LU86047A1

LU86047A1 - Derives heterocycliques

Info

Publication number: LU86047A1
Application number: LU86047A
Authority: LU
Inventors: Claudio Semeraro; Dino Micheli; Daniele Pieraccioli; Allan David Borthwick; Giovanni Gavirachi
Original assignee: Glaxo Spa
Priority date: 1984-08-22
Filing date: 1985-08-21
Publication date: 1986-02-28
Also published as: PH22014A; FI853206L; GB8520924D0; ES546324A0; ES8707930A1; NZ212895A; ES8707931A1; SE459920B; DE3529997A1; CH666684A5; KR920004482B1; NO167142B; DK165949B; LU88267I2; NO1999007I1; DK165949C; GB2164336B; ES552050A0; NO853293L; JPS6193162A

Description

1 * » - La présente invention concerne de nouveaux dé rivés hétérocycliques qui ont un effet sur l'influx transmembraneux d'ions calcium dans les cellules du muscle cardiaque et des muscles lisses, des procédés 5 de préparation de ces composés , les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation dans des produits thérapeutiques.

On connaît parfaitement le rôle que jouent les ions calcium intracellulaires pour la commande du sys-10 tème de contraction du muscle cardiaque et des muscles lisses. Au surplus, il est établi que des composés qui limitent la concentration en ions calcium intracellulaires en empêchant ou en réduisant l'influx d'ions calcium transmembraneux dans les cellules du système „ 15 de contraction du muscle cardiaque et des muscles lisses , sont intéressants pour le traitement de troubles cardiovasculaires.

La demanderesse a découvert à présent un nouveau groupe de composés qui réduisent la concentration 20 en ions calcium intracellulaires en limitant l'influx d'ions calcium transmembraneux et qui, par conséquent, peuvent se révéler être intéressants pour le traitement de troubles carciovasculaires , tels que l'hypertension, l'angine de poitrine , l'ischémie du myocarde, 25 la défaillance cardiaque congestive, les troubles vasculaires cérébraux et périphériques.

L’invention a par conséquent pour ob^et les composés de 1b formule générale (X) qui suit :

J

Xÿ 2 %* M %

• A

• ·

i I

*\ //-ch = chco2r5 * \ // 5 R>°*C\ Λ /C°2Ri (I> • ·

fi/ V V

10 dans laquelle et représentent indépendamment des radicaux alkyle en C1 à ; R2 et R^ représentent indépendamment une chaîne alkylique en a Cg , linéaire ou ramifiée, qui peut ~ 15 être interrompue par un atome d’oxygène ; R^ représente un radical alkyle en C1"C13 , à chaîne * linéaire ou ramifiée, ou un radical cycloalkyie en -

Cg , qui peut être substitué par un radical alkyle en C, e ; 20 les composés que la formule (X) représente peuvent exister sous plus d’une forme isomère et/ou énantio-morphe et la portée de la présente invention s'étend a tous les isomères , énantiomorphes et mélanges de ces derniers. Ainsi, le groupe -CH=CHC02R^ dans les 25 composés de la formule fl) peut exister sous la configuration cis (Z) ou trans (E) et la portée de l’invention s’étend bien évidemment à ces deux isomères et à leurs mélanges.

Des exemples de radicaux appropriés pour R^ et 30 comprennent indépendamment des groupes alkyle en C* à , linéaires ou ramifiés, comme les radicaux méthyle, éthyle, isoprcpyle, isobutyle, t-butyle ou alkyle en C1-C^ (comme iréthyle, éthyle ou n-propyle';, substitues par un radical alcoxy en C^-C^, par exeorle 35 jjnéthcxy ou propoxy.

* 3 Ϋ Μ

Lorsque le groupe représente un radical alkyle en , il peut comprendre, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, 5 néopentyle, hexyle, 2,6-diméthyl-4-heptyle, octyle et tridécyle. Lorsque représente un radical cyclo-alkyle, ce dernier représente commodément un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, lesquels radicaux cycloalkyle peuvent être substitués par un 10 radical alkyle en C^-C^ , par exemple méthyle.

Comme composés préférés de la formule (l), on peut citer ceux dans lesquels le radical CH=CHC02R5 existe sous la configuration (E).

Les symboles et R^ représentantes préférence 3 15 et indépendamment, des radicaux éthyle ou, plus parti culièrement, méthyle.

R2 et R^ représentent de préférence et indépendamment, . des radicaux alkyle en C^-C^ , par exemple méthyle, éthyle, isopropyle ou isobutyle , ou éthyle 20 substitué par un groupe alcoxy en C^-C^ ,par exemple méthoxy ou propoxy.

R^ représente, de préférence, un radical alkyle en C^—à chaîne linéaire ou ramifiée, comme le radical isopropyle, tert-butyle, 2,6-diméthyl-4-heptyle , 25 ou octyle, ou un radical cycloalkyle en C^-Cy , par exemple cyclopentyle ou cyclohexyle, qui peut être substitué.par un radical méthyle.

Une classe particulièrement préférée des composés conformes à la présente invention est celle for-50 mée par les substances de la formule I dans laquelle R-j et R^ représentent des radicaux méthyle, R2 et R^ représentent indépendamment des radicaux méthyle, * éthyle, isopropyle, isobutyle, propcxvéthvle ou méthoxy- eunyie et représente un groupe alkyle en C -Cc , particulièrement 5 ru propyle, tert-butyle, 2,6- 4

Ie . * diméthyl-4-heptyle ou octyle, ou un groupe cyclohexyle qui peut être substitué par un radical méthyle.

Parmi cette classe particulièrement préférée de composés, ceux-dans lesquels représente un radiai cal butyle tertiaire sont tout particulièrement avantageux.

Un composé conforme è la présente invention , particulièrement préféré est l'acide 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy) -3-oxo-1-propényl )phényl)-1,4-dihydro-10 2,6-diméthyl-3,5-pyridlnedicarboxylique, son ester diéthylique et, plus particulièrement, l'isomère E de ce composé.

D’autres composés conformes à la présente invention, préférés, sont les acides qui suivent : = 15 4-(2-(3-(1 »1-diroéthyléthoxy)-3-cxo-l-propényl)phényl)- 1.4- dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylique et ses esters 3-méthylique et 5-(2-méthylpropylique) ; 4-(2-(3-(1 »1-diméthyléthoxy>3- oxo-1-propényl)phényl)- 1.4- dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyri dinedicarboxyli que, 20 et son ester diméthylique ; 4-(2-(3-(1,1-di méthylé thoxy)-3-ox o-1-propényl)phény1)- 1.4- dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylique et ses esters 3-méthylique et 5-éthylique ; et, plus particulièrement, leurs isomères E.

25 Les composés conformes è la présente invention limitent les concentrations d'ions intracellulaires en empêchant ou en réduisant l'influx d'ions calcium transmembraneux dans des cellules. Ainsi, par exemple, les composés limitent ou inhibent l’effet d’ions calcium 30 sur le tonus de muscles lisses vesculaires dépolarisés.

A L'activité anti-hypertensive des composés con formes à la présente invention a été démontrée par i. l'administration par la voie intraveineuse et/ou orale du composé à ces rats mS!p ε spontanément hypertendus.

55 ^Au cours d® ces essais, a constaté que les corrosés Ί . *· 5 - conformes à la présente invention, et plus spéciale ment les composés spécifiques dénommés ci-dessus , avaient un profil d'activité particulièrement avantageux, y compris une durée d'action relativement prolongée.

5 Les composés suivant la présente invention pré sentent par conséquent un intérêt pour le traitement de l'hypertension. Ils sont également potentiellement intéressants pour le traitement d'autre ^roubles cardio-vasculaires, y compris l'angine de poitrine, l'ischémie 10 du myocarde, la défaillance cardiaque congestive, des troubles vasculaires cérébraux et périphériques.

On peut les mettre en compositions de manière classique avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques.

15 L'invention a par conséquent aussi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant les composés de la formule (I) , destinées à l'administration par la voie orale, sub-linguale, transdermique, paren- I térale ou rectale.

i 20 Pour l'administration par la voie orale, la composition pharmaceutique peut adopter la forme, par exemple, de comprimés qui peuvent être enrobés de sucre ou d'une pellicule, de gélules, de poudres, de granules, de solutions comprenant des sirops, ou de 25 suspensions , que l'on peut préparer par tout moyen classique avec des excipients acceptables. Pour l'administration par la voie sub-linguale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles que l'on obtient de manière classique.

30 Pour l'administration par la voie parentérale, è on peut donner les composés de la formule (I) par injection de bols ou par perfusion continue. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions , des solutions ou des émulsions dans des | 35 [véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir d^s 4> I Tf i ^ ) V * 6 agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, des agents stabilisants-et/ou dispersants. En vue de l’administration par injection, les compositions peuvent se présenter sous la forme 5 d’une dose unitaire ou sous la forme de doses multiples contenant de préférence un conservateur complémentaire.

En vue de l’administration par la voie parentérale, l'ingrédient actif peut se présenter sous la 10 forme d'une poudre que l'on mélange à un véhicule approprié pour la reconstitution de la préparation médicamenteuse.

On peut présenter les composés de la formule (I) sous la forme de pommades et de crèmes pour l'ad-15 ministration transdermique et aussi sous la forme de •à* suppositoires ou de lavements à rétention pour l'administration par la -voie rectale.

La dose quotidienne proposée de composé actif conforme à l'invention, pour le traitement de l'être 20 humain varie de 0,005 mg à 50 mg, par exemple de 0,01 mg à 20 mg ,que l'on peut commodément administrer en une ou plusieurs doses. La dose précise utilisée dépend de l'âge et de l'état du patient , comme aussi du mode d'administration .

25 Pour l’usage par la voie orale, on admimistre commodément les composés suivant la présente invention au patient humain en une dose qui fluctue de 0,01 à 50 mg , plus avantageusement 0,1 à 20 mg , par jour.

Pour l’utilisation par la voie parentérale, on admi-30 nistre commodément les composes suivant la présente r invention en une dose qui varie de 0,005 à 1 mg , plus avantageusement 0,01 à 0,5 mg ,par jour.

* Pour l'utilisation par la voie orale, on sdmi — nistre de preference le composé deux fois ou, plus 35 j particulièrement une fois, par jour.

7 τ 1 w

On décrit ci-dessous des procédés de préparation des composés de la formule (I) et, pour les intermédiaires qui suivent, les symboles R.j, R2> ^ et R^ possèdent les significations qui leur ont été 5 précédemment attribuées à propos de la définition des composés de la formule (X) ou représentent des groupements de ce genre sous forme protégée.

Ainsi, on peut préparer les composés de la formule (l) et, plus particulièrement leurs isomères E, 10 par la réaction de la cétone (IX) a,β-insaturée sur l’aminoester(lll)« La réaction se met commodément en oeuvre dans un solvant, tel qufun alcanol, par exemple 11éthanol ου 1'isopropanol et, de préférence, sous chauffage, par exemple à une température de 40 à 150°C. 15 Λ\ • · /hcd2r3 ^ · //.-ch=chco2rs h2n-c ] r2o2cn 7/ch » (ΙΠ) / w

Ri 0 , % 1 (II) 25 On peut préparer la cétone (II) a»β-insaturée en faisant réagir l’aldéhyde (IV) sur le cétoester (V), dans un solvant, tel qu’un alcanol , par exemple l’éthanol ou 1'isopropanol , de préférence sous chauffage , par exemple à une température de 40 a 150eC. Cette 30 réaction s’effectue plus commodément en présence d’un * [catalyseur, tel que l’acétate de pipéridine.

i ! θ 1 ' * / \ /CH 2CO 2R 2

II' C

• · // \ w / \ 0 R1 • ch=chco2r5

CHO

(IV) (V) *10 Suivant une variante de ce procédé de prépara tion des composés de la formule (l)» on peut faire réagir l’aldéhyde (XV) sur un mélange de l’aminoester (XIX) et du cétoester (V) dans les conditions précédemment décrites à propos de la réaction de la cétone 15 (XX) a,β-insaturée sur l’aminoester (XXX).

»

Les composés de la formule (I) et, plus particulièrement, leurs isomères E, dans lesquels et R^ sont identiques et R^ et R^ sont identiques , peuvent se préparer en faisant réagir l’aldéhyde (IV) sur 20 l’aminoester (lll) en présence d’un catalyseur acide approprié. A titre d’exemples de catalyseurs acides convenables, on peut citer des acides organiques, tels que l’acide oxalique, des acides alcanoïaues, tels que l’acide acétique ou des acides haloalcanoîques ,tels 25 que l’acide trichloracétique ou l’acide trifluoracéti-que ou leurs sels de pyridinium, ou un acide sulfonique, tel qu’un acide alcanesuifonique, par exemple l’acide méthanesulfonique ou un acide arylsuifonique, par exemple l’acide benzènesuifonique ou l’acide p-toluène-30 sulfonique, ou un acide tétrahaloborique, tel que î- l’acide tétrafluoroborique. La réaction se réalise, de ^ préférence, en présence d’un solvant et έ une tempéra ture qui varie de -70°C s 30PC , de préférence de -30CC a 10°C. A titre de solvants appropriés pour la réaction, 35 |on peut citer des solvants aprctiques, comme des hydro- I * ir 9 carbures, par exemple l’hexane ou le cyclohexane, l'acétonitrile ou des éthers, tels que l’éther tert-butylméthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou des solvants protiques , tels qu’un alcanol, par 5 exemple le méthanol, l’éthanol, le propanol, 1'Isopropanol ou le butanol.

Les composés de la formule (I) et, plus particulièrement leurs isomères E dans lesquels et R^ sont identiques et R^ et R^ sont identiques , peuvent 10 également se préparer par la réaction de l’aldéhyde (XV) sur le cétoester (V) et l’acétate d’ammonium.

Cette réaction se réalise commodément dans un solvant tel que la pyridine ,sous chauffage à 50-120°C, commodément au reflux.

t 15 Suivant un autre procédé de la présente inven tion, on peut préparer les composés de la formule (I) en estérifiant l'acide correspondant de la formule (X) dans laquelle R^ représente un atome d’hydrogène. Ainsi, selon une forme de réalisation de ce procédé, on peut 20 préparer des composés de la formule (l) en traitant un composé de la formule (l) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, par un agent d’alkylation R^X où R^ possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées à propos de la définition de 25 la formule I et X représente un groupe labile »comme un chlorure, bromure, iodure ou mésylate.La réaction Be réalise de préférence en présence d'une base, comme un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalinc-terreux, par exemple le carbonate de potassium, dans 50 un solvant aprotique polaire ,tel que le diméthylformami-- de ou le sulfoxyde de diméthyle, éventuellement sous chauffage. Ainsi, par exemple, on peut procéder έ la ~ réaction à une température qui fluctue de 10 è 100°C.

Suivant une autre forme de.réalisation de ce 35 | procédé, on peut préparer des composés conformes έ » s « 10 1*invention à partir de 1*acide carboxylique correspondant de la formule (X) dans laquelle représente un atome d'hydrogène , en passant par un dérivé activé de celui-ci, comme un anhydride mixte, par réac-5 tion sur un alcool approprié de la formule R^OH dans laquelle possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées à propos de la définition de la formule (I), ou 1’alcoolate correspondant.

Les composés de la formule (X) dans laquelle 10 Rj. représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par l'hydrolyse d'un composé de la formule (I) dans laquelle R^ représente un radical butyle tertiaire. L'hydrolyse peut s'effectuer en utilisant de l'acide bromhydricue dans de l'acide acétique , en présence 15 d'un solvant, tel que le dich!orométhane. De préférence, on met la réaction en oeuvre à de basses températures , par exemple de -78°C à -55°C.

Suivant un autre procédé encore de l'invention, les isomères E des composés de la formule (I) peuvent 20 se préparer en traitant un composé de la formule (VI) /Λ î il • · \ / \

" HbI

R3°2C\ / \ Z*2*2 ( VI ) ii ii • · n / \ / \ *U N R i 3D (dans laquelle Hal représente un atome de brome ou un * atome d'iode) par un ester acrylique CH2=CHC02R5 (VII) en présence d'une quantité catalytique d’un sel de ^ palladium ,tel que l’acétate de palladium, en présence id'une base organique convenable ,comme une trialkyl- amine, par exemple la triéthylamine ou la tri-n-butylamine.

t « « 11

La réaction se réalise également,de préférence,en présence d’une triarylphosphine, comme la tii-o-tolyl-phosphine ou, plus avantageusement encore» la tri-phénylphosphine. ' 5 La réaction se réalise commodément dans un sol vant approprié, comme le xylène ou l’acétate de t-butyle , ou, plus avantageusement encore, dans le diméthylformamide ou dans un mélange de solvants , par exemple xylène/diméthylformamide, de préférence sous 10 chauffage. On chauffe de préférence le mélange réactionnel entre des limites de température qui fluctuent de 80°C à 150°C, plus avantageusement de 100°C è 110eC.

Les acides carboxyliques représentés par les composés de la formule (I), dans laquelle représente 15 un atome d’hydrogène , sont de nouveaux composés et constituent des produits intermédiaires chimiques intéressants pour la préparation des composés de la " formule (l) et constituent une caractéristique supplé mentaire de la présente invention.

20 On peut préparer les composés de la formule (XV) en faisant réagir le bis aldéhyde (VIII) sur le tri-phénylphosphorane (IX) dans un solvant, tel que le chlorure de méthylène ou le toluène.

J! \ Ph3P=CHC02R5 î ï ·χΝ »-CH0 (IX) î (VIII)

CHO

30 î On peut également préparer les composés de la formule (IV) en faisant réagir un 2-halobenzaldéhyde s de le formule (X)

A

a * 12

.A

î îi - \ /\. (x) ^ · Hal

CHO

5 (dans laquelle Hal représente un atome de brome ou un atome d'iode) sur un ester acrylique (VII). La réaction a lieu dans les conditions précédemment décrites à propos de la réaction entre le composé de la formule 10 (VI) et l'ester acrylique (Vil).

On peut préparer les composés de la formule (VI) en faisant réagir le 2-halobenzaldéhyde (X) sur l'amino-ester (III) et/ou le cétoester (V) suivant les conditions décrites plus haut à propos de la réaction entre * 15 le composé de la formule (IV) et 1’aminoester (III) et/ou le cétoester (V).

Les composés des formules (III), (V), (VII), (VIII), (IX) et (X) sont des composés connus ou bien sont des substances qui peuvent être préparées par 20 des procédés analogues à ceux utilisés pour les composés connus.

Les composés de la formule (l) dans laquelle le groupe -CH=CHC02R^ se trouve en configuration cis (Z) »peuvent se préparer en irradiant une solution de 25 l'isomère trans (E) correspondant. Ainsi, lorsqu'on expose une solution de l'isomère E dans le dichloro-méthane sous une atmosphère d'azote à la lumière du dour, on obtient un mélange des isomères E et Z et ces derniers peuvent être séparés par des techniques 50 classiques, comme une cristallisation fractionnée et/ou une chromatographie.

Les composés de la formule (I) peuvent également - se préparer par la réaction du composé (XI) sur le phosphorane (IX) dans un solvant approprié, tel que 35 le cichlorométhane le tétrahydrofuranne ou le toluène.

T

'7^2! I « 13

De Préférence, on effectue la réaction sous chauffage, par exemple à 40-120eC , commodément au,reflux.

A A

î î î ’\ //*"CH0 \ #-CH(0R6>2 1 T /βχΝ

M‘C\ A Z"** WW\/C0*R’ i I-CH(ORe) J

Il II Y

_ /*\ /*\ A A CHO

R* B Rl R“ B «1 (xni) (xi) (xii)

On peut préparer l'intermédiaire (XX) par hydrolyse acide aqueuse de l’acétal correspondant (XXX ; 15 composé dans lequel Rç représente un radical alkyle ).

On peut préparer le composé de la formule (XIX) à partir de l'aldéhyde (XIII) par la réaction d'un composé de la formule (III) et/ou de la formule (V) dans les conditions décrites plus haut à propos de la 20 préparation de composés de la formule (I) à partir de l'intermédiaire (IV). On peut préparer l'intermédiaire (XIII) à partir du dérivé hromoben2énique (XIV) par réaction sur le butyl-lithium dans un solvant , cette réaction étant suivie de l'addition de diméthylformamide.

25 a.x/CH(0R6), • ·

I I

• · W \ • Br s (XIV) * 30 Les exemples qui suivent illustrent l'invention.

- Dans la totalité des exemples, l'abréviation c.c.m, se rapporte à la chromatographie en couche mince sur | du gel de silice Merck 60F-254. Toutes les tempéra-

Vjktures r -ît indiquées en degrés Celsius.

4 14 * *

Intermédiaire 1 la. Acide (E)-3-(2-formylphénvl)-2-propénoIgue. ester 1,1-diméthyl éthylique

On a ajouté une solution de l’ester 1,1-diméthyl 5 éthylique de l’acide triphénylphosphoranylidène acétique (54,7 g) dans du dichloroœéthane sec (100 ml) à une solution d'ortho-phtaldéhyde (19»3 g) dans du dichlorométhane sec à la température de 0*C et en l’espace de 15 minutes. On a évaporé le solvant et on a 10 repris l’huile par de l’éther diéthylique. On a filtré l’oxyde de triphénylphosphine solide, on l’a lavé à l’éther et on a évaporé le filtrat Jusqu’à siccité de façon à obtenir une huile Jaune (36 g) que l’on a éluée sur une colonne de gel de silice (éther de pétrole/ 15 éther diéthylique, 7:3)» de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une huile incolore (21,4 g).

c.c.m.(éther de pétrole/éther diéthylique , 1:1)

Rf. *= 0,45.

20 lb. D’une manière similaire, on a préparé l’acide (E)-3-(2-formylphényl)-2-propénoïque , ester éthylique (12 g),à partir de o-phtaldéhyde (13»4 g) et d’acide triphénylphosphoranylidène , ester éthylique (34,8 g).

25 c.c.m. (éther de pétrole/éther diéthylique, 1:1).

Rf = 0,40.

Intermédiaire 2 2-(diéthoxyméthyl)bromobenzène 30 On a agité un mélange de 2-bromobenzaldéhyde (33,2 g), d'orthoformiate de triéthyle (29 g) et de chlorure d’ammonium pulvérulent (0,379 g) dans de ^ l’éthanol (30 ml) à la température ambiante pendant

t huit heures. On a filtré la suspension ainsi obtenue 35 et on a évaporé le filtrat. On a distillé l’huile Jaune N

K

; i « · 15 ainsi obtenue sous pression réduite, de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (31 g)· p.e. 63eC 0,3 mm de Hg. c.c.m. (pétrole/éther diéthyli-a que , 6:1) Rf 0,6.

