DK166278B - Triazinsalt, fremgangsmaade til dets fremstilling og farmaceutisk komposition indeholdende saltet - Google Patents

Triazinsalt, fremgangsmaade til dets fremstilling og farmaceutisk komposition indeholdende saltet Download PDF

Info

Publication number
DK166278B
DK166278B DK275987A DK275987A DK166278B DK 166278 B DK166278 B DK 166278B DK 275987 A DK275987 A DK 275987A DK 275987 A DK275987 A DK 275987A DK 166278 B DK166278 B DK 166278B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
salt
dichlorophenyl
diamino
triazine
isethionate
Prior art date
Application number
DK275987A
Other languages
English (en)
Other versions
DK166278C (da
DK275987D0 (da
DK275987A (da
Inventor
David Alan Sawyer
Frederick Charles Copp
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of DK275987D0 publication Critical patent/DK275987D0/da
Publication of DK275987A publication Critical patent/DK275987A/da
Publication of DK166278B publication Critical patent/DK166278B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166278C publication Critical patent/DK166278C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 166278 B
Opfindelsen angåi^ et meget opløseligt triazin- salt.
Det er kendt, at visse 3,5-diamino-6-(sub-stitueret phenyl)~1,2,4-triaziner er aktive ved be-5 handling af CNS-sygdomme, såsom psykiatriske og neurologiske sygdomme, og også er anvendelige som antikonvul-sive midler, for eksempel ved behandling af epilepsi.
Disse triaziner er også ikke-depressionsfremkaldende ved terapeutiske dosisniveauer og er derfor fordel-10 agtige sammenlignet med depressionsfremkaldende anti-epileptica, såsom phenobarbiton.
En særligt foretrukket forbindelse af denne type er 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazi n (f.eks. europæisk patentskrift nr. 21121). Til parenteral an-15 vendelse foreligger forbindelsen passende i form af en steril vandig opløsning til injektion. Forbindelsen er imidlertid kun sparsomt opløselig i vand, hvilket gør det nødvendigt at anvende et uønsket stort volumen opløsning for at opnå en terapeutisk dosis. Almindelig 20 farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen, f.eks. citratet, tartratet, maleatet, stearatet, succinatet, fumaratet, phosphatet, sulfatet, benzensulfonatet, 4-toluensulfonatet, 4-acetoamidobenzoatet og N-acetyl-glycinatet, har alle opløseligheder lavere end 20 mg/ml.
25 Det har imidlertid nu overraskende vist sig, at 2-hydroxy-ethansulfonatet, i det følgende betegnet som isethion-atet, har en langt højere vandopløselighed.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-30 isethionat.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer navnlig krystallinsk 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl )-1 ,2,4-triazin-isethionat.
Isethionatsaltet af denne forbindelse kan frem-35 stilles ved at omsætte forbindelsen eller et salt deraf med isethionsyre og dens salt.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således også en fremgangsmåde til fremstilling af 3,5-diamino-
DK 166278 B
2 6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat, hvilken fremgangsmåde indebærer omsætning af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin med isethionsyre.
Det molære forhold mellem triazin og syre ligger 5 fortrinsvis fra 1:3 til 3:1 og er navnlig ca.1:1.
Isethionsyre dekomponerer og fremstilles derfor hensigtsmæssigt in situ ved gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. For eksempel bliver et alkalimetal-isethionat i opløsning omdannet til isethionsyre, f.eks.
10 ved at lede en vandig opløsning af isethionatet gennem en H+-ionbytterharpiks, og triazinen blandes derefter med den resulterende syreopløsning. Typisk er reaktionsopløsningsmidlet vand, og når dette er tilfældet, kan reaktionen gennemføres ved temperaturer på fra 4 til 15 50°C, hensigtsmæssigt ved rumtemperatur og uden behov for pH-instillere eller andre additiver.
