DK172796B1 - 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller 1,8-na - Google Patents

1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller 1,8-na Download PDF

Info

Publication number
DK172796B1
DK172796B1 DK198501696A DK169685A DK172796B1 DK 172796 B1 DK172796 B1 DK 172796B1 DK 198501696 A DK198501696 A DK 198501696A DK 169685 A DK169685 A DK 169685A DK 172796 B1 DK172796 B1 DK 172796B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
dihydro
carboxylic acid
diazabicyclo
ethyl
Prior art date
Application number
DK198501696A
Other languages
English (en)
Other versions
DK169685A (da
DK169685D0 (da
Inventor
Townley P Culbertson
Marland P Hutt
Thomas F Mich
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK169685D0 publication Critical patent/DK169685D0/da
Publication of DK169685A publication Critical patent/DK169685A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172796B1 publication Critical patent/DK172796B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Description

i DK 172796 B1 US-patent 4.341.784 omhandler visse substituerede 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6-fluor-l, 4-dihydro- 4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer med den almene formel: 5 9 ΎΎτ2* Q V5 10 Jhr
Forbindelserne angives at have antibakteriel aktivitet .
15 I Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1358 (1980) omtales visse substituerede quinolin-3-carboxylsyrer med formlen: U Vs hvori O- kan betegne pyrrolidinyl. Se også US-patent 25 4.146.719. Forbindelserne angives at have antibakteriel aktivitet.
Europæisk patentansøgning 81.10.6747, offentliggørelses nummer 047.005, offentliggjort 10. marts 1982, omhandler visse benzoxazinderlvater med formlen: 30 2 DK 172796 B1
O
ί T ιι ' 5 Ο* hvori Α betegner halogen, og B kan være en cyklisk amin-gruppe, såsom pyrrolidin eller piperidin.
Visse 7-heterocyklisk substituerede 1,8-naphthy-10 ridiner er omhandlet i Eur. J. Med. Chem. - Chimica The-rapeutica, 29, 27 (1977). USA patenter 3.753.993 og 3.907.808 omhandler visse 7-pyridylguinoliner.
Offentliggjort japansk patentskrift nr. 109.181, offentliggjort 27. december 1983, beskriver pyrido-15 (1,2,3-de)-(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater.
Disse forbindelser angives at have antibakteriel aktivitet.
Fra europæisk patentskrift nr. 0 009 425 kendes quinolinforbindelser med formlen 20 Γ\ W Ri 25 hvori X er halogen, specielt fluor, er ethyl eller vinyl, og R2 er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbon-atomer.
Disse forbindelser må anses for at være de 30 blandt de kendte forbindelser, som er nærmest beslægtede med forbindelserne ifølge nærværende opfindelse. De har antibakteriel virkning, men i forbindelse med mange bakterier er denne virkning dog svagere end virkningen af 3 3 DK 172796 B1 forbindelserne ifølge opfindelsen, der defineres nedenfor.
Opfindelsen angår hidtil ukendte forbindelser som defineret i krav 1.
5 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne med formlen I, hvori X betegner N eller C-F.
Andre foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, i hvilke Rj^ betegner hydrogen, eller et farmaceutisk acceptabelt basesalt, såsom et metal- eller 10 aminsalt, heraf.
Andre foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, i hvilke R2 betegner ethyl eller cyclopro-pyl.
Specielt foretrukne forbindelser ifølge opfindel-15 sen er følgende: 7-(2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6,8-difluor- 1.4- dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxysyre; 7-(2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-20 dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbozylsyre; 7-(2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 7- (2,5-diazacyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor- 1.4- dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 25 7-[3-(exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,l]oct-8-yl]-l-ethyl- 6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre; 7-[3-(exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,1]oct-8-yl]-l-ethyl-6-(fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-syre; 30 7-[3-(exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,1]oct-8-yl]-l-cyclopropyl-6 , 8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carb-oxylsyre; 7-[3-(exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,1]oct-8-yl]-l-cyclo- 4 DK 172796 B1 propyl-6-fluor-i,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-(1,4-diazabicyclo[3,2,1]oct-4-yl)-l-ethyl-6,8-difluor- 1.4- dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 5 7-(l,4-diazabicyclo[3,2,l]oct-4-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-(1,4-diazabicyclo[3,2,1]oct-4-yl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 7-(1,4-diazabicyclo[3,2,1]oct-4-yl)-l-cyclopropyl-6-10 fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-endo-amino-8-azabicyclo(3,2,1)oct-8-yl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-[3-endo-amino-8-azabicyclo(3,2,l)oct-8-yl]-l-ethyl- 6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 15 7-[3-endo-amino-8-azabicyclo(3,2,1)oct-8-yl]-l-cyclopro-pyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,e-naphthyrldin-S-carb-oxylsyre; 7-[3-exo-amino-8-azabicyclo(3,2,1)oct-8-yl]-l-cyclopro-pyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb-20 oxylsyre; l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-dlaza-bicyclo[2,2,1]hept-2-yl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb-25 oxylsyre; l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dlhydro-7(5-methyl-2,5-di-azablcyclo[2,2,1]hept-2-yl)-4-oxo-3-cpilnollncarboxylsy-re; 7-[2,5-dlazablcyclo(2,2,1)hept-2-yl]-l-ethyl-6,8-dl-30 fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-qulnolincarboxylsyre; 7-[2,5-dlazablcyclo(2,2,1)hept-2-yl]-l-ethyl-6-fluor- 1.4- dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; l-cyclopropyl-7-[2,5-diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-6- 5 DK 172796 B1 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 1-cyclopropyl-7-[2,5-diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; og farmaceutisk acceptable syreadditions- eller basesal-5 te deraf.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I: 0 10 FfVVC02Rl i R2
15 I
hvori symbolerne har den i krav l anførte betydning, ved hvilken en forbindelse med formlen XX) *
K
25
IV
omssettes med en amin svarende til gruppen Z, hvor Z er en forbindelse med formlen 30 5 6 DK 172796 B1
Ufy , , VI Via - XL/h ',κν-αΙ/νη t/
Vid Vie eller VIf hvori alle symboler har de for formlen I angivne betyd-15 ninger, og L betegner en afgående gruppe, som er halogen eller en alkylsulfonylgruppe med fra et til tre carbona-tomer, fortrinsvis fluor, chlor, methan- eller ethansul-fonyl.
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, 20 som omfatter en antibakteriel effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlerne I kan nemt fremstilles ved behandling af en tilsvarende 25 forbindelse med formlen IV med den ønskede cykliske amin VI, Via, vid, Vie eller vif. Til denne reaktion kan en eventuel alkylaminsubstituent, om ønsket, være beskyttet med en gruppe, som gør den i det væsentlige indifferent under reaktionsbetingelserne. F.eks. kan de følgende 30 beskyttelsesgrupper anvendes:
Carboxyl-acylgrupper, såsom formyl, acetyl, trifluorace-tyl; alkoxycarbonylgrupper, såsom ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, β,β,β-trichlorethoxycarbonyl, β-iodeth- 35 7 DK 172796 B1 oxycarbonyl; aryloxycarbonylgrupper, såsom benzyloxy-carbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl; silylgrupper, såsom trimethylsilyl; og grupper såsom trityl, tetrahydropyranyl, vinyloxycarbonyl, o-nitrophe-5 nylsulfenyl, diphenylphosphinyl, p-toluensulfonyl og benzyl. Beskyttelsesgruppen kan, om ønsket, fjernes efter reaktionen ved for fagmanden kendte fremgangsmå der. For eksempel kan ethoxycarbonylgruppen fjernes ved sur eller basisk hydrolyse, og tritylgruppen kan fjernes 10 ved hydrogenolyse.
Reaktionen mellem forbindelserne med formlen IV og en egnet beskyttet forbindelse med formlen VI, Via, vid, Vie eller Vif kan udføres med eller uden opløsningsmiddel, fortrinsvis ved forhøjet temperatur i en 15 sådan tid, at reaktionen er i det væsentlige fuldstændig. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en syreacceptor, såsom et alkalimetal- eller jordalkalime-talcarbonat eller -bicarbonat, en tertiær amin, såsom triethylamin, l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 20 pyridin eller picolin. Alternativt kan et overskud af en forbindelse med en af formlerne VI, Via, Vid, vie eller vif anvendes som syreacceptor.
Egnede opløsningsmidler for denne reaktion er ik-ke-reagerende opløsningsmidler, såsom acetonitril, te-25 trahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxId, dimethylformamid, pyridin, picolin, vand og lignende. Opløsningsmiddelblandinger kan også anvendes.