5

Intermédiaire 3 2- ( diéthoxyméthyl ) benzaldéhyde A une solution de tétrahydrofuranne (250 ml) et d’éther (250 ml) , on a ajouté une solution 1,2M 10 de butyl-lithlum dans de l’hexane (160 ml). On a agité le mélange et on l'a refroidi jusqu’à -70eC et on y a ensuite ajouté l’intermédiaire 2 (50 g),goutte à goutte. Après l'addition, on a agité le mélange à -70°C pendant 30 minutes et on y a ensuite lentement 15 introduit, goutte à goutte, une solution de diméthyl-formamide (165 ml) dans du tétrahydrofuranne (75 ml), en maintenant la température à -65*C. On a ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium (150 ml), on a séparé la phase organique et on a extrait la 20 phase aqueuse par de l'éther (2 x 70 ml). On a séché les phases organiques réunies (MgSO^) et on les a évaporées. On a distillé l'huile brune ainsi obtenue sous pression réduite de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (30 g) sous la forme d’un solide 25 cireux blanc, possédant un point d'ébullition de 87*C à 0,9 mm de Hg. c.c.m. (pétrole/éther diéthylique, 7:3) Rf = 0,6.

Intermédiaire 4 50 Acide 4-(2-formvlnhénvl)-1,4-dihydro-2,6-dlroéthvl-3.5-pyridlnecarboxyllque, ester diéthylique ^ A une solution agitée de 3-aminocrotonate d'éthyle - (9,3 g) dans de l'acide acétique glacial (5 ml) è 0eC, on a ajouté l'intermédiaire 3 (5 g) goutte à goutte.

55 IjAprès deux heures, on a versé le mélange réactionnel « * 16 dans de 1*acétate d'éthyle (100 ml) et on l'a secoué avec de l'acide chlorhydrique à 10 #. On a béparé la phase organique, on l'a séchée (MgSO^) et évaporée. On a purifié l'huile brune résiduelle par chromatographie 5 sur colonne (gel de silice, dichlorométhane/acétate d'éthyle ,7:3) et on l'a cristallisée dans de l'éther diéthylique de manière à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,200 g) sous la forme d'un solide Jaune possédant un point de fusion de 172-173*0.

10 c.c.m, (pétrole/acétate d'éthyle, 7:3) Rf = 0,4.

Intermédiaire 5

Acide 4-(2-(2-carboxyéthényl)ph&nyl)-1.4-dlhydro-2,6-diméthyl-3.5-pvridinecarboxYljoue,ester diéthylique 15 A une solution du composé de l'exemple 1 (10 g) dans du dichlorométhane (70 ml) , on a lentement ajouté, 'x?

à une température de -78°C, une solution d'HBr/CH^COOH

- 3 à 33 # dans le dichlorométhane (70 ml). On a ensuite chauffé le mélange Jusqu'à -35°C et, après 10 minutes, 20 on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau. On a ajusté le pH à 6 et on a extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sur du Na2S0^. L’évaporation du solvant a donné un solide que l'on a recristallisé dans un mélange 25 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (6,5 g), c.c.m. (CH2C12/CH5C02C2H5/CH3C00H, 8:2:1) Rf = 0,4 P.F. 175-178*C.

30

Intermédiaire 6 - 6a. 2,6-Diméthyl-4-heptyIméthanesuifonate ^ On a ajouté goutte à goutte une solution de i chlorure de méthanesulfonyle dans de l’éther diéthyli-35 il que à une solution de 2,6-ôimétbyl-4-hept8nol et de \p

I

t * 17 triéthylamine dans de 1*éther à OeC. On a ensuite agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on l'a versé dans de l'eau et on l'a extrait par de 1*éther. On a lavé la phase organique 5 avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau et on l'a séchée sur du ^£$0^ · L'évaporation du solvant a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (2,6 g) , sous la forme d'une huile incolore, c.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane, 4:6). Rf * 0,55.

10 On a préparé le composé suivant de manière si milaire : 6b. 2-Méthvlcyclohexylméthanesulfonate C.c.m. (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 7:3). Rf = 0,75 , à partir de chlorure de méthsne-15 sulfonyle et de 2-méthylcyclohexane.

Intermédiaire 7

Acide 4-(2-bromophényl)-1,4-dihydro-2.6-diméthvl-3,5-pyridinecarboxylique, ester diéthylique 20 (a) On a refroidi une solution de 2-bromobenzaldéhyde (83,7 g) dans de l'éthanol absolu (1350 ml) jusqu'à -10*C sous agitation. On a rapidement ajouté de l'acide trifluoracétique (108 g) à la solution, cette addition étant suivie de celle d'une solution de 3-aminocrotonate 25 d'éthyle (146 g) dans de l'éthanol (750 ml) , cette dernière addition s'effectuant goutte à goutte et en l'espace d'une heure. On a poursuivi l'agitation pendant une heure supplémentaire à -10*C et on a ensuite ajouté le mélange goutte à goutte à une solution à 0,3 % 3° d'acide chlorhydrique (7000 ml) sous vigoureuse agitation. On a recueilli le solide par filtration , on 5 l'a lavé à l'eau et à l’éther de pétrole et on l'a ~ séché sous vide à 60° de manière a obtenir le composé indiqué dans le titre (156 g). P.F. 142-I43ec. C.c.m.

35 ^ (acétate d'éthyle/éther de pétrole, 8:2) Rf = 0,5.

9 « « 18 (b) On a chauffé une solution de 2-bromobenzaldéhyde (10,8 g) , de 3-&œinocrotonate d*éthyle (9,^6 g) et d'acétoacétate d*éthyle (9»12 g) dans de l'éthanol absolu (50 ml) au· reflux pendant 15 heures. On a en-5 suite refroidi le mélange, on l'a dilué avec de 1*éthanol absolu (250 ml) et on l'a ajouté goutte à goutte à une solution à 0,2 % d'acide chlorhydrique (2000 ml) sous vigoureuse agitation. On a recueilli le solide par filtration , on l'a lavé avec de l'éther de pétrole 10 (150 ml) et on l’a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (19,3 g) P.F. 142-143°C.

Intermédiaire 8

Acide 4-(2-iodophényl)-1t4-dihydro-2,6-dlméthyl-3»5-15 pyridinecarboxylique« ester diéthylique

En répétant le mode opératoire décrit à propos ~ de la préparation de l'intermédiaire 7(a), le 2-iodo- benzaldéhyde (46,4 g) et le 3-aminocrotonate d'éthyle (73 g) ont donné le conqposé indiqué dans le titre 20 (54,8 g) ,P.F. 178*C. C.c.m. (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 9:1) Rf = 0,5.

Intermédiaire 9

Acide 2-2-(3-( 1»1-t>iméthyIéthoxy)-3-oxo-1-propényI)-25 phényl^méthylène-^-oxo-butanoÎQue^ester méthylique

On a ajouté une solution de pipéridine (0,11 g) et d'acide acétique (0,078 g) dans de l'isopropanol (1 ml) à une solution d'acide 3-(2-formylphényl)propénoî-que , ester 1,1-diœéthyléthylique (5,2 g) et d'acétc-30 acétate de méthyle (2,55 g) dans de l'isopropanol (15 * ml). On a agité le mélange è 60eC pendant une heure, puie on a évaporé le solvant et on a repris le résidu avec de l'éther (100 ml). 0^ a lavé la solution avec I du 1N HCl , de l’eau, avec une solution saturée de bi-35 || carbonate»puis de nouveau avec de l'eau et on l'a séchée /v.

9 * 19 sur du NagSO^. .L’évaporation du solvant a permis d’obtenir une huile que l’on a purifiée par chramatogra— phie sur colonne (gradient pétrole/éther , 7:3 - 1:1) » de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre 5 sous la forme d’une huile pâle (4,2 g ; mélange d’isomères E/Z).

Exemple 1

Acide (E)-4-(2-(5-(1 .1-dlméthvléthoxv)-3-oxo-1-propényl) 10 phényl-1,4-dlhvdro-2.6-diméthyl-3,5-pyridine dicarbo- xvlique, ester diéthvlioue

On a ajouté du 3-aminocrotonate d’éthyle (24 g) à une solution de l’Intermédiaire 1a (21,4 g) dans de l'acide acétique , à la température ambiante. On a 15 agité la solution rouge à la température ambiante pendant 5 heures, puis on l’a versée dans de l'eau et on l'a extraite par de l’acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec une solution aqueuse à 5 de bicarbonate de sodium, puis avec de l’eau et on l’a 20 séchée sur du ^2250^. L’évaporation du solvant a donné une huile foncée que l’on a éluée sur une colonne de gel de silice (Cï^Clg/acétate d’éthyle, (9:1). On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (3,6 g) et on l'a recristallisé dans 25 de l'acétate d’éthyle , le produit possédant un point de fusion de 173-175*C. C.c.m. (chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle , 9:1) Rf * 0,4.

Exemple 2 30 Acide 4-(2-(5-(1.1-dlméthvléthoxy)-5-oxo-1-Î>ropényl)-v phényl)-1,4-dihydro-2.6-di méthy1-3.5^pyridine d i- carboxyllque ,ester diéthylique A une solution de l'Intermédiaire 4 (0,1 g) dans idu dichlorométhane. (0,5 ml), on a ajouté de l’acide 35 Itriphénylphosphoranylicène acétique, ester 1,l-diméthyl- t * * * 20 éthylique (0,1.g), dans du dichlorométhane (0,5 ml), à la température ambiante. Après un reflux da 12 heures dans le dichlorométhane, on a ajouté du tétrahydro-furanne et on a poursuivi le chauffage au reflux pen-5 dant 12 heure b. On a ensuite ajouté du toluène et on a chauffé le mélange au reflux pendant 5 heures supplémentaires. On a évaporé le mélange et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne et on l'a cristallisé dans du pétrole de façon à obtenir le composé 10 indiqué dans le titre (120 mg) sous la forme d'un mélange des isomères E et Z.

Exemple 5

Acide (E)-4-(2-(5-éthoxv-5-oxo-1-propénvl)phényl)-1,4-15 dihydro-2,6-diméthyl-3t 5-pyridinedicarboxylique, ester diéthylique

On a ajouté du 3-aminocrotonate d'éthyle (13 g) à une solution de l'Intermédiaire 1b (10,2 g) dans de l'acide acétique (150 ml) , à la température am-20 biante. On a agité la solution rouge è la température ambiante pendant 3 heures, puis on l'a versée dans de l'eau et on l'a extraite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec une solution aqueuse è 5 de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau et 25 on l'a séchée sur du Ns2S0^. L'évaporation du solvant a donné une huile foncée (20 g) que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice (CH2Cl2/acétate d'éthyle, 7:3). On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (4,5 g) et on l'a re-30 cristallisé dans un mélangé d'éther de pétrole/éther diéthylique (9:1) ; p.f. 130-131*C ; c.c.ro. (chlorure - » de méthylène/acétate d'éthyle, 8:2) Rf * 0,50.

i

K

/ « * 21

Exemple 4 4a. Acide (E)-4-(2-(3-(1»1-diméthvléthoxv)-3-oxo-1-propénvl)-phénvl)-1» 4-dlhydro-2.6-diméthyl-3.5-pyrldinedicarboxylique, ester 3-méthyllque, 5-éthylique 5 On a chauffé 1*Intermédiaire 1a (0,5 g), du 3- aminocrotonate d’éthyle (0,27 g) et de l*acétoacétate de méthyle (0,24 g) dans de 1*éthanol , au reflux, pendant 14 heures. On a ensuite évaporé le solvant et on a élué l’huile brute sur une colonne de gel de 10 silice (éther diéthylique/éther de pétrole, 7s3) » de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide jaune pâle (0,25 g) » p.f. 165-167°C (éther de pétrole). C.c.m. (éther diéthylique/ éther de pétrole, 9:1)» Rf = 0,3.

15 On a préparé les substances qui suivent de manière similaire : 4b. Acide (E)-4-(2-(5-(1.1-diméthvléthoxv)-3-oxo-1-propényl)-phényl)-1,4-dihydro-2,6-dimétbyl-3.5-20 pyridlnedicarboxylioue.ester 5-méthvllque. ester 5-(2- méthylpropylloue) ,p.f. 147-149*0 (éther de pétrole) C.c.m. (éther de pétrole/acétate d’éthyle 6:4)

Rf = 0,35 * à partir de l’Intermédiaire 1a, de 3-amino-crotonate de méthyle et d’acétoacétate de 2-méthyl-25 propyle.

4c. Acide (E)-4-(2-(5-(1 »1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propénvl)-phénvl)-1.4-dihvdro-2.6-diméthvl-3.5-pyridlnedicarboxyllque.ester 3-f1-méthyléthylique), 30 ester 5-(2-méthoxyéthyllque) » P*f· ε 156-157*0 (éther de pétrole) Λ C.c.m. (acétate d’éthyle/cyclohexane 1 s 1)

Rf * 0,35, à partir de l’Intermédiaire 1a, de 3-amino- i crotonste de 1-méthyléthyle et d’acétoacétate de 2-35 i méthcxyéthyle .

f

/•V

• « - 22 4d. Acide (E)-4-(2-(5-(1.1-dlméthyléthoxv)-5-oxo-1-; propényl)-phényl)-1.4-dihvdro-2.6-dlméthvl-3. 5- pvrldlnedlcarboxyllque,ester dlméthylique, p.f. = 158-j 162*C (éther de pétrole/éther diéthylique, 100:1).

5 C.c.m. (pétrole/acétate d'éthyle, 6:4) Rf « 0,25 , à partir de 1*Intermédiaire 1a, de 3-eminocrotonate de méthyle et d'acétoacétate de méthyle.

4e. Acide (E)-4-(2-(3-(1.1-diméthyléthoxv)-3-oxo-1-10 propényl ) -phényl ) -1,4-dihydro-2,6-dlmé thyl-3.5- pyridinedicarboxyllque, ester bis-2-n-propoxyéthylique, p.f. = 115-1l6eC (pétrole/éther).

C.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1)

Rf ss 0,40 , à partir de l'Intermédiaire 1a, de 3“a®ino-15 crotonate de n-propoxyéthyle et d'acétoacétate de n-i propoxyéthyle.

4f, Acide (E)-4-(2-(3-éthoxv-5-oxo-1-propényl)phényl)- 1.4-dlhvdro-2,6-dlmé thvl-3.5-PYridinedicarboxylique.

20 ester éthyl (1,1-dlméthyl)éthylique à partir de l'Intermédiaire 1b, de 3-oxobutanoate d'éthyle et de 3-aminobuténoate de 1,1-diméthyléthyle.