Det dannede isethionatsalt kan omkrystalliseres af f.eks. med methanol denatureret sprit, hvorved dannes krystaller af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-20 triazin-isethionat, der let opløses i vand.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af 3,5-diamino- 6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat, hvilken fremgangsmåde indebærer, at et 3,5-diamino-6-(2,3-di-25 chlorphenyl)-1,2,4-triazinsalt forskelligt fra isethionat omsættes med en isethionat-anion. Forholdet mellem salt og anion ligger fortrinsvis fra 1:50 til 50:1.
Forholdet er navnlig ca. 1:10. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved at eluere en opløsning af saltet i 30 methanol gennem en søjle afisethionatanionbytter-harpiks.
I dette tilfælde er 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl )-1 ,2, 4-triazinsaltet fortrinsvis 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazinmesylat.
35 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-trizin kan fremstilles som base. ved fremgangsmåden beskrevet i europæisk patentskrift nr. 21121, ved hvilken 2—(2,3— dichlorphenyl)-2-(guanidinoimino)acetonitril ringsluttes.
DK 166278 B
3
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af triazinbasen består i at omsætte aminoguanidin med benzoylcyanid. Dette kan ske ved at omsætte syrnet (f.eks. med en uorganisk syre) aminoguanidinbicarbonat 5 med benzoylcyanid og tilbagesvale i en (C-j-C^alkanol.
Ringslutningsreaktionen gennemføres normalt ved tilbagesvaling i en alkanol, fortrinsvis en (C^-C^)-alkanol, såsom methanol eller ethanol, i nærværelse af en stærk base, såsom kaliumhydroxid. Fremstillingen af 10 udgangsforbindelsen for ringslutningsreaktionen er analog med den i litteraturen, dvs. US patentskrift nr. 3.637.688 beskrevne fremstilling for strukturelt beslægtede forbindelser.
Det har nu vist sig, at ringslutningsreaktionen 15 kan gennemføres i nærværelse af en stærk syre.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en farmaceutisk komposition indeholdende 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin-isethionat og et farmaceutisk acceptabelt fortyndiingsmiddel. eller 20 bærestof.
Selvom isethionatsaltet med fordel anvendes som en steril vandig komposition, enten oralt eller parenteralt, kan det også fremstilles som en suppo-sitorie eller anvendes topisk som salve, creme eller 25 pulver.
Til oral anvendelse kan saltet foreligge som en drik, i vand eller i en saft, eller i kapsler eller små poser i tør tilstand eller i ikke-vandig suspension, hvori der kan inkluderes suspensionsmidler , 30 Alternativt kan saltet foreligge som en effektiv enhedsdosis, for eksempel komprimeret som en tablet eller lignende. De sædvanlige farmaceutisk acceptable additiver kan også foreligge, f.eks. smagsstoffer, farvestoffer, præserveringsmidler, suspensionsmidler, 35 fortykningsmidler eller emulgeringsmidler.
Opfindelsen tilvejebringer også sterile vandige farmaceutiske kompositioner indeholdende 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat.
DK 166278B
4
Saltet vil i den omhandlede vandige komposition være til stede i en mængde, der er tilstrækkelig til at være effektiv over for CNS-sygdomme In vivo, og kompositionen kan være i enhedsdosisform. Op til ca.
5 250 mg/ml af saltet, beregnet som fri base, kan fore ligge i en vandig komposition. Typiske koncentrationer af saltet i opløsning er imidlertid 10 til 70 mg/ml, fortrinsvis 10 til 50 mg/ml. Til parenteral anvendelse kan saltet foreligge i sterile vandige injektions-10 opløsninger, der kan indeholde terapeutisk acceptable hjælpemidler, såsom antioxidanter, pufferstoffer og midler til at regulere opløsningens osmolaritet.
Anioner,.såsom chlorid og phosphater, er fortrinsvis ikke til stede i opløsningen, da de har en tendens til 15 at udveksle med isethionatsaltet under dannelse af bundfald.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en fremgangsmåde til fremstilling af en vandig komposition indeholdende 3,5-di-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat, hvilken frem-' 20 gangsmåde indebærer, at isethionatet opløses i vandige medier, passende sterilt vand til injektion. Opløsningen kan før anvendelse fortyndes til den ønskede koncentration. Det er ikke i almindelighed nødvendigt at indstille opløsningens pH-værdi.
25 Hvis den vandige komposition skal anvendes parenteralt, er den fortrinsvis en simpel vandig opløsning, der på anvendelsestidspunktet fortyndes med, og infuseres i, en dextroseopløsning, f.eks. en 5% dextroseopløsning. Hvis dextrose er til stede i den 30 vandige komposition i lange tidsperioder ved forhøjet temperatur, f.eks. under langvarig lagring, er der en tendens til, at der dannes monoglucosidet af isethionatsaltet, og det foretrækkes derfor at tilsætte dextrosen på anvendelsestidspunktet.
35 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af det humane eller animalske legeme ved
DK 166278B
5 kirurgi eller terapi, eller til diagnose praktiseret på det humane eller animalske legeme.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en farmaceutisk komposition indeholdende 3,5-diamino-6-5 (2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af det humane eller animalske legeme ved kirurgi eller terapi eller til diagnose praktiseret på det humane 1.0 eller animalske legeme.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en vandig komposition indeholdende 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af det 15 humane eller animalske legeme ved kirurgi eller terapi eller til diagnose praktiseret på det humane eller animalske legeme.
Saltet og farmaceutiske og vandige kompositioner ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til be-20 handling af CNS-sygdomme, og navnlig epilepsi, hos ' mennesker.
Dosen ligger normalt fra 0,1 mg/kg til 30 mg/kg pr. dag af saltet, beregnet som fri base, fortrinsvis 0,3 mg/kg til 6 mg/kg pr. dag. Dosen til voksne men-25 nesker ligger i almindelighed fra 8 mg til 2400 mg pr. dag af saltet, beregnet som fri base, og fortrinsvis 25 til 400 mg pr. dag, og denne kan gives som en enkelt dosis eller i opdelte doser. Da saltet er meget længe virkende, kan det ofte være fordelagtigt at give en 30 indledende dosis på 70 til 2400 mg den første dag og derefter en lavere dosis på 20 til 1200 mg på efterfølgende dage.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler på fremstilling af saltet ifølge opfindelsen 35 0g kompositioner indeholdende saltet.
DK 166278B
6
Eksempel A
Fremstilling af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)- 1.2.4- triazin.
En opløsning af 2,3-dichlorphenyl-cyanid (32 g, 5 0,16 mol) i dimethylsulfoxid (80 ml) blev dråbevis sat til en omrørt suspension af aminoguanidinbicarbonat (81,67 g, 0,6 mol), der var behandlet med 8N vandig saltpetersyre (400 ml) ved en temperatur på ca. 25°C. Blandingen blev omrørt i tre timer, og derefter hen-10 stillet ved rumtemperatur i syv dage. Den afkølede blanding blev omrørt og gjort basisk med 0,880 vandig ammoniak (400 ml) ved 20°C, derefter omrørt med isafkøling i 30 minutter, filtreret, og det resulterende faste stof blev vasket grundigt med vand og til slut 15 tørret i vakuum. Dette faste stof blev sat til en 10% opløsning af kaliumhydroxidpellets i methanol (400 ml), og opløsningen blev opvarmet til tilbagesvaling i 1 1/2 time. Da opløsningen var kold, blev den inddampet i vakuum, behandlet med isvand (800 ml) og derefter om-20 rørt i 30 minutter og filtreret. Filterresten blev tørret og omkrystalliseret af isopropanol, hvorved vandtes 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin. Udbytte 6,8 g, 115,6%, smp. .216-218°C.
25 Eksempel B
Fremstilling af 3,5-diamino-6-( 2,3-dichlorphenyl.)- 1.2.4- triazin.
Aminoguanidin-bicarbonat (48,1 g,0,354 mol), efterfulgt af en opløsning af 2,3-dichlorphenylcyanid 30 (40,0 g, 0,2 mol) i acetonitril (160 ml) blev sat til en omrørt opløsning af koncentreret svovlsyre (441 g) i vand (240 ml). Blandingen blev omrørt ved 20-30°C i 48 timer og derefter filtreret. Det faste stof blev sat til en afkølet opløsning af natriumhydroxid (28 g) 35 i vand (150 ml) under 30°C. Suspensionen blev filtreret, og det resulterende faste stof blev vasket grundigt med vand og tørret ved 80°C. Dette faste stof blev sat til propan-1-ol (308 ml), og opløsningen blev opvarmet til
DK 166278B
7 tilbagesvaling i 1 1/2 time. Da opløsningen var kold, blev det faste stof frafiltreret, tørret ved 100°C og derefter omkrystalliseret af propan-1-ol, hvorved vandtes 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin.
5 Udbytte 21,0 g (41%), smp. 216-218°C.
Eksempel 1
Fremstilling af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat.
10 En opløsning af natriumisethionat (148 g, 1,0 mol) i vand (4,9 liter) blev ledt ned gennem en søjle af IR 210 (H)-ionbytterharpiks og elueret med vand. 3,5-Di-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin (256 g, 1,0 mol) blev opløst i den resulterende isethionsyre, og 15 opløsningen blev filtreret og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev omkrystalliseret af med methanol denatureret sprit, hvorved vandtes 3,5-di-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat.
Udbytte 273,3 g (72%), smp. 242°C.
20 :
Eksempel 2
Fremstilling af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)- 1,2,4-triazin-isethionat.
50 mmol Amberlite (varemærke) IR-45 (OH) blev 25 blandet med 15 mmol (10 ml) vandig isethionsyre, og det resulterende materiale blev pakket i en søjle. Søjlen blev derefter vasket med methanol. 0,7 g (2 mmol)
Ifethanolisk opløsning af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl ) -1 , 2, 4-triazinmesylat blev elueret gennem søjlen.
30 Elutanten blev omkrystalliseret af med methanol denatureret sprit og gav 3,5-diamino-6-(2,3-dichlor~ phenyl)-1,2,4-traizin-isethionat.
Udbytte 300 mg (40%), smp. 242-243°C.
3 5 Eksempel 3 74,625 g (0,195 mol) 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorphenyl )- 1 , 2 , 4-triazin-isethionat blev sat til og opløst i ca. 900 ml injektionsvand BP og fortyndet til
DK 166278 B
8 1000 ml med yderligere injektionsvand BP, hvorved vandtes en vandig opløsning indeholdende isethionatsalt ækvivalent med 50 mg/ml af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlor-phenyl)-1,2,4-triazinbasen. Denne opløsning var 5 acceptabel i henseende til tonicitet.
Eksempel 4 14,925 g (0,039 mol) 3,5-Diamino-6-(2,3-di-chlorphenyl)-1,2,4-triazin-isethionat blev sat til en 10 opløsning af 43,8 g (0,221 mol) dextrosemonohydrat i ca. 900 ml injektionsvand BP og fortyndet til 1000 ml med yderligere injektionsvand BP, hvorved vandtes en vandig opløsning indeholdende isethionatsalt ækvivalent med 10 mg/ml af 3,5-diamino~6-(2,3-dichlorphenyl)-15 1,2,4-triazinbasen. Denne opløsning var acceptabel! henseende til tonicitet.

Claims (10)

  1. 2. Krystallinsk 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphe-nyl)-1,2,4-triazin-isethionat.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til medi cinsk anvendelse.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse ved behandling af epilepsi.
  4. 5. Vandig farmaceutisk komposition/ kende- 10 tegnet ved, at den indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2.
  5. 6. Farmaceutisk komposition, kendetegnet ved, at den indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 i blanding med et farmaceutisk acceptabelt 15 fortyndingsmiddel eller bærestof.
  6. 7. Komposition ifølge krav 6, kendetegnet ved, at fortyndingsmidlet er en dextroseopløs-ning.
  7. 8. Komposition ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 5-7 til medicinsk anvendelse.
  8. 9. Komposition ifølge et hvilket som helst af kravene 5-7, til anvendelse ved behandling af epilepsi.
  9. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, 25 at 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin omsættes med isethionsyre.
  10. 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at et 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4- 30 triazinsalt forskelligt fra isethionat omsættes med en isethionat-anion.
DK275987A 1986-05-30 1987-05-29 Triazinsalt, fremgangsmaade til dets fremstilling og farmaceutisk komposition indeholdende saltet DK166278C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8613183 1986-05-30
GB868613183A GB8613183D0 (en) 1986-05-30 1986-05-30 Triazine salt

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK275987D0 DK275987D0 (da) 1987-05-29
DK275987A DK275987A (da) 1987-12-01
DK166278B true DK166278B (da) 1993-03-29
DK166278C DK166278C (da) 1993-08-23

Family

ID=10598692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK275987A DK166278C (da) 1986-05-30 1987-05-29 Triazinsalt, fremgangsmaade til dets fremstilling og farmaceutisk komposition indeholdende saltet

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4847249A (da)
EP (1) EP0247892B1 (da)
JP (1) JPH0751571B2 (da)
KR (1) KR910002254B1 (da)
AT (1) ATE62902T1 (da)
AU (1) AU597982B2 (da)
CA (1) CA1286670C (da)
DE (1) DE3769516D1 (da)
DK (1) DK166278C (da)
ES (1) ES2021709B3 (da)
FI (1) FI90770C (da)
GB (1) GB8613183D0 (da)
GR (1) GR3001942T3 (da)
HU (1) HU196769B (da)
IE (1) IE60626B1 (da)
IL (1) IL82710A (da)
NZ (1) NZ220497A (da)
ZA (1) ZA873896B (da)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012312D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9124807D0 (en) * 1991-11-22 1992-01-15 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
SK282072B6 (sk) * 1991-01-30 2001-10-08 The Wellcome Foundation Limited Tableta s obsahom lamotrigínu dispergovateľná vo vode a spôsob jej prípravy
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
HRP930964B1 (en) * 1992-06-12 2000-06-30 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and the use thereof
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
FR2699078B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2700117B1 (fr) * 1993-01-07 1995-02-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens.
FR2702148B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
US5866597A (en) * 1993-03-19 1999-02-02 Glaxo Wellcome Inc. Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders
GB9305693D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
GB9306639D0 (en) * 1993-03-30 1993-05-26 Tocris Neuramin Limited Organic compounds
FR2702149B1 (fr) * 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida.
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
EP0800520B1 (en) * 1994-12-30 2002-06-19 The Wellcome Foundation Limited Process for the preparation of lamotrigine
GB9426448D0 (en) * 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
EP1140872B1 (en) * 1998-12-14 2003-09-17 Torrent Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
GB2372988B (en) * 2000-01-03 2004-04-07 Rpg Life Sciences Ltd A process for the preparation of 6-(2,3-Dichlorophenyl)-1,2,4- Triazine-3,5-Diamine, commonly known as Lamotrigine
IL134730A (en) * 2000-02-25 2003-10-31 Chemagis Ltd Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
WO2002068398A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
WO2003090693A2 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
HU225667B1 (en) 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2005-08-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.
