DK159277B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af produkter, der er anvendelige til behandling af melanomer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af produkter, der er anvendelige til behandling af melanomer Download PDF

Info

Publication number
DK159277B
DK159277B DK167482A DK167482A DK159277B DK 159277 B DK159277 B DK 159277B DK 167482 A DK167482 A DK 167482A DK 167482 A DK167482 A DK 167482A DK 159277 B DK159277 B DK 159277B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
chain
ricin
antibody
conjugate
Prior art date
Application number
DK167482A
Other languages
English (en)
Other versions
DK167482A (da
DK159277C (da
Inventor
Franz Klauss Jansen
Pierre Gros
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of DK167482A publication Critical patent/DK167482A/da
Publication of DK159277B publication Critical patent/DK159277B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159277C publication Critical patent/DK159277C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/44—Antibodies bound to carriers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6819—Plant toxins
    • A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
    • A61K47/6827—Ricin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6865—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from skin, nerves or brain cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/828—Cancer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

O
DK 159277 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af produkter, der er anvendelige til behandling af melanomer.
I de ældre franske ansøgninger nr. 78/27838 og 79/24655 5 (tillæg til førstnævnte) beskrives fremstillingen af anti-can-cer-produkter, de såkaldte konjugater, der fås ved kobling ved covalent binding af A-kæden i ricin til en proteinstruktur, såsom et antistof, et immunoglobulin eller et immunoglobulin-fragment, der selektivt kan genkende et bestemt antigen på overfla-10 den af celler, som man ønsker at nå, såsom cancerceller. Den væsentligste egenskab af disse konjugater er at være specifikke cytotoksiske midler over for tilsigtede mål-celler... .
Anvendelsen af antistoffer rettet mod differentiations--antigener hos cancerceller har allerede gjort det muligt at 15 fremstille konjugater med en betydelig specificitet over for mål-cellerne. Karakteriseringen af antigener knyttet til cancerceller og fremstillingen af monoklone antistoffer rettet mod disse antigener muliggør udvikling af konjugater, der har en forøget specificitet overfor celler, der bærer disse antigener.
20 Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af produkter, der kan anvendes som medikamenter, nemlig såkaldte konjugerede produkter fremstillet ud fra A-kæ-den i ricin og et humant monoklont antistof mod melanomer.
Ved konjugater forstås syntetiske blandingsmolekyler, 25 hvori A-kæden af ricin via en covalent binding af disulfidty-pen er knyttet til et humant antistof mod melanomer, som selektivt kan genkende et antigen, som er knyttet til cancerceller.
Fremstilling af A-kæden af ricin i ren form er beskrevet i ældre patentskrifter. Fremstillingen af monoklone anti-30 stoffer rettet mod humane melanomer er omtalt i den videnskabelige litteratur (der kan især henvises til Proceedings of the National Academy of Sciences, ]Ί_(Α) , 2183-2187, 1980).
Til fremstilling af konjugaterne er det nødvendigt, at koblingsproteinerne hver især bærer mindst ét svovlatom, som 35 naturligt er i stand til eller kunstigt er bragt i stand til
O
2 DK 159277 B
at danne den ønskede disulfidbinding.
A-kæden af ricin indeholder naturligt et enkelt svovlatom, der muliggør den ønskede kobling. Det er svovlatomet i thiolfunktionen i cysteinresten, der findes i A-kæden og 5 sikrer bindingen af denne A-kæde til B-kæden i det komplette toksin.
Antistoffet mod melanomer indeholder hverken en fri thiolfunktion eller andre svovlatomer, der kan anvendes til koblingen. I immunoglobulinmolekylet må der derfor kunstigt 10 indføres et eller flere svovlatomer, som senere kan bringes til at indgå i den disulfidbinding, der skal etableres med et eller flere molekyler af A-kæden af ricin.
Ifølge opfindelsen gennemføres fremstillingen af konju-gatet ved at bringe A-kæden af ricin, der bærer sin frie 15 SH-gruppe, i nærværelse af antistoffet, hvori gruppen SH kunstigt er indført i aktiveret form, især i form af et blandet disulfid med en egnet svovlholdig organisk gruppe.
Fremstillingen af konjugatet kan gengives ved følgende reaktionsskema:
20 RA-SH + AC-S-S-X -> RA-S-S-AC + XSH
hvori RA betyder A-kæden i ricin, AC betyder antistoffet, og X betyder den aktiverende gruppe.
Antistoffet substitueret med et aktiveret svovlatom fremstilles ud fra antistoffet selv ved substitution ved hjælp 25 af en reaktionsdygtig forbindelse, der selv bærer et aktiveret svovlatom, ifølge følgende reaktionsskema:
AC + Y-R-S-S-X -> AC-R-S-S-X
hvori AC betyder antistoffet, Y betyder en funktion, der muliggør covalent fiksering af den reaktionsdygtige forbindelse til 30 proteinet, R betyder en gruppe, der samtidig kan bære substi-tuenterne Y og -S-S-X, og X betyder den aktiverende gruppe.
Den funktionelle gruppe Y er en funktion, der kan bindes covalent til en af de funktioner, der bæres af sidekæderne af de aminosyrer, der danner det protein, som skal substitue-35 res·. På tale blandt disse kommer især de terminale aminfunktio-ner i ly sylgrupperne, der findes i proteinet.' I dette'tilfælde kan Y især betyde: 3
O
DK 159277 B
- en carboxylgruppe, der kan bindes til aminfunktio-nerne i proteinet i nærværelse af et koblingsmiddel, såsom et carbodiimid og især et vandopløseligt derivat som l-ethyl-3--(3-diethylamino-propyl)-carbodiimid, 5 - et carboxylsyrechlorid, der kan reagere direkte med aminfurktionerne til acylering af disse, - en såkaldt aktiveret ester, såsom en ortho- eller para-nitro- eller -dinitrophenylester eller også en N-hydroxy-succinimidester, der reagerer direkte med aminfunktionerne til 10 acylering af disse, - et indre anhydrid af en dicarboxylsyre, f.eks. rav-syreanhydrid, der reagerer spontant med aminfunktionerne til dannelse af amidbindinger, rø rt 1 i - en iirtide s ter gruppe -C-OR , hvori R betyder en alkyl-15 gruppe, der reagerer med amingrupperne i proteinet ifølge følgende reaktionsskema:
NH NH
Prot-NH2 + R10-C-R2 -> Prot-NH-C-R2 + R1OH
20 X betyder en funktionel gruppe, der kan reagere med en fri thiolgruppe. X kan især betyde en 2-pyridyl- eller 4-py-ridylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller flere alkylgrupper, halogenatomer eller carboxylgrupper. X kan også betyde en phenylgruppe, der fortrinsvis er substitueret med en 25 eller flere nitro- eller carboxylgrupper. X kan endvidere betyde en alkoxycarbonylgruppe, såsom en methoxycarbonylgruppe.
R betyder enhver gruppe, der samtidig kan bære substi-tuenterne Y og S-S-X. Den bør vælges således, at den ikke indeholder funktioner, der under de senere reaktioner kan interfe-30 rere med de anvendte reaktanter og de syntetiserede produkter.
Især kan gruppen R være en gruppe -(CH9) -, hvor n ligger mellem
3 1 ' λ Δ n A
1 og 10, eller en gruppe R -CH-CH-R , hvori R4 betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, og R3 betyder en substituent, der er indifferent over for de senere anvendte 5 5 35 reaktanter, såsom en carbamatgruppe -NH-CO-OR , hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbona-tomer og især en tert.butylgruppe.
O
4 DK 159277 B
Omsætningen af forbindelsen Y-R-S-S-X med immunoglo-bulinet gennemføres i flydende homogen fase, oftest i vand eller en pufferopløsning. Når opløseligheden af reaktanterne kræver det, er det muligt at sætte indtil 20 vol.-% af et 5 vandblandbart organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol og især tert.butanol, til reaktionsmediet.
Omsætningen gennemføres ved omgivelsestemperatur i et tidsrum, der varierer fra nogle timer til 24 timer, hvorefter man ved en dialyse kan fjerne stoffer med lav molekylvægt, især 10 overskuddene af reaktanter. Denne fremgangsmåde gør det muligt at indføre et antal substituerende grupper pr. mol protein på mellem 1 og 5, hvis proteinet er et immunoglobulin af klassen G, og på mellem 1 og 15, hvis immunoglobulinet er af klassen M.
15 Ved at anvende sådanne forbindelser realiseres koblin gen med A-kæden af ricin ved at bringe de to proteiner sammen i vandig opløsning ved en temperatur, der ikke overskrider 30°C, i et tidsrum, der varierer fra nogle timer til et døgn. Den fremkomne opløsning dialyseres til fjernelse af stoffer 20 med lav molekylvægt, hvorefter konjugatet kan renses ved forskellige kendte metoder.
Opfindelsen illustreres nærmere ved det følgende eksempel.
25 Eksempel 1.
Konjugat fremstillet ud fra et humant antistof mod melanomer (antistof rettet mod antigenet P 97), der er substitueret med en aktiveret disulfidgruppe, og A-kæden af ricin. a) Humant_antistof_mod_melanomer__(anti-P_97)__ 30
Dette antistof fremstilles ifølge metoden, der beskrives i Proceedings of the National Academy of Sciences, 77(4), 2183-2187.
Det underkastes en slutrensning ved dialyse mod PBS- -puffer (10· mMphosphat, 140 mM natriumchlorid, pH-værdi 7,4).
35 A-kæden af ricin fremstilles og renses som anført i de
O
5 DK 159277 B
ovennævnte ældre franske ansøgninger (nr. 78/27838 og dens tillæg nr. 79/24655).
c) ålSiiY®l!=t_i}™32£_å£tistof_mod_melanomer_
Til 0,5 ml af en opløsning på 20 mg/ml af 3-(2-pyridyl-5 -disulfanyl)-propionsyre i tert.butanol sættes 0,2 ml af en opløsning på 60 mg/ml af l-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)--carbodiimid, og blandingen henstilles i 3 minutter ved omgivelsestemperatur .
30 yuliter af den således fremkomne opløsning sættes til 1,66 ml af en opløsning på 2,4 mg/ml af antistof mod melanom i PBS-puffer. Der inkuberes i 20 timer ved 30°C.
Derefter dialyseres opløsningen kontinuerligt i 3 dage mod 21 liter PBS-puffer ved 4°C. Der fås på denne måde 4 mg aktiveret antistof ved en koncentration på 2,3 mg/ml.
15
Ved spektrofotometrisk titrering ved 343 nm af pyri-din-2-thionet, der frigøres ved udveksling med det reducerede glutathion konstateres, at der er fremkommet et antistof, der bærer 2,6 aktiverende grupper pr. mol antistof.
20 Kon^ugat
Til 1,3 ml af en opløsning af aktiveret antistof i PBS-puffer (koncentration 2,3 mg/ml, dvs. 3 mg aktiveret antistof) sættes 0,52 ml af en opløsning af A-kæden af ricin i den samme puffer (koncentration 5,8 mg/ml), og der inkuberes ved 25 25°C i 20 timer.