Exemple 5 25 5a. Acide (E)-4-(2-(5-octyloxy-3-oxo-1-propényl)phényl)-_1,4-dlhydro-2.6-dlméthvl-3.5-PVTldinedlcarboxvllque, ester dléthvlloue

On a agité une suspension de l'Intermédiaire 5 30 (0,5 g), de bromure d'octyle (0,38 g) et de carbonate de potassium (10 g) à la température ambiante pendant 20 heures. On a versé le mélange dans de l'eau et on * l'a extrait par de l’acétate d'éthyle, on l'a intime ment lave à l'eau et on l'a séché sur du Na2S0^.

35 JJ L’évaporation du solvant a donné une huile que

V

AÙ— s f » * · 23 l’on a triturée par de l’éther de pétrole et recristallisée dans de l’éther de pétrole de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (0,3. g), p.f. 110-112*C. C.c.œ. (chlorure 5 de méthylène/acétate d’éthyle, 9:1) Rf = 0,5.

On a préparé les acides qui suivent de manière similaire ï 5b. ( E) -4- (2- ( 3-mé thoxv-3-oxo- 1-propényl ) phénvl ) -1,4-dl- 10 hydro-2,6-diméthvl-3.5-Pvridlnedicarboxvllque .ester dléthylique ,p.f. 138-140*C (éther de pétrole). C.c.œ. (chlorure de méthylène/acétate d’éthyle, 8:2) Rf = 0,40, à partir de l’Intermédiaire 5 et de bromure de méthyle.

15 5c. ( K ) -4- (2-(3-(1 -mé thyl é th oxy ) -3-oxo-1 -pr opényl ) - phényl)-1,4-dlhvdro-2,6-di méthyl-3.5-PVri dinedi-·£» carboxylique, ester diéthylique , p.f. 145-147®C (éther de pétrole). C.c.œ. (chlorure de méthylène/acétate d’éthyle, 8:2) Rf = 0,45 ,à partir de l’Intermédiaire 5 20 et de bromure de 1-méthyléthyle.

5d. ( R) -4- (2-(3-( 2-méthvlpropyloxy)-5-oxo-1-propénvl ) - phénvl ) -1.4-dihydro-2.6-dimé thvl-3.5-pyridinedi-carboxylique, ester diéthylique ,p.f. 172-174*C (éther 25 de pétrole). C.c.œ. (chlorure de méthylène/acétate d’éthyle, 8:2) Rf = 0,55 , à partir de l’Intermédiaire 5 et de bromure de 2-œéthylpropyle.

5e. (E) -4- ( 2- ( 5-cycl ohexyl oxy-3-oxo-1 -propényl ) phényl ) - 30 1,4-dihvdro-2,6-dlméthyl-3,5-PVridlnedi carboxylioue , ester diéthylique , p.f. 175-177*C (éther de pétrole). C.c.œ. (chlorure de méthylène/acétate d’éthyle, 9:1)

Rf = 0,40 à partir de l'Intermédiaire 5 et de bromure |de cyclohexyle.

< * · 24 5ί. (Ε) -4- (2-( 3-trldécvloxv-3-oxo-1-propénvl ) nhénvl ) - * 114-dlhvdro-2.6-diméthvl-3 « 5-r>yrlQlnedicarbQXvllq'ue, ester dléthvllque , p.f. = 87-89*0. C.c.m. (éther de : pétrole/acétate d'éthyle, 6:4) Rf * 0,40, è partir 5 de 1*Intermédiaire 5 et de bromure de tridécyle à la température ambiante.

5g. (E)-4-(2-(3-cycloheptyloxy-ft-oxo-1-propénvl)phényl)- 114-dihydro-2.6-diméthyl-3.5-nvridinedlcarboxyllque, 10 ester diéthyllque, p.f. = 192-194*0. C.c.m. (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 8:2) Rf = 0,45. A partir de l’Intermédiaire 5 et de bromure de cycloheptyle.

5h. (E)-4-(2-(3-cyclopentyloxy-3-oxo-1-propényI)phényl)-15 1,4-dlhyûro-2t6-dlméthyl-5t5-Pvrldlnedicarboxylique , ester diéthyllque , p.f. = 182-184*0. C.c.m. (acétate ^ d’éthyle/cyclohexane, 1:1) Rf * 0,42.

A partir de l’Intermédiaire 5 et de bromure de cyclo-pentyle .

20

Exemple 6

Acide (E)-4-(2-(5-octyloxy-3-oxo-1-propényl)phényl)- 1.4-dihydro-2.6-djméthyl-3.5-pyrldlnedlcarboxyllque, ester diéthyllque 25 On a agité une suspension de l'Intermédiaire 5 (0,1 g), de méthanesulfonate d’octyle (0,077 g) et de carbonate de potassium (2g) dans du diméthylformamide (5 ml) à la température ambiante pendant 20 heures. On a versé le mélange dans de l’eau et on l'a extrait par 30 de l'acétate d'éthyle, on l'a intimement lavé è l'eau et on l'a séché sur du Na^SO^. L'évaporation du solvant a permis d’obtenir une huile que l'on a triturée avec de l'éther de pétrole et recristallisée dans de l'éther de pétrole.de manière è obtenir le composé in-35 | diqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc 25 ft * * (0,04 g). P.F. 110-112eC. C.c.m. (chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle, 9:1) Rf = 0,5.

Exemple 7 5 Acide (E)-4—(2-(3-(1.1-dlméthyléthoxv)-5-oxo-1-propényl) phénvl)-1.4-dihvdro-2t 6-diméthyl-3.5-pyrldinedicarbo-xyllque, ester dléthvllque

On a traité une suspension de 1* intermédiaire 5 (0,2 g) et de carbonate de potassium (0,07 g) dans du 10 N,N-diraéthylformamide (5 ml) par du bromure de tert.-butyle (0,14 g) et on a agité le tout à la température ambiante pendant 20 heures. On a versé le mélange dans de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé intimement avec de l'eau et on l'a séché 15 sur du Na2S0^ . L'évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile que l'on a cristallisée dans de l'éther de pétrole de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (0,005 g) possédant un point de fusion de 173-175*C.

20

Exemple β

Acide (Z)-4-(2-(3-(1.1-diméthvléthoxv)-3-oxo-1-propényl)-phénvl )-1.4-dihydro-2. β-dimé thvl-3.5-pyridinedicarbo-xvlique. ester dléthyllque 25 On a désoxygéné une solution du composé de l'exemple 1 (1 g) dans du dichlorométhane (250 ml) avec un courant d'azote pendant 3 minutes, puis on l'a laissé reposer sous une atmosphère d'azote à la lumière du Jour pendant 2 semaines. On a ensuite évaporé la solu-30 tion et on a recristallisé le solide à deux reprises dans un mélange de pétrole et d'éther diéthylique (9:1)· s On élué le solide blanc ainsi obtenu (0,2 g) à 5 repri- * ses sur une plaque de gel de silice (CHgCl^), de ma nière à obtenir une huile incolore. La cristallisation 35 Jjdahs un mélange d'éther de pétrole et d'éther diéthylique * - * 26 (9:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (0,05 g) possédant vn point de fusion de 143-145*C· C.c.m, (chlorure de méthylène/ î acétate d'éthyle,’ 9:1) Rf *= 0,40.

5

Exemple 9 9a. Acide (E)-4-(2-(3-(2,6-diméthvl-4-heptyloxv)-3-oxo-1-propényl ) phénvl ) -1,4-dihvdro-2.6-diméthvl-3.5-pyridine-dicarboxvllque. ester diéthylioue 10 On a agité une suspension de l'intermédiaire 5 (2g), de méthane suif onate de 2,6—diméthyl—4—heptyle (1 » 6 g) et de carbonate de potassium (40 g) dans du diméthylformamide (30 ml) , à 60°C pendant 12 heures.

On a versé le mélange dans de l'eau et on l’a extrait 15 par de l’acétate d'éthyle , intimement lavé à l'eau et * séché sur du Na2S0^. L'évaporation du solvant a donné ·*’ une huile brute (3 g) que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice (éther diéthylique/éther de pétrole, 8:2), de façon à obtenir le composé indiqué dans le 20 titre (0,66 g) sous la forme d'un solide blanc possédant un point de fusion de 49-52*C. C.c.m. (éther de pétrole/acétate d'éthyle, 6:4) Rf = 0,45.

On a préparé le composé qui suit de manière analogue : 25 9b. Acide (E)-4-(2-(3-(2-méthylcycloheryloxy)-3-oxo-1- propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-5,5-pyridlne-dicarboxyllque, ester diéthylioue P.F. 165-166*C, c.c.m. (chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, 8:2)

Rf * 0,55, à partir de l'intermédiaire 5 et de méthane-30 sulfonate de 2-méthylcyclohexyle .

s

Exemple 10

Acide (E)-4-(2-(5-(1,1-diméthyléthoxy) -5-oxo- 1-propényI )_ phényl)-1,4-dihvdro-2,6-di éthyl-3.5-pyri dinedi carboxyli-35 |) pue, ester diéthylique

/ V

i . * 27

On a refroidi une solution de l'intermédiaire 1a " (3,2 g) dans de l'éthanol (25 ml) Jusqu'à OSC et on y a ensuite ajouté de l'acide trifluoracétique ( 2 ml), ^ cette opération étant suivie de l'addition d'une solu- 5 tion de 3-eminocrotonate d'éthyle (10 g) dans de l'éthanol (25 ml). On a agité le mélange à 0*C pendant une heure »puis on l'a versé dans de l'eau et on l'a neutralisé par une solution à 10 # de bicarbonate de sodium et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On 10 a lavé la couche organique avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et ensuite avec de l'eau et on l'a séchée sur du Na^SO^. L'évaporation du solvant a donné une huile que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice (gradient éther/pétrole, 3:7 - 7:3) » de façon à obte-15 nir le composé indiqué dans le titre (2 g) sous la forme d'un solide de teinte Jaune pSle, possédant un point de fusion de 154-155°C. C.c.m. (éther de pétrole/ acétate d'éthyle, 1:1) Rf = 0,65.

20 Exemple 11

Acide (E)-4-(2-(3-(1i 1-diméthYléthoxy)-3-oxo-1-propényl) phénvl)-1,4-dihvdro-2.6-dlméthvl-5.5-pyridinedlcarbo-xylique, ester diéthylique (a) On a chauffé un mélange de l'intermédiaire 7 25 (171,5 g) , d'acrylate de tert.-butyle (67,0 g), de tributylamine (97,6 g), d'acétate de palladium (0,94 g) et de triphénylphosphine (4,4 g) dans du diméthyl-formamide (200 ml) , à 110#C pendant 24 heures , sous atmosphère d'azote. On a alors refroidi le mélange, 30 on a séparé le catalyseur par filtration et on a éva-V poré le solvant organique Jusqu'à siccité. On a dissous ^ le résidu dans de l'acétone (700 ml) et on a ajouté la solution ainsi obtenue goutte à goutte à une solution à 0,5 % d'acide chlorhydrique (8000 ml) sous vigou-35 | reuse agitation. On a recueilli le solide par filtration, J » * 28 on l'a lavé à l'eau et à l'éther de pétrole et on l'a séché sous vide à 60°C de manière à recueillir un solide jaune. On a recristallisé le solide à deux reprises dans de l'ôcétate d'éthyle (500 ml) , de manière 5 à obtenir le composé indiqué dans le titre (100 g) possédant un point de fusion de 17^-175*0.

C.c.m. (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 8:2) Rf * 0,48.

10 (b) De manière similaire, l'intermédiaire 8 (91 g) et l'acrylate de tert.-butyle (33 g) ont donné le composé indiqué dans le titre (46 g).

Exemple 12 15 Acide (E)-4-(2-(3-(1 »1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl) ^ phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3.5-pyridinedlcarbo- ^ xylique» ester diéthylioue

On a ajouté une solution de 3-aminocrotonate d'éthyle (19,5 g) dans de l’éthanol absolu (75 ml) à 20 un mélange de (E)-cinnamate de tert-butyl-2-formyle (11,6 g) et d'acide trifluoracétique (11,4 g) dans de l’éthanol absolu (90 ml) à une température de -10*C à 0eC. On a vieilli le mélange pendant 1,5 heure dans cette gamme de températures et on a ensuite ajouté une 25 solution aqueuse à 8 Me bicarbonate de sodium (150 ml). On a extrait le produit par de l'éther tert-butyl-méthylique (3 x 200 ml) , on a lavé les extraits réunis avec de l'eau (2 x 150 ml) et on les a séchés (MgS04).

La filtration suivie de l'évaporation du solvant a 30 donné une huile que l'on a triturée avec de l'éther de v pétrole (50 ml) et ensuite filtrée de façon a obtenir un solide granulaire. La cristallisation dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) a donné le composé indiqué dans le titre (8,5 g). P.F. 1?4-175eC.

' Il 55 1 . ‘ 29

Exemple 15

Acide (E)-4-(2-(3-(1t1-diméthvléthoxy)-3-oxc-1-propénvl) phényl)-1«4-dihvdro-2.6-diméthvl-5.5-pyrldinedicarbo-xvliaue.ester méthvl éthylique "5 On a chauffé au reflux du 3-aminocrotonate d’éthyle (1»13 g) et l’intermédiaire 9 (2,9 g) dans de l’éthanol (20 ml) , pendant 13 heures. On a évaporé le solvant et on a purifié l’huile résiduelle par chromatographie sur colonne (gradient pétrole/acétate 10 d'éthyle, 7*3 — 1:1) , de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,42 g) , sous la forme d’un solide blanc possédant un point de fusion de 165-167°C.

Exemple 14 15 Compositions pharmaceutiques

(a) COMPRIMES

(I) 20 mg/comprimé

Ingrédient actif 1

Polyvinylpyrrolidone (PVP) 20

Lactose B.P. 127

Stéarate de magnésium B.P. 2 25 Poids après compression 150

On granule le médicament par une solution de PVP dans de l’éthanol , on y mélange les excipients et on .comprime le mélange en se servant de poinçons appropriés. 30 • P-

J

Λ ν* · (XI) 30 mg/pomprimé

Ingrédient actif 1 - Cellulose microcristalline BPC 40 5 Lactose B.P. 100

Carboxyméthylcellulose sodique 8

Stéarate de magnésium B.P. 1_

Poids après compression 150 10 On tamise le médicament à travers un tamis ap proprié, on y mélange les excipients et on comprime le mélange en utilisant des poinçons appropriés.

On peut préparer des comprimés d'autres forces en modifiant le poids après compression et en utilisant 15 ties poinçons convenables. On peut enrober les compri- - més d'une pellicule à l'aide de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose , l'éthyl-cellulose ou l’hydroxypropyiméthylcellulose , en utilisant des techniques classiques. On peut aussi enro- 20 ber les comprimés de sucre.

(b) GELULES EN GELATINE MOLLE

mg/gélule

Ingrédient actif 1 25 Polyéthylène-glycol (PEG) 400 199

Poids après remplissage 200

On dissout le médicament dans le PEG 400 sous 30 agitation et on introduit le mélange dans des gélules en gélatine molle en se servant d'une machine de rem-plissage convenable. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids après remplissage et en chan-. géant, si cela se révèle nécessaire, le calibre des 35 \ gélules pour l'adapter au changement de poids après dLj’effiplIssage.

i J

31

Dans les exemples pharmaceutiques ci-dessus, ^ B.P. et BPC se rapportent respectivement à-la pharma copée britannique et au Codex de la pharmacopée britannique et 1*ingrédient actif que l'on y utilise est 5 constitué par un ou plusieurs des composés de la formule générale I »mais est, de préférence , l'acide 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridine dicarboxylique, ester diéthylique et, plus particulièrement, son isomère 10 E.

La dose orale nécessaire pour induire une réduction de 25 de la pression sanguine systolique chez le rat hypertendu a été déterminée (ED^). Au cours de cet essai, les composés des exemples 1, 4a, 4b, 4c, 4d, 15 4e, 5a, 5c, 8, 9a et 9b avaient des valeurs EDOI- se

CD

- situant entre 0,3 et 10 mg/kg.

En général, les composés ne sont pas toxiques aux doses thérapeutiquement utiles. Ainsi, par exemple, on n’a pas observé d'effets nuisibles lorsque les com-20 posés des exemples 1, 4c, 4e, 5a, 5c, 5e, 8, 9a et 9b furent administrés par la voie orale è raison de 10 mg/kg au rat conscient.

·>.

Claims

1. Composés répondant à la formule générale (l) qui suit - A 5 *. î • ^ ·-CH=CHC02R5 I (I> R3°2C\ /\ /C02R2 • · I I io A A R, g R i. dans laquelle R«j et R^ représentent indépendamment des radicaux alkyle en C^-C^ ;

15 R2 et R^ représentent indépendamment des radicaux * alkyle en C<j à Cg , à chaîne linéaire ou ramifiée, qui , peuvent être interrompues par un atome d’oxygène ; R^ représente un radical alkyle en C^ - C^ ® chaîne linéaire ou ramifiée , ou un radical cycloalkyle en

20. Cg qui peut être substitué par un groupe alkyle en C^ - Cj .

2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent indépendamment des radicaux méthyle ou éthyle. 25 3.- Composés suivant l’une quelconque des reven dications 1 et 2, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent des radicaux méthyle.

4. Composés suivant l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R^ et R^ re- 30 présentent indépendamment des radicaux alkyle en C^ -r qui peuvent être substitués par un radical alcoxy en -, C-| - Cj .

5. Composés suivant l’une quelconque des reven- idications 1 à 4, caractérisés en ce que R2 et R^ représentent indépendamment des radicaux choisis parmi les - φ *1* * « 33 groupes méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, t-butyle, méthoxyéthyle ou propoxyéthyle.

6. Composés suivant l'une quelconque des reven dications 1 à 5, caractérisés en ce que R^ représente 5 un radical alkyle en - C^, à chaîne linéaire ou ramifiée,ou un radical cycloalkyle en qui peut être substitué par un radical alkyle en C,j - C^ .

7. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que représente 10 un groupe isopropyle, butyle tertiaire, 2,6-diméthyl- 4- heptyle, octyle ou cyclohexyle, ou un groupe cyclo-hexyle substitué par un groupe méthyle.

8. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que et R^ 15 représentent des radicaux méthyle, R^ et R^ représentent indépendamment des radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, propoxyéthyle ou méthoxyéthyle et K 0 R^ représente un radical isopropyle, tert-butyle, 2,6-diméthyl-4-heptyle, octyle ou cyclohexyle, ou un groupe 20 cyclohexyle substitué par un groupe méthyle.

9. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que R^ représente un radical butyle tertiaire.

10. Acide 4-(2-(3-(1,1-âiméthyléthoxy)-3-oxo- 25 1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridine- dicarboxylique , ester diéthylique.

11. Composé choisi parmi - l'acide 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-dimé thyl-3.5-pyri dine- 30 dicarboxylique, ester 3-méthylique, ester 5-(2-méthyl-propylique) ; - l'acide 4-(2-(3-(1»1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3» 5-pyridine-dicarboxylique, ester diméthylique ; ¥ 4 '** 34 - l’acide 4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-, propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridine- dicarboxylique, ester 3-»oéthylique, ester 5-éthyllque.

12. Isomères E des composés suivant l’une 5 quelconque des revendications 1 à 11. 13, - Procédé de préparation d’un conç>osé de la formule générale (l) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que î (a) on fait réagir un composé de la formule (II) 10 dans laquelle R^, R2 et R^ possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1, sur l'aminoester (III) dans lequel R^ et R^ possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1 j 13 s A - • · \ Λ /hcd^ I CH = CHC0 2R 5 H2N— r2o2c—(J R j—C=0 (II) (III) 25 (b) on fait réagir l’aldéhyde de la formule (IV) sur un aminoester de la formule (III) et le cétoester de la formule (V) dans lesquelles les symboles respectifs R^ , R^, Rj» Rg et R^ possèdent les significa- 30 tions qui leur ont été précédemment attribuées dans J la revendication 1 · l· # - 35 Λ\ ? · · ^CHCÜ2R3 ^CH2CÜ2R2 j CH=CHC02R5 H2N—0=C^ CHO Rai Ri (IV) (III) (v) 10 (c) On prépare les composés de la formule (I) dans laquelle et sont identiques et Rg, et R^ sont identiques , en faisant réagir l’aldéhyde (XV) sur (1) l’aminoester de la formule (III) ou (2) un céto-ester de la formule (V) en présence d'un sel d’ammonium; 15 ï (d) on estérifie l’acide correspondant de la formule (I) dans laquelle représente un atome d’hydrogène ; 4 (e) on prépare l’isomère E de la formule (I) en fai-20 sant réagir un composé de la formule (VI) dans laquelle R«j, R g» Rj et R^ possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1 et Hal représente un atome de brome ou d’iode, sur un ester acrylique CH2=CHC02R5 (VII) en présence d’un sel 25 de palladium et d'une base organique : l\ Il î • 9 \ U \ * Heï R 3°2C\ 2R 2 i ï ! ·' I A /\ i> R- » l· j 36 (f) on fait réagir un composé de la formule (XI) dans laquelle Rr R2» R3 et R^ possèdent les signifi-^ îi cations qui leur ont été précédemment attribuées dans P % la revendication 1, sur le triphénylphosphorane (IX) 5 dans lequel possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées dans la revendication 1; A ii î • φ \ 1/ \ • CHO R3°2C\ Λ\ /C02R2 Ph3P=CHC02R5 5 î (IX) • · / ' /· \ R*. a p] 15 (xi ) ; (g) on prépare l’isomère Z d’un composé de la for- ^ mule (I),en irradiant une solution de l’isomère E d’un composé de la formule (l) correspondant. 20 14,- Compositions pharmaceutiques , carac térisées en ce qu’elles comprennent au moins un composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 12, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceuti-quement acceptable. 25 15.- Compositions suivant la revendication 14, caractérisées en ce qu’elles se présentent sous une forme convenant à l’administration par la voie orale, sub-linguale, transdermique, parentérale ou rectale.

16.- Compositions suivant la revendication 15, 30 caractérisées en ce qu’elles conviennent à l’administration par la voie orale sous la forme d’un comprimé ^ ou d’une gélule. :r 17.- Compositions suivant la revendication 16, - caractérisées en ce qu’elles contiennent une dose ce 35 î 0,01 à 50 mg d’ingrédient actif. i 37 + -»_*· -« Composés de la formule I dans laquelle ^ v les s3r®boles R^, R2» et R^ possèdent les-significa- - tions qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1 et R^ représente un atome d'hydrogène. *-«î