GB2395483A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Crystalline lamotrigine and its monohydrate
US8486927B2 (en) * 2007-11-09 2013-07-16 Thar Pharmaceuticals Crystalline forms of lamotrigine
US12605388B2 (en) 2024-09-25 2026-04-21 Azurity Pharmaceuticals Ireland Limited Lamotrigine salts, co-crystals, and compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD151309A5 (de) * 1979-06-01 1981-10-14 Wellcome Found Verfahren zur herstellung von substituierten aminotriazinen
DE3069556D1 (en) * 1979-08-16 1984-12-06 Wellcome Found Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines
EP0093186B1 (en) * 1982-05-03 1986-07-09 Richardson Vicks Limited Pharmaceutical preparation for the topical treatment of acne
GB8328757D0 (en) * 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0247892B1 (en) 1991-04-24
GB8613183D0 (en) 1986-07-02
GR3001942T3 (en) 1992-11-23
ATE62902T1 (de) 1991-05-15
HUT45978A (en) 1988-09-28
JPH0751571B2 (ja) 1995-06-05
IE871415L (en) 1987-11-30
FI90770C (fi) 1994-03-25
ZA873896B (en) 1989-01-25
KR910002254B1 (ko) 1991-04-08
DK166278C (da) 1993-08-23
JPS62289570A (ja) 1987-12-16
FI90770B (fi) 1993-12-15
HU196769B (en) 1989-01-30
DK275987D0 (da) 1987-05-29
KR870011112A (ko) 1987-12-21
IL82710A0 (en) 1987-11-30
FI872406A0 (fi) 1987-05-29
US4847249A (en) 1989-07-11
AU597982B2 (en) 1990-06-14
EP0247892A1 (en) 1987-12-02
CA1286670C (en) 1991-07-23
DE3769516D1 (de) 1991-05-29
IL82710A (en) 1992-01-15
FI872406L (fi) 1987-12-01
NZ220497A (en) 1990-05-28
AU7368487A (en) 1987-12-03
IE60626B1 (en) 1994-07-27
ES2021709B3 (es) 1991-11-16
DK275987A (da) 1987-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166278B (da) Triazinsalt, fremgangsmaade til dets fremstilling og farmaceutisk komposition indeholdende saltet
DK171097B1 (da) Metalkomplekser af di- og tri(carboxymethyl)-tri- og -tetra(azabicykloalkan)-derivater og salte deraf, farmaceutiske midler, der indeholder disse forbindelser, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af midler til NMR-røntgen- eller radiodiagnostik eller til radio- eller stråleterapi samt fremmgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
SK117399A3 (en) Pyrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
HU210720A9 (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
SU1371500A3 (ru) Способ получени производных триазина или его кислотно-аддитивных солей
US3511851A (en) Heterocyclic amino-oxazolines
UA44718C2 (uk) КРИСТАЛІЧНА ФОРМА МЕТАНСУЛЬФОНАТНОЇ СОЛІ 7-([1<font face="Symbol">a</font>,5<font face="Symbol">a</font>,6<font face="Symbol">a</font>]-6-АМІНО-3-АЗАБІЦИКЛО[3.1.0]ГЕКС-3-ІЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНІЛ)-1,4-ДИГІДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МАЄ ПРОТИБАКТЕРІАЛЬНУ АКТИВНІСТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНОЇ ІНФЕКЦІЇ
CA2944210C (en) Crystalline forms
RU2162081C2 (ru) Способ получения ламотриджина и промежуточное соединение, используемое при его получении
JPS60178855A (ja) 新規なアミノグアニジン誘導体
RU2385325C2 (ru) Способ получения сульфата атазанавира
US5912345A (en) Process for the preparation of lamotrigine
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
US4873223A (en) Zinc salt of fructose-1,6-diphosphate
HU197843B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide-n-oxide derivatives
SK283188B6 (sk) Spôsob prípravy kryštalickej formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)- amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlór-6-flór-1-[(1R,2S)-2- flórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
US3057780A (en) Method for treatment of mental disease
JPH11130792A (ja) 虚血性疾患予防、治療剤及び臓器保存剤
US4224327A (en) 4-Pyrimidyl sulfides for the treatment of gastric ulcers
SK695188A3 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent
SU1205767A3 (ru) Способ получени внутренних солей производных нафталенилтиазола
RU2811413C1 (ru) Метил 4-арил-1-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-2,3-диоксо-2,3,5,10-тетрагидробензо[b]пирроло[2,3-e][1,4]диазепин-10a(1Н)-карбоксилаты, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения
KR920006420B1 (ko) 광학활성이 있는 류코보린칼슘염의 제조방법
JPH0692970A (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
WO1999057102A1 (de) Substituierte sulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament