JPS6193162A - 複素環式誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心筋および平滑筋細胞へのカルシウムイオンの
膜透過流入に対する効果なＭする新しい複素環式誘導体
、それらの製造方法、それらを含有する薬学的組成物お
よびそれらの治療への使用に関する。

心筋および平滑筋の収縮系の調節における細胞内カルシ
ウムイオンの役割はよく矧られている。更にまた、心筋
および平滑筋の収縮系の細胞への膜透過流入を防止また
は低下させることによ）細胞内カルシウムイオン濃度を
制限する化合物が心血管系障害の治療忙有用であること
が確立されている。

本発明者らは膜透過カルシウムイオン流入を制限するこ
とにより／Ｉａ　艙内カルシウムイオン濃度をは下させ
、従って心血・ｇ系ｐ４害例えば高血圧、狭心症、心筋
虚血、うつ血性心不全、脳血・Ｕ系および末梢血管系１
４害などの治＊に＃用でありうる〃「シい化合物群τ見
出した。

すなわち１本発明は一般式（１） （式中、 Ｒ１およびＲ４は独豆的Ｋｃｉ〜４アルキル基を表わし
； Ｒ２およびＲ３は独立的に、酸巣原子によシ中断されて
いてもよい０１〜６の直鎖状またはが枝鎖状アルキル鎖
を表わし； Ｒ５は直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜１３アルキル基また
は０１〜３アルキル置換分により置涙σれていテモよい
０５〜Ｂシクａアルキル基を茨わす）で表わされる化合
物を提供する。

式（１）により表わされる化曾吻は２以上の異性および
／または対４体として存在し得、また本発明はすべての
かかる異性体、対掌体およびそれらの混合物を包ゴする
。すなわち、式＋１）の化合物における基−０Ｈ＝ＯＨ
ＯＯ２Ｒ５はシス（２））ｆたはトランス（３）配置と
して存在でき、そして本発明は両異性体およびそれらの
混合−を包言する。

Ｒ２およびＲ５に適した基の例は、独立的に。

０１〜４の直鎖状または分枝鎖状アルキル、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−グチルま
たはメトキシまたはプロポキシ基などの０１〜３アルコ
キシによシｔｊｔ、侯されたＣ１〜４アルキル（例えば
メチル、エチルまたはｎ−プロピルンを包Ｊする。

基Ｒ５が０１〜１３アルキル基を表わす揚台、この基は
例えばメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチ
ル、イソブチル、５ｆＩ２−ブチル、５ｓ−−メチル、
ペンチル、インペンチル、ネオインテル、ヘキシル、２
．６−’、；メチルー４−へブチル、オクチルおよびト
リデフル基をざみうる。Ｒ５がシクロアルキル基を表わ
す揚台、都合ヨクハこレバシクロペンチル、７クロヘキ
ンルおよび７クロヘブナル（それらシクロアルキル基は
０１〜５アルキル基２例えばメチル基により直換されて
いてもよい）を表わす。式（１）の好ましい化合物は、
基０Ｈ＝ＯＨＣＯ２Ｒ５が（至）配置で存在するもので
ある。

基Ｒ１およびＲ４の好ましい意味は独立的に１エチルま
たは、特に好ましくはメチルをざむ。

Ｒ２およびＲ３は好ましくは独立的に０１〜４アルキル
、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはインブチ
ルまたは、メトキシまたはプロポキシなどの０１〜５ア
ルコキシによジ置換されたエチルを表わす。

Ｒ５は好ましくはａ５〜９の直斌状または分枝鎖状アル
キル、例えばインプロピル、ｔθｒｔ〜ブチルｔ２，６
−ジメテルー４−ヘプチルまたはオクチル、またはメチ
ル基によりｔｌ侠されていてもよい０５〜７シクロアル
キル、例えばシクロペンチルまたはシクｑヘキシルを表
わす。

本発明の特に好ましい化合物群は、式１（Ｒ１およびＲ
４がメチルを表わし、Ｒ２およびＲ５が独立的にメチル
、エチル、イソプロピル、インブチル、プロポキシエチ
ルまたはメトキシエチルを表わしセしてＲ５がＣ３〜９
アルキル、よシ特定的にはインプロピル、ｔａｒｔ−ブ
チル、２．６−シメチルー４−ヘプチルまたはオクチル
、またはメチル基によジ置換されていてもよいシクロヘ
キシル基を表わす）の化合物である。

この竹に好ましい化合物群の中でも、Ｒ５がｔｅｒｔ−
ブチル基を表わすものが爵に好ましい。

本発明のゼに好ましい化合物は、４−（２−（３−（Ｌ
ｌ−ジメチルエトキシ）−６−オキソ−１−プロにニル
）フェニル）　−１，４−ジヒ゛　　ドロー２．６−シ
メチルー３．５−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエス
テルおよび特にそのＥ異性体。

本発明の他の好ましい化合物は４−　（２−（３−（１
，１−ジメチルエトキシ）−６−オキソ−１−−１０ベ
ニル）フェニル）−１，ａ−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー５．５−ピリジンジカルボン酸、３−メチルエステ
ｚ、５−（２−メチルプロピル）エステル； ４−　（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−５
−オキ７−１−プロＲニル）フェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー６．５−ピリジンジカルボン
酸、ジメチルエステル；４−（２−（３−（？１１−ジ
メチルエトキシ）−６−オキソ−１−プロにニル）フェ
ニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー６．５−
ピリジンジカルボン酸、３−メチルエステル５−エチル
エステル； および特にそれらのＥ異性体である。

本発明の化合物は頑肥への族透雇カルシウムイオン訛入
を防止または低下させることによ）細胞内イオンＢ’４
度を制限する。すなわち、例えば、それら化合物は、脱
分極層管平滑筋の緊張に対するカル７ウムイオンの作用
を制限または１訂害する。

本発明の化合物の抗高血圧活性は雄の自然発症尚血圧症
ラットに化合物を静脈内および／ｌたは経口投与、する
ことにより実証される。これらの試験に２いて、本発明
の化合物、％に前述の名跡の特疋の化合物は、比較的長
い作用持続時間を冨む時に刹オリな活性プロフィールを
有することが見出されている。

従って本発明の化合物は、高血圧の重速に型間である。

それらはまた決心症、心筋虚血１うっ血性心不全、脳血
管系および末梢血管系障害なぽむ他の心血看系嘩告の治
療に潜在的にＭ用である。それらは１以上の薬学的担体
を用いて常法によシ組戟されうる。

すなわち本発明のもう一つの面は、経口、舌下、非経腸
または直腸投与目的に組成された式（ｒ）の化合物の薬
学的組成物を包せする。

経口投与用の薬学的組成物は、例えば、許容しうる賦形
剤を用いて常法により調製された錠剤（これはフィルム
または糖によシ破護されていてもよい）、カプセル、粉
末、顆粒、シロップを含む溶液、または懸濁液などの形
態をとってもよい。舌下投与用組成物は常法により組成
された錠剤または砥削の形態をとってもよい。

