SE459920B - Estrar av 4-(2-(2-karboxietenyl)fenyl)-dihydropyridindikarboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

459 920 /f\ Û O I .\ #--cH=cHcn2R5 ' <1) \ /l\ (CÛ2R2 E 1 /'\ /'\ Ru r Q R Râozc 1 vari Rl och R4 oberoende av varandra betecknar en Cl_4-alkylgrupp; R2 och R3 oberoende av varandra betecknar en Cl_6-rak eller grenad alkylkedja som kan vara avbruten av en syreatom; RS betecknar en rak eller grenkedjig Cl_l3-alkylgrupp eller en C5_8-cykloalkylgrupp, som kan vara substituerad med en C 1-3" alkylsubstituent: Föreningarna åskådliggjorda av formeln (I) kan existera i mer än en isomer och/eller enantiomer form och uppfinningen inne- fattar alla sådana isomerer, enantiomerer och blandningar därav. Således kan gruppen -CH=CHCO2R5 i föreningar med for- meln (I) existera i cis (Z) eller trans (E) -konfiguration och uppfinningen innefattar båda isomererna och blandningar därav.

Exempel på lämpliga grupper för R2 och R3 innefattar oberoende av varandra Cl_4-raka eller grenade alkylkedjor såsom metyl, etyl, isopropyl, ísobutyl, t-butyl eller Cl_4-alkyl (såsom metyl, etyl eller n-propyl) substituerad med en Cl_3-alkoxi, t.ex. metoxi- eller propoxigrupp.

När gruppen R5 betecknar en Cl_l3-alkylgrupp kan denna exem- pelvis innefatta metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl, oktyl och trídecylgrupper. När RS betecknar en cykloalkylgrupp utgör denna lämpligen cyklopen- 3 459 920 tyl, cyklohexyl och cykloheptyl, vilka cykloalkylgrupper kan vara substituerade med en Cl_3-alkylgrupp, t.ex. en metyl- Qfüpp.

Föredragna föreningar med formeln (I) är sådana vari gruppen CH=CHCO2R5 existerar i (E)-konfiguration.

Föredragna betydelser.för grupperna Rl och R4 innefattar obe- roende av varandra etyl och särskilt metyl.

R2 och R3 representerar företrädesvis oberoende av varandra Cl_4-alkyl, t.ex. metyl, etyl, isopropyl eller isobutyl eller etyl substituerad med Cl_3-alkoxi, t.ex. metoxí eller propoxi.

Rs betecknar företrädesvis rak eller grenad C3_9-alkyl, såsom isopropyl, tert.~butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl eller oktyl, eller C5_7-cykloalkyl, t.ex. cyklopentyl eller cyklohexyl som kan vara substituerad med en metylgrupp.

En särskilt föredragen klass av föreningar enligt uppfinningen är sådana med formeln (I) vari Rl och R4 betecknar metyl, R2 och R3 oberoende av varandra betecknar metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, propoxietyl eller metoxietyl och Rs betecknar C3_9- alkyl, särskilt isopropyl, tert.-butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl eller oktyl, eller en cyklohexylgrupp, som kan vara substi- tuerad med en metylgrupp.

Inom denna särskilt föredragna klass av föreningar föredras särskilt de vari RS betecknar en tertiär butylgrupp.

En särskilt föredragen förening enligt uppfinningen är 4-(2- (3~(l,l-dimetyletoxí)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimetyl-3,5~pyridindikarboxy1syra. dietylester och allra helst E-isomeren därav.

Andra föredragna föreningar enligt uppfinningen är 4-(2-(3- (l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l~propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6- dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, 3-metylester, 5-(2-metyl- 459 920 propyl)-ester; 4-(2-(3-(1.l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dimetylester; 4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl-l,4-dihydro- 2,6-dimetyl-3,5-pyridinkarboxylsyra, 3-metylester, 5-etyl- ester; och särskilt E-isomererna därav.

Föreningarna enligt uppfinningen begränsar intracellulära jon- koncentrationer genom att förhindra eller reducera det trans- membranala kalciumjoninflödet i cellerna. Sålunda begränsar eller inhiberar exempelvis föreningarna effekten av kalcium- jonerna på tonus (the tone) av depolariserad vaskulär glatt muskulatur.

Den antihypertensiva aktiviteten hos föreningarna enligt upp- finningen demonstrerades genom intravenös och/eller oral ad- ministration av föreningen på spontant hypertensiva råttor av hankön. I dessa test har föreningar enligt uppfinningen och särskilt de specifika föreningar som omnämnts ovan befunnits ha en särskilt fördelaktigt aktivitetsprofil innefattande en relativt lång aktivitetsvaraktighet.

Föreningarna enligt uppfinningen är sålunda av intresse för behandling av hypertension. De är även potentiellt användbara för behandling av andra kardiovaskulära sjukdomar innefattande angina pectoris, myokardial ischemi, kongestivt hjärtfel, cerebrala vaskulâra och perifera sjukdomar. De kan beredas på konventionellt sätt med en eller flera farmaceutiska bärare.

En ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning innefattar farmaceutiska kompositioner av föreningarna med formeln (I) beredda för oral, sublingual, transdermal, parenteral eller rektal administration.

För oral administration kan den farmaceutiska kompositionen ta formen av exempelvis tabletter, som kan vara film- eller soc- kerbelagda, kapslar, pulver, granuler, lösningar innefattande 5 459 920 sirap, eller suspensioner framställda på konventionellt sätt med acceptabla konstituenter. För sublingual administration kan kompositionen ta formen av tabletter eller lozenger beredda på konventionellt sätt.

För parenteral administration kan föreningarna med formeln (I) ges som bolusinjektion eller genom kontinuerlig infusion. Kom- positionerna kan ta sådana former_som suspensioner, lösningar eller emulsioner i olje- eller vattenhaltig vehikel och kan innehålla beredningsmedel såsom suspenderings-, stabilise- rings- och/eller dispergeringsmedel. För administration genom injektion kan de ta formen av en enhetsdos eller som en mul- tipeldos, företrädesvis med ett tillsatt konserveringsmedel.

Alternativt för parenteral administration kan den aktiva be- ståndsdelen vara i pulverform för rekonstitution med en lämp- lig vehikel.

Föreningarna med formeln (I) kan beredas som salvor och krämer för transdermal administration och som suppositoria eller retentionslavemang för rektal administration.

En föreslagen dagsdos av den aktiva föreningen enligt upp- finningen för behandling av människa ligger i området 0,005 mg till 50 mg, exempelvis 0,01 mg till 20 mg, och kan lämpligen administreras i en eller flera doser. Den exakt använda dosen beror på åldern och tillståndet hos patienten liksom admini- strationssättet.

För oral användning administreras föreningarna enligt upp- finningen lämpligen till den mänskliga patienten i en dos i området 0,01 till 50 mg, helst 0,1 till 20 mg per dag. För parenteral användning administeras föreningarna enligt upp- finningen lämpligen i en dos i området 0,005 till l mg, helst 0,0l~0,5 mg per dag.

För oral användning administreras föreningen företrädesvis två eller i synnerhet en gång per dag. 459 920 6 Sätt för framställning av föreningarna med formeln (I) beskrives nedan och för de nedan beskrivna intermediärerna har Rl, R2, R3, R4 och R5 den ovan för föreningar med formeln (I) angivna betydelsen eller är sådana grupper i skyddad form.

Sålunda kan föreningarna med formeln (I) och särskilt E-iso~ mererna därav framställas genom omsättning av den Omß-omätta- de ketonen (II) med aminoestern (III). Reaktíonen sker lämp- ligen i ett lösningsmedel såsom en alkanol, t.exI etanol eller isopropanol och företrädesvis under upphettning, t.ex. 40- lSO°C. ,/ \_ flcucozna I 1~cu=cHco2R5 HzN-C\ \// M R2o2c\ flpa Ä (lïí) / \ , RI Ü (Iñ Den «',ß-omättade ketonen (II) kan framställas genom omsätt- ning av aldehyden (IV) med ketoestern (V) i ett lösningsmedel såsom en alkanol, t.ex. etanol eller isopropanol, företrädes- vis under upphettning, t .ex. 40-l50°C. Denna reaktion kan lämpligen ske i närvaro av en katalysator såsom piperidinace- tat. 0 .W \_ /CH2CÛzR2 1 f //°\ \\/\ 0 R* T cH=cHco2R5 CHO (IV) (V) 7 i 459 920 Enligt en modifikation av detta förfarande för framställning av föreningarna med formeln (I) kan aldehyden (IV) omsättas med en blandning av aminoestern (III) och ketoestern (V) under de betingelser som tidigare beskrivits för omsättningen av den c(,ß-omättade ketonen (II) med aminoestern (III).

Föreningar med formeln (I) och särskilt E-isomererna därav vari Rl och R4 är lika och R2 och R3 är lika kan framställas genom omsättning av aldehyden (IV) med aminoestern (III) i närvaro av en lämplig syrakatalysator. Exempel på lämpliga syrakatalysatorer innefattar organiska syror såsom oxalsyra, alkansyror, t.ex. ättiksyra eller halogenalkansyror, såsom triklorättiksyra eller trifluorättiksyra eller pyridinium- salter därav, eller en sulfonsyra såsom alkansulfonsyra, t.ex. metansulfonsyra eller en arylsulfonsyra, t.ex. bensensulfon- syra, eller p-toluensulfonsyra eller en tetrahalogenborsyra såsom tetrafluorborsyra. Omsättningen genomföres företrädesvis i närvaro av ett lösningsmedel och vid en temperatur i området -70 till 30°C, företrädesvis -30 till l0°C. Lämpliga lösnings- medel för reaktionen innefattar aprotiska lösningsmedel såsom kolväten, t.ex. hexan eller cyklohexan, acetonitril eller etrar såsom tertiär butylmetyleter, dioxan eller tetrahydro- furan eller protiska lösningsmedel såsom en alkanol, tïex. metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol.

Föreningar med formeln (I) och särskilt E~isomererna därav, vari Rl och R4 är lika och R2 och R3 är lika kan även fram- ställas genom omsättning av aldehyden (IV) med ketoestern (V) och ammoniumacetat. Denna omsättning sker lämpligen i ett lösningsmedel såsom pyridin under upphettning vid 50-l20°C, lämpligen vid återlopp.

Enligt ett ytterligare förfarande enligt uppfinningen kan föreningar med formeln (I) framställas genom förestring av motsvarande syra med formeln (I), vari R5 är väte. Enligt en utföringsform av detta förfarande kan sålunda föreningar med formeln (I) framställas genom behandling av en förening med formeln (I), vari RS är väte med ett alkyleringsmedel RSX, 459 920 8 vari R5 har den i formeln (I) angivna betydelsen och X är en lämnande grupp såsom klorid, bromid, jodid eller mesylat.

Omsättningen sker lämpligen i närvaro av en bas såsom ett alkali- eller alkaliskt jordartsmetallkarbonat, t.ex. kalium- karbonat i ett polärt aprotiskt lösningsmedel såsom dimetyl- formamid eller dimetylsulfoxid, eventuellt under upphettning.

Sålunda kan exempelvis omsättningen genomföras vid en tempera- tur i området 10-l00°C.

Enligt en ytterligare utföringsform av föreliggande förfarande kan föreningarna enligt uppfinningen framställas från mot- svarande karboxylsyra med formeln (I), vari Rs är väte, via ett aktiverat derivat därav såsom en blandad anhydrid, genom omsättning med en ändamålsenligt alkohol RSOH, vari R5 har den i formeln (I) angivna betydelsen eller motsvarande alkoxid därav.

Föreningarna med formeln (I), vari Rs betecknar väte, kan framställas genom hydrolys av en förening med formeln (I), vari R5 betecknar en tertiär bntylgrupp. Hydrolysen kan genom- föras med användning av br0mVäte i ättiksyra, i närvaro av ett lösningsmedel såsom diklormetan. Företrädesvis genomföres reaktionen vid låg temperatur, t.ex. -78 till 35°C.