Reaktionsblandingen chromatograferes på en søjle af "Sephade^Sb 100"-gel. I hver fraktion bestemmes koncentrationen af antistof ved spektrofotometri ved 280 nm og koncentrationen af A-kæde ved dens evne til at inhibere proteinsyntese 30 målt på et acellulært system. De identiske fraktioner, som indeholder konjugatet, forenes, og der fås på denne måde ca.
1 mg konjugat ved en koncentration på 0,2 mg/ml.
Analytiske bestemmelser viser, at opløsningen indeholder 50 yug/ml af biologisk aktiv A-kæde, dvs. ca. 1,4 mol 35 A-kæde pr. mol antistof.
En undersøgelse gennemført ved cytofluorometri har desuden vist, at det anvendte antistof mod melanomer, det
O
6 DK 159277 B
tilsvarende aktiverede antistof og konjugatet af dette antistof med A-kæden af ricin udviser meget nærliggende fluorescens-histogrammer, som bekræfter, at antistoffet ikke har undergået nogen væsentlig ændring under de aktiverings- og 5 koblingsreaktioner, som det er blevet underkastet, og især at det i konjugatet forbliver i stand til at genkende antigenet P 97, som det er rettet mod.
Konjugatet ifølge opfindelsen, som er fremstillet som beskrevet ovenfor, er blevet undersøgt for sine biologiske 10 egenskaber og især sin virkning mod cancer.
1) Inhibering af proteinsyntese
Den fundamentale biologiske egenskab af A-kæden af ricin er at inhibere den cellulære proteinsyntese ved at ændre ribosom-underenheden 60 S.
15 Der er her anvendt en cellulær model. Ved denne prøve måles virkningen af de undersøgte stoffer på inkorporeringen 14 af C-leucin i cancerceller i kultur.
De anvendte celler tilhører cellelinien M 1477, der hidrører fra et humant melanom, som bærer antigenet P 97.
2o Efter trypsinering præinkuberes disse celler i mindst 24 timer for at tillade gendannelse af de overflade-antigener, som eventuelt er blevet ændret. Efter tilsætning af stoffet, der skal undersøges, gennemføres en ny inkubering. Efter inkube- 14 ringen måles graden af inkorporering af C-leucin i de således 25 behandlede celler.
Denne måling gennemføres ifølge en metode, der svarer til den teknik, der beskrives i Journal of Biological Chemistry 249(11), 3557-3562, 1974, idet sporstoffet "^C-leu-cin anvendes til at bestemme omfanget af proteinsyntesen. Be-30 stemmeisen af den inkorporerede radioaktivitet udføres her på hele celler isoleret ved filtrering.
Ud fra disse bestemmelser kan der optegnes dosis/virk-nings-kurver, idet der ad abscissen afsættes koncentrationen af de undersøgte stoffer og ad ordinaten inkorporeringen af 14 35 C-leucin udtrykt i procent af kontrolcellers inkorporering i fraværelse af det undersøgte stof.
7 DK 159277 B
O
På denne måde kan der for hvert stof bestemmes den 14 koncentration, der inhiberer inkorporeringen af C-leucin 50% (CI50).
Resultaterne, der opnås med konjugatet, der er frem-5 stillet ifølge eksemplet ovenfor, (ITHM) er vist i fig. 1 på den vedføjede tegning. I denne figur er der ligeledes vist de kurver, der fås med henholdsvis ricin (R), A-kæden af ri-cin (AR) og et konjugat af A-kæden af ricin og dinitrophenyl-gruppeholdigt antistof (DS 10), hvilket konjugat ikke ud-10 viser nogen affinitet til de undersøgte celler.
Det fremgår af denne figur, at det undersøgte konjugat (ITHM) har en kraftig cytotoksisk aktivitet (CI^q=. 5 x 10 %i) , der er ca. 400 gange større end aktiviteten af A-kæden af ricin.
15 Desuden har anti-DNP-konjugatet (DS 10) ingen virkning på cellerne M 1477 indtil den højeste anvendte koncentration — fi (10 M) . Derimod viser det samme konjugat DS 10 sig at være cyto- -9 toksisk med en CI^Q-værdi nær 10 M, hvis det bringes i kontakt med de samme celler M 1477, som i forvejen kunstigt er 20 blevet bragt til at bære DNP-grupper. Disse to sidstnævnte resultater viser den specifikke karakter af den cytotoksi-ske aktivitet af konjugatet ITHM.
2) Inhibering af dannelsen af kolonier
Cellerne fra en kultur af melanom M 1477 fjernes fra 25 deres underlag med en opløsning af Versene (PBS-puffer indeholdende ethylendiamintetraeddikesyre) eller ved trypsinering.
4
Disse celler podes i en mængde på 2 x 10 celler pr. petriskål med en diameter på 5 cm, der indeholder følgende kulturmedium: i
Medium RPMI 1640 (Merieux), hvortil der er sat 2mM glu-30 tamin, 2 g/liter natriumhydrogencarbonat, 15% inaktiveret kalvefosterserum (Seromed) og antibiotika (penicillin, streptomycin og amphotericin B).
Efter 24 timer behandles cellerne med forskellige koncentrationer af konjugatet, der skal undersøges.
35 Til sammenligning gennemføres den samme forsøgsrække med dels ricin, dels A-kæden af ricin og endelig med et konjugat, der er uspecifikt over for denne cellelinie (konjugat 8
O
DK 159277 B
mellem A-kæden af ricin og et anti-DNP-antistof (DS 10).
Efter yderligere 24 timer fjernes kulturmediet og erstattes med frisk medium med samme sammensætning, men uden cytotoksisk stof.
5 10-15 dage senere bestemmes antallet af udviklede ko lonier efter farvning med en opløsning af krystalviolet ved hjælp af en automatisk kolonitæller (system Artek 880).
Denne metode tillader påvisning af en så ringe mængde som 10 levedygtige celler pr. skål, således som det har kunnet 10 fastslås ved anvendelse af kontrolkulturer. Det er ligeledes blevet påvist, at dannelsen af kolonier er strengt proportional med begyndelseskoncentrationen af celler, i det mindste i området 10^-10^ celler pr. ml.
De opnåede resultater er vist i fig. 2, hvor der ad 15 ordinaten og i logaritmiske koordinater er afsat antallet af kolonier pr. skål og ad abscissen koncentrationen af tilsat stof. Forsøgene er gennemført med ricin (R), A-kæden af ricin (AR) og konjugatet ifølge opfindelsen (ITHM).
Konjugatet ITHM udviser en høj aktivitet, eftersom 20 den sidste melanomcelle dræbes ved en koncentration på ca.
-9 2 x 10 M af konjugatet. Denne koncentration er helt sammenlig- -9 nelig med koncentrationen af ricin (1 x 10 M), medens man skal — 6 op på 10 M for A-kæden af ricin for at opnå den samme virkning. Det kan ligeledes bemærkes, at konjugatet DS 10 ikke
O
25 har nogen aktivitet indtil en koncentration på 2 x 10 M,.som er den højeste, ved hvilken det er blevet undersøgt.
Resultaterne af dette forsøg bekræfter fuldstændig resultaterne af forsøget med inhibering af proteinsyntese.
Konjugaterne fremstillet ifølge opfindelsen udviser 30 således en kraftig specificitet af virkningen over for cellelinier af humant melanom. De kan derfor anvendes inden for humanterapien til behandling af melanomer og eventuelt andre sygdomstilstande, eventuelt cancersygdomme, som er følsomme over for det anvendte antistof.
35 Disse konjugater formuleres således, at de kan anvendes til injektion. De kan enten anvendes alene eller i forbindelse
9 DK 159277 B
O
med en anden behandling af den pågældende cancersygdom og især sammen med andre medikamenter, der er immunitetsundertrykkende med det formål at forsinke og svække patientens naturlige immunreaktion over for det fremmed-protein, som konjugatet 5 udgør.
Med henblik på at eliminere alle cancerceller bør behandlingen gennemføres med en tilstrækkelig dosis af konjugatet, og behandlingens varighed bør bestemmes i hvert enkelt tilfælde i afhængighed af patienten og naturen af den sygdoms-10 tilstand, der skal behandles.
15 20 25 30 35

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af produkter, der især er nyttige i medikamenter, som er anvendelige til behandling af melanomer, og indeholder et aktivt stof, som er et mo- 5 lekyle, hvori A-kæden af ricin ved en covalent binding af di-sulfidtypen er knyttet til det humane antistof anti-P97 mod melanomer, kendetegnet ved, at man omsætter A-kæden af ricin, hvilken kæde kan gengives ved formlen RA-SH, med et derivat af antistoffet AC med formlen AC-S-S-X, hvori X betyder 10 en aktiverende gruppe..
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betyder en gruppe, der kan reagere med en fri thiol-gruppe, især en eventuelt substitueret 2-pyridyl- eller 4-pyri-dylgruppe, en phenylgruppe eller en alkoxycarbonylgruppe. 15 20 25 30 35
DK167482A 1981-04-15 1982-04-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af produkter, der er anvendelige til behandling af melanomer DK159277C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8107596A FR2504010B1 (fr) 1981-04-15 1981-04-15 Medicaments anticancereux contenant la chaine a de la ricine associee a un anticorps antimelanome et procede pour leur preparation
FR8107596 1981-04-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK167482A DK167482A (da) 1982-10-16
DK159277B true DK159277B (da) 1990-09-24
DK159277C DK159277C (da) 1991-02-18

Family

ID=9257448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK167482A DK159277C (da) 1981-04-15 1982-04-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af produkter, der er anvendelige til behandling af melanomer

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4414148A (da)
EP (1) EP0063988B1 (da)
JP (1) JPS57179124A (da)
KR (1) KR880001045B1 (da)
AR (1) AR228394A1 (da)
AT (1) ATE17653T1 (da)
AU (1) AU556641B2 (da)
CA (1) CA1195248A (da)
CZ (1) CZ256482A3 (da)
DD (1) DD204849A5 (da)
DE (1) DE3268752D1 (da)
DK (1) DK159277C (da)
EG (1) EG15718A (da)
ES (1) ES511433A0 (da)
FI (1) FI76693C (da)
FR (1) FR2504010B1 (da)
GR (1) GR69199B (da)
HU (1) HU188314B (da)
IE (1) IE53009B1 (da)
IL (1) IL65441A0 (da)
MA (1) MA19429A1 (da)
NO (1) NO154905C (da)
NZ (1) NZ200302A (da)
OA (1) OA07069A (da)
PH (1) PH20846A (da)
PL (1) PL135800B1 (da)
PT (1) PT74741B (da)
SU (1) SU1329604A3 (da)
YU (1) YU83082A (da)
ZA (1) ZA822528B (da)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5843926A (ja) * 1981-09-08 1983-03-14 Suntory Ltd 選択性制癌剤
FR2523445A1 (fr) * 1982-03-17 1983-09-23 Sanofi Sa Nouveaux conjugues associant, par liaison covalente, une enzyme et un anticorps, et associations medicamenteuses utilisant lesdits conjugues
AU573529B2 (en) * 1982-05-12 1988-06-16 President And Fellows Of Harvard College Hybrid proteins
US4520226A (en) * 1982-07-19 1985-05-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of graft versus host disease using a mixture of T-lymphocyte specific monoclonal antibody: ricin conjugates
JPS5990052A (ja) * 1982-11-16 1984-05-24 Katsu Taniguchi モノクロ−ナル特異抗体を用いたメラノ−マ診断薬
US4916213A (en) * 1983-02-22 1990-04-10 Xoma Corporation Ribosomal inhibiting protein-immunoglobulin conjugates with specificity for tumor cell surface antigens, and mixtures thereof
US4591572A (en) * 1983-04-01 1986-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pigmentation associated, differentiation antigen of human melanoma and autologous antibody
JPS59186924A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Kureha Chem Ind Co Ltd ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤
US4664911A (en) * 1983-06-21 1987-05-12 Board Of Regents, University Of Texas System Immunotoxin conjugates employing toxin B chain moieties
GB2142428A (en) * 1983-06-23 1985-01-16 Erba Farmitalia Adenocarcinoma related antigenic determinants and antibodies specific thereto
FR2547731A1 (fr) * 1983-06-27 1984-12-28 Centre Nat Rech Scient Immunotoxine antitumorale, preparations pharmaceutiques la contenant et son utilisation in vitro
GB2148299B (en) * 1983-09-01 1988-01-06 Hybritech Inc Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life
US4545985A (en) * 1984-01-26 1985-10-08 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pseudomonas exotoxin conjugate immunotoxins
FR2570278B1 (fr) * 1984-09-14 1987-02-13 Pasteur Institut Compositions et procede pour proteger les lymphocytes t contre l'agent etiologique des lymphadenopathies et du syndrome d'immunodepression acquise
AU585940B2 (en) * 1984-09-25 1989-06-29 Xoma Corporation Lectin immunotoxins
US4590071A (en) * 1984-09-25 1986-05-20 Xoma Corporation Human melanoma specific immunotoxins
EP0232447A1 (en) * 1986-02-13 1987-08-19 Xoma Corporation Lectin immunotoxins
FR2573656B1 (fr) * 1984-11-29 1987-02-27 Sanofi Sa Medicament comportant en tant qu'association au moins une immunotoxine et au moins un polymere contenant du mannose
US4851510A (en) * 1984-11-30 1989-07-25 Wadley Technologies, Inc. Monoclonal antibodies to novel melanoma-associated antigens
AT384549B (de) * 1985-01-08 1987-11-25 Strasser Engelbert Verfahren zur herstellung einer vaccine
US5256413A (en) * 1985-01-08 1993-10-26 The General Hospital Corporation Method and use for site-specific activation of substances
FR2577135B1 (fr) * 1985-02-13 1989-12-15 Sanofi Sa Immunotoxines a longue duree d'action comportant un constituant glycopeptidique inactivant les ribosomes modifie sur ses motifs polysaccharidiques
US4744981A (en) * 1985-10-17 1988-05-17 Neorx Corporation Trichothecene antibody conjugates
NZ218460A (en) * 1985-11-29 1989-07-27 Univ Melbourne Ricin-antibody conjugate
US4831122A (en) * 1986-01-09 1989-05-16 Regents Of The University Of Minnesota Radioimmunotoxins
US4689401A (en) * 1986-03-06 1987-08-25 Cetus Corporation Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain
USRE38008E1 (en) 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US4771128A (en) * 1986-10-10 1988-09-13 Cetus Corporation Method of purifying toxin conjugates using hydrophobic interaction chromatography
US5009995A (en) * 1986-10-27 1991-04-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Monoclonal antibodies to melanoma cells
US5582862A (en) 1988-04-04 1996-12-10 General Hospital Corporation Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin
US5372812A (en) * 1988-04-04 1994-12-13 The General Hospital Corporation Composition and method for acceleration of clot lysis
US5609869A (en) * 1988-08-19 1997-03-11 The General Hospital Corporation Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use
US5811265A (en) * 1988-08-19 1998-09-22 The General Hospital Corporation Hybrid immunoglobulin-thrombolytic enzyme molecules which specifically bind a thrombus, and methods of their production and use
US5252713A (en) * 1988-09-23 1993-10-12 Neorx Corporation Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation
US5171563A (en) * 1988-09-30 1992-12-15 Neorx Corporation Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates
IE910820A1 (en) * 1990-03-22 1991-09-25 Sloan Kettering Inst Cancer Gp75 as a tumor vaccine for melanoma
IE62496B1 (en) * 1990-04-19 1995-02-08 Res Dev Foundation Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease
US5981194A (en) * 1992-07-10 1999-11-09 University Of British Columbia Use of p97 and iron binding proteins as diagnostic and therapeutic agents
US5690935A (en) * 1995-01-13 1997-11-25 Regents Of The University Of Minnesota Biotherapy of cancer by targeting TP-3/P80
US5977322A (en) 1995-06-14 1999-11-02 The Regents Of The University Of California High affinity human antibodies to tumor antigens
US20030017147A1 (en) * 1996-09-20 2003-01-23 Guy L Reed Composition and method for enhancing fibrinolysis
US6869604B1 (en) * 1998-03-27 2005-03-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Recombinant anti-tumor RNAse
WO1999058139A2 (en) * 1998-05-08 1999-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
US6852318B1 (en) 1998-05-08 2005-02-08 The Regents Of The University Of California Methods for detecting and inhibiting angiogenesis
WO2002029410A2 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Quantum Dot Corporation Cells having a spectral signature, and methods of preparation and use thereof
US20050059031A1 (en) 2000-10-06 2005-03-17 Quantum Dot Corporation Method for enhancing transport of semiconductor nanocrystals across biological membranes
EP1343973B2 (en) 2000-11-16 2020-09-16 California Institute Of Technology Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening
ZA200305980B (en) 2001-02-12 2007-01-31 Res Dev Foundation Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof
EP1406493A4 (en) * 2001-06-11 2006-06-14 Xenoport Inc ADMINISTRATION OF MEDIUM BY THE PEPT-2 TRANSPORTER
WO2003007889A2 (en) * 2001-07-17 2003-01-30 Research Development Foundation Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins
WO2003048295A1 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
US20030158089A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Administrative agents via the SMVT transporter
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US20030228619A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-11 Xenoport, Inc. Peptide nucleic acids as tags in encoded libraries
WO2003105761A2 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Research Development Foundation Immunotoxin as a therapeutic agent and uses thereof
UA81634C2 (ru) 2002-07-18 2008-01-25 Хеликс Биофарма Корп. Фармацевтическая композиция уреазы для ингибирования роста раковых клеток и ее применение
US20040161424A1 (en) * 2002-10-08 2004-08-19 Xenoport Human organic solute transporters
CA2521171C (en) 2003-04-03 2013-05-28 Fluidigm Corp. Microfluidic devices and methods of using same
WO2006102264A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
BRPI0507169A (pt) 2004-02-02 2007-06-26 Ambrx Inc polipeptìdeos do hormÈnio de crescimento humano modificados e seu usos
US7632924B2 (en) 2004-06-18 2009-12-15 Ambrx, Inc. Antigen-binding polypeptides and their uses
WO2006091231A2 (en) 2004-07-21 2006-08-31 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
CA2595673A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Edouard Collins Nice Methods of detecting an analyte in a sample
CN103520735B (zh) * 2004-12-22 2015-11-25 Ambrx公司 包含非天然编码的氨基酸的人生长激素配方
EP1836298B1 (en) * 2004-12-22 2012-01-18 Ambrx, Inc. COMPOSITIONS OF AMINOACYL-tRNA SYNTHETASE AND USES THEREOF
BRPI0519430A2 (pt) 2004-12-22 2009-02-10 Ambrx Inc hormânio do crescimento humano modificado
EP2399893B1 (en) 2004-12-22 2018-08-15 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
EP1836316A4 (en) 2004-12-22 2009-07-22 Ambrx Inc PROCESS FOR EXPRESSION AND CLEANING OF RECOMBINANT HUMAN GROWTH HORMONE
WO2006083961A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Research Development Foundation Blys fusion proteins for targeting blys receptor and methods for treatment of b-cell proliferative disorders
AU2006255122B2 (en) * 2005-06-03 2010-10-21 Ambrx, Inc. Improved human interferon molecules and their uses
AU2005335491B2 (en) * 2005-08-18 2010-11-25 Ambrx, Inc. Compositions of tRNA and uses thereof
CN101400646A (zh) * 2005-11-08 2009-04-01 Ambrx公司 用于修饰非天然氨基酸和非天然氨基酸多肽的促进剂
DK2339014T3 (da) * 2005-11-16 2015-07-20 Ambrx Inc Fremgangsmåder og sammensætninger omfattende ikke-naturlige aminosyrer
WO2007070659A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
CN106008699A (zh) * 2006-09-08 2016-10-12 Ambrx公司 经修饰的人类血浆多肽或Fc骨架和其用途
EP2064333B1 (en) * 2006-09-08 2014-02-26 Ambrx, Inc. Suppressor trna transcription in vertebrate cells
JP5399906B2 (ja) * 2006-09-08 2014-01-29 アンブルックス，インコーポレイテッド 脊椎動物細胞用のハイブリッドサプレッサーｔｒｎａ
CN101678090B (zh) 2007-03-07 2012-04-11 乌第有限合伙公司 用于预防和治疗自身免疫病的组合物和方法
CN107501407B (zh) 2007-03-30 2022-03-18 Ambrx公司 经修饰fgf-21多肽和其用途
US8114630B2 (en) * 2007-05-02 2012-02-14 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
CA2699394C (en) 2007-09-17 2020-03-24 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
CN101868246A (zh) 2007-09-21 2010-10-20 加利福尼亚大学董事会 被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性
MX2010005317A (es) 2007-11-20 2010-06-02 Ambrx Inc Polipeptidos de insulina modificados y sus usos.
MX344166B (es) 2008-02-08 2016-12-07 Ambrx Inc Leptina-polipeptidos modificados y sus usos.
IL198123A0 (en) 2008-04-18 2009-12-24 Snecma Propulsion Solide A heat treatment oven with inductive heating
WO2009148896A2 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Nuclea Biotechnologies, LLC Anti-phospho-akt antibodies
CN102159230A (zh) 2008-07-23 2011-08-17 Ambrx公司 经修饰的牛g-csf多肽和其用途
BR122012024318A2 (pt) 2008-09-26 2019-07-30 Ambrx, Inc. Polipeptídeos modificados de eritropoetina animal e seus usos
AU2009296267B2 (en) * 2008-09-26 2013-10-31 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
AU2010210600B2 (en) 2009-02-06 2016-07-14 C3 Jian, Inc. Calcium-binding agents induce hair growth and/or nail growth
MX349301B (es) 2009-12-21 2017-07-21 Ambrx Inc Polipéptidos de somatotropina bovina modificados y sus usos.
BR112012015597A2 (pt) 2009-12-21 2017-01-31 Ambrx Inc peptídeos de somatotropina suínos modificados e seus usos
US9782454B2 (en) 2010-04-22 2017-10-10 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
EA030886B1 (ru) 2010-08-17 2018-10-31 Амбркс, Инк. Модифицированные полипептиды релаксина, содержащие некодируемую в природе аминокислоту, связанную с полимером, и их применение
US11246915B2 (en) 2010-09-15 2022-02-15 Applied Molecular Transport Inc. Cholix toxin-derived fusion molecules for oral delivery of biologically active cargo
RU2593715C2 (ru) 2010-09-15 2016-08-10 Рэндэлл Дж. МРСНИ Системы и способы доставки биоактивных средств с применением транспортных последовательностей, происходящих от бактериального токсина
TWI480288B (zh) 2010-09-23 2015-04-11 Lilly Co Eli 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物
KR20130124487A (ko) 2010-09-29 2013-11-14 유티아이 리미티드 파트너쉽 생체적합성, 생흡수성 나노구를 사용하는 자가면역 질병의 치료방법
US9511151B2 (en) 2010-11-12 2016-12-06 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
CN105388287A (zh) 2011-03-11 2016-03-09 内布拉斯加大学董事委员会 冠状动脉疾病的生物标志物
DK2694095T3 (da) 2011-04-05 2018-05-28 Longevity Biotech Inc Sammensætninger omfattende glucagon-analoger og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af samme
KR102356286B1 (ko) 2011-05-27 2022-02-08 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도
CN110078789A (zh) 2011-05-27 2019-08-02 Ambrx 公司 含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途
PT2822575T (pt) 2012-03-03 2020-07-02 Immungene Inc Moléculas de fusão anticorpos-mutante de interferão modificadas
US10988516B2 (en) 2012-03-26 2021-04-27 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating inflammation
CN108727466B (zh) 2012-06-07 2023-04-28 Ambrx公司 前列腺特异性膜抗原抗体药物结合物
CN104619350A (zh) 2012-06-14 2015-05-13 Ambrx公司 结合到核受体配体多肽的抗psma抗体
KR102190832B1 (ko) 2012-06-19 2020-12-15 암브룩스, 인코포레이티드 항cd70 항체 약물 컨쥬게이트
US9603948B2 (en) 2012-10-11 2017-03-28 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders
WO2014145718A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
JP2016524459A (ja) 2013-04-08 2016-08-18 へリックス バイオファーマ コーポレイション 診断および治療目的のための抗体−ウレアーゼコンジュゲートの使用
US11559580B1 (en) 2013-09-17 2023-01-24 Blaze Bioscience, Inc. Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof
US10519247B2 (en) 2013-11-01 2019-12-31 Board Of Regents,The University Of Texas System Targeting HER2 and HER3 with bispecific antibodies in cancerous cells
AU2014343379B2 (en) 2013-11-04 2019-02-14 Uti Limited Partnership Methods and compositions for sustained immunotherapy
FR3018526B1 (fr) 2014-03-14 2021-06-11 Herakles Installation de densification cvi comprenant une zone de prechauffage a forte capacite
CN106470707A (zh) 2014-05-07 2017-03-01 应用分子运输有限责任公司 用于口服递送生物活性货物的cholix毒素衍生的融合分子
CN114805532A (zh) 2014-10-24 2022-07-29 百时美施贵宝公司 修饰的fgf-21多肽及其用途
EP3291832B1 (en) 2015-05-06 2025-09-03 UTI Limited Partnership Nanoparticle compositions for sustained therapy
MX2018005232A (es) 2015-11-03 2018-08-15 Ambrx Inc Anticuerpos anti-cd3 novedosos y sus usos.
SI3383920T1 (sl) 2015-11-30 2024-06-28 The Regents Of The University Of California Dostava tumorsko specifičnega koristnega tovora in imunska aktivacija z uporabo humanega protitelesa, ki cilja visoko specifičen površinski antigen tumorskih celic
WO2017180789A2 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treatment using chlorotoxin conjugates
US12048732B2 (en) 2016-04-15 2024-07-30 Blaze Bioscience, Inc. Methods of treating breast cancer
WO2018089829A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Fortis Therapeutics, Inc. Cd46-specific effector cells and uses thereof
CA3043277A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Regents Of The University Of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
JP2020503857A (ja) 2016-12-12 2020-02-06 セファイド 自動反応カートリッジにおける統合化イムノｐｃｒ及び核酸分析
EP3565573B1 (en) 2017-01-05 2023-08-23 The Regents of The University of California Pac1 receptor agonists (maxcaps) and uses thereof
PE20191716A1 (es) 2017-02-08 2019-12-05 Bristol Myers Squibb Co Polipeptidos de relaxina modificada que comprenden un mejorador farmacocinetico y sus usos
CA3083748A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Uti Limited Partnership Methods of treating autoimmune disease
WO2019173787A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Applied Molecular Transport Inc. Toxin-derived delivery constructs for oral delivery
CN121513216A (zh) 2018-03-08 2026-02-13 应用分子转运公司 用于经口递送的毒素衍生的递送构建体
MX2020010104A (es) 2018-03-29 2020-11-06 Ambrx Inc Conjugados de farmaco-anticuerpo anti-antigeno de membrana especifico de prostata (psma) humanizado.
MX2021002301A (es) 2018-08-28 2021-04-28 Ambrx Inc Bioconjugados de anticuerpo-foliato anti-cd3 y sus usos.
CA3111576A1 (en) 2018-09-11 2020-03-19 Ambrx, Inc. Interleukin-2 polypeptide conjugates and their uses
JP2022512746A (ja) 2018-10-19 2022-02-07 アンブルックス，インコーポレイテッド インターロイキン－１０ポリペプチド複合体、その二量体、およびそれらの使用
CA3128081A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
MX2022001975A (es) 2019-08-16 2022-03-11 Applied Molecular Transport Inc Composiciones, formulaciones y produccion y purificacion de interleucinas.
WO2021173889A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Ambrx, Inc. Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates
EP4117732A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ambrx, Inc. Interleukin-2 polypeptide conjugates and methods of use thereof
EP4192511A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Fortis Therapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof
JP2023538071A (ja) 2020-08-20 2023-09-06 アンブルックス，インコーポレイテッド 抗体－ｔｌｒアゴニストコンジュゲート、その方法及び使用
CA3213805A1 (en) 2021-04-03 2022-10-06 Feng Tian Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024077277A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Ambrx, Inc. Drug linkers and antibody conjugates thereof
JP2026504093A (ja) 2023-01-16 2026-02-03 アンブレツクス・インコーポレイテツド 抗ｃｄ７０抗体薬物コンジュゲート
WO2024178310A1 (en) 2023-02-23 2024-08-29 Ambrx, Inc. Trop2-directed antibody-drug conjugates and uses thereof
AU2024329469A1 (en) 2023-08-22 2026-04-09 Ambrx, Inc. Anti-psma adc conjugate compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2437213A1 (fr) * 1978-09-28 1980-04-25 Cm Ind Produits cytotoxiques formes par liaison covalente de la chaine a de la ricine avec un anticorps et leur procede de preparation
US4315851A (en) * 1978-12-29 1982-02-16 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition having antitumor activity
JPS5616418A (en) * 1979-07-20 1981-02-17 Teijin Ltd Antitumor protein complex and its preparation
FR2466252A2 (fr) * 1979-10-03 1981-04-10 Clin Midy Nouveaux produits ayant notamment des proprietes anticancereuses a base de chaine a de la ricine et d'une proteine

Also Published As

Publication number Publication date
AU8251082A (en) 1983-04-21
ES8303918A1 (es) 1983-02-16
DE3268752D1 (en) 1986-03-13
OA07069A (fr) 1984-01-31
NO821198L (no) 1982-10-18
PL135800B1 (en) 1985-12-31
KR880001045B1 (ko) 1988-06-18
YU83082A (en) 1985-03-20
PL235981A1 (da) 1982-10-25
KR830009777A (ko) 1983-12-23
ZA822528B (en) 1983-02-23
DD204849A5 (de) 1983-12-14
EP0063988A1 (fr) 1982-11-03
HU188314B (en) 1986-04-28
NO154905C (no) 1987-01-14
FR2504010B1 (fr) 1985-10-25
CZ256482A3 (en) 1994-01-19
IE53009B1 (en) 1988-05-11
FI821304L (fi) 1982-10-16
AR228394A1 (es) 1983-02-28
AU556641B2 (en) 1986-11-13
FI821304A0 (fi) 1982-04-14
CA1195248A (en) 1985-10-15
FI76693B (fi) 1988-08-31
ES511433A0 (es) 1983-02-16
EP0063988B1 (fr) 1986-01-29
JPS57179124A (en) 1982-11-04
DK167482A (da) 1982-10-16
GR69199B (da) 1982-05-06
NZ200302A (en) 1985-03-20
EG15718A (en) 1986-09-30
DK159277C (da) 1991-02-18
US4414148A (en) 1983-11-08
PT74741B (fr) 1983-11-09
MA19429A1 (fr) 1982-12-31
ATE17653T1 (de) 1986-02-15
SU1329604A3 (ru) 1987-08-07
FI76693C (fi) 1988-12-12
NO154905B (no) 1986-10-06
IE820815L (en) 1982-10-15
PT74741A (fr) 1982-05-01
PH20846A (en) 1987-05-08
IL65441A0 (en) 1982-07-30
FR2504010A1 (fr) 1982-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159277B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af produkter, der er anvendelige til behandling af melanomer
AU2020200975B2 (en) New stable antibody-drug conjugate, preparation method therefor, and use thereof
CA1209472A (en) Anti-cancer drugs for the treatment of leukaemias t constituted by the chain a of ricin and a specific monoclonal antibody
KR100499648B1 (ko) 단량체칼리케아미신유도체/캐리어공액체의제조방법
KR910000029B1 (ko) 효소와 항체의 공유 결합에 의해 결합된 접합체의 제조방법
MX2013013069A (es) Conjugados de proteina-agente activo y método para su preparación.
JPH021808B2 (da)
JPS6221000B2 (da)
NO176480B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av målrettede former av metyltritio-anti-tumormidler
KR930003333B1 (ko) 탄수화물 단위가 변형된 리보솜을 비활성화시키는 당단백질 성분을 함유하는 지속-작용성 면역독소의 제조방법
US4614650A (en) Cytotoxic composition including at least an immunotoxine and an amine
JPS62167800A (ja) オシド単位の酸化およびシツフ塩基の形成により変性されたリボソ−ム不活性化糖タンパク、およびこの糖タンパクを含む生体内持続性免疫毒素
EP3770170A1 (en) Screening of fixed-point coupling sites of cysteine-modified antibody-toxin conjugate (tdc)
NZ212118A (en) Conjugate of macromolecule and ionophore; use as immunotoxin potentiator
Arnon Antibodies and dextran as anti-tumour drug carriers
JPS62175500A (ja) 修飾糖タンパク質、当該修飾糖タンパク質の製造方法、当該修飾糖タンパク質を含む免疫毒素および当該免疫毒素を有効成分として含む抗ガン剤組成物
PT87096B (pt) Processo para a preparacao dum derivado de um enzima fibrinolitico
JPS611622A (ja) 細胞毒性複合体及びその製造法
FR2564839A1 (fr) Conjugues associant par liaison covalente un ionophore carboxylique monovalent et une macromolecule et leur utilisation comme agents potentialisateurs des immunotoxines
HK40035179A (en) Screening of fixed-point coupling sites of cysteine-modified antibody-toxin conjugate (tdc)

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed