbagesvaling. Den klare opløsning blev afkølet, 3 5 bundfaldet blev frasuget, opløst igen i varm methanol, og der blev tilsat den beregnede mængde etherisk saltsy-
DK 157863B
11 re. Der blev afkølet, frasuget og tørret i cirkulationsluf ttørre skab. Hydrochloridet af l-methyl-4-(6,7-dimetho-xyquinazolin-4-yl)-semicarbazid vandtes i et udbytte på 50%, smp. 246-247°C.
5 Analogt vandtes: CH3°
R = L
ΛνΑ/1 10 ch3o |
Udbytte Smp. [°C] [i % af det teor.3 R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3,HCl 48 214-215 R-N-NH-CO-NH-n-C.HQ,HCl 52 207-208 15 * ch3 R-NH-NH-C0-NH-C(CH3)3,HC1 43 296-297 R-NH-NH-C0-NH-C6H5,HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH-C2H5,HC1 226-227 20 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)2,HC1 220-221 R-NH-NH-CO-NH-n-C4H9,HCl 216-217 R-NH-NH-CO-NH-n-C5Hi;L ,HC1 210-211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C^,HCl 204 R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2,HC1 218-219 25 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C(CH3)3,HC1 208 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2,HCl 197-199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6H13,HCl 213-214 R-NH-NH-CO-NH-n-CgH17,HC1 208-209 R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3,HCl 214-215 30 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C6H5,HC1 210-211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CgHg,HCl 212 R-NH-NH-CO-NH <1 200-201 35 R-NH-NH-CO-NH 207-209 12
DK 157863 B
Tilsvarende vandtes endvidere: l-n-Butyl-4·^-(6,7-dimethoxy-2-trifluormethylguinazol-4-yl)-semicarbazid-hydrochlorid (smp. 210-212°C).
5 l-n-Butyl-4-(6,7-dimethoxy-2-methylguinazol-4-yl)-semicarbazid-hydrochlorid (smp. 295-297°C).
Eksempel 5 1 o l-Methyl-4- (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl).-semicarbazid-hydrochlorid.
1,5 g 6,7-Dimethoxy-4- (2-carbethoxy)_ -hydrazino-guinazolin, der kunne vindes ved omsætning af 6,7-dime-thoxy-4-hydrazino-guinazolin med chlorkulsyreethylester, 15 blev opløst i 30 ml dioxan. Efter tilsætning af 2 ml 4OS’s methylaminopløsning blev der opvarmet 3 timer ved 60°C. De udfældede krystaller blev frasuget, suspenderet varmt i alkohol, og der blev tilsat den beregnede mængde alkoholisk saltsyre. Der indtrådte hurtigt opløsning.
20 Der blev afkølet, frasuget og tørret. Hydrochloridet af l-methyl-4- (6 f 7-dimethoxyguinazolin-4-yi).,-semicarbazid (smp. 246-247°Cj vandtes i et udbytte på 20%.
Tilsvarende vandtes: l-n-Butyl-4-(6,7-dimethoxy-2-trifluormethylguinazol-4-25 yl)-semicarbazid-hydrochlorid (smp. 210-212°C).
l-n-Butyl-4-(6,7-dimethoxy-2-methylguinazol-4-yl)-semicarbazid-hydrochlorid (smp. 295-297°C).
30 Analogt vandtes: CH3° R " N 35 CH30
Claims (6)
- 5 CH3 R-NH-NH-C0-NH-C(CH3)3,HC1 43 296-297 R-NH-NH-CO-NH-CgH^,HC1 57 199 R-NH-NH-CO-NH-C2H5fHCl 76 226-227
- 10 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2,HC1 87 220-221 R-NH-NH-CO-NH-n-C4Hg,HCl 216-217 R-NH-NH-CO-NH-n-C5HllfHCl 50 210-211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-n-C3H7,HCl 53 204 R-NH-NH-C0-NH-CH(C2H5)2/HC1 84 218-219
- 15 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C(CH3)3,HC1 80 208 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2/HC1 73 197-199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6H13/HCl 70 213-214 R-NH-NH-CO-NH-n-C8H17,HCl 80 208-209 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C6H5,HC1 85 210-211
- 20 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-C6H5/HC1 59 212 R-NH-NH-CO-NH—^h],HC1 72 200-201 R-NH-NH-CO-NH -G> ,HC1 70 207-209 25 PAT. ENTKRAV Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-sub-stituerede quinazoliner med den almene formel I 30 NR2-NH-CO-NHR3 -OCH3 (i) κΛνΛ/'°“3 hvori- 35 DK 157863 B R.j er hydrogen, methyl eller trifluormethyl, R2 er hydrogen eller methyl og R^ er eventuelt phenylsubstitueret C^-Cg-alkyl, C^-C^-cycloalkyl, -C^-alkoxycarbonylmethyl eller 5 phenyl, i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller frie baser, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II X - 0CH3 (II) R1--J- OCH- N J 15 omsættes med et semicarbazid med formlen III hnr2-nh-co-nhr3 (III) hvor X er en med nitrogenet fra semicarbazidet ud-20 vekslelig gruppe, eller b) en forbindelse med formlen IV r2n-nb2 -OCHo (IV)
- 25. I 3 R1—1 xJ-OCHo omsættes med et isocyanat med formlen V 30 0CN-R3 (V) eller c) en forbindelse med formlen IV omsættes med en carbaminsyreester med formlen VII R3HN-COOR' (VII) 35 DK 157863B hvor R' er en eventuelt substitueret, mættet eller umættet, aliphatisk eller araliphatisk gruppe, d) en forbindelse med formlen VIII
- 5 R2N-N.H-CO-OR' -OCH3 (VIII i R1 si?-OCH-d 10 hvor R' har ovenstående betydning, omsættes med en amin med formlen IX h2nr3 (IX) i hvilke formler II-IX R^, R2 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, og at, om ønsket, ved fremgangsmåderne a) til d) vundne salte overføres i frie baser eller farmaceutisk 20 acceptable salte af andre syrer, .eller primært vundne frie baser overføres i farmaceutisk acceptable syre-additionssålte. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823240456 DE3240456A1 (de) | 1982-11-02 | 1982-11-02 | Neue semicarbazide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3240456 | 1982-11-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK501083D0 DK501083D0 (da) | 1983-11-01 |
| DK501083A DK501083A (da) | 1984-05-03 |
| DK157863B true DK157863B (da) | 1990-02-26 |
| DK157863C DK157863C (da) | 1990-08-06 |
Family
ID=6177119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK501083A DK157863C (da) | 1982-11-02 | 1983-11-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede quinazoliner |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4546102A (da) |
| EP (1) | EP0108981B1 (da) |
| JP (1) | JPH0625165B2 (da) |
| KR (1) | KR910003117B1 (da) |
| AT (1) | ATE18042T1 (da) |
| AU (1) | AU561149B2 (da) |
| CA (1) | CA1210001A (da) |
| CS (1) | CS235987B2 (da) |
| DD (1) | DD212512A5 (da) |
| DE (2) | DE3240456A1 (da) |
| DK (1) | DK157863C (da) |
| ES (5) | ES8501625A1 (da) |
| FI (1) | FI77237C (da) |
| GR (1) | GR78947B (da) |
| HK (1) | HK58389A (da) |
| HU (1) | HU191889B (da) |
| IE (1) | IE56183B1 (da) |
| IL (1) | IL70103A (da) |
| NO (1) | NO167201C (da) |
| NZ (1) | NZ206120A (da) |
| PH (1) | PH20225A (da) |
| PL (1) | PL141232B1 (da) |
| PT (1) | PT77572B (da) |
| SG (1) | SG10889G (da) |
| SU (1) | SU1179926A3 (da) |
| YU (1) | YU216483A (da) |
| ZA (1) | ZA838139B (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792856A (fr) * | 1971-12-17 | 1973-06-15 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la triazolo-quinazoline, leur preparation et medicaments contenant ces |
| JPS55151570A (en) * | 1979-05-15 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture |
-
1982
- 1982-11-02 DE DE19823240456 patent/DE3240456A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-27 PT PT77572A patent/PT77572B/pt unknown
- 1983-10-28 PL PL1983244355A patent/PL141232B1/pl unknown
- 1983-10-28 EP EP83110812A patent/EP0108981B1/de not_active Expired
- 1983-10-28 YU YU02164/83A patent/YU216483A/xx unknown
- 1983-10-28 DE DE8383110812T patent/DE3362201D1/de not_active Expired
- 1983-10-28 AT AT83110812T patent/ATE18042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 ES ES526919A patent/ES8501625A1/es not_active Expired
- 1983-10-31 US US06/546,864 patent/US4546102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-31 FI FI833971A patent/FI77237C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 DK DK501083A patent/DK157863C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 HU HU833775A patent/HU191889B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 IL IL70103A patent/IL70103A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 IE IE2550/83A patent/IE56183B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 NO NO833978A patent/NO167201C/no unknown
- 1983-11-01 GR GR72840A patent/GR78947B/el unknown
- 1983-11-01 CA CA000440166A patent/CA1210001A/en not_active Expired
- 1983-11-01 JP JP58205715A patent/JPH0625165B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-01 DD DD83256216A patent/DD212512A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 KR KR1019830005191A patent/KR910003117B1/ko not_active Expired
- 1983-11-01 NZ NZ206120A patent/NZ206120A/en unknown
- 1983-11-01 ZA ZA838139A patent/ZA838139B/xx unknown
- 1983-11-01 SU SU833659009A patent/SU1179926A3/ru active
- 1983-11-02 PH PH29792A patent/PH20225A/en unknown
- 1983-11-02 CS CS838065A patent/CS235987B2/cs unknown
- 1983-11-02 AU AU20920/83A patent/AU561149B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-05-04 ES ES532179A patent/ES532179A0/es active Granted
- 1984-05-04 ES ES532178A patent/ES8502426A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 ES ES532177A patent/ES532177A0/es active Granted
- 1984-05-04 ES ES532180A patent/ES8502428A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-02-15 SG SG108/89A patent/SG10889G/en unknown
- 1989-07-20 HK HK583/89A patent/HK58389A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4276376B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| JP4493503B2 (ja) | 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| HU193618B (en) | Process for producing tetra-hydrobenz-thiazoles | |
| MXPA04006992A (es) | Procedimiento para preparar derivados de indolinona. | |
| HU209470B (en) | Processe for preparing indane and quinoline derivatives | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| KR20110067029A (ko) | 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물 | |
| FI100530B (fi) | Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi | |
| NZ243959A (en) | Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK165744B (da) | Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater | |
| HU190796B (en) | Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives | |
| WO2016206633A1 (zh) | 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物 | |
| JPH0375542B2 (da) | ||
| DK157863B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede quinazoliner | |
| CS229692B2 (en) | Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline | |
| JP6072908B2 (ja) | 重水素化ω―ジメチル尿素又はその塩の多形物 | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| DE2313256A1 (de) | 1,2-benzisoxazolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPH03109393A (ja) | カルボン酸アミド誘導体 | |
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| CN104672256B (zh) | 4H‑吡啶并[3,2‑e][1,3]噻嗪‑4‑酮类衍生物及其应用 | |
| JPH0331267A (ja) | ２―アニリノ―１，６―ジヒドロ―６―オキソ―４―ピリミジンカルボン酸誘導体 | |
| CS209542B2 (en) | Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |