JPS5998070A - セミカルバジド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は新規セミカルバシト類、それ自体公知の方法に
よるそれらの製造、および冶僚γ占注物貝としてのそれ
らの１死月Ｊに１死する。

本νｒ規化合物は、次式（１） 〔式中（そして以佼の式において）、 Ｒ１は水素、０１〜４アルキルまたはトリフルオロメチ
ルを示し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水系、メチルまたはエチルを示
し、 Ｒ５は水系、場合によりフェニルで旗候されていてもよ
いＣエル８アルキル、０３〜７シクロアルキル、０１〜
４アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチル、
置換されたフェニルまたはす７チルを示し、Ｒ４および
Ｒ５（・ままた−紹で、場合によりｏｌたはＮＲ６か介
在していてもよい４または５只知のアルキレン類をホし
、そして、 Ｒ６はＣ１〜４アルキルを示１−〕に相当する。

それらは遊離址丞の形で、またはぽとり塩として生じう
る。

上記に限足した基中リアルキル基は直頼葉たは分枝類で
ありうる。もしもＲ□からＲ，’ｌ：でかアルキルをボ
アならは、これば好ましくはメチルまたはエチルである
。Ｒ５の揚台、アルキル基は好筐しくは炭素原子６から
５１回までを有し、そしてシクロアルチル基は炭素原子
５から６個までビ有し、他方アルコキシカルボニルメチ
ル基中の７／ｌ、＝コキシ基は好ましくはメトキシまた
はエトキシである。

芳香族基中の直侠基は、脣にメチル、エチル、メトキシ
、エトキシ、フッ素、基糸、某索およびＯＦ３である。

メチル、メトキシおよび基糸が特に強調されるべきであ
る。６個までの同一または異った＊＊基か存在しうる。

もしもＲ４およびＲ５か場合により０またはＮＲ６か介
在していてもよいアルキレン頼を承り−ならば、それら
は、たとえば−（ＯＨ２）４−　、Ｃ０Ｈ２）。−１−
０Ｈ２−ＯＨ２−０−ＯＨ２−ＯＨ２−または−〇）ｆ
２−ＣｎＨ２−ＮＯＨ３−ＯＨ２−ＯＨ２−のような基
を示しうる。基Ｒ１は好ましくはＨおよびＣＨ３を丞づ
一０置換基”２、Ｒ３およびＲ４は好ましくはＨを示づ
−。

本新規化付物は以下の方法により侍ることかできる： ａ）次式（川） 〔式中、Ｘは次式（ｌｌｌ） ＨＮＲ２−ＮＲ３−００−ＮＲ，Ｒ５（ＩＩＩ）のセミ
カルバジドの窒素と直換しつる基、好ましくは塩素を示
す〕の６，７−シメトキシキナゾリンを、反応条件−ト
に不活性である溶媒中でセミカルバジド■と反応させる
。

適当な溶媒は、たとえばジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフランおよびアルコール類を包
含する。成分の反応性に依存し、反応は塩基性物質たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは第三数アミン
の介在において、室温および反応混ｆ３−′？Ｉ０）那
点瓢匿の間、好ましくは４０および１２０°Ｃの間の直
置で行われる。

ｂ）次式（ＩＶ） のキナゾリンを、反応条件下に不箔在である溶媒中で次
式ＣＶ） ０ＯＮ−Ｒ５（Ｖ） のイソシアネートと反応させて、Ｒ４が水系を示す式１
の化８吻な生成させる。

反応は、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
ーテル、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトンま
たはアセトニトリルのような溶媒中、好ましくは室温ま
たは緩和な加熱において行われる。式１ｖの化合物は懸
濁敢として存在しうる。

Ｃ）式１ｖの化合物を次式（■） Ｉｔ／４Ｒ’５Ｎ　−ｃｏｃ、ｚ　　　　　　　（Ｖｌ
）’〔式中、Ｒ′４およびＲ′５は水−Ａ＋除ぎＲ４お
よびＲ５と同じ意味ン勺°１−る〕と、反応条件下に不
活性である溶媒中において反応させる。Ｒ４およびＲ５
が上記の如（であるが水素を示しえない式１の化合物か
か（して得られる。

方法ｂ）で示した溶媒、特にジメチルホルムアミドがこ
の方法に適当である。ば結合剤、たとえば炭酸カリウム
または炭酸ナトリウム、第三級有機塩基または過剰のア
ミンか便宜に使用される。

ｄ）式バの化合物を次式（Ｖｌｌ） Ｒ４Ｒ５−Ｎ　−００ＯＲ（Ｖｉｌ） 〔式中、Ｒは随意に置換されうる飽オロまたは不飽和の
脂肪族または芳香脂肪族基を示す〕の直侠カルバミン戚
エステルと、反応条件下に不宿性である溶媒中、尚めら
れた直置において反応させる。

溶媒は、たとえばアセトン、ジメチルホルムアミドまた
はアルコールでありうる。反応温度は一般に４０から８
０℃までの間でありうる。もしも適当な沸点ｋｍする溶
媒、たとえばメタノールを使用するとき、反応は還流温
度で行われる。