Enligt ännu ett förfarande enligt uppfinningen kan E-isomerer- na av föreningarna med formeln (I) framställas genom behand- ling av en förening med formeln (VI) I //\ I I '\\/\ i H31 CSE-O n3u2c cn zaz \/\/ 0:0 0:0 (vi) /\/\' Ru ïíü (vari Hal betecknar en brom- eller jodatom) med en akryl- u 9 459 920 ester CH2=CHCO2R5 (VII), i närvaro av en katalytisk mängd av ett palladiumsalt såsom palladiumacetat i närvaro av en lämp- lig organisk bas såsom en trialkylamin, t.ex. trietylamin eller tri-n-butylamin. Reaktionen sker även företrädesvis i närvaro av en triarylfosfin såsom tri-o-tolyfosfin eller före- trädesvis trifenylfosfin.

Reâktionen sker lämpligen i ett lämpligt lösningsmedel såsom xylen eller t-butylacetat, eller helst i dimetylformamid, eller i en blandning av lösningsmedel, t.ex. xylen/dimetyl- formamid, företrädesvis under upphettning. Reaktionsbland- ningen upphettas företrädesvis inom temperaturområdet 80 till l50°C, helst 100 till ll0°C.

Karboxylsyrorna som åskådliggöres av föreningarna med formeln (I), vari R5 betecknar väte, är nya föreningar och användbara kemiska intermediärer för framställning av föreningarna med formeln (I) och representerar en ytterligare utföringsform av uppfinningen.

Föreningar med formeln (IV) kan framställas genom omsättning av bisaldehyden (VIII) med trifenylfosforan (IX) i lösnings- medel såsom metylenklorid eller toluen. s _// \_ Phaæclnco 2115 I 1-can ~ (IX) \ / ï (un) cuo Föreningar med formeln (IV) kan även framsäälas genom omsätt- ning av en 2-halobensaldehyd (X) O //\ Û I I \\/ \ (X) Hal m-o HU (vari Hal betecknar en brom- eller jodatom) 459 92Û 10 och en akrylester (VII). Omsättningen sker under de ovan be- skrivna betingelserna för omsättningen mellan föreningen med formeln (VI) och akrylestern (VII).

Föreningarna med formeln (VI) kan framställas genom omsättning av 2-halobensaldehyden (X) med aminoestern (III) och/eller ketoestern (V) enligt de ovan beskrivna betingelserna för om- sättningen mellan föreningen med formeln (IV) och aminoestern (III) och/eller ketoestern (V).

Föreningarna med formlerna (III), (V), (VII), (VIII), (IX) och (X) är antingen kända föreningar eller kan framställas enligt förfarandenanaloga till de som användes för kända föreningar.

Föreningar med formeln (I) vari gruppen -CH=CHCO2R5 är i cis (Z)-konfiguration kan framställas genom strålning av en lös- ning av motsvarande trans (E)-isomer. När sålunda en lösning av E-isomeren i diklormetan under kväveatmosfär exponeras för dagsljus erhålles en blandning av E- och Z-isomererna och dessa kan separeras genom standardtekniker såsom fraktionerad krístallisation och/eller kromatografi.

Föreningar med formeln (I) kan även framställas genom omsätt- ning av föreníngen (XI) med fosforanen (IX) i ett lämpligt lösningsmedel såsom diklormetan, tetrahydrofuran eller toluen.

Företrädesvis genomföres reaktionen under upphettning till exempelvis 40-l20°C, lämpligen vid âterlopp. /'-\\ _/'\\_ 7 ï-can f 1-cH(uR ) \ 1/ ' \ f/ ° 2 A “WR /I\ fw* Raøzcx /I\ fin” . Lwuaagz z 1 1 1 t” /'\ /°\ /'\ /°\ cHfl RH fl RL R* ß RI (x111) (X1) (XII) ll 459 920 Intermediären (XI) kan framställas genom vattenhaltig syra- hydrolys av motsvarande acetal (XII; vari R6 betecknar en alkylgrupp).

Föreningen med formeln (XII) kan framställas från aldehyden (XIII) genom omsättning med en förening med formeln (III) och/eller (V) under de ovan beskrivna betingelserna för fram- ställning av föreningar med formeln (I) från intermediären (IV). Intermediären (XIII) kan framställas från brombensen- derivatet (XIV) genom omsättning med butyllitium i lösnings- medel följt av tillsats av dimetylformamid. ß-\ /CH(0R6)2 l i \ / \ - Br (xxv) Följande exempel åskådliggör uppfinningen.

I exemplen betecknar genomgående hänvisning till t.l.c. tunn- skiktskromatografi på Merck silikagel 60F-254. Alla tempera- turer avser °C.

Intermediär l la. (E)-3-(2-formylfenyl)-2-propensyra, l,l-dimetyletylester En lösning av trifenylfosforanylidenättiksyra-l,l-dimetyl- etylester (54,7 g) i torr diklormetan (100 ml) sattes till en lösning av ortoftaldehyd (l9,3 g) i torr diklormetan vid 0°C i 15 minuter. Lösningsmedlet indunstades och oljan upptogs med dietyleter, Den fasta trifenylfosfinoxiden filtrerades, tvät- tades med eter och filtratet indunstades till torrhet och gav en gul olja (36 g), som eluerades på en kiselgelkolonn (petro- leumeter/dietyleter, 7:3) och gav titelföreningen som en färg- lös olja (2l,4 g).

T.l.c. (petroleumeter/díetyleter, l;l) Rf = 0,45. 459 920 12 lb. På samma sätt framställdes (E)-3-(2~formylfenyl)-2- propensyra, etylester (12 g) av o-ftaldehyd (l3,4 g) och tri- fenylfosforanylidenättiksyraetylester (34,8 g).

T.l.c. (petroleumeter/dietyleter, l:l), Rf = 0,40.

Intermediär 2 2-(dietoximetyl)brombensen En blandning av 2-brombensaldehyd (33,2 g), trietylorto- formiat (29 g) och pulvriserad ammoniumklorid (0,379 g) i etanol (30 ml) omrördes i 8 timmar vid rumstemperatur. Den erhållna suspensionen filtrerades och filtratet indunstades.

Den erhållna gula oljan destillerades vid reducerat tryck och gav titelföreningen (31 9). Kokpunkt 63°C, 0,3 mm Hg. T.l.c. (bensin/dietyleter, 6:1) Rf = 0,6.

Intermediär 3 2-(dietoximetyl)bensa1dehyd Till en lösning av tetrahydrofuran (250 ml) och eter (250 ml) sattes en l,2M lösning av butyllitium i hexan (160 ml). Bland- ningen omrördes och kyldes till -70°C och därefter tillsattes droppvis intermediär 2 (50 g). Efter tillsatsen omrördes blandningen vid -70°C i 30 minuter och därefter tillsattes sakta droppvís en lösning av dimetylformamid (165 ml) i tetra- hydrofuran (75 ml) under det att temperaturen hölls vid -65°C.

En mättad vattenhaltig lösning av ammoniumklorid (150 ml) tillsattes, den organiska fasen avskildes och vattenfasen extraherades med eter (2 x 70 ml). Den kombinerade organiska fasen torkades (MgS04) och indunstades. Den erhållna bruna oljan destillerades vid reducerat tryck och gav titelförenin- gen (30 g) som en vit vaxartad fast substans. Kokpunkt 87°C, 0,9 mm Hg. T.l.c. (bensin/dietyleter, 7:3) Rf = 0,6.

Intermediär 4 4~(2-formylfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridinkar- boxylsyra, dietylester Till en omrörd lösning av etyl~3-aminokrotonat (9,3 g) i is- ättika (5 ml) vid 0°C sattes droppvis intermediär 3 (5 g).

Efter två timmar hälldes reaktionsblandningen i etylacetat 13 459 920 (100 ml) och skakades med lO%-ig saltsyra. Den organiska fasen avskildes, torkades (MgS04) och indunstades. Den återstående bruna oljan renades genom kolonnkromatografi (kiselgel, di- klormetan/etylacetat 7:3) och kristalliserades ur dietyleter och gav titelföreningen (O,20O g) som en gul fast substans.

Smältpunkt 172-l73°C. T.l.c. (bensin/etylacetat, 7:3), Rf = 0,4.

Intermediär 5 4-(2-(2-karboxietenyl)-fenyl)~l,4-dihydro-2,6-dimety1~3,5- pyridindikarboxylsyra, dietylester Till en lösning av föreningen enligt exempel l (10 g) i diklormetan (70 ml), sattes sakta vid -78°C en lösning av HBr/ CH3COOH 33 % i diklormetan (70 ml). Blandningen uppvärmdes därefter till -35°C och hälldes efter 10 minuter i is/vatten. pH justerades till 6 och blandningen extraherades med etyl- acetat, tvättades med vatten och torkades över Na2SO4. In- dunstning av lösningsmedlet gav en fast substans som om- kristalliserades ur petroleumeter/etylacetat (lzl) och gav titelföreningen som en vit fast substans (6,5 g). T.l.c.

(CH2C12/CH3CO2C2H5/CH3COOH, 8:2:l) Rf = 0,4. Smältpunkt 175- l78°C.

Intermediär 6 6a. 2,6-dimetyl-4-heptylmetansulfonat En lösning av metansulfonylklorid i dietyleter sattes dropp- vis till en lösning av 2,6-dimetyl-4-heptanol och trietylamin i eter vid 0°C. Blandningen omrördes därefter i 2 timmar vid rumstemperatur, hälldes därefter i vatten och extraherades med eter. Den organiska fasen tvättades med utspädd saltsyra, därefter med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav titelföreningen (2,6 g) som en färglös olja. T.l.c. (etylacetat/cyklohexan, 4:6). Rf = 0,55.

Pâ samma sätt framställdes: 6b. 2-metylcyklohexylmetansulfonat T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 7:3) Rf = 0,75 från metan- sulfonylklorid och 2-metylcyklohexan. 459 920 i 14 Intermediär 7 4-(2-bromfenyl)-l,4-dihydro-2,6~dimetyl-3,5-pyridinkar- boxylsyra, dietylester (a) En lösning av 2-brombensaldehyd (83,7 g) i absolut etanol (1350 ml) kyldes till -l0°C under omröring. Till lösningen sattes snabbt trifluorättiksyra (108 g) följt av en lösning av etyl-3-amínokrotonat (146 g) i etanol (750 ml) droppvis tillsatt under en timme. Omröringen fortsatte ytterligare en timme vid -l0°C och blandningen sattes därefter droppvis till en 0,3%-ig lösning av saltsyra (7000 ml) under kraftig om- röring. Den fasta substansen samlades genom filtrering, tvät- tades med vatten och petroleumeter och torkades i vakuum vid 60°C och gav titelföreningen (156 g). Smältpunkt l42~l43°C.

T.l.c. (etylacetat/petroleumeter, 8:2), Rf = 0,5. (b) En lösning av 2-brombensaldehyd (l0,8 g), etyl-3-amino- krotonat (9,36 g) och etylacetoacetat (9,l2 g) i absolut etanol (50 ml) upphettades vid âterlopp i 15 timmar. Bland- ningen kyldes därefter, späddes med absolut etanol (250 ml) och sattes droppvis till en 0,2%-ig lösning av saltsyra (2000 ml) under kraftig omröring. Den fasta substansen samlades genom filtrering, tvättades med petroleumeter (150 ml) och torkades i vakuum och gav titelföreningen (l9,3 g), smält- punkt 142-l43°C.

Intermediär 8 4-(2-jodfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridinkarboxyl- syra, dietzlester Enligt förfarandet i intermediär 7(a) gav 2-jodbensaldehyd (46,4 g) och etyl-3-aminokrotonat (73 g) titelföreningen (54,8 g), smältpunkt l78°C. T.l.c. (diklormetan/etylacetat, 9:1) Rf = 0,5.

Intermediär 9 2-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-metylen- 3-oxo-butansyra, metylester En lösning av piperídin (0,ll g) och ättiksyra (0,078 g) i isopropanol (1 ml) sattes till en lösning av 3-(2-formyl- 15 459 920 fenyl)propensyra-l,l-dimetyletylester (5,2 g) och metylaceto- acetat (2,55 g) i isopropanol (15 ml). Blandningen omrördes vid 60°C i en timme, därefter avdunstades lösningsmedlet och återstoden upptogs med eter (100 ml). Lösningen tvättades med lN HCl, vatten, med mättad bikarbonatlösning, därefter åter med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösnings- medlet gav en olja som renades genom kolonnkromatografi (gra- dient bensin/eter, 7:3 - 1:1) och gav titelföreningen som en blek olja (4,2 g; blandning E/Z-isomerer).

Exempel 1 (E)-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)- 1,4-dihydro-2,5-dimetyl-3,5-pyrídindikarboxylsyra, dietyl- Eíïàä Etyl-3-aminokrotonat (24 g) sattes till en lösning av inter- mediär la (21,4 g) i ättiksyra vid rumstemperatur. Den röda lösningen omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar, hälldes därefter i vatten och extraherades med etylacetat. Den orga- niska fasen tvättades med 5%-ig vattenhaltig natriumbikar- bonatlösning, därefter med vatten och torkades över Na2SO4.

Indunstning av lösningsmedlet gav en mörk olja, som eluera- des på en kiselgelkolonn (CHZCIZ/etylacetat, 9:1). Titel- föreningen erhölls som en vit fast substans (3,6 g) och om- kristalliserades ur etylacetat, smältpunkt l73~l75°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1) Rf = 0,4.

Exempel 2 4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester Till en lösning av intermediär 4 (0,1 g) i diklormetan (0,5 ml) sattes trifenylfosforanylidenättíksyra l,l-dimetyletyl- ester (O,l g) i diklormetan (0,5 ml) vid rumstemperatur. Efter 12 timmars återlopp i diklormetan tillsatts tetrahydrofuran och âterloppskokningen fortsatte i 12 timmar. Därefter till- sattes toluen och blandningen âterloppkokades i ytterligare 5 timmar. Blandningen indunstades och återstoden renades genom kolonnkromatografi och kristalliserades ur bensin och gav titelföreningen (120 mg) som en blandning av E- och Z-iso- 16 459 920 IIKEIEIIIIB. .

Exempel 3 (E)-4-(2-(3-etoxí-3-oxo~l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro~2,6- dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylsyra, díetylester Etyl-3-aminokrotonat (13 g) sattes till en lösning av inter- *mediär lb (l0,2 g) i ättiksyra (150 ml) vid rumstemperatur.

Den röda lösningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar, hälldes därefter i vatten och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvättades med 5 % vattenhaltig natrium- bikarbonatlösníng, därefter med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösníngsmedlet gav en mörk olja (20 g) som eluerades på en kiselgelkolonn (CH2Cl2/etylacetat, 7:3)- Titelföreningen erhölls som en vit fast substans (4,5 9) och omkristalliserades ur bensin/eter/dietyleter (9:1); smält- punkt 130-l3l°C. T.l-c. (metylenklorid/etylacetat, 8:2) Rf = 0,50.

Exempel 4 4a. (E)-4~(2~(3-(1,l-dimetyletoxi)-3~oxo-l-propenyl)-fenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra-3-metyl- ester, S-etylester. 7 Intermedíär la (0,5 g), etyl-3-aminokrotonat (0,27 g) och metylacetoacetat (0,24 g) i etanol återloppskokades i 14 timmar. Lösningsmedlet indunstades därefter och den råa oljan eluerades på en kiselgelkolonn (dietyleter/petroleumeter 7:3) och gav titelföreningen som en ljusgul fast substans (0,25 g), smältpunkt 165-l67°C (petroleumeter). T.l.c. (dietyleter/pet- roleumeter, 9:1) Rf = 0,3.

På samma sätt framställdes: 4b (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)- l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyrídindikarboxylsyra-3-metyl- ester, 5-(2-metylpropyl)-ester, smältpunkt 147-149°C (pet- roleumeter). T.l.c. (petroleumeter/etylacetat 6:4) Rf = 0,35 från intermediär la, metyl-3-aminokrotonat och 2-metylpropyl- acetoacetat. - 17 459 92n 4c (E)-4-(2-(3-(l,1-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)- 1,4-dihydro-2,6~dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, 3-(l- metyletyl)~ester, 5-(2-metoxietyl)-ester, smältpunkt 156- l57°C (petroleumeter). T.l.c. (etylacetat/cyklohexan l:D Rf = 0,35 från intermediär la, l-metyletyl-3-aminokrotonat och 2- metoxietylacetoacetat. 4d (E)-4-(2-(3-1,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)-fenyl)- l,4~dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dimetyl- ester, smältpunkt 158-l62°C (petroleumeter/dietyleter, l00:l).

T.l.c. (bensin/etylacetat, 6:4) R = 0,25 från intermediär la, f metyl-3-aminokrotonat och metylacetoacetat. 4e (E)-4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxi)-3~oxo-1-propenyl)-fenyl)- 1,4-díhydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, bis-2-n- propoxietylester, smältpunkt ll5-ll6°C (bensin/eter). T.l.c. (etylacetat/cyklohexan l:l) Rf = 0,40 från intermediär la, n-propoxietyl~3-aminokrotonat och n-propoxietylacetoacetat. 4f (E)-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro- 2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxy1syra-etyl-(1,1-dimetyl)etyl- ester från intermediär lb, 3-oxobutansyraetylester och 3-ami- nobutensyra-l,l-dimetyletylester.

Exempel 5 , Sa (E)-4-(2-(3-oktyloxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylsyra, dietylester En suspension av intermedíären 5 (0,5 g), oktylbromid (0,38 g) och kaliumkarbonat (10 g) omrördes vid rumstemperatur i 20 timmar. Blandningen hälldes i vatten och extraherades med etylacetat, tvättades noggrant med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som sönder- delades med petroleumeter och omkristalliserades ur petroleum- eter och gav titelföreningen som en vit fast substans (0,3 g), smältpunkt 110-1l2°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1) Rf = 0,5.

Pâ samma sätt framställdes: 459 920 18 Sb (E)~4-(2-(3-metoxi-3-oxo-1-propenyl)feny1)-l,4~dihydro- 2,6-dimetyl-3,5~pyridindikarboxylsyra, dietylester, smält~ punkt 138-l40°C (petroleumeter). T.l.c. (metylenklorid/etyl- acetat, 8:2) Rf = 0,40 från intermediär 5 och metylbromid. 5c (E)-4-(2-(3-(1-metyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)-fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyL-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester, smältpunkt 145-147°C (petroleumeter). T.l.c. (metylenklorid/ etylacetat, 8:2) Rf = 0,45 från intermediär 5 och l-mety1ety1- bromid.

Sd (E)-4-(2-(3-(2-metylpropyloxi)-3-oxo-l-propenyl)-fenyl)- 1,4-dihydro~2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietyl~ Éšågr, smältpunkt 172-l74°C (petroleumeter). T.l.c. (mety- lenklorid/etylacetat, 8:2) Rf = 0,55 från intermedíär 5 och 2- metylpropylbromid.

Se (E)-4-(2-(3-cyklohexyloxi-3-oxo-l-propenyl)fenyl)~l,4- dihydro-2,6-dímetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester, smältpunkt 175-l77°C (petroleumeter). T.l.c. (metylenkloríd/ etylacetat, 9:1) Rf = 0,40 från intermediär 5 och cyk;ohexyl~ bromid.

Sf (E)-4-(2-(3-tridecyloxi-3-oxo~l-propenyl)fenyl-l,4-dihydro- 2,6-difietyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, díetylester, smältpunkt 87-89°C. T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, 6:4) Rf = 0,40, från intermediär 5 och tridecylbromid vid rumstemperatur. 5g (E)-4-(2-(3-cykloheptyloxi-3-oxo-1-propeny1)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester, smältpunkt 192-l94°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 8:2) R = 0,45 ur íntermedíär 5 och cykloheptylbromid. f Sh (E)-4-(2-(3-cyklopentyloxi-3~oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester, smältpunkt l82~l84°C. T.l.c. (etylacetat/cyklohexan, 1:1) Rf = 0,42 ur intermediär 5 och cyklopentylbromiä. 19 459 920 Exempel 6 (E)-4-(2-(3-oktyloxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro- 2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester En suspension av intermedíären 5 (0,1 g), oktylmetansulfonat (0,077 g) och kaliumkarbonat (2 g) i dimetylformamíd (5 ml) omrördes vid rumstemperatur i 20 timmar. Blandningen hälldes i vatten och extraherades med etylacetat, tvättades noggrant med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösnings- medlet gav en olja som sönderdelades med petroleumeter och omnkristallíserades ur petroleumeter och gav titelföreningen som en vit fast substans (0,04 g), smältpunkt 110-ll2°C.

T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1) Rf = 0,5.

Exempel 7 (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester En suspension av intermediär 5 (0,2 g) och kaliumkarbonat (0,07 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) behandlades med tert.- butylbromid (0,l4 g) och omrördes vid rumstemperatur i 20 timmar. Blandningen hälldes i vatten och extraherades med etylacetat, tvättades noggrant med vatten och torkades över Na2S04. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som kri- stalliserades ur petroleumeter och gav titelföreningen som en vit fast substans (0,005 g), smältpunkt 173-l75°C.

Exempel 8 (Z)-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester En lösning av föreningen enligt exempel l (1 g) i diklor- metan (250 ml) deoxygenerades med en ström av kväve i 3 minu- ter, fick därefter stå under kvävgasatmosfär i dagsljus i två veckor. Lösningen indunstades därefter och den fasta substan- sen omkristalliserades två gånger ur bensin/dietyleter (9:l).

Den erhållna fasta vita substansen (0,2 g) eluerades 5 gånger på en kiselgelplatta (CH2Cl2) och gav en färglös olja. Kri- stallisation ur petroleumeter/dietyleter (9:l) gav titelföre- ningen som en vit fast substans (0,05 g), smältpunkt 143- l45°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1) Rf = 0,40. 459 920 Exempel 9 9a (E)-4-(2-(3-(2,6~dimetyl-4-heptyloxi)-3-oxo-l-propenyl)- fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester En suspension av intermediär 5 (2 g), 2,6-dimetyl~4-heptyl~ metansulfonat (1,6 g) och kaliumkarbonat (40 g) i dimetyl- formamid (30 ml) omrördes vid 60°C i 12 timmar. Élandningen hälldes i vatten och extraherades med etylacetat, tvättades noggrant med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en rå olja (3 g), som eluerades på en kiselgelkolonn (dietyleter/petroleumeter, 8:2) och gav titel- föreningen (0,66 g) som en vit fast substans, smältpunkt 49- 52°C. T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, 6:4) Rf = 0,45.

På samma sätt framställdes: 9b (E)-4-(2-(3-(2-metylcyklohexyloxi)-3-oxo-l-propenyl)- fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester, smältpunkt 165-l66°C. I.l.c. (metylenklorid/ etylacetat, 8:2) Rf = 0,55 från intermediär 5 och 2-metyl- cyklohexylmetansulfonat.

Exempel 10 (E)-4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxí)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dietyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester En lösning av intermediär la (3,2 q) i etanol (25 ml) kyldes till 0°C och därefter tillsattes trifluorättíksyra (2 ml), följt av en lösning av etyl-3-aminokrotonat (10 g) i etanol.

Blandningen omrördes vid O°C i en timme, hälldes därefter i vatten och neutraliserades med 10%-ig natriumbikarbonat och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med l0%-ig saltsyra, därefter med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som eluera- des på en kiselgelkolonn (gradient eter/bensin, 3:7 - 7:3) och gav titelföreningen (2 g) som en ljusgul fast substans. Smält- punkt 154-l55°C. T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, 1:1) Rf = 0,65. - e; 21 459 920 Exempel ll (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester (a) En blandning av intermedíären 7 (l7l,5 g)| fiertiär butyl~ akrylat (67,0 g), tributylamin (97,6 g), palladiumacetat (0,94 g) och trifenylfosfin (4,4 g) i dimetylformamid (200 ml) upp- hettades vid ll0°C i 24 timmar under kväve. Blandningen kyl- des därefter, katalysatorn avlägsnades genom filtrering och det organiska lösningsmedlet indunstades till torrhet. Åter~ stoden upplöstes i aceton (700 ml) och den erhållna lösningen sattes droppvis till en 0,5%-ig lösning av saltsyra (8000 ml) under kraftig omröring. Den fasta substansen samlades genom filtrering, tvättades med vatten och petroleumeter och torkades i vakuum vid 60°C och gav en gul fast substans. Den fasta substansen omkristalliserades två gånger ur etylacetat (500 ml) och gav titelföreningen (100 g), smältpunkt 174- l75°C. T.l.c. (diklormetadetylacetat, 8:2) Rf = 0,48. (b) På samma sätt gav intermediären 8 (91 g) och tertiär butylakrylat (33 g) titelföreningen (46 g).

Exemgel 12 (E)-4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxi)-3-oxo~l-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro~2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester En lösning av etyl-3~aminokrotonat (l9,5 g) i absolut etanol (75 ml) sattes till en blandning av (E)-tert.-butyl-2-for- myl-cinnamat (ll,6 g) och trifluorättiksyra (ll,4 g) i abso- lut etanol (90 ml) vid -10 till 0°C. Blandningen fick åldras i 1,5 timmar inom detta temperaturområde och därefter tillsattes 8%-ig vattenhaltig natriumbikarbonat (150 ml). Produkten ex- traherades med tert.-butylmetyleter (3 x 200 ml), de kombi- nerade extrakten tvättades med vatten (2 x 150 ml) och torkades (MgSO4). Filtrering följt av índunstning av lösnings- medlet gav en olja som sönderdelades med petroleumeter (50 ml) och därefter filtrerades och gav en granulär fast substans.

Kristallisation ur etylacetat (30 ml) gav titelföreningen (8,5 g). Smältpunkt 174-l75°C. 22 459 920 Exempel 13 (E)~4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxí)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, metyletyl- äåeí Etyl-3-aminokrotonat (l,l3 g) och intermedíären 9 (2,9 g) i etanol (20 ml) upphettades under återlopp i 13 timmar. Lös- ningsmedlet indunstades och den återstående oljan renades genom kolonnkromatografi (gradient bensin/etylacetat, 7:3 - 1:1) och gav titelföreningen (0,42 g) som en vit fast sub- stans, smältpunkt l65-l67°C.

Exempel 14 Farmaoeutiska kompositioner (a) Tabletter (I) mg/tablett Aktiv beståndsdel l Polyvinylpyrrolidon (PVP) 20 Laktos, B.P. 127 Magnesiumstearat, B.P. 2 _ Kompressionsvikt l5O Läkemedlet granulerades med en lösning av PVP i etanol, blandades med konstituenterna och pressades med användning av stansar till lämplig storlek.

(II) mg/tablett Aktiv beståndsdel 1 Míkrokristallin cellulosa, BPC 40 Laktos B.P. 100 Natriumkarboximetylcellulosa 8 Magnesiumstearat, B.P. 1 Kompressionsvikt 150 Läkemedlet siktas genom en lämplig sikt, blandas med konstituenterna och pressas med användning av stansar till lämplig storlek. 23 459 920 Tabletter av annan styrka kan framställas genom att ändra kompressionsvikten och att använda stansar till lämplig stor- lek. Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande material, t.ex. metylcellulosa, etylcellulosa eller hydroxi- propylmetylcellulosa med användning av standardtekniker.

Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas. (b) Mjukgelatinkapslar mg/kapsel Aktiv beståndsdel l Polyetylenglykol (PEG) 400 199 fyllnadsvikt 200 Läkemedlet upplöses i PEG 400 under omröring och blandningen fylles i mjukgelatinkapslar med användning av en lämplig íyllningsmaskin. Andra doser kan framställas genom att ändra fyllnadsvikten och om så erfordras ändra kapselstorleken för att passa förändringen i fyllnadsvikt.

I de ovan angivna farmaceutiska exemplen hänför sig den aktiva beståndsdelen till en eller flera föreningar med den allmänna formeln (I) men är företrädesvis 4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)- 3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridin- dikarboxylsyra, dietylester och allra helst E-isomeren därav.

Claims (1)

459 920 S” PATENTKRAV l. Föreningar med den allmänna formeln (I): O/.\\O 2 L-cH=cHcn,R5 \ f/ <1) R3g2ç\ /í\ /00282 I I Rk/ \ä/ xal vari Rl Och R4 R2 och R3 grenad alkylkedjä som kan vara avbruten med en syreatom; R oberoende av varandra betecknar en Cl_4-alkylgrupp; oberoende av varandra betecknar en Cl_6-rak eller 5 betecknar en rak eller grenkedjig Cl_l3-alkylgrupp eller en Cs-8 alkylgrupp. -cykloalkylgrupp som kan vara substituerad med en C1_3- 2- Föreningar enligt patentkravet 1, vari Rl och R4 oberoende av varandra betecknar metyl- eller etylgrupper. 3. Föreningar enligt patentkraven l eller 2, vari både R1 och R4 betecknar metyl. 4. Föreningar enligt något av patentkraven 1-3, vari R2 och R3 oberoende av varandra betecknar en Cl_4-alkylgrupp, som kan vara substituerad med en Cl_3-alkoxigrupp. 5. Föreningar enligt något av patentkraven l-4, vari R2 och R3 oberoende av varandra betecknar grupper utvalda bland metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, metoxietyl eller propoxi- etyl. u» fr; 25 459 920 6. Föreningar enligt något av patentkraven l-5, vari Rs betecknar en C3_9-rak eller grenad alkylgrupp eller en C5_7- cykloalkylgrupp som kan vara substituerad med en Cl_3-alkyl- grupp- 7. Föreningar enligt något av patentkraven l-6, vari Rs betecknar en isopropyl, tertiär butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl, oktyl eller cyklohexylgrupp eller en cyklohexylgrupp sub- stituerad med en metylgrupp. 8. Föreningar enligt något av patentkraven 1-7, vari Rl och R4 betecknar en metylgrupp, R2 och R3 oberoende av varandra be- tecknar en metyl-, etyl-, isopropyl-, isobutyl-, propoxietyl- eller metoxietylgrupp och R5 betecknar en isopropyl-, tert. ~butyl-, 2,6-dimetyl-4-heptyl-, oktyl- eller cyklohexyl-grupp eller en cyklohexylgrupp substituerad med en metylgrupp. 9. Föreningar enligt något av patentkraven 1-8 vari R5 be- tecknar en tertiär butylgrupp. 10. 4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3~oxo~l-propenyl)fenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra-dietylesterenligt patentkravet l. ll. En förening enligt patentkravet l utvald bland 4-(2-(3~(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l~propenyl)fenyl)-l,4-dihydro~ -2,6-dimetyl-3,5-pyrídindikarboxylsyra, 3-metylester, 5-(2~ metylpropyl)-ester; 4-(2-(3~(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro- -2,6~dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dimetylester; 4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro- -2,6-dimetyl~3,5-pyridindikarboxylsyra, 3-metylester-5-etyl- ester. 12. E-isomeren av en förening enligt något av patentkraven

1-ll. 45§ 920 äb 13. Förfarande för framställning av en förening med den all- männa formeln (I) i o o-*Cflzflflcfl 2R5 \ ” <1) R3g2C\ /I\ /CU2R2 1 I / \N/ \R Ru H 1 vari R1 och R4 oberoende av varandra betecknar en Cl_4-alkylgrupp; Rz grenad alkylkedja som kan vara avbruten med en syreatom; och R3 oberoende av varandra betecknar en Cl_6-rak eller R5 betecknar en rak eller grenkedjig Cl_l3-alkylgrupp eller en C5_8-cykloalkylgrupp som kan vara substituerad med en Cl_3- alkylgruppf k ä n n e t e c k n a t därav, att (a) en förening med formeln (II) vari Rl, R2 och R5 har den i patentkravet l angivna betydelsen, omsättes med en aminoester (III) vari R och R har den i patentkravet l angivna bet del- 3 4 Y SET] /*\_ il *_ l/cflcozag \ ß \ N__c T ca=cHc02R5 Hz \ a" ““ R u c 2 2 un) R l-:C:Ü (I Is N» 93* 459 920 (b) en aldehyd med formeln (IV) omsättes med en aminoester med formeln (III) och en ketoester med formeln (V), vari respek- tive grupp RS, R4, R3, R2 och Rl har den i patentkravet l an- givna betydelsen /'\\ 'I '_ l/cncnzaš AIR :CU zRz // \ _ \ cH=cHcn 2R 5 H1N-C\ °'c\ can R*- R* (rv) (111) (V) (c) föreningarna med formeln (I), vari Rl och R4 är lika och R och R3 är lika, framställes genom omsättning av en aldehyd (IV) med (1) aminoestern med formeln (III) eller (2) en keto- ester med formeln (V) i närvaro av ett ammoniumsalt; (d) motsvarande syra med formeln (I), vari RS betecknar väte förestras; (e) E-isomeren av formeln (I) framställes genom omsättning av en förening med formeln (VI) vari Rl, R2, R3 och R4 har den i patentkravet l angivna betydelsen och Hal betecknar brom eller jod, med en akrylester CH2=CHC02R5 (VII) i närvaro av ett palladiumsalt och en organisk bas; //°\ O O l I! I _O \\ / \ Hal R3Û2C BÛQRZ \ / \ / ñ ü /'\ /'\ (m RH ä R1 459 920 01% (f) en förening med formeln (XI), vari Rl, R2, R3 och R4 har den i patentkravet l angivna betydelsen, omsättes med tri- fenylfosforan (IX), vari RS har den i patentkravet 1 angivna betydelsen ¿ /'\ ' 3 I '\ //"°”° Phaæcflco za 5 I (xx) R3°2°\ / \ /°°2“2 ï i /'\ /'\ Ru ä gl (XI) (g) Z-isomeren av en förening med formeln (I) framställes genom strålning av en lösning av motsvarande E-isomer med formeln (I). 14. Farmaceutiska kompositioner, innefattande en förening med den allmänna formeln (I) 1 l . f-cH=cuco2R5 // (I) 33925 I /CÛZRZ \/\ 0'~ 0 I I O O /\/\ RQ ä R), vari Rl och R4 oberoende av varandra betecknar en Cl_4-alkylgrupp; R2 och R3 oberoende av varandra betecknar en Cl 6-rak eller grenad alkylkedja som kan vara avbruten med en syreatom; l Rs en C5_8-cykloalkylgrupp som kan vara substituerad med en C - l-3 betecknar en rak eller grenkedjig Cl 13-alkylgrupp eller alkylgrupp, tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett utspädningsmedel. ß 459 920 15. Kompositioner enligt patentkravet 14 i en form lämplig för oral, sublingual, transdermal, parenteral eller rektal admini- stration. 16. Komposition enligt patentkravet 15 för oral administration i form av en tablett eller en kapsel. 17. Komposition enligt patentkravet 16, innehållande en dos av 0,01 till 50 mg aktiv beståndsdel. 18. En förening med formeln (I) I /\\ ï ï . Q-CHflÉHCÜQRS Vf m C i CO R R2°2 \ / \ / 2 2 'i I /'\ /°\ ' Ry v' R), vari R] och R4 oberoende av varandra betecknar en Cl_4~alkyl- grupp; R, och R3 oberoende av varanda betecknar en C -rak l-6 eller grenad alkylkedja som kan vara avbruten med en syreatom; och R5 betecknar en väteatom.