Egnede reaktionstemperaturer er i området fra ca.
20* til ca. 150*C; ved højere temperaturer kræves sæd-30 vanligvis kortere reaktionstid.
Fjernelse af beskyttelsesgruppen kan udføres enten før eller efter Isolering af produktet I eller la. Alternativt behøver beskyttelsesgruppen ikke at fjernes.
8 DK 172796 B1
Udgangsforbindelserne med formlen IV er kendte eller kan, hvis de er hidtil ukendte, fremstilles ud fra kendte udgangsmaterialer ved standard-fremgangsmåder eller variationer deraf. Følgende forbindelser er således 5 omhandlet i de angivne referencer:
O
?T^YiTC02H
10 Λ h <-2k5
Europæisk patentansøgning nr. 80.40.1369.
15 rrVH
i2H5 J. Med. Chem., 23, 1358 (1980.
20 0 25 ^
Europæisk patentansøgning nr. 0078362.
30 9 DK 172796 B1
Fy^-^^co2h
5 C H
U2M5
Europæisk patent nr. 0.000.203 (1979).
o
-° X i J
F C2H5
Engelsk patent 2.057.440 15
IH2 S
γΥιΓ/Τ02Η 20 F Et
Offentliggjort japansk patentskrift 8174.367-A
25 l-Cyclopropyl-6,7,B-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinolincarboxylsyre kan fremstilles ved en række reaktioner, idet der gås ud fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzoesy-re. Natriumsaltet af 2,3,4,5-tetrafluorbenzoesyre omsættes med oxalylchlorid, og produktet kondenseres med 30 diethylmalonat i nærværelse af magnesiumspåner til opnåelse efter hydrolyse af 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyleddike-syreethylester. Denne forbindelse behandles efter hinanden med triethylorthoformat og eddikesyreanhydrid og 10 DK 172796 B1 derefter med cyclopropylamin til opnåelse af 2-(2,3,4,- 5-tetrafluorbenzoyl)-2-cyclopropylaminoacrylsyreethyl-ester, som derefter ringsluttes og hydrolyseres med na-triumhydrid til opnåelse af det ønskede mellemprodukt.
5 7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre kan fremstilles ved en række reaktioner, idet der gås ud fra 4-(6-chlor-3-ni-tro-2-pyridinyl)-l-piperazincarboxylsyreethylester. Mellemproduktet l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-10 (l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre kan omdannes til 7-hydroxy-derivatet med en blanding af salpetersyre og svovlsyre, hvorefter der i dette udskiftes med chlor ved behandling med phosphoroxychlorid til opnåelse af det ønskede mellemprodukt. Syntesen af begge 15 de ovennævnte N-cyclopropyl-mellemprodukter er beskrevet i eksemplerne.
Forbindelserne med formlerne VI, via. Vid, vie eller vif er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ud fra kendte udgangsmaterialer ved standard-20 fremgangsmåder eller ved variationer deraf. For eksempel kan exo-og endo-3-aminoB-azabicyclo [3,2,l] octaner med formlen B og acetylderivaterne E
h/XD'h ach*hXI)-h
B E
30 nemt fremstilles ud fra det kendte udgangsmateriale 8-(phenylmethyl)-8-azabicyclo[3,2,l]octan-3-on-oxim [j. R.
Bagley og T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem., 19, 485 (1982)] ved følgende reaktionskæde.
11 DK 172796 B1 hXD-h 5 A —
Y
H2Nj \ L/ 2 AcHN ^\ k/ 2
10 C D
f ^j/TVb
AcHN^Vk/ 15
E
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser anti-20 bakteriel aktivitet, når de afprøves ved mikrotitre-rings-fortyndings-fremgangsmåde som beskrevet i Heifetz et al., Antimicr. Agents & Chemoth., 6, 124 (1974).
Ved anvendelse af den ovennævnte fremgangsmåde opnåedes følgende minimale hæmningskoncentrationsværdier 25 (Mic-værdier i pg/ml), som er vist i tabellen, for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.
*2 DK 172796 B1 v to ια
H O fl) <-H
•O
C rH ti* 4 to 10 ^ (N vO lø 10 H 10 » * * » » ' - - fi ,y O O O ·—t f-t O o ·-· <-H 1-1 U W v 0 fe 0) to Η Ό ® r~ Ό C · in HIO iH O HiH N ¢0 (VJ CO VO C4 ,Q ,i< % « » » *► * « * "» "*
Ih U O O O O O O o O -t o o fe tu (0
Η O
tu t- Ό C · m m _
-η to o i—i on» h to cs æ oo OH
Q ^ % «. % * *, ^ % »
HH O O O O O O o O Ο O
E« 0 g „ fe E-ι ti H O 41
> P M
H P H (0 tH 10 (U 10
bC U Ό lO
g +j C · m m o (J -H to rH .-t o oh o o 'i1 ti· ti· j j) ^ ^ * «. » » „ * * ø u Λ hw oo oo oo o o o o
Sti H O
0 E b W M < E« to cr ® ø cn a to 2 ti — h a -H ® m h ti O Ό m fh p m C · in m (n SS* ·Η 10 O O H 00 CD ti1 o ό Ό °0 a J5 o >; » *«. * « . - *
H W O O O O O O o --1 -~t O
O -t 0 fe ti fe e* e H -3 tu
> ti W
•ri r-t
fe 2 « OH
H ti· N ri lf CO ti1 ti1 rH 10 00 ’t •H W * * * «* * ** » ·* * *
AM O O O O O O o Ή o O
Ih W V
O
fe CO
OH
OH 4) rH K <0 i—i r— ti to -H to ®<D r- to to to -η c <u οι θ’® rHO 3 3 *-t 0 ti ti 0 *H ti 4) 4) ti É 4> O >C 2 ·Η M U O 3 O'
10 0 W 3 3 4) 4) O
o -ri I Ή 3 titi ti C >1 rH rH 3 Ih Η HH ft ft
Ih u 0<U 4) 4) tO tfl <U U C O' ti 3 3 tOtOt» E Ih ft-P 0 0 3 3 3 » 01 ti P to O O O o o
H HJ Ή ti 4) ti 00 O O O
C O ti rt Ih C O O O O O
ti ti Ό H Q 0 0 O O O
cn o ic h g to E r-tiH o 0 O
U O ti· Η -H 30 >i * P P P
o It O 4) 10 OH VOOOrtititO ft oh ft ftfn
4)fNti3fl I p 3 rH ft ft r~ 4» I 4> <-H 4) O
HJ q φ K O 4 I titil It S Ih I Ih OH
ti*tiWHC5H«HPPOPOP>PI
wswfeSfefer>wwowSw«wu 13 DK 172796 B1
V
m h o
© M
Ό C · CD <t CO CD ·# M 00 "t h m ' · ' fi X oo oo oo o o o o Li ω o fo o m Η
0) rH
Ό in m C es m in m
HID O O O Μ 'ί O M rH
fi X «» * » ' - » * '
Ih W o o O O 0 0.0 o o o o fo 0) in
H lO
V rH
Ό
C
•Hin in rH rH M »t «d· rH oo oo ,0 - » '
Li W o o o o o o o o o o s „ s H O 0) > ·Η 0) H fi rH «t
H 10 01 rH
Εέ Ih Ό 2 -P c in C -Hin rH o rH Tt 0000 rH oo oo 't j © Λ - * - U U H w o o o o o o o o o o S 0 g fo ta x <1
Eh « (TI 0) X. D> a » o 2 C w rH o
ffl ·Η 0) rH
m C o Ό m H g h c in m m Z S S -H m rH o OM <t rH o >* "i jc -C (Q ^ «» % » % * % «· % » *> u w oo oo oo o o o o Q Ή o cK g fo
Eh £ H -H 0) > c w Λ •Η H o
Z S 0) rH
η Ό in m C· rH o O ^ -tf rH 00 <* <# •Hin - - * » ,Ω * O O o o o o o o o o u ω o fo 00
M
M © rH JC <0 H f~ ITJ in -H 10 © © t" (fl COW Ή C ©
0) Dild rH o 33 rH o C
idO-H c <i) © id g © O >C S-H LhP o 3 Dl id 0 Di 3 3 © © 0 O -hé -ns id id id C >t rH rH 3 Ih Li UH Oh Oh
Li o O© © © mm © 0GDiid33inmm gu 0. -P 00333
m © id +j m o o o o O
-η -P -Hid ©id 00 O o O
c o fi <-* Li C o o 0 0 0 id id Ό H 0 0 0 0 0 0
Dl js 10 -H © m g rH rH o O 0
U 0 if L H 30 >ι>ι -P -P -P
O Pi0©»M©Oæ^rCi00iMCl» Oh n
©M.C.Q 1 +> 3 rH 0i Oh r- Φ I © *H © O
-P ODKOOlfdidILiMLilLiM
β<ΜΉθνΗ©Η+ί+»υ·ΡΟ·Ρ>Ρ I WSW^SCLCuDMWDCOSWMWU
14 DK 172796 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne farmaceutisk acceptable syreadditions- og/eller basesalte.