非経腸投与には１式ＣＩ）の化合物はポーラス（ｂｏｌ
ｕｓ）注射剤として、あるいは連続注入によシ投与して
もよい。それら組成物は油性または水性ビイクル中の懸
濁液、溶液またはＡ濁液のような形態をとってもよく、
また懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような組
成物添加剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ　ａｇｅｎｔｓ）
を′よ、にしてもよい。注射による投与には、これらに
は単位投与量剤形あるいは多数回投与量剤形の形態をと
ってもよく、マた保存剤を添加するのが好ましい。

あるいはまた、非経腸投与のために、活性成分を適当な
ビイクルで再構成するための粉末の形としてもよい。

式（１）の化合物は経皮投与のための軟責およびクリー
ムとしてまた直腸投与のための坐剤または保持浣腸剤と
して組成してもよい。

ヒトの治療に対し提案される本発明の活性化合物の日用
量は１００５ｍ９〜５０す、例えばＱ、０１１１ｇ〜２
０■の範囲であるが、それらは、適宜１回または２回以
上す投与量として投与してもよい。正確な使用投与量は
患者の年令および状態および投与経路に依存しよう。

経口的に用いるＫは本発明の化合物をＣＬＯ１〜５０１
ｇ、よシ好ましくは０．１〜２０■７日の範囲の投与量
で患者に投与するのが都合がよい。

経腸的に用いるには、本発明の化合物を１００５〜１Ｎ
ｇ、よシ好ましくはＣＬｏｌ　〜０．５１４９７日の範
囲の投与量で投与するのが都合がよい。

経口的に用いるＫは電化合物を１日あた９２回、あるい
は特に１回投与するのが好ましい。

次に式（１）の化合物の製造方法を記載するが、下記の
中間体におけるＲ１　、Ｒ２、Ｒ１％Ｒ４およびＲ５は
式（１）の化合物について既に定義された意味を有する
かまたは保護された形のそのような基である。

すなわち、式（１）の化合物およびより＃細にはそれら
のＥ異性体に、α、β−不飽和ケトン１）を７ミノエス
テル［相］と反応させることによシ製造されうる０反応
はアルカノール、例えばエタノールまたはイソプロノ（
ノールなどの溶媒中で行うのが都合よくまた例えば４０
〜１５０℃で加熱するのが好゛よしい。

Ｃ３［相］ ＲＩ　　Ｏ（ｆｌ） 前記α、β−不Ｊ！ｄ相ケトン（１０は、アルデヒドσ
りとケトエステルｍとを、溶媒、例えばアルカノール、
例えばエタノールまたはインプロパツール中、好ましく
は例えば４０〜１５０℃に加熱しながら、反応すること
によシ製造されうる。この反応は、ビはリジンアセテー
トのような触媒の存在下に行われる。

この式（１）の化合物の製造方法の変形として、アルデ
ヒド（ト）を７ミノエステル［相］およびケトエステル
Ｍの混合物と、α、β−不飽和クトンりＩｔ）のアミノ
エステル■との反応についての前述の乗件下に反応させ
てもよい。

式（１）の化合物、そして特にそれらのＥ異性体（式中
Ｒ１およびＲ４は同一であシ、そしてＲ２およびＲ５は
同一である）はアルデヒド（Ｖ）と７ミノエステル側と
を適当な酸触媒の存在下に反応させることＫよシ製造さ
れうる。適当なは性触鯉媒としては例えば有ａ咳、例え
はシュウ融、アルカン酸、例えばｌ！ｒＦａｔまたはノ
・ロアルカン醒、例えばトリクロロ欝酸またはトリフル
オｏｕｒ−ｔａまたはそれらのピリジニウム塩、または
スルホン酸、例えばアルカンスルホン酸、例えばメタン
スルホンａｔたはアリールスルホンは、例えばベンゼン
スルホンハマたはｐ−）ルエンスルホン酸またはテトラ
ハロ硼酸、例えばテトラフルオロ硼酸などが孕げられる
。この反応は、溶媒のイｆ在丁に−７０°〜６０Ｃ１好
ましくは一３０＠〜ＩＯＣの範囲の温度で行うのが好ま
しい。この反応に適した溶媒としては例えは、非プロト
ン溶媒、例えば炭化水素、例えばヘキサンまたはシクロ
ヘキサン１、アセトニトリルまたはエーテル、例えば帛
６ブチルメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒド
ロフラン、またはプロトン溶媒例えばアルカノール例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロパ
ツールまたはブタノールなどが挙げられる。

式（１）の化合物そしてよシ詳細にはそれらのＥ異性体
（式中Ｒ１およびＲ４は同一であシそしてＲ２訃よひＲ
５は同一であるンもまたアルデヒド（ｌｖ）をケトエス
テルｍおよび酢酸アンモニウムと反応させることによ）
製逅されうる。この反応はピリジンなどの溶媒中５０〜
１２０Ｃで加熱しながら（還流させながら行うのが都合
よい）行うのが都合よい。

本発明の他の方法に縁いては、式（１）の化合物は相当
する式（ｌ）（式中Ｒ５は水素である）の酸をエステル
化することによシ裂゛造されうる。すなわち、この方法
の−ａｄにおいては式（１）の化合物は式（ｌ）（式中
Ｒ５は水素である）の化合物をアルキル化剤Ｒ５Ｘ　（
式中Ｒ５は式Ｉにおける定義どおシであシ、そしてＸは
鑵脱基、例えばクロ２イド、ブロマイド、ヨーダイトま
たはメシレートなどである）で処理することによシ製造
されうる。この反応は塩基、例えばアルカリまたはアル
カリ土金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどの存在下に
極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシド中、所′ｉｉＥよシ加熱しなが
ら行うのが好ましい。

すなわら、例えば反応を１０〜１００°の範囲で行って
もよい。

この方法の別の１謙においては、本発明の化合物は相当
する式（Ｉ）（式中Ｒ５は水素である）のカルボン酸を
混合無水物など、その活性化誘導体を経て適当なアルコ
ールＲ５０Ｈ（式中Ｒ５は式（１）における定義どおシ
である）またはその、田当するアルコキシドと反応させ
ることによシ製造されうる。

式（１）（式中Ｒ５は水塙を表わす）の化合物は式（Ｉ
）（式中Ｒ５は第５ブチル話を戒わす）の化合物の加水
分解によシＩＭ遺されうる。この加水分解はｍＵ中臭化
水、ｇ？用いて例えばジクロロメタンなどの溶媒の存在
下に行われうる。反応は低温、例えば−７８＠〜３５Ｃ
で行うのが好ましい。、本発明の史に別の方法において
は、式（１）の化合物のＥ異性不は式（ｖ） （式中ＨａＬは臭素または沃素原子を表わす）で表わさ
れる化合物をアクリル酸エステル０Ｈ２ｚｏＨＧＯ２Ｒ
５（Ｗｉ）で、触媒ｔのノラジウム塩例えば酢酸パラジ
ウムなどの存在下、適当な有機塩基例えばトリアルキル
アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリーｎ−ブチ
ルアミンなどの存在下に処理することによシ製造されう
る。この反応もまたトリアリールホスフィン、例えば）
リ−ｏ−）リホスフイン、またはよシ好ましくはトリフ
ェニルホスフィンなどの存在下に行うのが好ましい。

この反応は、適当な溶媒、例えばキシレンまたは酢酸ｔ
−ブチル中で行うのが都合がよく、あるいはジメチルホ
ルムアミド中または溶媒例えばキシレン／ジメチルホル
ムアミド中で行うのがよシ都合よく、また加熱しながら
行うのが好ましい。その反応混合物は８０℃〜１５０℃
の温度範囲内で加熱するのが好ましく、１００℃〜１１
０Ｃで加熱するのがより好ましい。

式（Ｉ）（式中Ｒ５は水素を衣わす）の化合物によシ代
表されるカルボン酸は新規化合物であシそして式（１）
の化合物の製造に有用な化学中間体であシ、本発明のも
う一つの特徴である。

式（ＩＶ）の化合物はビスアルデヒド（彊）をトリフェ
ニルホスホランＷとメチレンクロライドまたはトルエン
などの溶媒中で反応させることによシ製造されうる。

式側の化合物もまた２−ハロベシスアルデヒド（１） （式中Ｈａｔは臭累または沃菓原子を衣わ丁）をアクリ
ル酸エステルαｌ＃と反応させることによシ製造されう
る。この反応は式ｆｆＤの化合物とアクリル酸エステル
帽の間の反応についての前述の条件下に行われる。

人的の化合物は、式（ＩＶ）の化合物とアミノエステル
（２）および／またはケトエステルＭの間の反応につい
ての前述の条件に従って２−ノーロベンズアルデヒドω
をアミンエステル（２）および／またはケトエステルＭ
と反応させることによシ製造されうる。

式（Ｉｌｌ）、Ｍ、（νｎン、（Ｆｉｌｌ）、ωおよび
頭の化合物は既知の化合物であるか、または既知化合物
に用いられたのと同様の方法によシ製造されうる。

式（Ｉ）（式中、基−ｃＨ＝６Ｈｃｏ２Ｒ５はシス（乃
装置にある）の化合物は、ｆ目当するトランス（］０異
性体の溶液を照射する事によシ製造されうる。すなわち
、窒Ｊｇ雰囲気ｒにジクロロメタン中のｇ異性体の溶液
を日光にさらすとＥおよび２異性体の混合物が涛られ、
またこれらは標準的な方法。

例えば分別結晶および／またはクロマトグラフィなどに
よシ分−されうる。

式中の化合物もまた、化合物（至）とホスホランのとを
通歯な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒト−フラ
ン１１こはトルエン中で反工６させることにより製造さ
れうる。好ましくは、この反応は、例えば４０〜１２０
℃（還流下に行うのが都合がよい）に加熱することによ
り行うのが好ましい。

（至）　　　　　　　　ＣＭ＞ 中間体（至）は相当するアセタール（Ｍ；式中Ｒ６はア
ルキル基を表わす）の水性酸加水分解により製造されう
る。

式（■ンの化合物は、中間体（ｌｖ）からの式ｆｌ）の
化合物の製造についての前記条件下にアルデヒド（Ｘｌ
ｌｌ）を式（至）および／または萌の化合物と反応させ
ることによシ製造されうる。中間体（Ｘｌｌｌ）はブロ
モベンゼン誘導体（ＸＩｖ）を溶媒中でブチルリチウム
と反応させ次いでジメチルホルムアミドを添加すること
により製造されうる。

（ＸＩＶ） 次に実施例を挙げて本発明を説明する。これら実施例の
すべてに・おいて、ｔ、ｔ、ｃ、トｆ’ｊ　Ｍｅｒａｋ
シリカゲ゛ル６０Ｆ−２５４での薄層クロマトグラフィ
を意味する。すべての温度はＣである。

中間体　１ １ａ、（ト）１３−　（２−ホルミルフェニル）−２−
プロペン酸＊Ｌ１−ジメチルエチルエステルトリフェニ
ルホスホラニリデン酢酸１，１−ジメチルエテルエステ
ル（５４，７ｆ）のＲＨ）　クロロメタン（１００ｍ）
中の溶液を０−７タールアルデヒド（１９，３ｆ）の乾
燥ジクロロメタン中の溶液に０℃で１５分間で添加した
。溶媒を蒸発させそして油状物をジエチルエーテルにと
った。

固体トリフェニルホスフィンオキサイドを濾過し、エー
テルで洗い、そしてｅ液を蒸発乾固して得られた黄色油
（５６ｆ）をシリカゲルカラム（石油エーテル／ジエチ
ルエーテル、７：３）で溶出して標題化合物を無色油状
物（２１，４ｒ）として得た。

’ＣＩ　４０　ｍ　（石油エーテル／ジエチルエーテル
、１　：　１）Ｒｆ＝０．４５１ｂ、同様にして（６）
−３−（２−ホルミル７エ二ル）−２−プロペン酸、エ
チルエステル（１２Ｐ）をｏ−７タールアルデヒド（１
ｘ４ｒ）およびトリフェニルホスホ２ニリテン酢酸エチ
ルエステル（６４，８ｔ）から製造した。

ｔ、１．ａ、（石油エーテル／ジエチルエーテル、１　
：　１）Ｒｆ＝０．４０中間体　２ ２−（ジェトキシメチル）ブロモベンセン２−グロモベ
ンズアルデヒド（５３，２ｔ）、トリエチルオルトホル
メート（２９Ｆ）および粉ボ状塩化アンモニウム（０，
３７９１）のエタノール（５０ｙｄ）中の混曾物を層温
で８時間攪拌した。

得られた懸濁液を一過しそしてＰ′ｅ、を蒸発させた。

得られた黄色油状物を減圧蒸留して標題化合物（５１１
）２得た。沸点６３ｃ　α３ｍｍＨｇ　。

ｔ、ムｃ、（石油エーテル／ジエチルエーテル、６：１
）Ｒｆ　＝　０．６゜ 中１綱体　６ ２−（ジェトキシメチル）ベンズアルデヒドテトラヒド
ロフ之ン（２５０ｄ）およびエーテル（２５０ｍｇ）の
溶液に、ブチルリチウムの１．２Ｍヘキサン（１６ｏｒ
ｎｔ）ｍｒ夜を添加した。その混会吻をプｉ件しそして
一７０℃に冷却し次いで中ｌ１３］本２　（５０ｒ）を
７両刀口した。そのｖＪＳ　／Ｊｔａ咬１混仕切？−７
０’で５０　分＋ｉ４Ｊ　ｉｔ件し仄いでジメチルホル
ムアミド（１６５ｔｎｔ）のテトラヒドロフ２ン（７５
１ｒｌｔ）中の浴液を温度を一６５″に保ちながら徐々
に流加した。塩化アンモニウムの紀和水性溶液（１５〇
−）を添加し、有機相を分離しそして水性相をエーテル
Ｃ２Ｘ７Ｑｎｒｔ）で抽出した。合一４４機相を乾燥（
Ｍｇ８０４）　Ｌそして蒸発させた。生成褐色前を減圧
蒸留して標題化合’？１（３０Ｆ）？白色ワックス様固
体として得た。沸点８７℃　ａ　９　ｍｍＨｇ　。

ｔ、ｔ、ｃ、（石油／ジエチルエーテル、７：３）Ｒｆ
−＝ａ６゜ 中間体　４ ４−（２−ホルミルフェニル）　−ｉ、４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−６，５−ピリジンカルボン酸、ジエ
チルエステル エチル−３−アミノクロトネート（９，３ｔ　）の氷Ｉ
Ｆ＆（５ｍり中の０°のＶｔ拌ａ液に中間体３（５ｔ）
な凋加した。２時１ｄ」後、反応系乞而赦エチル（１ｏ
ａｄ）に注ぎそして１０％塩酸と共に振盪した。有機相
を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌそして蒸発させた。

残留褐色油状物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル
、ジクロロメタン／酢酸エチル７：３）ｖ′ｃよ’）４
１１ｊシそしてジエチルエーテルから結晶化して標題化
合物（α２００ｊ）を黄色固体としで得た。融点１７２
〜１７６°。

ｔ、ｔ、ｃ、（石油／酢酸工ｆｋ　、　７：　５）Ｒｆ
＝０．４゜中間体　５ ４−（２−（２−カルボキシエチニル）フェニル）　−
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ヒ’）
シンジカルホン酸、ジエチルエステル！／Ｊ例１の化合
１ｍ（１ａｙ）のジクロロメタン（７０Ｔｎｔ）中の一
７８Ｃの浴液にＨＢｒ１０ｆ０００Ｈ３３金のジクロロ
メタン（７０ｍ）中の浴液を徐々に添加した。次にその
混合物を一６５℃に加温しそして１０分後に氷／水に注
いだ。そのｐＨを６に調節しそしてその混合物を酢酸エ
チルで抽出し、水洗しそしてＮＩＩＬ２ＳＯ４で乾燥し
た。その溶媒を蒸発させて得られた固体を石油エーテル
／酢酸エチル（１：１）から再結晶して標題化合物を白
色固体（６，５ｆ）として得た。ｔ−６，ｃ、（ＣＨ２
０ｔ２１０Ｈ５００２０２Ｈ５１０Ｈ５０００Ｈ，８：
　２　：　１　）　Ｒｆ＝　０．４゜融点１７５〜１７
８＠ 中間体　６ ６ａ、　２ａ６−　’；メチルー４−へブチルメタンス
ルホネート メタンスルホニルクロライドのジエチルエーテル中の溶
成を０℃で２＃６−シメチルー４−ヘプタツールおよび
トリエチルアミンのエーテル中の溶液に滴加した。次に
その混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水に注ぎそし
てエーテルで抽出した。その有機相を希塩酸、欠いて水
で洗いそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ
て標題化合？！Ｉｃ２．６ｆ）を、％色油状物として得
た。

ｔ＊ｔ−ｃ−（錦ト戚エチル／シクロヘキサン、４：６
）。

Ｒｆ＝０．５５゜ 同断にして次のものを製造した。

６ｂ、２−エチルシクロへキンルメタンスルホネート ｔ、ムｃ、（メチレンクロライド／酢酸エチル。

７、：　３　）　Ｒｆ＝０．７５゜ 出発’ｉｌ、　Ｘ　：　メタンスルホニルクロライドと
２−メチルシクロヘキサン 中間体　７ ４−（２−ブロモフェニル）　−１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチル−３．５−ピリジンカルボン酸。

ジエチルエステル 匝）　２−ブロモベンズアルデヒド（８５，７ｔ）の無
水エタノール（１３５０ｍｇ）中の溶液を攪拌下に一１
０’に冷却した。その溶液にトリフルオロ酢酸（１０８
Ｆ　）を素早く添加した欽、エチル３−アミノクロトネ
ート（１４６Ｆ）のエタノール（７５０−）中の溶液を
１時間の１−Ｊ　Ｋ部層した。

攪拌を史に一１０＠で１時間続け、次にその混合物を塩
酸の０．３％溶液（７０１Ｊ　Ｏｔａｌｌ　）に畝しく
攪拌しながら滴加した。固体をｒ果し、水および石油エ
ーテルで洗いそして６０６でＡ　’ｌ　１．Ｉｔ、　諜
して標題化合物（１５６ｊ）を得た。融点１４２〜１４
３′。

ｔ、ｔ、ｃ、（酢酸エチル／石油エーテル６８二２）Ｒ
ｆ冨０．５゜ （ｂ）２−ブロモベンズアルデヒド（ＩＣＪ、８？）、
エチル３−アミノクロトネートＢ、６６ｒ）およびエチ
ルアセトアセテート（９，１２ｒンの無水エタノール（
５０ａｔ）中の浴７夜を１５時１ｉｊｌ瑯流ノノロ熱し
た。次にその混合物を冷却し、無水エタノール（２５０
ｒｄ）で希釈しぞして塩酸り０，２％浴液（２０００ｍ
）に戯しく３ｊＪ：、４手しながら？闇刀口した。

固体を沢眉し、石油エーテル（１５０ｊｎｌ）で洗い１
そして真空乾燥して標題化合物（１９，３Ｆ）を得た。

、独点１４２〜１４３°つ 中ｒｋｊｊ４　８ ４−（２−ヨード７ユニル）　−１，４−ジヒドロ−２
，６−ジメナル−３．５７　ヒリジンカルホ゛ンｒ該。

ジエチルエステル 中ＩＪ俸７（噂の＋１１賀に健って、２−ヨードベンズ
アル１ヒトゞ（４ｓ、４ｒ）とエテル６−７ミノクロト
不−ト（７６？ンがら標題化合切（５４，８Ｆ）を得た
。融点１７８’。ｔ、ｔ、ｃ、（ジクロロメタン／１１
Ｆｋエチル、９：１）Ｒｆ冨α５゜中間１杢　９ ２−２−　（３−（ＩＡ−ジメチルエトキシ）−３−ｔ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−メｆＬ／ン−６−
オキンーンタ／［液、メテルエ、スヲ゛ルビベリジン（
０，１１ｒ）漬・よひｆｉｔ’鍍（０，Ｃ１７８幻のイ
ソプロノ（ノール（Ｉｍｇ）中の浴液を、３−（２−ホ
ルミルフェニル）フロはンＩｆλ１，１−ｒノチルエチ
ルエステル（５，２ｆ）およびメチルアセトアセテ−）
（２，５５ｔ）のイソプロ・ぐノール（１５Ｗｔ）中の
溶液に朶加した。その混合物ｔ６ｏｅで１時間攪拌し、
次いで溶媒を蒸発させそして残留物をエーテル（１００
ａ＋ｇ）Ｋとった。その溶液をＩＮＨＯ６，水、飽和〕
ｋ炭酸塩溶液、次いで得び水で洗い、そしてＮａ２ＳＯ
４で乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた油状物をカラ
ムクロマトグラフィにより祠装（−に勾配石油／エーテ
ル。

７：６〜１：１）して標題化合物を淡色（ｐａ工ｅ　）
の油状物（４，２１；　ＭＺ異曲体混混合）として侍だ
。

実施例　１ （６）−４−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ
）−３−オキソ−１−７’ロ投ニル）クエニノリー１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリジンジ
カルボン；ン、ジエチルエステルエチル５−アミノクロ
トネート（２４Ｆ）を中間体１ａ（：ｚｔ４ｒ）のＩ′
ｒ［１訣中のび液に室温で添加した。その赤已醪液を室
ｌムで５時間攪拌し、次いで水に注ぎそして酢酸エチル
で抽出した。Ｍ磯相を５％水性魚炭酸ナトリクム、次い
で水で洗いそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発
させて浸られた暗色油状１辺を７す力ゲルカラムで浴出
した（ａＩ（２ｃｔ２　／　１作り浚エチル、９：１）
で溶出した。漂−化合、勿を、白色固体（５，６１）と
して侍、そして！１［岐エテルかり再結晶した。を独点
１７３〜１７５℃。ｔ、Ａ、ｃ、（メナレンクロジイド
／［作酸エチル、　９　：　１　）　Ｒｆ＝０．４゜実
施例　２ ４−　（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−６
−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボン
酸、　：）エチルエステル中間体４（０，１Ｆ）のジク
ロロメタン（０，５＋ｄ）中の溶液にジクロロタン（０
，５ｍ）中のトリフェニルホスホシニリデン酊酸Ｌ　１
−　ジメチルエチルエステル（０，１Ｆ）を室温で添加
したウジクロロメタン中で１２時間還流侵にテトラヒド
ロフランを添加しそして還流を１２時間続けた。

次にトルエンを添加しそしてその混合物を更に５時間還
流した。その混合物を蒸発させそして残留物をカラムク
ロマトグラフィによシ梢製しそして石油から結晶化して
検電化合物（１２０３９）をＥおよび２異性体の混合物
として得た。

実施例　５ ０１Ｊ−４−（２−（３−−１−トー＃シー　３−オ＃
；ｌ　−１−プロイニル）フェニル）−１，４−）ヒド
ロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボン酸
、ジエチルエステル エチル３−アミノクロトネ−ト（ｌｉ）を中間体１ｂ（
１ｃＬ２ｆ）の酢！ｔ（１ｓｏ−）中の溶液に室温で添
加した。その赤色溶液を室温で３時間攪拌し、次いで水
洗注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。Ｍ機相を５係水
注嵐炭酸す）ｌラム溶液、次いで水で洗い、モしてＮａ
２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発して得られた暗色油状
物（２０？）をシリカゲルカラム（ｏＨ２ａｔ２　／　
酢酸エチル。

７：３）で溶出した。標題化合物を白色固体（４，５？
）として得、石油エーテル、・′ジエチルエーテル（９
：１）から再結晶した。融点１３０〜１５１℃。

ｔ−２−ａｍ（メチレンクロ２イド／酢酸エテル。

Ｂ：２）Ｒｆ＝０．５０゜ 実施例　４ ４ａ、（３）−４−（２−（３−（１，１−ジメチルエ
トキシ）−６−オキソ−１−プロペニル）−フｚ＝ル）
−１，４−ジヒドｌ：ｌ　−２，６−シメチルー３．５
−　ヒリジンジカルボン酸６−ノテルエステル、５−エ
チルエステル エタノール中の中間体１ａ（０，５５’）、エテル３−
アミノクロトネート（０２７２）およびメチルアセトア
セテート（０，２４ｔ）を１４時間還流した。次に溶媒
を蒸発させそして粗製油状物をシリカゲルカラム（ジエ
チルエーテル／石油エーテル、　７：　３）で溶出して
標題化合物を淡黄色同体（ｏ、ｚｓｒ）として得た。融
点１６５〜１６７℃（石１’Ｅ［Ｉエーテル）。ｔ、ｔ
、ｃ、（）エチルエーテル／石油エーテル、　９　：　
１　）　Ｒｆ＝０．５゜同様にして次のものを製造した
。

４に＋、（３）−４−（２−（５−（１，１−ジメチル
エトキシ）−３−オキノー１−プロペニル〕フエニル）
　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピ
リジンジカルボン酸６−メチルエステル、５〜（２−メ
チルプロピル）エステル 融点１４７”〜１４９°（石油エーテル）。し、ｔ、ｃ
。

（石油／エーテル／　Ｉｌｌ　ｌ波エテル、６二４）Ｒ
ｆ＝０．３５出発吻質：中１ｅｊ　ｐ　１　ａ　ｓメチ
ル３−アミノクロトネートおよび２−メチルゾロビルア
セトアセテート。

４ｃ、（７１−４−（２−（３−（１ｉ−ジメチルエト
キシ）−６−オキソ−１−ゾロはニル）フェニル）　−
１，４−ジヒド’　−２＋６−　’）メチル−５，５−
ビ′リジンジカルボンば、３−（１−メチルエナルノエ
スデル、　５−（２−メトキ７エチル）エステル 融点１５６６〜１５７Ｃ（石油エーテルラ。ｔ、ｔ、ｃ
。

（酢酸エチル／シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．５５゜出発
ｗＩ質：中聞体１ａ１１−メチルエテル６−アミノクロ
トネートおよび２−メトキシエチルアセトアセテート。

４ｄ、（６）−４’−（２−（３−（ｆ、１−ジメチル
エトキシ）−３−オキソ−１−プロはニル）フェニル）
　−１，４−ジヒドＯ−２，６−シメチルー３．５−ピ
リジノジカルボンは、ジメチルエステル 融点１５８°〜１６２°（偵油エーテル／ジエチルエー
テル、１ａＯ：１）。ｔ、ｔ、ｃ、（石油／　Ｑｌ−威
エチル、　６　：　４）　Ｒｒ＝０．２５゜出発９勿買
二中間体１ａｂメチル３−アミノクロトネートおよびメ
チルアセトアセテート。

４ｅ、（８）−４−（２−（３−（Ｌｌ−ジメチルエト
キシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニ／ｌ／）
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリ
ジンジカルボン瞼、ビス−２−ｎ−プロホキジエチルエ
ステル 融点１１５〜１１６　（石油／エーテル）。ｔ、ムＣ０
（＃酸エチル／シクロヘキサン、１：１）Ｒｆ＝０．４
０つｌＦ３発動質；中間体１ａ％ｎ−プロポキンエテル
６−７ミノクロトネートおよびｎ−プロホキ／エテルア
セトアセテート。

４ｆ、の）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキノー
１−プロはニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー３，５−ピリジンジカルボン・酸エチ
ル（１，１−ジメチル）エチルエステル 出発物質：中間体１ｂ１３−オキソブタン酸エチルエス
テルおよび６−アミノブテンｒ１１１．１−ジメチルエ
チルエステル。

実施例　５ ５ａ、（樽−４−（２−（３−オクチルオキシ−５−オ
キソ−１−プロＲニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ
−２＃６−シメチルー５．５−ピリジンジカルボン酸、
ジエチルエステル中間体５　（１ｆＭ’）　、オクチル
ブロマイド（［Ｌ３８？）および戻口Ｐカリウム（１（
１１）の懸濁液を室温で２０時間攪拌した。その純金物
を水に注ぎ、そして＾ト酸エチルで抽出し十分水洗し、
そしてＮａ２ＳＯ４で乾７燥した。

溶媒を蒸発させて得られた柚状吻をわ油エーテルで磨砕
し、そして石油エーテルから再４Ｊ晶して標題化合物を
白色固体（０，３４）として青だ。

融点１１０〜１１２６゜ｔ、ｔ、ｃ、（メチレンクロラ
イド／酢酸エチル、９二１）Ｒｆ＝１５゜ 同様にして久のものを製造した。

ｓｂ、（６）−４−（２−（３−メトキシ−６−オキソ
−１−プロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボン酸、ジ
エチルエステル 融点１３８〜１４０Ｃ（石油ニー　テ／ｌ／　）。ｔ、
、ｔ、ｃ。

（メチレンクロライド／凸トはエチル、８：２）Ｒｆ＝
０．４０゜出発物質：中間体５２よひメチルブロマイド
。

５ｃ、（匂−４−（’　２−　（３−（１−メチルエト
キシ）−６−スキン−１−プロペニル）フェニル）　−
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリジ
ンジカルボン酸、ジエチルエステル 融点１４５〜１４７℃（石油エーテル）。ｔ、ｔ、ｃ。

（メチレンクロライド／′目Ｆ　ｉｔエテル、８：２）
Ｒｆ＝１４５゜出発→勿頁：申１ｉｊ１体５および１−
メチルエチルブロマイド。

５ｄ、閲−４−（２−（３−（２−メチルプロピルオキ
７ｉ−５−スキン−１−プロペニル）フェニル）　−１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー６．５−ピリジン
ジカルボン酸、ジエチルエステル 融点１７２〜１７４Ｃ（伯ン田エーテルン。ｔ、ｔ、ｃ
。

（メチレンクロ２イド／αト酸エチル、８：２）Ｒｆ＝
　０．５５゜出発ζ勿質：中１０ｊ体５ｐよひ２−メチ
ルプロピルブロマイド。

５ｅ、（６）−４−（２−（３−７クロヘキ／ルオキシ
−３−オ＃ンー１−７’ロベニル）フェニル）　−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメナルー５．５−ヒリシンジ
カルボン鍍ジエチルエステル 融点１７５〜１７７Ｃ（石油エーテル）。ｔ、４．ｃ。

（メチレンクロライド／山、准エチル、９：１）Ｒｆ＝
α４０゜出発物置：中間体５およびンクロヘキシルプロ
マイド。

５ｆ、（匂−４−（２−（３−）リプシルオキ／−５−
オキンー１−−１／ロベニル）フェニル−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー６．５−ピリジンジカルボン
＋Ｎ　＋ジエチルエステル融点８７〜８９．℃。ｔ４．
ｃ−（６ｒ山エーテル／　Ｆｉ’Ｆ酸エチル、６：４）
Ｒｆ＝（１，４０゜出兄籾Ａ：中１ｉ＃］　１仝５およ
びトリデシルブロマイド（室温で反応させた）。

ｓｇ、　ｆＥ）　−４−（２−（３−シクロヘプチルオ
キシ−５−オ＋ソー１−プロペニル）７エ二ル）　−１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジン
ジカルボン酸＃ジエチルエステル 融点１９２〜１９４Ｃ，ｔ、ｔ、ｃ、（メチレンクロラ
イ　ド／１．ｌＦ酸エチル、８；２ンＲｆ＝０．４５゜
出＠物質：中１ｄｊ体５およびシクａヘプチルブｐマイ
ト。

５ｈ、（６）−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ
−３−オキノー１−プロペニル）フェニル）　””　ｉ
、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー６．５−ピリジン
ジカルボン酸ジエチルエステル 融点１８２〜１８４Ｃ，ｔ、ｔ、ｃ−（ＫＦ敗エチル／
シクロヘキサン、　１　：　１　）Ｒｆ＝（Ｊ、４２゜
出発切Ｘ：中間体５およびシクロペンチルグロマイト′
。

実施例　６ （６）−４−（２−（３−オクチルオキシ−３−オキノ
ー１−プロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒド”　
−２ｅ６−シメチルー６．５−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル 中間体５（α１ｆ）、オクチルメタンスルホネ−ト（Ｃ
ＬＯ７７ｔ　）　ｂヨヒ炭ｍカリ’７Ａ（２Ｐ）のジメ
チルホルムアミド（５−）中の懸濁液を室温で２０時間
攪拌した。その混合物を水に注ぎ、そして＃酸エチルで
抽出し、十分水洗しそしてＮａ　２ＢＯ４で乾燥させた
。溶媒を蒸発させて得られた油状物を石油エーテルで磨
砕しそして石油エーテルから再結晶して標題化合物を白
色固体（ａｏ４ｙ）として得た。融点１１０〜１１２℃
。

ｔ、ｔ、ｃ、（メチレンクロライド／酢酸エチル、９：
１）Ｒｊ＝［Ｌ５ 実施例　７ （匂−４−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）
−３−、ｔキソ−１−−１口はニル）フェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー３＃５−ピリジンジ
カルボン酸、ジエチルエステル中間体５（０，２ｆ）お
よび炭酸カリウム（αｏｚ？）のＮ、Ｎ−ｓメチルホル
ムアミド（５Ｐｕｔ）中の懸濁液を第６−ブチルブロマ
イド（α１４ｆ）で処理しそして室温で２０時間攪拌し
た。その混合ｅｉ　ｆ水洗性ぎそして酢酸エチルで抽出
し、十分水洗しそして１ｌａ２ｓＯ４で乾燥した。溶媒
を蒸発させて寿られた油状物を石油エーテルから再結晶
して標（Ａ化合物を白色固体（０，００５Ｆ）として得
た。融点１７３〜１７５℃。

実施例　８ （Ｚ）−４−（２−（３−（１，１−ジノチルエトキシ
）−５−オキノー１−プロペニル）フェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー６．５−ピリジンジカ
ルボン酸、ジエチルエステル実施例１の化合物（１２）
のジクロロメタン（２ｓｏ−）中の静液を３分間室索流
を用いて脱酸素し、次いで窒素公囲気下に口元中２週間
放置した。次にその溶液馨蒸始妊せ、セし−Ｃ固体を２
回石油／ジエチルエーテル（９：１）から再結晶した。

得られた白色固体（Ｑ、２Ｆ）をシリカゲルプレー）　
（ＯＨ２Ｃ！４２）で５回溶出して無色油状物を得た。

石油エーテル／ジエチルエーテル＜９：１）から結晶化
して標題化合物を白色固体（０，０５ｒ）として得た。

融点１４３〜１４５℃。

ｔ、ｔ、ｃ、（メチレンクロライド／ハト威エチル、９
：　１）Ｒｆ　＝　０．４０゜ 実施例　９ ９ａ　（１−４−（２−（３−（２，６−シメチルー４
−へブチルオキ７ノー３−オキソ−１−プロペニル）フ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．
５−ピリジンジカルボン（ｉ＋ジエチルエステル 中間体５　（２９）、２，６−ジメテルー４−へブチル
メタンスルホネート（ｔ６ｒ）および炭酸カリウム（４
０？）のジメチルホルムアミド（３０ｄ）中の繍Ｙ蜀液
を６０Ｃで１２時＋ｊｊＪ　Ｖ覧仔した。

その混合物を水に注き’ｔｔ１１・咳エナルで抽出しｔ
十分水洗しそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発
によシ得られた粗製ｆ山（３ｔ）をシリカゲルカラム（
ジエナルエーデル／七γ山エーテル、８：２）でｆＷ出
して休店化−８−吻（０，＋５６ｒ）を白色固体として
痔た。融点４９〜５２℃。ｔ−６＊ｃ−（石油エーテル
／１４ト戚エチル、　６：　４）　Ｒｆ−４１，４５゜
同体にして次のものを装造した。

９ｂ、　（ａ　−４−（２−（３−（２−メチルンクロ
へキンルオキシ）−６−オキソ−１−プロペニル）フェ
ニル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．
５−ピリジンジカルボン酸。

ジエチルエステル 融点１６５〜１６６℃。ｔ、ｔ、ｃ、（メチレンクロラ
イド／酢酸エチル、８：２）Ｒｆ＝０５５゜山元物質：
中間体５および２−メチルシクロヘキ／ルメタンスルホ
ネート。

実施例　１０ （ト）−４−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ
）−５−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジエチル−６，５−ピリジンジカ
ルボン敲ジエチルエステル 中間体１ａ（五２２）のエタノール（２５ｍ１）中の溶
液を０℃に冷却し、仄いてトリフルオロ１！ｒＦ−酸。

（２ｒＩＬｔ）を界加した故、エチル−６−アミツクロ
トネー）（ＩＣ１）のエタノール（２５〜ン中の浴液を
添加した。その混合ｗＩＪン０℃で１時間１Ｘ拌し、次
いで水に注ぎ、そして１０％重炭酸ナトリウムで中和し
そして酢酸エチルで抽出し、た。

有機層を１０％塩酸、次いで水で洗い、そしてＮａ２８
０４で乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた油状物をシ
リカゲルカラム（ａ度勾配エーテル／石油、３ニア〜７
：５）で浴出して標題化合物（２？）を淡黄色固体とし
て得た。融点１５４〜１５５℃。ｔ、ｔ、ｃ、（石油エ
ーテル／酢酸エチル。

１　：　１　）　Ｒｆ＝０．６５゜ 突施例　１１ 促１−４−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカル
ボン酸、ジエチルエステル（ａ）　　中間体７Ｃ１ｙｔ
ｂｙ）、第３ブチルアクリレート（６Ｚ（１）、トリブ
チルアミン（９７，６Ｆ）、ｒ’ｌ’ｌ’　！４Ｒハラ
ジウムＣＩ３．９４ｔ）およびトリフェニルホスフイン
（４，４ｆ）のジメチルホルムアミド（２００ｍ）中の
混−８−物を１１０°で２４時間望素下に加熱した。次
にその混合物を冷却し、触媒を１去し１次いで有機溶媒
を蒸発乾固した。残留物をアセトン（７０Ｍ）に浴屏し
そして得られた溶液を塩酸の（１５悌浴液（ａｏｏｏづ
）に激しく攪拌しながら流加した。固体ン１果し、水お
よび石油エーテルで洗いそして６０°で真空乾燥して黄
色固体を得た。その固体を酢酸エチル（５００ｍ）から
２回再結晶して標題化合物（１００ｔ）を得た。融点１
７４〜１７５＠。ｔ、ｔ、ｃ、（ジクロロメタン／酢酸
エチル、８：２）Ｒｆ＝０．４８゜（ｂ）　　同様にし
て中間体８（９１５’　）および第３ブチルアクリレー
ト（３３９）から儲題化合切（４６ｆ）ン得た。

実画例　１２ （３）ｌ−４−（２−（３−（１，１−ジメナルエトキ
シ）　−３−ｉキン−１−プロペニル）フェニル）−１
，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−６，５−ピリジン
ジカルボン１設ジエチルエステルエチル６−アミノクロ
トネート 無水エタノール＜ｙ５１ｎｔ）中の浴液を（６））第６
ブテルー２−ホルミル−７７ナメート（１１．６２）お
よびトリフルオロｎＦＭ　（　１　１．４　ｆ　）の無
水エタノール（　９　０ｍ）中の混合物に一１０″〜０
℃で添加した。その混合物をこのｌ温度範囲で１．５時
間熟成させ仄いて８％水曲厘炭酸ナトリウム（１５Ｍ）
を添加した。主成吻乞第６−ブテルノテルエーテルＣ５
Ｘ２０Ｑｔｄ）で抽出し，曾−抽出液を水（　２ｘ１ｓ
ａｎｒｔ）δししそして乾燥（ＭｇＳＯ４）　した。

２Ｉ４后後俗媒を蒸発ぎせて得られた油状物を石油エー
テル（５０ｒｎｌ）で磨砕し、仄いで１４２Ｉｌ！して
顆粒伏固不を侍た。酢酸エテル（　３　０ａｔ）から結
晶して標題化’ａｌｔ＜Ｌ５？）ｑ得た。ｍ．ｐａｌ　
７　４　〜１　　７　　５”。

実施例　１６ （６）−４　−　（　２　−　（　３　−　（　１．１
−ジノテルエトキ’／）−５−−Ａ：キン−１−フ口は
ニル）フェニルシー１，４−ジヒドロ−２．６−シメチ
ルー３，５−ピリジンジカルボンｍメチルエテルエステ
ルエタノール ロトネー）（１．１３ｆ）ｉ−よひ中＋ｍｊ体９（２．
９ｔ）を１３時闇退流下に刀日熱した。溶媒を蒸発させ
、そして残留油状物をカラムクロマトグシフイ（一度勾
配６　？’１１］／　＊Ｆ　Ｈ　エチル、７：５　〜１
ニアＶｃＬ９ｆ＾・製して標題化合物（α４２？）を白
巴固不として得た。融点１６５〜１　６　７　Ｃ。

＊施例　１４ 薬学的組成物 （ａ＋錠剤 （１）Ｑ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　　１ポリビニルピロ
リドン（ｐｖｐ）　　　　２　０ラクトースＢ．Ｐ．　
　　　　　　　　１　２　７ステアリン酸マグネシウム
Ｂ．Ｐ．　　　２圧縮重量　　１５０ 薬物をｐｖｐのエタノール溶液によシ順粒化し、賦形剤
と共にブレンドしそして適宜゛のポンチを用いて圧縮し
た。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｙ／
錠活性成分　　　　　　　　　　　　　　１微結晶性セ
ルロースＢＰＣ４　０ ラクトースＢ．Ｐ．　　　　　　　　　　　１　０　０
ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　８ステア
リン酸マグネシウムＢ．Ｐ．　　　　　ｉ圧縮．ｆｆｌ
ｆ　　　１５０ 薬物を適当なふるいに通し、賦形剤と共にブレンドしそ
して適宜のポンチを用いて圧縮した。

圧縮Ｘｔを変えそして適宜のポンチを用いることによシ
他の強度の錠剤を製造しうる。それら錠剤を標準的な方
法を用いて適当はフィルム７ｆｔ成材−Ｎ．例えばメチ
ルセルロース、エチルセルロースマタハヒドロキンプロ
ビルメチルセルロースなどでフィルムａｄしてもよい。

あるいはそれら錠剤を循被櫨してもよい。

（ｂ）　　軟ゼラチンカプセル 一９／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）４００　　　１９　９充填Ｍｌｋ
　　　　２００ 薬物をＰＥＧ　４００に攪拌しながら溶解しそしてその
混合物を遡自な元有機を用いて軟ゼラチンカプセルに充
填する。充填ｉ址および必安に応じて充填重量の変化に
あわせるためにカプセルの大きさを変えることＫよって
他の用量のものを製造しうる。

前述の製造例において活性成分とは一般式１の一以上の
化合物であるが好ましくは４−（２−（３−（Ｌｌ−ジ
メチルエトキシ）−３−オキソーフーフロＲニル）フェ
ニル）−Ｌ４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３．５−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル、特にそのＥＪ
１体である。

高血圧のラットにおける心収縮期の加圧の２５％の低下
を誘起するのに賛する駐日投与量（ｍ２５）を測定した
。この試験において、＊飾物１ｓ４ａｓ４ｂ　ｓ　４ｃ
　ｔ　４ｄ　ｓ　４ｅ’−１，５ａｓ５ｃ　ｓ５ｅ　％
Ｂｓ９ａおよび９ｂの化合物はａ３〜１０１１９／ｋｌ
の範囲内のＥＤ２５値を有していた。

この化合物は一般に医薬としての■用な投与量において
は非毒性である。それ故に、例えば意識のあるラットに
経口的に１０Ｑ／ｋＰの投与量で実施例１ｔ４ｃｔ４ｅ
ｔ５ａｓ５ｃｓ５ｅｔ８ｔ９ａおよび９ｂの化合物を投
与したときになんらの不郁合な効果が認められなかった
。

特許出願人　　グラクツ・ンシエタ・ベル・アツイオ一
二 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１およびＲ＿４は独立的にＣ＿１＿〜＿４アルキル
   基を表わし； Ｒ＿２およびＲ＿３は独立的に、酸素原子により中断さ
   れていてもよいＣ＿１＿〜＿６の直鎖状または分枝鎖状
   アルキル鎖を表わし； Ｒ＿５は直鎖状または分枝鎖状Ｃ＿１＿〜＿１＿３アル
   キル基またはＣ＿１＿〜＿３アルキル基により置換され
   ていてもよいＣ＿５＿〜＿８シクロアルキル基を表わす
   ）で表わされる化合物。 ２）Ｒ＿１およびＲ＿４が独立的にメチルまたはエチル
   基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿１およびＲ＿４がいずれもメチルを表わす特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４）Ｒ＿２およびＲ＿３が独立的に、Ｃ＿１＿〜＿３ア
   ルコキシ基により置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４
   アルキル基を表わす特許請求の範囲第１項〜第３項のい
   ずれかに記載の化合物。 ５）Ｒ＿２およびＲ＿３がメチル、エチル、イソプロピ
   ル、イソブチル、ｔ−ブチル、メトキシエチルまたはプ
   ロポキシエチルを表わす特許請求の範囲第１項〜第４項
   のいずれかに記載の化合物。 ６）Ｒ＿５がＣ＿３＿〜＿９の直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキル基、またはＣ＿１＿〜＿３アルキル基により置換
   されていてもよいＣ＿５＿〜＿７シクロアルキル基であ
   る特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化
   合物。 ７）Ｒ＿５がイソプロピル、第３ブチル、２，６−ジメ
   チル−４−ヘプチル、オクチルまたはシクロヘキシル基
   または、メチル基により置換されたシクロヘキシル基を
   表わす特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載
   の化合物。 ８）Ｒ＿１およびＲ＿４がメチル基を表わし、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３が独立的にメチル、エチル、イソプロピル、
   イソブチル、プロポキシエチルまたはメトキシエチル基
   を表わし、そしてＲ＿５がイソプロピル、第３ブチル、
   ２，６−ジメチル−４−ヘプチル、オクチルまたはシク
   ロヘキシル基または、メチル基により置換されたシクロ
   ヘキシル基を表わす特許請求の範囲第１項〜第７項のい
   ずれかに記載の化合物。 ９）Ｒ＿５が第３ブチル基を表わす特許請求の範囲第１
   項〜第８項のいずれかに記載の化合物。 １０）４−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）
   −３−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−１，４−
   ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
   ボン酸ジエチルエステル。 １１）４−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）
   −３−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−１，４−
   ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカル
   ボン酸、３−メチルエステル、５−（２−メチルプロピ
   ル）エステル；４−（２−（３−（１，１−ジメチルエ
   トキシ）−５−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−
   １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジ
   ンジカルボン酸、ジメチルエステル；４−（２−（３−
   （１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロ
   ペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
   チル−３，５−ピリジンジカルボン酸、３−メチルエス
   テル５−エチルエステルから選択された化合物。 １２）特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記
   載の化合物のＥ異性体。 １３）（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿５は特許請求の範囲第
   １項に定義された意味を有する） で表わされる化合物をアミノエステル（III）▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項に定
   義された意味を有する） と反応させ、 （ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿５は特許請求の範囲第１項に定義された意味
   を有する） で表わされるアルデヒドを式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求の範囲第１項に定
   義された意味を有する） で表わされるアミノエステルまたは式（Ｖ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲に定義され
   た意味を有する） で表わされるケトエステルと反応させること、 （ｃ）式（ I ）（式中Ｒ＿１およびＲ＿４は同一であ
   りそしてＲ＿２およびＲ＿３は同一である）の化合物を
   、アルデヒド（IV）を（１）式（III）のアミノエステ
   ルまたは （２）式（Ｖ）のケトエステルとアンモニウム塩の存在
   下に反応させることにより製造すること、ａ）相当する
   式（ I ）（式中Ｒ＿５は水素を表わす）の酸をエステ
   ル化すること、 （ｅ）式（ I ）のＥ異性体を、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求
   の範囲第１項に定義された意味を有し、そしてＨａｌは
   臭素または沃素を意味する） で表わされる化合物をパラジウム塩および有機塩基の存
   在下にアクリル酸エステルＣＨ＿２＝ＣＨＣＯ＿２Ｒ＿
   ５（VII）と反応させることにより製造すること、 （ｆ）式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求
   の範囲第１項に、定義された意味を有する） で表わされる化合物をトリフェニルホスホラン（IX） Ｐｈ＿３Ｐ＝ＣＨＣＯ＿２Ｒ＿５（IX） （式中Ｒ＿５は特許請求の範囲第１項に与えられた意味
   を有する） と反応させること、 （ｇ）式（ I ）の化合物のＺ異性体を相当する式（ I
   ）のＥ異性体の溶液を照射することにより製造するこ
   と を特徴とする特許請求の範囲第１項に定義された一般式
   （ I ）の化合物の製造方法。 １４）特許請求の範囲第１項に記載の化合物を薬学的に
   許容しうる担体または希釈剤を組み合わせてなる薬学的
   組成物。 １５）経口、舌下、経皮、非経腸または直腸投与に適し
   た特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １６）錠剤またはカプセルの形の経口投与のための特許
   請求の範囲第１５項記載の組成物。 １７）０．０１〜５０ｍｇの用量の活性成分を含有する
   特許請求の範囲第１６項記載の組成物。 １８）式 I （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ４
   は特許請求の範囲第１項に与えられた意味を有し、そし
   てＲ＿５は水素原子を表わす）の化合物。