ｅ）次式（Ｖｌｌｌ） の化合￥／Ｊを次式Ｃｆ、） ＨｎＲ，Ｒ５ＣＩＫ、） の第一級または第二級アミンと、反応条件下に不活性で
ある浴緑甲、尚められた温度において反応させる。

この方法においては、ｄ）に示した溶媒および反応温度
が使用しうる。

もしも塩が反応生成物として得られるならば、それらは
もしも所望７よらば、式Ｉの塩基または他の敵の塩に変
換しうる。最初に得られる塩基は、もしも所望ならば、
常法で酸付加塩に変換しうる。

出発物質は公知であるかまたは常法で得ることができる
。

本発明に従う化合物は、医薬組成物のための活性物質ど
して適当である。本化合物は、特に長時間持続する活性
を有１−るホスホゾエステラーゼ阻害剤および心臓刺激
剤である。それらは心得数に著しく影響づ〜ることな（
心筋の収鰯カビ増加する。

この選択性は、特に、それらを病理学旧心臓状態、時に
心不全の治療および予防処置に有用なものとする。心筋
に対づ−るそれもの効果とは別に、本発明の化合物はま
た、血管拡張および眸圧性質を有し、そして若干の場合
、それらは腎をｋる血液の循振、および気・ｄ支寛）＄
　（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｓｉｓ　）を増力ｌＪさぜる。

治療および予防用量は疾患の性質および嵐さ、そして投
与方法に依存する。

成人に附する投与のためには、経口用量は、１日当り２
０かも１０００１１Ｌ９”ｌ：での軸回円であり、一般
に２から４単位までに分割される。靜Ｊ＃Ｃ投与のため
には、個々の用量は１かも３　Ｕ　ＯｎＱまでの間であ
る。

本物質は通常の形、たとえば経口投与のためのカプセル
剤、錠剤、抜６を錠剤、溶液、懸濁液、および経皮投与
のための滅菌水性吾張浴赦で投与しう　　る　。

医業＃剤ば、不発明に従う活性物質、および随急Ｖｒｃ
他の治療的活性？ｌ負と一緒で、ガレヌス医薬において
通常使用される賦形系および（または）担体乞包有する
。

製剤の例： 飢剤 組成： 本％　明ＶＣ’ＩＩＥうＹ占ａ！ｉ勿買１　００　ｍｇ
ココロイドケイ酸　　　　　　　　　　　　１０〜乳９
Ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｉ　１８ｍｇ
ポテトスターチ　　　　　　　　　　　　６［］　ｍｙ
ポリビニールピロリドン　　　　　　　　　　＜５　ｔ
ｒｙナトリウムセルロースグリコレ−ト　　　　４ダス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｍ？３００
　ｍ？ 成分を常法で加工して、各々が本発明に従う活性物質１
００＃ｌ＆を官有する３　００７１９錠剤を形成させる
。もしも所望ならば、適当盆の公知の活性化分物を上記
の成分と組合せうる。

カプセル剤 組成： 本発明に従う活性物質　　　　　　　　　２０３　Ｍ９
コーンスターチ　　　　　　　　　　　２０υヤ成分を
上目己の割分で光分に混合し、モしてセ゛ラチンカプセ
ル中に４００１ｎ９の童に２いて充積１−る。

例　１ ６．７−ジメトキシ−４−クロロ−キナゾリン２．２Ｉ
を、無水ジメチルホルムアミド５［］７ｄに蔭かづ−。

セミカルバシト塩戚塩２．２ｙおよび炭酸カリウム５ｙ
を、それに攪拌しつつ加える。混＆物を５Ｕ℃で５時間
攪拌し、セして沈綬馨吸引濾過する。それを刀（と１覚
拌し、ついでジメチルホルムアミド 得られる、融点２４７〜２４９℃。

例　　２ ６、７−シメトキシー４−クロロ−キナゾリン６Ｉを、
４−ｎ−ブチルセミカルバシト６、５ｇと、ｎ−アミル
アルコール１００ａ中、ｉｏｏ℃でン時１８１仇拌する
。ついで沈註ぞ吸引硯過し、アルコール甲に熱時債Ｊ宇
し、そして２ム塩酸の１／Ｊト刀υによりｐＨ　５とづ
ーる。澄明な溶液を活性炭上姉過し、冷却し、吸引妃過
し、そして循環を気乾腺機中で乾腺する。７０％収率で
得られる４−ｎ−グチル−４−（　６　、　７−シメト
キシヤナゾールー４ーイル）ーセミカルバジド塩摩塩は
、２１６〜２１７℃で熔融づーる。

次のものか同わくに荀られる： ｉ−ｎ−グチル−４−（６．７−ジメトキシ−２−トリ
フルオロメチルキナゾール−４−イル）−セミカルバジ
ド塩は塩（一点２１０〜２１２°Ｃ）、ｌ−ｎ−グチル
−４−（６．７ジメトキシー２−メチルキナゾール−４
−イル）−セミヵルバシド塩酸塩（融点２９５〜２９７
℃）。

次の化合物がまた、同様に得られる： 収率（埋−鴛　融　点 の優における）Ｃ”Ｏ’Ｊ Ｒ−ＭＨ−ＮＨ−００−ＨＨ−ＯＨ２−００００Ｈ３Ｘ
　ＨＣＪｌ　４８　　　　ン１４−５Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−
Ｃｏ−ＮＨ−ＣＩ（３Ｘ　ｍｃｘ　　　　　　　８９　
　２４６−７Ｒ−Ｎ−ＢＪｊ（−Ｃｏ−ＮＨ−ｎ−０４
Ｍｇ　　Ｘ　　Ｈ（Ｊ　　　　　　　５ン　　　２ＬＩ
７−８Ｌｊｊ＝［３ ０Ｈ３０’Ｈ３ Ｒ−ＮＨ−ＩＪｌ（−Ｃｏ−ム）ｉ−０（ＯＨ３）、Ｘ
庄：Ｊ−４５２９６−７ｘ−Ｎｎ−ｎａ−ｃｏ−ＮＨ−
ｃ６ｎ５Ｘ　ＨＣＡ　　　　　　５７　　１９９ゴ　ｎ
−ｕＨ−ｍＨ−ｃｏ−ｙｍ−＜４−ｃｉ−ｃ６Ｈ４）　
　　　５９　　１９８−１９９Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−ｃｏ−
ＮＨ−（３−ＯＨ３−ｃａＨ，）　　　　５５　　１９
４−９５ｕ−ＮＨ−ｎ−ｃｏ−ＮＨ−ｃ４ｎ、３５　　
２１０−２１１ＯＨ５ 収率（理論駕　融　点 の％における）　（’Ｃ） Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎ（Ｏｆ（３）２Ｘ　Ｈ（Ｊ　
　　　　　４０　　２４６−４８ＲＮＨＮＨ−Ｃｏ−Ｎ
（ｉ−０３）ｆ７）２　　　　　　　３８　　２５６５
７Ｒ−ＮＨ＝ＮＨ−００−ＮＨ−（ＯＨ２）５−ＯＨ３
ＸＨ（Ｊ　　　７３　　２１６−２１４Ｒ−ＮＨＮＨ−
Ｃｏ−ＮＨ（Ｃｆｉ２）４−ＯＨ３ＸＨＣＪ　　　４９
　　　２１ＬＩ−ン１１Ｒ−Ｎｕ−ＮＨ−００−ＮＨ−
ＣＩ（（ＣＨ３ノーａ６ｎ５　ｘ　ＨＣＡ　　５３　　
　　　２１２ＲＮｎ−１ＮＨ−Ｃｏ　ＮＨ−ＣＨ２−０
６ＨＢ　Ｘ　ＨＣｌ７９　　２１Ｕ　２１１Ｒ−＊Ｈ−
ｕＨ−ｃｏ−ｙｍ−ａＨ＜ａＨ３ノー（：！３１（７ｘ
　Ｈｃ：　　５６　　　　　２Ｕ４Ｒ−ＬＪＭ　ｋＪＩ
ｉ−００−ＮＨ（Ｊ（（０２Ｈ５）２Ｘ　ＨＣＪ！　　
　７６　　　２１８−２１９Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−Ｃ１１２−０（ＯＨ３）３　Ｘ　ｍｃｉ　８４　　
　　ンＵ８ＲＮＨ−ＨＥ　Ｃｏ−ＮＨ−０’Ｈ（ＯＨ３
）−Ｏｎ（Ｃ！１（３）２　ＸＨＣｌ７７　　１９７１
９９Ｒ−ｕＨ−ｎｌ（−ｃｏ−ｂｒ−ｍ−ｃ２Ｈ５ｘ　
ｍｃｉ　　　　８０　２２６−２２７ｈ−ｙｍ−ｙｍ−
ｃｏ−Ｎｙ−ａＨ（ａｍ３）２Ｘ　Ｈ（Ｊ　　　８１　
　２２０−２２１Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−’Ｎｕ−（Ｏ
ｎ（２）、−ＣＩ（３Ｘ　Ｈ（Ｊ　　８３　　２０８−
２０９収率（理＠童−点 のチにおける）〔℃〕 Ｒ−ＮＨ−ＩＪＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ｎ−０４Ｈ，Ｘ　ＨＣ
ｌ６９　　２９５−２９７例　３ ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎｕ−ｎ−０，Ｈ９Ｘ　ＨＣＡ６．
７−ジメトキシ−４−ヒト２シノーキナゾリン５．１２
ｇを、無水アセトニトリル２００　ｍｇに部分的に浴か
す。ついでｎ−ブチルイソシアネート５廐を、それに全
部１度に加える。温度か僅、かに上昇するので、溶液か
急速に得られる。これを史に４時間攪拌し、ついで１夜
放置する。沈澱を吸引離退し、エタノールに熱時舒かし
、そして岨算愈のエタノール性址畝と泥分する。１−ｎ
−グチル−４−Ｃ６，７−ジメトキシ−キナゾリンー４
−イル）−セミカルバジドの塩酸塩が結晶化する。冷却
した後、それを吸引離退し、クシて循猿全気乾保模甲で
乾録する。収率６０襲で得られる最終生成物は、融点２
１６〜２１７°Ｃを有する。

例　　４ ド塩酸塩 ａＪ６，７−ジメトキシ−４−ヒドラシノー２−メチル
キナゾリン２．２＆？ａ＝、無水アセトニトリル１００
咄に１ビ濁する。ナチルイソシア坏−ト２ｙぞ全部１度
に力Ｕえ、セして混合物を呈温で６時間攪拌する。塩Ｍ
を吸引両道し、そしてアルコールに浴かし、ついでｕｌ
−算量のエーテル性塩酸を加える。沈澱した塩改塩（２
，３，ｌｉ’Ｘ埋−量の６６チ〕を吸引―過し、セして
乾妹棚（ａ　ｄｒｙｉｎｇｃｕｐｂｏａｒｄ）中で乾餘
づ−る（融点２９５〜２９７℃）。

ｂ）出発物質として処女とされる６、７−ゾメトキシ−
４−ヒドラジノ−２−メチル−キナグリ／（融点２２７
〜２２９°Ｃ）は、４−クロロ−６゜７−シメトキシー
２−メチル−キナゾリンをジメチルホルムアミド中、過
剰のヒドラゾンと反ｊ心させることにより得りれる。

同じ方法を使用して、１−ｎ−ブチル−４−（６，７−
シメトキシー２−トリノルオロメチルキナゾール−４−
イル）−セミカルバジド塩叡塩（融点２１０〜２１２°
Ｃ）かまた収率７６％で装造される。

次のものがそれらの例と同様に曾成される：（Ｒは６，
７−シメトキシキナゾリンー４−イルを示−３−） 収率（理嗣量　融　点 のチにおける）〔℃〕 Ｒ−Ｎｕ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｏｎ、−００００Ｈ３Ｘ
ＨＣ’２　４８　　２１４−５Ｒ−Ｎｔ（−ＮＨ−Ｃｏ
−Ｎｊ（−ＯＨ５Ｘ　ＨＣｆｆｉ　　　　　　　８９　
　２４６−７Ｒ−Ｎ−Ｎｕ−ＱＣ）−ＮＨ−０，Ｈ９Ｘ
　　Ｈ（Ｊ　　　　　　　　　　５２　　　　２０７−
８ＯＨ３ 収率（理尚麓　融　点 の％における）〔℃〕 Ｒ−Ｎ−Ｎ−ｃｏ−Ｎｕ−ｃ　ｎ　　ｘ　ｕｃｚ　　　
　３０　　２０３−４９ １ ０ｎ　　　ＯＨ３ Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−封Ｈ−０（ＯＨ３Ｊ３Ｘ　Ｈｃ
’ｐ　　　　４３　　２９６−７ｘ−Ｎｍ−ＮＨ−ｃｏ
−Ｎａ−ｃ６ａ５ｘ　ＨｃＪ、　　　　　　５７　　　
ｌ９９Ｒ−ＮＨ−ｎＨ−ｃｏ−Ｎａ−ａ−ｃｚ−ｃ６ｕ
４６３　　１９１：ｉ−１９９ｘ−ＮＨ−ｍｍ−ｃｏ−
１１１Ｈ−３−１−１９９ｘ−ＮＨ−１ソ４−９５Ｒ−
ｎｕ−トｃｏ−Ｎｕ−ｃ、ｕ９６２　　２１０−２１１
ＯＨ３ Ｒ−ｙｍ−ｙ−ｃｏ−ｙ■（２ｘ　　ｋｌｃｚ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｉ４７−ン４９Ｒ−Ｎ
Ｈ−ＮＨ−ｃｏ−ｍＨ−ｃ２Ｈ５ｘ　ＨＣｉ　　　　　
　７６　　２２６−２２７Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ
−ＯＨ（ＯＨ３）２Ｘ　Ｈ（２１８７２２Ｌｌ−２２１
Ｒ−ＮＨ−Ｎｆｉ−Ｃｏ−ＩＪＨ−ｎ−０５Ｊ１　ｘ　
１ｉｃｉ　　　　５ｔｌ　　　２１０−２１１Ｒ−Ｎｕ
−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｏｎ（ＯＨ３）−ｎ−０３Ｈ７Ｘ
ＨＣＪ　　５３　　２ＬＩ４Ｒ−１（Ｈ−Ｎｕ−Ｃｏ−
Ｎｕ−Ｏｎ（Ｃ！２Ｈ５〕、　　Ｘ　　Ｈ（４８４２１
８−２１９Ｒ−ＮＨ−Ｎｕ−００−パー１〜０Ｈ２−０
（ＯＨ３Ｊ　３　Ｘ　上ＩＣＪｌ　　８０　　　　　２
０８Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−ｆｆＨ−Ｏｆｌ（ＯＨ３Ｊ
−ＯＨ（ＯＨ３フ、ｘｎｃｆ７３　　１９７−１９９Ｒ
−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎｊ（−ｎ−０６Ｈ□３ｘ　Ｈｃ
ｉ　　　７０　　２１３−２１４Ｒ−ｕｐ−ＮＦＴ−ｅ
ｒ＋−’ＮＨ−ｎ−０６Ｊ７　ｘ　Ｈｃｉ　　　８０　
　２０８−２０９収率（理−量融点 の％に訃ける〕　〔℃〕 Ｒ−ＮＨ−ＩＪＨ−００−ＮＪ（−ＣＨ２−０６Ｈ５Ｘ
　Ｈ（Ｊ　　　８５　　２１０−２１１Ｒ−ＮＨ−ＮＨ
−００−ＮＨ−ＣＨＣＣｊＨ３）−Ｃｊ６Ｈ５ＸＨＣＩ
　　　５９　　２１２ｘ−ｘｍ−Ｎｇ−ｃｏ−Ｎｍ　−
（Ｅｌ　ｘ　ｇｃｉ　　　７２　２００−２［ＪＩＲ−
Ｎｌ（−ＮＵ−Ｃｏ−ＮトＯＸ　Ｈ（Ｊ　　７０　２０
７−２０９ｕ−Ｎｕ−Ｎｕ−ｃｏ−Ｎ（ａＨ３）２ｘ　
ｍｃｉ　　　　　　　２４６−２４８Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−
Ｃｏ−Ｎ（ｉｏ３Ｈ７）ｚ　　Ｘ　　ＨＣＪ−２ｂ６−
ン５７Ｆ−−△ Ｒ−ＮＥ−ＮＨ−Ｃｏ−べ、　　　　、ｏ　　ｘ　　Ｈ
ｃｐ、　　　　　　　　　　　　　　２４８−２５１例
　　５ ６．７−シメトキシー４−ヒドラシノーキナゾリン２．
２ｇを、ジメチルホルムアミド２０７７＋ｆｆ１ｌｃ浴
か丁。無水炭酸カリウム２．７６．９を加え、ついでモ
ルホリノカルバミジン醒クロライド１．７ｇをそれに攪
拌しつつ滴下する。混合物を室温で２時間反応せしめ、
ついで氷水に注入し、そして沈澱を吸引姉過により分１
！７１１１１−る。この沈誠をついでエタノールに蔭か
し、そしてエーテル性基ばの添加により塙ぼ塩に変換す
る。吸引−過し、そして俯猿空気乾線俵中で乾煉した仮
、６，７−ジメトキシ−４”　（２−モルホシノカルボ
ニル）−ヒドラジノ−キナゾリンの塩ば塩が収率４０％
で得られる、融点２４８〜２５１℃。

次のものをこの例と同様にして台底した：収率（３Ｍ舖
麓　−点 Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎ−（ｉ−０３Ｈ７）２　　　
　　３８　　２５６−２５７Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ２Ｘ　Ｈ（４２４７−２４９ｘ−ＮＨ−Ｎａ−ｃｏ−
ＮＨ−ａ２ａ５ｘ　ａｃｉ　　　　　７６　　２２６−
２２７Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ！０−ＮＨ−ＯＨ（ＯＨ３）
２Ｘ　ＨＣＪ、　　　８７　　２２０−２２１Ｒ−ＮＨ
−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ｎ−０４Ｈｇ　ｘ　Ｈｃｚ　　　
　　　　　　２１６−２１７ｘ−Ｎｍ−ＮＨ−ａｏ−ｎ
ｍ−ｃｃａｍ３）、ｘ　　ｍｃｉ　　　　　　　　　　
　２９６−２９７Ｒ−ＮＨ−ＮｔＨ−Ｃｏ−Ｎｕ−ｎ−
０５ｆ（１１ｘ　ｍｃｔｔ　　　　５０　　２１０−２
１１Ｒ−１［−′ＮＨ−Ｃｏ−４ＪＨ−ＯＨ（ＯＨ３Ｊ
−ｎ−０３Ｈ９ＸＨＣＪ　　５３　　２［Ｊ４Ｒ−ＮＨ
−Ｎｕ−ｃｏ−Ｎｆｌ−ＯＨ（０２Ｈ５）３　ｘ　ＨＣ
Ｊ　　８４　　２１８−２１９Ｒ−ＮＨ−Ｎｕ−Ｃｏ−
ＮＨ−ＯＨ２−０（ＯＨ３）３ＸＨＣ１ｓｏ　　　２０
８Ｒ−ＮＨ−ＮｋＬ−ＣｊＯ−ｔｙＨ−ＣｊＨ（ＯＨ３
）−ＯＨ（ＯＨ３）２　ＸＨＣｌ７６　　　　　　１’
７’７−１ソ９ＲｊＪｎ−ＩＪＨ−００ＲＨｎ　０６Ｈ
１３Ｘ　ＨＣＪ　　　　７Ｌｌ　　　２１６２１４ＲＮ
Ｈ−Ｎｋｌ−００−ＮＨｎ　０８Ｈ１７Ｘ　ＨＣｌ８０
　　２０８−２ＬＩ９ｕ−Ｎｎ−Ｎｎ−ｃｏ−Ｎｋｉ−
ａ６Ｈ５ｘ　ＨＯ２１９９Ｒ−ｙＨ−ｍｍ−ｃｏ−Ｎｍ
−ａ′１１２−ａ６ｍ５　ｘ　　Ｈｃ’１　　８５　　
　２１０−ン１１Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−ｃｏ−ＮＨ−ｃＨ（
ｃＨ３Ｊ−ｃ６Ｈ５Ｘ　Ｈ（Ｊ５９　　２１２Ｒ−１４
ｋｌ−Ｒ’ｋｌ−Ｃｏ−ＮＨ−（ｂ−ＯＨ３−０６Ｈ，
）ＸＩ（ＣＪｌ、　　　　　１９４−ｌ９４−１９５Ｒ
−Ｎ　Ｃｏ−ｊＪＨ（４−Ｃｆ−０６Ｈ４Ｊ　Ｘ　Ｈ（
Ｊ　　　　　　１９８−１９９例　　６ Ｎｆ（−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ＯＨ３Ｘ　）ｉ（Ｊ６．７
−シメトキシー４−ヒドラジノ−キナゾリン２．２Ｉを
メタノール１００　ｍＡ［ｉ４ｊル。メチルＮ−メチル
力ルバミネート１．８　、ｐｉ’　０）’ＭＦ、刀口の
恢、混合物乞４時間還流する。＆男な浴液ぞ乍ム１」シ
、沈澱ン吸収碗過し、熱メタノールに再び浴かし、そし
てＨ−１舞量のエーテル性塩ばと混合する。混合物を冷
却し、そして吸引離退し、そして循猿空気乾線４次で乾
燥する。１−メチル−４−（６，７−シメトキシキナゾ
リンー４−イルンーセミカルバジドの塩酸塩が収率５０
％で得られる；融点２４６〜２４７℃。

次のものが同様に得られる： 収率（理論量　融　点 の饅における）（’Ｃ） Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎｆｉ−ＣｊＨ２−Ｃ！０００
ｉｉ３Ｘ　ＨＣＪ　　、　４８　２１４−５Ｒ−Ｎ−Ｎ
Ｈ−Ｃｏ−Ｎｌ（−ｎ−０４Ｈｇ　Ｘ　ＨＣＪ　　　　
　５２　　２Ｌ１７−８ＯＨ３ ｎ３０Ｈ３ Ｒ−Ｎｕ−ＮＨ−００−ＮＨ−０（ＯＨ３月ｘ　Ｈｃｉ
４３　　２９６−７Ｒ−１−ＮＨ−（：！０−ＮＨ−０
６Ｈ５Ｘ　ＨＣＪ　　　　　　５７　　１９９Ｒ−ＮＨ
−ｎＨ−ｃｏ−Ｎｍ（４−ｃｉ−ｃ６ｍ、）　　　　　
　５２　　１９８−１９９Ｒ−Ｎｆ（−Ｎｉ（Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−（３−ＯＨ３０６Ｈ４）　　　　５６　　１９４−
９５Ｒ−ムＨ−Ｎ−Ｃｏ−ＮＨ−０４Ｈ８５５２１０−
２１１ＯＨ３ Ｒ−Ｎｕ−Ｎｕ−Ｃｏ−ぺ（ＣＩ（３）２ＸＨ（Ｊ　　
　　　　２Ｂ　　　２４６−４８収率（理論量　融　点 Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎ（ｉ−０３Ｈ７Ｊ２　　　　
　　３６　　２５６５７Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ２
Ｘ　　ＨＣＪ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２４７−ン４９ｎ−ＮＨ−ＮＥニーＣ！０−ＮＨ−０２
Ｈ５Ｘ　　ＨＣＪ　　　　　　　　　　　　　　２２６
−ン２７Ｒ−ｍｍ−Ｎｍ−ｃｏ−ｍＨ−ａｍ＜ａｎ３］
、　　ｘ　　Ｈｃｉ　　　　　　　　　　　２２０−２
２１Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ｎ−（３４Ｈｇ　Ｘ
　ＨＣＪ　　　　　　　　２１６−：＜１７Ｒ−ＮＨ−
ＮＨ−Ｃｏ−ＮＵ−ｎ−０５Ｈ１１ｘ　Ｈｃｉ　　　　
　　　２１０−２１１Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｏ
Ｈ（ＯＨ３）−０，Ｈ７Ｘ　ＨＣＪ　　　　　２０４Ｒ
−Ｎｍ−ＮＩ（−ｃｏ−ｍＨ−ａＨ（０２Ｈ５）　２Ｘ
ｍｃｉ　　　　　　２１８−２１９Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−’
（３０−ＩＪＨ−ＣｊＨ２−０（０Ｈ３）　３Ｘ　ＨＣ
Ｊ　　　　　２０８Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ！
Ｈ（ＯＨ３，）−０Ｈ（ＯＨ３）２Ｘｆ（ＣＪ　　　　
　１９７−１９９Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ｎ−０
６Ｈ１３Ｘ　ＨＣＪ　　　　　　　２１３−２１４Ｒ−
ＮＨ−ＮＨ−００−ＮＨ−ｎ−０（３Ｈ，、Ｘ　Ｈ（Ｊ
　　　　　　　２０８−２Ｌ］９Ｒ−ＮＨ−ＮＩ（−Ｃ
ｏ−ＮＨ−ＣｊＨ２−ＣＯＯＯＨ３Ｘ　Ｈ（Ｊ　　　　
　２１４−２ｉ５Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−ｃｏ−Ｎｎ−ａｎ２
−ｃ６ｎ５Ｘ　ＨＣＪ　　　　　　　２１０−２１１ｕ
−ｉｒａ−Ｎｕ−ｃｏ−ＮＨ−ａｎ（ＯＨ３ノー０６Ｈ
５ｘ　ｎｃｔｔ　　　　　　　　２１２良に、次のもの
が相当して得ら」する：１−ｎ−グチル−４−（６，７
−ジメトキシ−２−トリフルオロメチルギナゾール−４
−イル）−セミカルバジド塩酸塩（融１点ン１ｏ〜２１
２℃）、１−ｎ−ブチル−４−（６，７−シメトキシー
２−メチルキナゾール−４−イル）−セミカルバジド塩
酸塩（一点ン９５〜２９７℃）。

例　　７ ６．７−シメトキシー４−ヒドラゾノーキナゾリンをエ
チルクロロカルボネートと反応さぜることにより得るこ
とのできるΦ、７−シメトキシー４−（２−カルボエト
キシ）−ヒト２ゾノキナゾリン１．５ｇを、ジオキサン
６０成に港かす。４０楚メチルアミン浴ｇ２１ｒＬｅの
添加の後、混合物を６０　″（、！で６時間力Ｕ熱する
。沈澱した結晶を吸引ａω過し、アルコールに熱時溶か
し、ついで計算型のアルコール性塩酸を加える。浴数か
急速ＶＣ得られる。これを吸引続過し、そして＆燥する
。′凰−メチルー４−（６，７−シメトキシキナゾリン
ー４−イルツーセミカルバシトの塩酸塩（融点２４６〜
２４７°Ｃ）が収率２ｏ％で得られる。

次のものが同様に得られる： １−ｎ−ブチル−４−（６，７−ジメトキシ−２−）Ｉ
Ｊフルオロメナルキナソール−４−イル）　−セミカル
バジド塩酸塩（融点２１［１〜２１２℃バー−１１−ブ
チル−４−（６，７−ジメトキシ−２−メナルキナゾー
ル−４−イルクーセミカルバシト塩敗塩（１Δ点２９５
〜２９７９Ｃ）。

次のものが同様にイ４られる二 収率＜ｍ１麓　ｆ諌　点 の％における）〔℃」 Ｒ−Ｎｕ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ＯＨ２−００００Ｈ３Ｘ
　ＨＣＪ、４８　　２１４−５Ｒ−Ｎ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−ｎ−０４Ｈｇ　Ｘ　ＨＣＪ　　　　５２　　２ＬＩ
７−８Ｊ−ｉ３ 収率（埋−裁　融　点 のチに赴ける〕　〔℃） Ｒ−Ｎ−Ｎ−Ｃｏ−ＮＨ−ｎ−０４Ｈｇ　ｘ　ＨＣＩ　
　　６Ｃ１２０６−４ｊ ＯＨ３０Ｈ３ ｘ−ＮＨ−ＲＨ−ｃｏ−ＮＨ−ａｃａｍ３）３　　Ｘ　
　ＨＣＩ　　　　　　　４５　　２９６−７Ｒ−ＮＨ−
ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−０６Ｈ５ｘ　Ｈｃｌ　　　　　５７
　１９９Ｒ−ＮＨ−Ｎｕ−Ｃｏ−ＮＲ−（４−ＣＡ−ｃ
６ｎ４）　　　　　５２　１９８−９９ｌ９８−９９Ｒ
−ＨＥ−ＩＪＨＣ５−０Ｈ３−０６Ｈ４）　　　　４６
　１９４−９５ｎ−ｍＨ−ｙｌ９４−９５ｎ−、Ｈ９４
２２１０−１１ＯＨ３ Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ｆｆ（ＯＨｓＪ２　Ｘ　Ｈ（Ｊ
　　　　　３０　２４６−４８Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−
Ｎ（１０３Ｈ７）２　　　　　　　　　　　　　　３５
　　２５６−５７Ｒ−ＨＥ−Ｎｉｌ−Ｃｏ−ＮＨ２Ｘ　
ＨＣＪｌ　　　　　　　　　　２４７−２４９Ｒ−ＮＨ
−ＮトＣｏ−ＮＨ−０２Ｈ，ｘ　Ｈｃｉ　　　　　７６
　２２６−２２７Ｒ−ｎＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−Ｏｆ（
（ＯＨ３Ｊ２ＸＨＣＪ　　　　　　　８７　　２２０−
２ンＩＲ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ！０−ＩＪＨ−ｎ−Ｃ！４Ｈ
ｇ　ｘ　Ｈｃｉ　　　　　　２１６−２１７収率（理＠
蓋　融　点 の％における］　（’Ｃ〕 Ｒ−ＮＨ−Ｎ’ＥＩ−Ｃｏ−ＨＥ　ｎ−０５Ｉ（１、ｘ
　Ｈｃｉ　　　５０　　２１０−２１１Ｒ−ＩＪＨ−Ｎ
Ｈ−Ｃｏ−ＮＨ−ＯＨ（ＯＨ３）−ｎ−０３Ｈ７ＸＨ（
Ｊ　５６２１１４Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ＯＨ（
ｃ２Ｈ５）２　ｘ　Ｈｃｉ　　８４　　２１８−２１９
Ｒ−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ！０−４ＪＨ７０Ｈ２−（３（Ｃ！
Ｈ，、、ｌ、Ｘ　　ＨＣＪ、　　　’８０　　　　　２
０８Ｒ−ＮＨ−ＩＪＨ−Ｇｏ−龍−０Ｆ（（ＯＨ３）−
０）１Ｃ（、！）１３）２ＸＨＣｆ７５　　　　１９７
−１９９Ｒ−ＮＨ−Ｒ１１−Ｃｏ　ＮＨｎ　０６Ｈ１３
Ｘ　ＨＣＪ　　　７０　　２１６−２１４Ｒ−Ｎｌ（−
ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ−ｎ−ＯＢＨ１７Ｘ　ｌ１ｌ（Ｊ　　
　８（Ｊ　　　２ｔＪ８−２Ｕ９ｎ−Ｎｐ−ｍ′Ｅｌ−
ｃｏ−ｍａ−ＯＨ２−ａ６ｇ５ｘ　ＨＣＡ　　８５　　
２１０−２１１Ｒ−Ｎｕ−１Ｎ）ｉ−Ｃ！０−ＮＨ−Ｏ
Ｈ（０’）ｆ、Ｊ−０，）Ｉ５Ｘ　Ｈ（Ｊ　５ν　　２
１２代理人　浅　村　　　昭 ドイツ連邦共和国ミュンスタ ーーザルムシャイム・ビルケン ベグ１ ０発　明　者　リカルト・ライクル ドイツ連邦共和国ガウーアルゲ シャイム・イム・ヒツペル５５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式（１） 〔式甲、 Ｒ１は水”Ａ、Ｏ１〜４アルキルまたはトリフルオロメ
   チルを示し、 Ｒ２、”３およびＲ４は水系、メチルまたはエチルを示
   し、 Ｒ５は水素、物置によりフェニルでは侠されていてもよ
   いＯ１〜８アルキル、０３〜フシクロアルキル、０１〜
   ４アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチル、
   置侠されたフェニルまたはナフチルを示し、 Ｒ４およびＲ５はまた一稍で、部会により０またはＮＲ
   ６か介在していてもよい４または５貝娯のアルキレン鎖
   を示し、そして、 Ｒ６はＣ□〜４アルキルを示す〕の敵性加塩の形および
   遊離塩基の形における化合物。 （２）　Ｒ１が水素またはメチルを示し、Ｒ２、Ｒ３お
   よびＲ４が水系を示し、Ｒ５が水系、０３〜６アルキル
   、０５〜６シタロアルキル、メトキシ−またはエトキシ
   −カルボニルメチル、フェニル、クロロフェニル、α−
   またはＩ−す７チル、あるいはペンシルを示し、セして
   Ｒ４およびＲ５か−ポ６で一０ｋ１２０Ｈ２−０−ＯＨ
   ２０に２−　または−０Ｍ２０Ｈ２−ＮＯ）ｉ３−０１
   （，０１ｉ２−を示すことを９菫とする、竹吐ｄ肯水の
   軛凹第１槍に従う化合物。 （３１通常の賦形糸および（または］担悼に力Ｕえて、
   符計ｎｎ　）ｋ−の軸回第１握または第２項に使う化合
   物を含有することを性徴とする、医業組成吻。 （４）　　次式Ｃ１） 〔式中、 Ｒ工は水素、Ｃエル４アルキルまたはトリフルオロメチ
   ルを示し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素、メチルまたはエチルを示
   し、 Ｒ５は水素、揚台によりフェニルで置換され℃いてもよ
   いＣエル８アルキル、０３〜７シクロアルキル、Ｃエル
   ４アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチル、
   置換されたフェニルまたはナフチルを示し、Ｒ４および
   Ｒ５はまた一紹で、場合により０またばＪＡＲ６か介在
   してい℃もよい４またば５ＪＡ、知のアルキレン趙乞示
   し、セしで、 Ｒ６はＣ□〜４アルキルを示づ−〕の数句７ＪＵ塩の形
   および遊離塩基の彫りこおける化合物の袈這法において
   、ａ）次式（ｉｌ） の化合物を次式（■） ＨＮＲ２−ＮＲ２−Ｃｏ−ＩＪＲ４Ｒ５ＣＵのセミカル
   バジドと反応させ、または、ｂ）次式（ＩＶ） の化合物を次式ＣＶ） ｏａＮ−Ｒ５（Ｖ） のイノシアネートと反応させ、または、Ｃ）式１〜ｌの
   化８物ン次式（ｖｌ） Ｒ′４Ｒ′５−Ｎ−Ｃ０Ｃ１（ｖｌ） のカルバモイルタロンイドと反応させ、または、ｄ）式
   ＩＶの化合物を次式ｃｖｎ少 Ｒ，Ｒ５−Ｎ−ｃｏｏ：ａ　　　　　　（ｖｉｌ）のカ
   ルバミンばニスデルと反応させ、または、ｅ）次式（１
   ″■） の化曾物ン仄式（ＩＸ） ＨＮＲ，Ｒ５（ＩＸＪ の第一級または第二級アミンと反応させ、そして、もし
   も所望ならば、ａ）からｅ）までに従い得られた塩を遊
   １’ｆｆＭ塩基または他の塩に液戻し、他方−仄的に得
   られた遊離塩基を酸性７ＪＤ塩に変侠することを特似と
   する方法。