Basesaltene dannes med metaller eller aminer, såsom alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer.
5 Eksempler på metaller, der kan anvendes som kationer, er natrium, kalium, magnesium, calcium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprocain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglucamln og procain.
10 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte dannes med organiske og uorganiske syrer.
Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, oxalsyre, malonsyre, salicylsyre, æblesyre, glucon-15 syre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, me-thansulfonsyre og lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie base i kontakt med en tilstrækkelig mængde af den ønskede syre til opnåelse af enten et mono- eller di- osv. salt på sædvanlig måde. De frie 20 baser kan gendannes ved behandling af saltet med en base. For eksempel kan anvendes fortyndede opløsninger af vandig base. Fortyndede vandige natriumhydroxid-, kali-umcarbonat-, ammoniak- og natriumbicarbonatopløsninger er egnede til dette formål. De frie baser afviger en 25 del fra deres tilsvarende saltformer hvad angår fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene svarer iøvrigt til de tilsvarende frie baser hvad angår deres formål. Ved anvendelse af overskud af base, når R' betegner hydrogen, opnås det til-30 svarende basiske salt.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan forekomme i usolvaterede eller i solvaterede former, omfattende hy-dratiserede former. Sædvanligvis svarer de solvaterede 15 DK 172796 B1 former, indbefattet hydratiserede former og lignende, til de usolvaterede former hvad angår formål.
De i forbindelserne ifølge opfindelsen indgående alkylgrupper udgøres af ligekædede eller forgrenede car-5 bonkæder med fra et til ca. tre carbonatomer, bortset fra når det specielt er angivet, at de indeholder mere end tre carbonatomer. Repræsentative eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl og lignende.
10 Udtrykket halogen skal betegne fluor, chlor, brom eller iod, med mindre andet er angivet.
Visse forbindelser ifølge opfindelsen kan forekomme i optisk aktive former. Den rene D-lsomer, den rene L-isomer samt blandinger deraf, Indbefattet racemi-15 ske blandinger, er omfattet af opfindelsen. Yderligere asymmetriske carbonatomer kan være til stede i en substituent såsom en alkylgruppe. Alle sådanne isomere samt blandinger deraf er omfattet af opfindelsen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles 20 og administreres i form af mange forskellige orale og parenterale doseringsformer. Det farmaceutiske præparat kan som aktiv bestanddel indeholde en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt af en forbindelse med formlen I.
25 Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes enten faste eller væskeformige indifferente farmaceutisk acceptable bærere. Faste præparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, cacheter 30 og suppositorier. En fast bærer kan være et eller flere stoffer, der også kan virke som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløseliggørende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablet-desintegre- 16 DK 172796 B1 ringsmidler; den kan også være et indkapslingsmateria-le. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, der er blandet med findelt aktiv forbindelse. I tabletter blandes den aktive forbindelse med en bærer, som har de nødvendige sammenbindende egenskaber, 1 passende forhold 5 og presses til den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er magne-slumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, methyl-10 cellulose, natriumcsrboxymethylcellulose, lavt smeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket "præparat" omfatter formuleringen af aktiv bestanddel med indkapslende materiale som bærer til opnåelse af en kapsel, i hvilken den aktive bestanddel (med eller uden andre bæ-15 rere) er omgivet af bærer, der således er i kontakt med den. Ligeledes er cacheter omfattet. Tabletter, pulvere, cacheter og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet til oral administrering.
væskeformige præparater omfatter opløsninger, su-20 spensioner og emulsioner, som eksempel kan nævnes vandeller vand-propylenglycol-opløsninger til parenteral injektion. Sådanne opløsninger fremstilles således, at de er acceptable for biologiske systemer (isotonicitet, pH osv.). væskeformige præparater kan også formuleres i 25 opløsning i vandig polyethylenglycolopløsning. Vandige opløsninger egnet til oral anvendelse kan fremstilles ved opløsning af den aktive bestanddel i vand og tilsætning af egnede farvestoffer, smagsstoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige 30 suspensioner egnet til oral anvendelse kan fremstilles ved dispergerlng af findelt aktiv bestanddel i vand med et viskost materiale, dvs. naturlig eller syntetisk gum- 17 DK 172796 B1 mi, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxymethylcel-lulose og andre velkendte suspenderingsmidler.
Fortrinsvis foreligger det farmaceutiske præparat i enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet opdelt 5 i enhedsdoser, der indeholder passende mængder aktiv bestanddel. Enhedsdosisformen kan være et indpakket præparat, hvor pakningen indeholder adskilte mængder præparat, f.eks. indpakkede tabletter, kapsler og pulvere i flasker eller ampuller. Enhedsdosisformen kan også være 10 en kapsel, kachet eller tablet som sådan, eller den kan være et passende antal af en hvilken som helst af disse former.
Mængden af aktiv bestanddel i en enhedsdosis-præparat kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 100 mg 15 afhængigt af den specielle anvendelse og styrken af den aktive bestanddel.
Til terapeutisk anvendelse som midler til behandling af bakterielle infektioner administreres forbindelserne anvendt ved den farmaceutiske fremgangsmåde ifølge 20 opfindelsen i en begyndelsesdosis på ca. 3 mg til ca. 40 mg pr. kg. dagligt. En dagig dosis fra ca. 6 mg til ca.
14 mg pr. kg. foretrækkes. Doserne kan imidlertid varieres afhængigt af patientens krav, alvoren af den tilstand, der behandles, og den anvendte forbindelse.
25 Bestemmelse af den rigtige dosis i en speciel si tuation foretages af en fagmand. Sædvanligvis startes behandlingen med doser, der er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges dosis gradvis.
Indtil den optimale virkning under omstændighederne op-30 nås. Den totale daglige dosis kan, hvis det ønskes, opdeles og administreres i portioner i løbet af dagen.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
18 DK 172796 B1
Fremstilling af udgangsmaterialer Eksempel λ 5 l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre_ 2,3,4/5-tetrafluorbenzoyleddlkesyre-ethvlester._
Til 25,2 g (0,117 mol) natrium-2,3,4,5-tetra-10 fluorbenzoat fremstillet som tørt pulver ud fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzoesyre [J. Org. Chem. 29, 2381 (1961)] og vandig natriumhydroxid med koncentration til tørhed, blev sat 400 ml tør ether, og suspensionen blev afkølet til 0eC. Der blev langsomt tilsat 25 ml (~ 2,5 ækvivals lenter) oxalylchlorid i 50 ml ether, og blandingen blev henstillet til opnåelse af stuetemperatur, ved hvilken temperatur den blev holdt 1 2,,0 timer. Den blev filtreret og koncentreret til fjernelse af lavt kogende urenheder. Resten blev opløst i 100 ml ether og anbragt 20 i en tilsætningstragt.
I mellemtiden blev 2,9 g (0,119 mol) magnesiumspåner behandlet med 100 ml absolut ethanol og 0,3 ml carbontetrachlorid. Til denne blanding blev sat 18,6 ml (0,12 mol) diethylmalonat i 75 ml ether med en sådan ha-25 stighed, at temperaturen blev holdt lige under tilbagesvalingstemperaturen. Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen tilbagesvalet i to timer. Det etheriske syrechlorid blev langsomt tilsat ved -20eC.
Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandin-30 gen bragt til en temperatur på 0eC o løbet af 18 timer.
Blandingen blev udhældt i fortyndet saltsyre og ekstraheret til dichlormethan, som blev tørret (MgS04) og koncentreret. Resten blev derefter behandlet med 340 mg p- 19 DK 172796 B1 toluensulfonsyre i 600 ml vand ved 100eC 1 to timer under hurtig omrøring. Olien blev ekstraheret til dl-chlormethan, tørret (MgS04) og koncentreret. Resten blev renset ved søjlekromatografi(silicagel, ved anven-5 delse af toluen:hexan:ether, 4:5:1) til opnåelse af 18,5 g rødlig olie. Dette materiale blev tritureret med pen-tan til opnåelse af 10,2 g 2,3,4,5-tetrafluorbenzoyled-dikesyre-ethylester med smp. 49-51°C.
10 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-2-cyclopropylaminoacryl- syre-ethylester._
Til 10,16 g (38,5 mmol) af 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl )eddikesyre-ethylester blev sat 8,43 g (57,0 mmol) triethylorthoformat og 9,34 g (91,5 mmol) eddike-15 syreanhydrid. Blandingen blev opvarmet til 150eC i to timer og blev derefter anbragt under højvakuum ved 75 -85"c i en time. Resten blev uden rensning opløst i 100 ml lsopropylalkohol og behandlet med 2,4 ml cyclopropyl-amin. Reaktionsblandingen blev henstillet natten over.
20 Den blev koncentreret og renset ved søjlekromatografi (silicagel 70-200, ved anvendelse af hexan:chloroform: lsopropylalkohol, 80:15:5). Det fra kolonnen opnåede produkt blev omkrystalliseret fra pentan til opnåelse af 6,16 g 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-2-cyclopropylamino-25 acrylsyre-ethylester med smp. 63-64eC.
l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-qulno- llncarboxvlsvre._
Til 2,0 g (6,0 mmol) af 2-(2,3,4,5-tetrafluor-30 benzoyl)-2-cyclopropylaminoacrylsyre-ethylester i 60 ml tør dioxan blev sat 0,29 g natriumhydrid (50% dispersion), som forud var vasket med pentan. Natriumhydridet foreslå i 10 ml tør tetrahydrofuran ved 0eC. Når udvik- 20 DK 172796 B1 lingen af hydrogen begyndte at aftage, blev blandingen rilbagesvalet i to timer. Den blev koncentreret, og resten blev optaget i dichlormethan, der blev ekstraheret med vand, tørret (MgS04) og koncentreret. Resten blev 5 renset ved søjlekromatografi (silicagel 70-200 mesh, ved anvendelse af chloroform:hexan:isopropanol, 4:5:1) til opnåelse af 0,95 g l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-di-hydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-ethylester med smp.
168-169eC. Dette materiale blev opløst i eddikesyre ved 10 100eC og behandlet med 10 ml 0,5 N saltsyre i 2,5 timer. Blandingen blev afkølet, og der blev tilsat vand.
Det faste stof blev derefter isoleret til opnåelse af 0,7 g l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-6,7,B-trifluor-3-quinolincarboxylsyre med smp. 226-228°c.
15
Eksempel B
7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyrldin-3-carboxylsyre._ 20 4-[6-(Cyclopropylamino)-3-nitro-2-pyridinyl]-l-plpera- zlncarboxylsyre-ethvlester._
En opløsning af 126,0 g (0,4 mol) 4-(6-chlor-3-nitro-2-pyridinyl)-l-piperazincarboxylsyre-ethylester 25 (fremstillet som beskrevet i europæisk patentoffentliggørelse nr. 9425), 76,1 g (0,5 mol) 1,8-diazabicyclo- [5,4,o]undec-7-en (DBU), 28,6 g (0,5 mol) cyclopropyl-amin og 500 ml absolut ethanol blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsningen blev derefter opvarmet 30 under tilbagesvaling i fire timer og koncentreret i vakuum. Resten blev fordelt mellem chloroform og vand. Chloroformlaget blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum. Resten blev tritureret med ether 21 DK 172796 B1 til opnåelse af 64,0 g af titelforbindelsen med smp.
100-103eC.
4-[6-(Acetylcyclopropylamino)-3-nitro-2-pyridinyl]-1- 5 plperazlncarboxylsyre-ethvlester.__
En opløsning af 64,0 g (0,19 mol) 4-[6-(cyclo-propylamino)-3-nitro-2-pyridinyl]-l-piperazincarboxyl-syre-ethylester, 115 ml eddikesyreanhydrid og 115 ml eddikesyre blev opvarmet på dampbad i 36 timer. Opløs-10 ningsmidlerne blev fjernet i varkuum, resten blev tri-tureret med en blanding af ethanol og toluen, som også blev afdampet i vakuum, til opnåelse af 68,3 g af titelforbindelsen med smp. 90-93°C.
15 4-[6-(Acetylcyclopropylamino)-3-amino-2-pyridinyl]-l-pi- perazlncarboxylsyre-ethvlester._
En blanding af 17,0 g (45 mmol) 4-[6-(acetylcyclopropylamino )-3-nitro-2-pyridinyl-l-piperazincarb-oxylsyre-ethylester, 1,5 og Raney-nikkel og 180 ml abso-20 lut ethanol blev rystet i hyrogenatmosfære ved ca. 50 psi og stuetemperatur 1 ca. 24 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem celit, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum til opnåelse af 15,2 g af titelforbindelsen med smp. 149-150eC.
25 2-[4-Ethoxycarbonyl)-l-piperazinyl]-6-(acetylcyclopro- pylamlno)-3-pyridlndlazonlum-tetrafluorborat ♦_
En opløsning af 20,8 g (60 mmol) 4—[6~(acetylcyclopropylamino )-3-amino-2-pyridinyl]-l-plperazincarb-30 oxylsyre-ethylester, 44 ml ethanol og 27 ml 48% tetra-fluorborsyre blev afkølet til 0eC og behandlet ved dråbevis tilsætning af en opløsning af 4,56 g (66 mmol) natriumnitrit i 8 ml vand under nitrogenatmosfære, idet 35 22 DK 172796 B1 temperaturen blev holdt ved 0-5eC. Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved 0-5°C i en time og behandlet med 150 ml vandfri ether, idet temperaturen blev holdt under 10eC. Det faste stof blev 5 isoleret ved filtrering, bundfaldet blev vasket med ethanol/ether (1:1), ether og tørret i vakuum til opnåelse af 24,5 g af titelforbindelsen med smp. 100-105°C (sønderdeling).
10 4-[6-(Acetylcyclopropylamino)-3-fluor-2-pyridinyl]-i- piperazlncarboxylsyre-ethylester._
Til 800 ml toluen under tilbagesvaling blev i portioner som fast stof sat 46,2 g (0,1 mol) 2-[4-(eth-oxycarbonyl)-l-piperazinyl]-6-(acetylcyclopropylamino)-15 3-pyridindiazonium-tetrafluorborat. Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen tilbagesvalet i ti minutter, og toluenen blev dekanteret fra det uopløselige bundfald. Toluenen blev afdampet i vakuum, og resten blev fordelt mellem chloroform og vand. chloro-20 formlaget blev vasket med 5% vandig natriumbicarbonat og derefter med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af 13,7 g af titelforbindelsen i form af en viskos olie. yderligere 10,2 g kunne opnås ved fordeling af det i toluen uopløselige 25 materiale mellem chloroform og vand. Det organiske lag blev vasket med 5% vandig natriumbicarbonat, tørret over magnesiumsulfat, inddampet i vakuum, og resten blev kro-matograferet på sllicagel, idet der blev elueret med chloroform/ethylacetat (6:4). Denne framtion var også 30 en viskos olie, som ikke krystalliserede ved henstand.
Begge fraktioner havde en tilstrækkelig renhed til anvendelse i de efterfølgende trin.
23 DK 172796 B1 4-[6**(Cyclopropylamino)-3-fluor-2-pyridinyl]-l-pipera- zlncarboxylsyre-ethylester,_
En opløsning af 21,9 g (63 mmol) 4-[6-(acetyl-cyclopropylamlno)-3-fluor-2-pyridinyl]-l-piperazincarb-5 oxylsyre-ethylester, 170 ml 15% saltsyre og 235 ml methanol blev tilbagesvalet i en time og henstillet under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Methanolen blev fjernet i vakuum, og den vandige syre blev gjort basisk med 1,0 N natriumhydroxid til pH 10,5. Blandingen blev 10 ekstraheret med chloroform, chloroformlaget blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af 17,6 g af titelforbindelsen med et smeltepunkt på 68-70eC.
15
Eksempel C
3-Endo(acetylamino)-8-azabicyclo[3,2,ljoctanhydrochlo-rld._ 20 3-Endo(acetylamino)-8-(Phenylmethyl)-8-azabicyclo-[3,2,- 1loctan-hydrochlorid._
En opløsning af 6,2 g (28 mmol) 3-(endo-amino)- 8-(phenylmethyl)-8-azabicyclo[3,2,l]octan [j. R. Bagley og T. N. Riley, J. Heterocyclic Chem., 19, 485 (1982)], 25 2,84 ml (40 mmol) acetylchlorid og 50 ml acetonitril blev omrørt ved stuetemperatur i to timer. Reaktionsblandingen blev filtreret til opnåelse af 3,70 g af titelforbindelsen med smp. 203-204'C.
30 24 DK 172796 B1 3-Endo(acetylamino)-8-az abicyclo[ 3,2,1 ]octan-hydrochlo- rld._
En blanding af 3,58 g (11,2 mmol) 3-endo(acetylamino )-8-(phenylmethyl)-8-azabicyclo[3,2,1]octan-hydro-5 chlorid, 0,4 g 20% palladium på carbon og 100 ml methanol blev hydrogeneret, indtil den nødvendige mængde var optaget. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed til opnåelse af 2,79 g af titelforbindelsen, som blev anvendt uden yderligere 10 rensning.
Eksempel D
3-(Exo-amlno)-8-azablcyclor 3,2,1loctan-dlhydrochlorld.
15 En blanding af 4,6 g (20 mmol) 8-(phenylmethyl) -8-azabicyclo[3,2,l]octan-3-on, oxim [j. R. Bagley og T.
N. Riley, J. Heterocyclic Chem., 19, 485 (1982)], 0,5 g 10% rhodium på carbon og 100 ml eddikesyre blev hydrogeneret, indtil den nødvendige mængde hydrogen var opta-20 get. Reaktionsblandingen blev filtreret, og der blev tilsat to ækvivalenter HCl. Det faste stof blev frafiltreret til opnåelse af 2,80 g af titelforbindelsen med smp. >300eC.
25
Eksempel E
3-(Endo-amlno)-8-azabicyclo[3,2,1loctan-dlhydrochlorid.
En opløsning af 7,33 g (25 mmol)-3-(endoamino)-8-(phenylmethyl)-8-azabicyclo[3,2,1joctandihydrochlorid 30 [p. Dostert et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 19, 105 (1984)], 1,0 g 20% palladium på carbon og 100 ml methanol blev hydrogeneret, indtil den nødvendige mængde hydrogen var optaget. Reaktionsblandingen blev filtre- 25 DK 172796 B1 ret, og filtratet blev inddampet til 4,5 g af titelforbindelsen, som blev anvendt uden rensning.
5 Eksempel F
l-Cyclopropyl-7-(ethylthio)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- l,8-naphthyrldln-3-carboxvlsvre._
En opløsning af 3,40 g (12 mmol) 1-cyclopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-10 carboxylsyre i 60 ml Ν,Ν-dimethylformamid opvarmet til 60eC blev behandlet med en opløsning af 3,36 g (60 mmol) kaliumhydroxid og 6 ml (81 mmol) ethanthiol i 30 ml absolut ethanol. Efter omrøring i 15 minutter ved 60eC blev blandingen udhældt i 240 ml iskold 0,5 N saltsyre, 15 og bundfaldet blev frafiltreret, vasket med vand og krystalliseret fra eddikesyre-vand til opnåelse af 3,10 g af titelforbindelsen med smp. 242-244eC.
l-Cyclopropyl-7-(ethansulfonyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4- 20 oxo-l,8-naphthvrldln-3-carboxylsyre._
En opløsning af 0,20 g (0,65 mmol) 1-cyclopro-pyl-7-(ethylthio)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthy-ridin-3-carboxylsyre i 2 ml trifluoreddikesyre blev omrørt i isbad og behandlet ved dråbevis tilsætning af 0,4 25 ml 30% hydrogenperoxid. Badet blev fjernet, omrøring blev fortsat i 4,75 timer, og blandingen blev udhældt i isvand. Ved filtrering opnåedes 0,20 g af titelforbindelsen med smp. 240-242*C.
30 DK 172796 B1 26
Eksempel G
l-Ethyl-7- (ethylthio) -6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-l, 8- naphthvrldln-3-cdrboxvlsyge._
En suspension af 0,54 g (2 mmol) l-ethyl-7-chlor-5 6-fluor-4-oxo-i,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carboxylsy-re i 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev omrørt ved 60eC og behandlet ved, at der på en gang blev tilsat en opløsning af 0,56 g kaliumhydroxid (10 mmol) og l ml (0,85 mmol) ethanthiol i 5 ml absolut ethanol. Efter 15 mi-10 nutters forløb blev blandingen udhældt i 40 mmol 0,4 N saltsyre indeholdende is. Bundfaldet blev frafiltreret og vasket med ethanol og ether til opnåelse af 0,46 g af titelforbindelsen. En prøve til analyse blev krystalliseret fra eddikesyre, smp. 219-22leC.
15 l-Ethyl-7(ethansulfonyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naphthyridln-3-carboxvlsyre._
En opløsning af 3,29 g (11 mmol) l-ethyl-7-(ethylthio)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-20 3-carboxylsyre i 30 ml trifluoreddikesyre omrørt i isbad blev opvarmet under dråbevis tilsætning af 6,6 ml (73 mmol) 30% hydrogenperoxid. Badet blev fjernet, og omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur i 4,75 timer.
Blandingen blev udhældt i 300 ml isvand, og bundfaldet 25 blev frafiltreret til opnåelse af 3,46 g af titelforbindelsen med smp. 249-252eC.
Eksempel 1 30 7-(2,5-Diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6-fluor-l, 4- dlhyd ro-4-oxo-3-gulnollncarboxvlsyre._
En opløsning af 0,52 g (2,0 mmol) l-ethyl-6,7-di-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 0,37 g 27 DK 172796 B1 (2,0 mmol) 2,5-diazobicyclo(2,2,2)octan-dihydrochlorid [p. A. Sturm et al., J. Med. Chem., 17, 481 (1974)], 0,90 ml (6,0 mmol) i,8-diazabicyclo[5,4,o]undec-7-en og 25 ml acetonltril blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 21 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Resten blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 0,30 g af titelforbindelsen med smp. 270-272°.
10
Eksempel 2 7-(2,5-Diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6,8-difluor- 1,4-dlhydro-4-oxo-3-quinolincarboxvlsvre._
En opløsning af o,81 g (3,0 mmol) i-ethyl-6,7,8-15 trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 0,74 g (4,0 mmol) 2,5-diazabicyclo [2,2,2]octan-dihydrochlo rid [P. A. Sturm et al., J. Med. Chem., 17, 481 (1974)], 1,65 ml (11 mmol) l,8-dlazabicyclo[5,4,0]undec-7-en og 40 ml acetonltril blev omrørt ved stuetemperatur i 25 20 timer og opvarmet under tilbagesvaling i to timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og det faste stof blev vasket med methanol til opnåelse af 0,68 g af titelforbindelsen med smp. 255-257°.
25
Eksempel 3 7-(2,5-Diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dlhydro-4-oxo-3-qulnollncarboxvlsyre.
En blanding af 0,28 g (1 mmol) l-cyclopropyl-30 6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinollncarboxylsyre, 0,2 g (1,1 mmol) 2,5-diazabicyclo[2,2,2]octan-dihydro-chlorid [P. A. Sturm et al., J. Med. Chem., 17, 481 (1974)], 0,45 ml (3,0 mmol) l,8-dia2abicyclo[5,4,0]un- 28 DK 172796 B1 dec-7-en og 10 ml acetonitril blev opvarmet til tilbagesvaling i fire timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen filtreret, og det faste stof blev vasket med ethanol og tørret til opnåelse af 0,27 g 5 af titelforbindelsen med smp. 275-280*.
Eksempel 4 7-(2,5-Diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-10 dlhydro-4-oxo-i,8-naphthvrldln-3-carboxylsyre._
En opløsning af 0,54 g (2,0 mmol) 7-chlor-l-ethyl -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-syre, 0,46 g (2,5 mmol) 2,5-diazabicyclo[2,2,2]octan-dihydrochlorid [P. A. Sturm et al., J. Med. Chem., 17, 15 481 (1974)], 1,05 ml (7,0 mmol) 1,8-diazabicyclo(5,4,0)-undec-7-en og 30 ml acetonitril blev omrørt ved stuetemperatur i 23 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og det faste stof blev vasket med acetonitril til opnåelse af 0,63 g af titelforbindelsen med smp. 250-253"c.
20
Eksempel 5 På samme måde som beskrevet i Eksempel 1-4 blev følgende forbindelse fremstillet ud fra 2,5-diazabicyc 25 lo[2,2,2]-octan-dihydrochlorid og et egnet naphthyridin-mellemprodukt: 7-(2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-cyclopro-pyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carb-oxylsyre (a); smp. 265-270*' 30 29 DK 172796 B1
Eksempel 6 7-[2,5-Diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-l-ethyl-6,8-di-fluor-1.4-dihydro-4-oxo-3-qulnollncarboxvlsyre (a).
En opløsning af 0,54 g (2,0 mmol) l-ethyl-6,7,8-5 trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 0,57g (2,2 mmol) 2,5-diazabicyclo{2,2,l)heptan-dihydrobromid [P. S. Portoghese og A.A. Mikhail, J. Org. Chem., 31, 1059 (1966)], 0,90 ml (6,0 mmol) l,8-diazabicyclo(5,4,0) undec-7-en og 20 ml acetonitril blev opvarmet under til-10 bagesvaling i en time og omrørt ved stuetemperatur i to timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og det faste stof blev vasket med ethanol til opnåelse af 0,60 g af titelforbindelsen med smp. 275°C.
På lignende måde blev følgende forbindelser frem-15 stillet: 7-[2,5-diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (b), smp. 233-236*C.
l-Cyclopropyl-7-[2,5-diazabicyclo(2,2,1)-hept-2-20 yl]-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb-oxylsyre-monohydrochlorid (c), smp. 257-259eC.
l-cyclopropyl-7-[2,5-diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (d), smp. 295eC.
25
Eksempel 7 l-Ethyl-6,8-difluor-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo-[2,2,2] oct-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre-hy-30 drochlorld._
En opløsning af 1,15 g (3,0 mmol) 7-(2,5-diaza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro- 30 DK 172796 B1 4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 10 ml 37% formaldehydopløsning og 10 ml 88% myresyre blev opvarmet under tilbagesvaling 1 fire timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, der blev tilsat l ml 6 N hydrogen-5 chlorid i 2-propanol og 25 ml alkohol, og blandingen blev opvarmet. Det faste stof blev frafiltreret og vasket med ethanol til opnåelse af 0,98 g af titelforbindelsen, smp. >300°.
10
Eksempel 8 l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre- monohydrochlorid ♦__ 15 En opløsning af 0,77 g (2,0 mmol) l-cyclopropyl- 6-fluor-l,4-dihydro-7-(2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)- l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 10 ml 88% myresyre og 10 ml 37% formaldehydopløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i fire timer. Efter omrøring af opløsningen 20 ved stuetemperatur natten over blev denne inddampet til tørhed, og resten blev behandlet med 6 N HC1 i 2-propanol og ethanol. Det faste stof blev isoleret til opnåelse af 0,45 g af titelforbindelsen, smp >310°C.
25
Eksempel 9 1- Ethyl-6-fluor-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct- 2- yl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre- hvd rochlorid (a)._ 30 En opløsning af 1,16 g (3,18 mmol) 7-(2,5-diaza- bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 10 ml 37% formaldehydopløsning og 10 ml 88% myresyre blev opvarmet under 31 DK 172796 B1 tilbagesvaling i fire timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og der blev tilsat l ml 6 N hydro-genchlorid i 2-propanol og 25 ml ethanol til resten.
Efter opvarmning af denne blanding blev det faste stof 5 frafiltreret. Det faste stof blev opløst i 1 N natriumhydroxid og udfældet med l N saltsyre ved pH 1,5 til opnåelse af 0,22 g af titelforbindelsen, smp >300eC.
På lignende måde blev følgende forbindelser fremstillet: 1 0 l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl- 2,5-diazabicyclo[2,2,l]hept-2-yl)-4-oxo-l,8-naphthyri-din-3-carboxylsyre-monohydrochlorid (b), smp 310°C (sønderdeling), l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(5-me-15 thyl-2,5-diazabicyclo[2,2,1]hept-2-yl)-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre-monohydrochlorid (c), smp. 297-299eC (sønderdeling) og l-ethyl-6,8-difluor-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo- [2,2,1]hept-2-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-hydro-20 chlorid (d), smp. >300eC.
Eksempel 10 1-Ethyl-7-(5-ethyl-2,5-diazabicyclo[2,2,2]-oct-2-yl)-6-25 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrolodid._
En opløsning af 0,35 g (1,0 mmol) 7-(2,5-diaza-bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 0,32 ml (4,0 mmol) 30 ethyliodld, 0,56 ml (4,0 mmol) triethylamin og 10 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev opvarmet til 100" i 17 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og resten blev ormrørt med 25 ml 1 N natriumhydroxid i en time.
32 DK 172796 B1
Opløsningen blev neutraliseret til pH 7 med 1 N saltsyre, filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed.
Resten blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 0,29 g af titelforbindelsen med smp. >300*C.
5 På samme måde blev følgende forbindelser frem stillet: l-Ethyl-7-[5-ethyl-2,5-diazabicyclo[2,2,1]-hept- 2- yl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxyl-syre-hydrochlorid, smp. 240-250eC (sønderdeling) (b), og 1 o l-ethyl-7-[5-(1-methylethyl)-2,5-diazabicyclo[2,2,1]-hept-2-yl]6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-qulnolincarb-oxylsyre-hydrochlorid, (c).
15 Eksempel li l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dlhydro-7-[5-(2-hydroxyethyl)- 2,5-diazabicyclo(2,2,2)oct-2-yl]-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3- carboxvlsyre-monohydrobromld._
En opløsning af 0,77 g (2,0 mmol) 7-(2,5-diaza- 20 bicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihy-dro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 0,70 ml (8,0 mmol) 2-bromethanol, 1,30 ml (8,0 mmol) triethylamin og 20 ml DMF blev opvarmet til 100*C i 18 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og resten blev 25 tritureret med ethanol. Det faste stof blev isoleret ved filtrering til opnåelse af 0,61 g af titelforbindelsen med smp. 290*C (sønderdeling), (a).
På samme måde blev følgende forbindelse fremstillet: 30 l-Ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[5-(2-hydroxy- ethyl)-2,5-diazabicyclo[2,2,l]hept-2-yl]-4-oxo-3-quino-lincarboxylsyre-monohydrobromld (b), smp. 242 - 245eC (sønderdeling).
33 DK 172796 B1
Eksempel 12 l-Cyclopropyl-7-(1,4-dlazabicyclo[3,2,1]oct-4-yl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dlhydro-l,8-naphthyrldln-3-carboxylsyre.
En suspension af 2,67 g (7,85 mmol) l-cyclopro-5 pyl-7-ethansulfonyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihthyridin-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og 1,58 g (8,54 mmol) 1,4-diazabicyclo[3,2,l]octan-dihydrochlorid [P. A. Strum et al., J. Med. Chem. 20 1333 (1977)] 1 40 ml acetonitril blev ved 0eC behandlet med 3,86 g (25,4 mmol) l,8-di-10 azabicyclo[5,4,o]undec-7-en, og den resulterende opløsning blev omrørt 1 18 timer ved stuetemperatur. Ved fraflitrering af bundfaldet opnåedes 1,04 g af titelforbindelsen med smp. 276-278*C under sønderdeling.
15
Eksempel l3 l-Ethyl-7-{l,4-dlazablcyclo[3,2,1]oct-4-yl)-6-fluor-4- oxo-l,4-dlhydro-l,8-naphthyrldln-3-carboxylsyre._
En suspension af 2,06 g (6,28 mmol) l-ethyl-7-20 ethansulfonyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-i,8-naphthyridin -3-carboxylsyre og 1,29 g (6,97 mmol) 1,4-diazabicyclo- [3,2,l]octan-dihydrochlorid i 30 ml acetonitril blev behandlet med 3,10 g (20,4 mmol) i,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en. Den resulterende opløsning blev omrørt nat-25 ten over, og det dannede bundfald blev frafiltreret til opnåelse af 0,40 g af titelforbindelsen med smp. 228 -229*C.
30 34 DK 172796 B1
Eksempel 14 7-(1,4-Diazabicyclo[3,2,l]oct-4-yl)-l-ethyl—6,8-difluor- l,4-dlhydro-4-oxo-3-qulnollncarboxyl5yre._
Til en opløsning af 0,81 g (3 mmol) l-ethyl-6,7,0 5 -trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinolincarboxylsyre og 0,46 g (3 mmol) l,8-diazabicyclo[5,4,o]undec-7-en i 10 ml acetonitril blev sat 0,37 g (3,3 mmol) 1,4-diazabi-cyclo[3,2,l]octan, og blandingen blev omrørt ved tilbagesvaling i 5½ time. Efter henstand natten over ved 10 stuetemperatur blev et gulligt fast stof frafiltreret, vasket med acetonitril og ether og tørret i vakuum til opnåelse af 0,22 g produkt, som smeltede under sønderdeling over 233eC.
15
Eksempel 15 l-Cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3,2,1]oct-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihvdro-4-oxo-3-(Tuinolin-carboxylsvre.
En blanding af 1,14 g (4 mmol) l-cyclopropyl-6,7, 20 8-trlfluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinolin-carboxylsyre, 0,62 g (5,5 mmol) l,4-diazabicyclo[3,2,l]octan og 0,40 g (4 mmol) l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en i 20 ml acetonitril blev tilbagesvalet i 6,5 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev det faste produkt frafiltreret, 25 suspenderet i 10 ml varm ethanol, afkølet og filtreret til opnåelse af 0,55 g l-cyclopropyl-7-(l,4-diazabicyc-lo[3,2,1]octan-4-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre med smp. 280eC (sønderdeling).
30 35 DK 172796 B1
Eksempel 16 7-(3-Exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,1]oct-8-yl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre- hvdrochlorid._ 5 En opløsning af 0,81 g (3,0 mmol) 7-chlor-l-ethyl -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-syre, 1,0 g (5 mmol) 3-(exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,l]-octan-dihydrochlorld, 1,35 ml (9,0 mmol) 1,8-diazabicyc-lo[5,4,0]undec-7-en og 30 ml acetonitril blev opvarmet 10 under tilbagesvaling i to timer og omrørt ved stuetemperatur i 19 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og det faste stof blev opløst i 20 ml 0,5 N natriumhydroxid. Opløsningen blev syrnet til pH 8 og filtreret, og filtratet blev syrnet til pH 2. Det faste stof blev 15 isoleret ved filtrering til opnåelse af 0,35 g af titelforbindelsen med smp. - 300eC:
Eksempel 17 20 7-[3-Exo-amino) -8-azabicyclo[3,2,1]oct-8-yl]-l-ethyl-6,8 -dlfluor-1,4-dlhvdro-4-oxo-3-quinolincarboxylsvre.__
En blanding af 0,27 g (1 mmol) l-ethyl-6,7,8-tri-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 0,22 g (1,1 mmol) 3-(exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,i]octan-dihy-25 drochlorid, 0,45 ml (3,0 mmol) 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en- og 10 ml acetonitril blev opvarmet til tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev en lille mængde fast stof fjernet ved filtrering og vasket med ethanol. De kombinerede filtrater 30 blev koncentreret til 10 ml og afkølet. Det resulterende faste stof blev frafiltreret, vasket med ethanol og tørret til opnåelse af 0,14 g af titelforbindelsen med 36 DK 172796 B1 smp. 220-225eC.
Eksempel 18 5 7-[3-Endo-amino-8-azabicyclo(3,2,1)oct-8-yl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (a)._______
En opløsning af 0,81 g (3,0 mmol) 7-chlor-l-ethyl -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-10 syre, 0,66 g (3,3 mmol) 3-endo-amino-8-azabicyclo[3,2,l] -octan-dihydrochlorid, 1,35 ml (9,0 mmol) 1,8-diazobi-cyclo[5,4,0]undec-7-en og 30 ml acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i to timer og omrørt ved stuetemperatur i tre dage. Det faste stof blev isoleret ved 15 filtrering, opløst i 35 ml fortyndet ammoniumhydroxid og filtreret, og opløsningen blev koncentreret, indtil produktet udfældede. Titelforbindelsen blev frafiltreret til opnåelse af 0,40 g med smp. 255-259eC.
På lignende måde blev følgende forbindelser frem-20 stillet: 7-[3-Endo-amino-8-azabicyclo(3,2,l)oct-8-yl]-i-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxyl-syre (b), smp. 208—210*C.
7-[3-Endo-amlno-8-azabicyclo(3,2,1)oct-8-yl]-l-25 cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylsyre (c), smp. 238*C, og 7-[3-Exo-amino-8-azabicyclo(3,2,l)oct-8-yl]-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyrldin- 3-carboxylsyre (d), smp. 215-220*C.
30 37 DK 172796 B1
Eksempel 19 7-[3-Exo(acetylamino)-8-azabicyclo[3,2,1]oct-B-yl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihvdro-4-oxo-3-cruinolincarboxylsyre.
En blanding af 1,00 g (3,8 mmol) l-ethyl-6,7-di-5 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-guinolincarboxylsyre, 0,8 g (3,8 mmol) 3-exo(acetylamino)-8-azabicyclo[3,2,1]octan-hydrochlorld, 1,14 ml (7,6 mmol) l,8-diazabicyclo[5,4,o] undec-7-en og 50 ml acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling til stuetempera-10 tur blev reaktionsblandingen filtreret, og det faste stof blev vasket med acetonitril og methanol til opnåelse af 0,55 g af titelforbindelsen med smp. >300eC.
15 Eksempel 20 7- [ 3-Exo (acetylamino) -8-azabicydo[ 3,2, l ]oct-8-yl]l- ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb- oxylsyre.
En blanding af 0,95 g (3,5 mmol) 7-chlor-l-ethyl-20 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin, 0,72 g (3,5 mmol) 3-exo(acetylamino)-8-azabicyclo[3,2,1]octan-hydro-chlorid, 1,05 ml (7,0 mmol) l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec -7-en og 30 ml acetonitril blev opvarmet under tilbagesvaling i to timer. Efter afkøling til stuetemperatur 25 blev reaktionsblandingen filtreret, og det faste stof blev vasket med acetonitril og methanol til opnåelse af 0,99 g af titelforbindelsen med smp. >300eC.
30 38 DK 172796 B1
Eksempel 21 7-[3-Endo[acetylamino)-β-azablcyclo[3,2,1]oct-8-yl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-qulnollncarboxylsyre.
En blanding af 1,31 g (5,0 mmol) l-ethyl-6,7-di-5 fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre, 1,23 g (6,0 mmol) 3-endo(acetylamino)-8-azabicyclo[3,2,l]octan -hydrochlorid, 1,50 ml (10 mmol) l,8-diazabicyclo[5,4, 0]undec-7-en, 40 ml acetonitril og 10 ml dimethylfor-mamid blev opvarmet under tilbagesvaling i 19 timer. Ef-10 ter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen filtreret, og det faste stof blev vasket med acetonitril og ethanol til opnåelse af 1,04 g af titelforbindelsen med smp. >3Q0eC.
15
Eksempel 22 7-[3-Endo(acetylamino)-8-azabicyclo[3,2,1]oct-8-yl] -1 -ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carb- oxvlsvre._ 20 En blanding af 0,54 g (2,0 mmol) 7-chlor-i-ethyl- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsy-re, 0,41 g (2,0 mmol) 3-endo(acetylamino)-8-azabicyclo- [3,2,l]octan, 0,6 ml (4,0 mmol) l,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en og 50 ml acetonitril blev opvarmet under til-25 bagesvaling i fem timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen filtreret, og det faste stof blev vasket med acetonitril og vand til opnåelse af 0,37 g af titelforbindelsen med smp. >300eC.
30

Claims (8)

  1. 39 DK 172796 B1 l. l-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller l,8-naphthyridin)-3-carboxylsyreforbin-delser, kendetegnet ved, at de har formlen: 5 ITT 10 r2 15 hvori Z betegner: r<Z> - 20 70- „/O· Q- 25 hvori R betegner hydrogen eller alkyl med fra et til tre carbonatomer, R' betegner hydrogen eller alkanoyl med fra et til tre carbonatomer; X betegner CH, CF eller N; Rj betegner hydrogen, alkyl med fra et til seks carbona-30 tomer eller en kation; R2 betegner alkyl med fra et til 40 DK 172796 B1 fire carbonatomer eller cyclopropyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav i,kendetegne t ved, at r2 betegner ethyl eller cyclopropyl.
  3. 53. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at X betegner CF eller N.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Rjl betegner hydrogen, eller et farmaceutisk acceptabelt basesalt deraf.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav l, udvalgt fra grup pen omfattende: 7-(2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-ethyl-6,8-difluor- 1.4- dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxysyre; 7-(2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-15 dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbozylsyre; 7-(2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 7-(2,5-diazacyclo[2,2,2]oct-2-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor- 1.4- dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 20 7-[3-{exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,l]oct-8-yl]-l-ethyl- 6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxylsyre; 7-[3-(exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,l]oct-8-yl]-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-syre; 25 7-[3-{exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,l]oct-8-yl]-l-cyclo-propyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carb-oxylsyre; 7-[3-(exo-amino)-8-azabicyclo[3,2,1]oct-8-yl]-l-cyclo-propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-30 carboxylsyre; 7-(1,4-diazabicyclo[3,2,1]oct-4-yl)-l-ethyl-6,8-difluor- 1.4- dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 7-(1,4-dia2abicyclo[3,2,1]oct-4-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4- 41 DK 172796 B1 dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 7-(1,4-diazabicyclo[3,2,l]oct-4-yl)-l-cyclopropyl-6,8-dlfluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-qulnollncarboxylsyre; 7—(1,4-diazabicyclo[3,2,l]oct-4-yl)-l-cyclopropyl-6-5 fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(5-methyl-2,5-diaza-bicyclo[2,2,1]hept-2-yl)-4-oxo-l,8-naphthyrldln-3-carboxylsyre; l-cyclopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7(5-methyl-2,5-di-10 azablcyclo[2,2,1]hept-2-yl)-4-oxo-3-quinolincarboxylsy-re; 7-[ 2,5-diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-l-ethyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 7-[2,5-dlazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-l-ethyl-6-fluor-15 l,4-dlhydro-4-oxo-l,8-naphthyrldin-3-carboxylsyre; l-cyclopropyl-7-[2,5-diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; 1- cyclopropyl-7-[2,5-diazabicyclo(2,2,1)hept-2-yl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; 20 l-ethyl-6-fluor-7-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2,2,2]oct- 2- yl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre; l-ethyl-6,8-difluor-7-(5-methyl-2,5-dlazablcyclo-[2,2,1] -hept-2-yl)-4-oxo-3-quinollncarbonylsyre; l-ethyl-7-(5-ethyl-2,5-diazabicyclo[2,2,1]hept-2-yl]-6,8 25 -difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre; l-ethyl-7-[5-(1-methylethyl)-2,5-diazabicyclo[2,2,1]hept -2-yl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyl-syre;
  6. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbin-30 delse ifølge krav 1 med formlen: 5 42 DK 172796 B1 T *2 hvori symbolerne har den i krav 1 anførte betydning, el- 10 ler et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf, kend e t egnet ved, at en forbindelse med formlen: 0
  7. 15 L Γ T *2 20 hvori Ei betegner halogen eller alkansulfonyl med fra et til tre carbonatomer, omsættes med en amin svarende til gruppen Z som defineret i krav 1, og at det resulterende produkt, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions- eller basesalt deraf.
  8. 7. Farmaceutisk præparat omfattende en antibak- teriel effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
DK198501696A 1984-04-16 1985-04-15 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller 1,8-na DK172796B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60093484A 1984-04-16 1984-04-16
US60093484 1984-04-16
US06/708,565 US4571396A (en) 1984-04-16 1985-03-11 Antibacterial agents
US70856585 1985-03-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK169685D0 DK169685D0 (da) 1985-04-15
DK169685A DK169685A (da) 1985-10-17
DK172796B1 true DK172796B1 (da) 1999-07-19

Family

ID=27083756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198501696A DK172796B1 (da) 1984-04-16 1985-04-15 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller 1,8-na

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4571396A (da)
EP (1) EP0159174B1 (da)
JP (1) JPH072739B2 (da)
KR (1) KR900003494B1 (da)
AR (1) AR240830A1 (da)
AU (1) AU566984B2 (da)
CA (1) CA1340695C (da)
DE (1) DE3584463D1 (da)
DK (1) DK172796B1 (da)
ES (1) ES8607969A1 (da)
FI (1) FI83872C (da)
GR (1) GR850933B (da)
HU (2) HU201554B (da)
IE (1) IE57803B1 (da)
IL (1) IL74882A (da)
NO (1) NO162560C (da)
NZ (1) NZ211796A (da)
OA (1) OA07995A (da)
PH (1) PH21385A (da)
PT (1) PT80299B (da)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
DE3441788A1 (de) * 1984-11-15 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3522405A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
IN166416B (da) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
DE3606698A1 (de) * 1986-03-01 1987-09-03 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-chinoloncarbonsaeure -derivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4777253A (en) * 1986-04-25 1988-10-11 Abbott Laboratories Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds
IL83049A (en) * 1986-07-04 1991-12-12 Chemie Linz Ag 4-quinolinone-3-carboxylic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
DE3639465A1 (de) * 1986-11-18 1988-05-19 Hoechst Ag Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
JP2640967B2 (ja) * 1987-04-30 1997-08-13 大日本製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体およびその塩
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
JPS6419069A (en) * 1987-07-14 1989-01-23 Dainippon Pharmaceutical Co Production of polyhalogenoquinoline derivative
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4962108A (en) * 1987-07-31 1990-10-09 Warner-Lambert Company Antibacterial quinoline compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
US4929613A (en) * 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
IT1222833B (it) * 1987-10-06 1990-09-12 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale
US4880814A (en) * 1987-11-13 1989-11-14 Abbott Laboratories 7-cycloalkyl naphthyridines
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
FI921475L (fi) * 1989-10-06 1992-04-03 Pfizer 1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinderivat som selektivt toxiska antibakteriella aemenn hos daeggdjur.
PL166267B1 (pl) * 1989-11-28 1995-04-28 Syntex Inc Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
JP2514136B2 (ja) * 1990-05-02 1996-07-10 アボツト・ラボラトリーズ キノリジノン型化合物
US5308843A (en) * 1990-09-11 1994-05-03 Sterling Drug Inc. Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids
JPH0678335B2 (ja) * 1991-06-19 1994-10-05 ファイザー・インコーポレーテッド アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
CA2498291C (en) * 2002-09-10 2009-04-07 Pfizer Products Inc. Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders
DK1910384T3 (da) 2005-08-04 2012-12-17 Sirtris Pharmaceuticals Inc Imidazo [2,1-b] thiazol-derivater som sirtuinmodulerende forbindelser
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
MY157597A (en) 2008-04-11 2016-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
JPS57149286A (en) * 1981-03-13 1982-09-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 8-aminopyrido(1,2,3-de)(1,4)banzoxazine derivative
JPS57203085A (en) * 1981-06-09 1982-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 1,8-cyclic substituted quinoline derivative
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
JPS58109181A (ja) * 1981-12-23 1983-06-29 Akira Ito 浮遊物回収装置
JPS58225092A (ja) * 1982-06-25 1983-12-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン−６−カルボン酸誘導体
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK169685A (da) 1985-10-17
CA1340695C (en) 1999-08-10
NO851501L (no) 1985-10-17
IL74882A0 (en) 1985-07-31
GR850933B (da) 1985-11-25
HU200445B (en) 1990-06-28
NO162560B (no) 1989-10-09
ES542239A0 (es) 1986-03-01
ES8607969A1 (es) 1986-03-01
OA07995A (en) 1987-01-31
US4571396A (en) 1986-02-18
NO162560C (no) 1990-01-17
AR240830A2 (es) 1991-02-28
HU201554B (en) 1990-11-28
PT80299B (pt) 1987-10-20
AU566984B2 (en) 1987-11-05
PT80299A (en) 1985-05-01
AR240830A1 (es) 1991-02-28
EP0159174A3 (en) 1987-02-04
KR900003494B1 (ko) 1990-05-21
AU4092085A (en) 1985-10-24
HUT37759A (en) 1986-02-28
FI83872B (fi) 1991-05-31
EP0159174B1 (en) 1991-10-23
FI851471L (fi) 1985-10-17
NZ211796A (en) 1988-01-08
FI83872C (fi) 1991-12-30
JPH072739B2 (ja) 1995-01-18
IE57803B1 (en) 1993-04-07
HU900805D0 (en) 1990-06-28
KR850007597A (ko) 1985-12-07
JPS60260573A (ja) 1985-12-23
IE850715L (en) 1985-10-16
DE3584463D1 (de) 1991-11-28
IL74882A (en) 1988-06-30
PH21385A (en) 1987-10-15
DK169685D0 (da) 1985-04-15
EP0159174A2 (en) 1985-10-23
FI851471A0 (fi) 1985-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172796B1 (da) 1-Substituerede 7-(N-diazabicycloalkyl (eller 3-amino-8-azabicycloalkyl))-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin (eller 1,8-na
AU674272B2 (en) Intermediates for the manufacture of 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acids
KR900004995B1 (ko) 항균성 카복실산류
KR870000961B1 (ko) 치환된 가교결합-디아자비시클로알킬 퀴놀론 카복실산의 제조방법
CZ396692A3 (en) Quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids derivatives
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
AU600188B2 (en) Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
CA1285279C (en) 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
JPS62169789A (ja) ７−（アザビシクロアルキル）−キノロンカルボン酸及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体
WO1988002627A1 (en) 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine- and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
WO1993013101A1 (fr) Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
US4923879A (en) 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JPS60214777A (ja) 抗菌剤
US4962108A (en) Antibacterial quinoline compounds
NO861172L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolinkarboksylsyre-derivater.
JPH0285255A (ja) キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
US4968799A (en) Antibacterial agents
CA1325806C (en) Intermediates for preparing antibacterial agents
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK