DK173323B1 - Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepin-formulering - Google Patents
Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepin-formulering Download PDFInfo
- Publication number
- DK173323B1 DK173323B1 DK199701090A DK109097A DK173323B1 DK 173323 B1 DK173323 B1 DK 173323B1 DK 199701090 A DK199701090 A DK 199701090A DK 109097 A DK109097 A DK 109097A DK 173323 B1 DK173323 B1 DK 173323B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formulation
- approx
- olanzapine
- cellulose
- solid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i DK 173323 B1
Denne opfindelse tilyejebringer en forbedret farmaceutisk elegant formulering af 2-methyl-4-(4-methyl-l-pipera-zinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, herefter refereret til som olanzapin, og fremgangsmåder til frem-5 stilling deraf.
Olanzapin har været„lovende i behandlingen af psykotiske patienter og evalueres nu til det formål. Visse tablet-formuleringer af olanzapin er kendte, som beskrevet i US 10 patent nr. 5 229 3.82. Imidlertid var forbedrede orale formuleringer ønskede i lyset af den fugtfølsomrae, meta-stabile natur af olanzapin, tendensen for olanzapin til uønsket at misfarves.i den kendte tablet formulering, og på grund af den overraskende virkningsfulde natur af 15 olanzapin.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en farmaceutisk elegant fast oral formulering, som omfatter olanzapin omhyggeligt blandet med et bulkmiddel, en bin-20 der, et dekomponeringsmiddel, en tør binder for at tilvejebringe sprødhed, og et smøremiddel; hvorved en sådan fast oral formulering coates med polymer valgt blandt hy-droxypropylmethy lcellulose, hydroxyethy lcel lulose, methyl-hydroxyethylcellulose, natriumcarboxymethylcellu-25 lose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, dimethyl aminoethy 1 -methacry latme thy 1 aery 1 a t sy r ees t er -copo -lymer, ethyl-acrylat-methylmethacrylat copolymer, methyl-cellulose og ethylcellulose.
30 Det er især fortrukket, at polymer-coatingen ikke indeholder polyethylenglycol.
‘ Yderligere tilvejebringer opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk elegante stabile faste 35 orale olanzapin-formuleringer, som er coatede med en polymer valgt blandt hydroxypropylmethylcellulose, hydroxy- DK 173323 B1 2 ethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, natriumcar-boxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl-pyrrolidon, dimethylaminoethyl-methacrylatmethylacrylat-syreester-copolymer, ethylacrylat-methylmethacrylat-copo-5 lymer, methylcellulose' og ethylcellulose, omfattende anvendelse af en vandig, våd granulering med en høj forskydningsbearbejdning med en fluid bed tørreproces.
Olanzapin, der er en virkningsfuld forbindelse, som viser 10 lovende aktivitet til anvendelse i behandling af psykotiske patienter, er tilbøjelig til at være metastabil, undergå farmaceutisk uønsket misfarvning og kræver opmærksomhed for at sikre homogeniteten af den færdige faste formulering.
15
Ansøgerne har fundet ud af, at olanzapin undergår uønsket misfarvning, når den kommer i kontakt med visse excipien-ser, herunder pulverblandinger. Yderligere forværres misfarvningen af omgivelsernes luftbetingelser, af forhøjede 20 temperaturer og af fugtige miljøer.
Selvom misfarvningsfænomenet ikke giver en forøgelse i det totale antal af relaterede substanser, er det brune og skjoldede udseende ikke generelt at betragte som far-25 maceutiske acceptabelt'til kommercielle formål. Yderligere er misfarvningen særlig forstyrrende, når en tablet-formulering administreres til en psykotisk patient, hvilken patient kan være særligt bekymret over det skiftende udseende af hans medicin.
30
Ansøgerne har fundet ud af, at coatingen af den faste orale formulering med en polymer valgt blandt hydroxy-methylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, hydroxy-35 propylcellulose, polyvinylpyrrolidon, dimethylaminoethyl-methacrylatrnethylacrylatsyreester-copolymer, ethylacry- DK 173323 B1 3 lat-methylmethacrylat-copolymer, methylcellulose og ethylcellulose som coatingsmateriale, tilvejebringer en ensartet, fysisk stabilitet og effektivt modvirker det uønskede misfarvningsfænomen i formuleringen. Formulerin-5 gen har fortrinsvis tabletform, imidlertid er også granulatformuleringer og lignende ønskede.
Mest fortrukne polymer-coatings er hydroxypropylmethy 1 -cellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose og 10 ethylcellulose. En særlig foretrukket polymer-coating er hydroxypropylmethylcellulose.
Det er særlig fortrukket, at formuleringen indeholder den mest stabile vandfri form af olanzapin, heri refereret 15 til som form II; imidlertid kan andre former af olanzapin komme på tale. Form II har et typisk røntgen-pulver-diffraktionsmønster, som repræsenteret ved de følgende interplane mellemrum: d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 DK 173323 B1 4 d 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007
Et typisk eksempel på et røntgen-diffraktionsmønster for form II er, som følger, hvori d repræsenterer det inter-plane mellemrum, og I/Ij repræsenterer de typiske relati-5 ve intensiteter: d I/Ii 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,4721 1,41 7,125 6,50 6,1459 3,12 6,071 5,12 5,4849 0,52 5,2181 6,86 5,1251 2,47 4,9874 7,41 4,7665 4,03 4,7158 6,80 DK 173323 B1 5 d i/ij 4,4787 14,72 4,3307 1,48 4,2294 23,18 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 1,47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77
De angivne røntgen-diffraktionsmønstre blev opnået under anvendelse af et Siemens D5000 røntgen-pulverdiffraktome-ter med en kobber Ka strålingskilde med bølgelængde λ -5 1,541 A.
Formuleringen ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis i det væsentlige ren form II som den aktive ingrediens.
10 Som anvendt heri refererer "i det væsentlige ren" til form il forbundet med mindre end ca. 5% uønsket polymorf form af olanzapin (heri refereret til som "uønsket form"), fortrinsvis mindre end ca. 2% uønsket form og mere fortrinsvis mindre end ca. 1% uønsket form. Yderligere 15 vil den "i det væsentlige rene" form II indeholde mindre end ca. 0,5% relaterede substanser, hvor "relaterede sub- DK 173323 B1 6 stanser" refererer til uønskede kemiske urenheder eller rester af opløsningsmiddel eller vand. Især indeholder den "i det væsentlige rene" form II fortrinsvis mindre end ca. 0,05% acetonitril, mere fortrinsvis mindre end 5 ca. 0,005% acetonitril. Derudover indeholder form II fortrinsvis mindre end 0,5% dermed forbundet vand.
Som anvendt heri, skal udtrykket "pattedyr" referere til Mammalia-klassen af højere vertebrater. Udtrykket "patte-10 dyr" indbefatter et menneske. Udtrykket "behandle" som anvendt heri indbefatter forebyggelse af den nævnte tilstand eller bedring eller eliminering af tilstanden, når først den er blevet konstateret.
15 Form II er den mest stabile vandfri form af olanzapin, som er kendt, og er derfor vigtig for den kommercielle udvikling af farmaceutisk elegante formuleringer. Olanzapin kan danne en uønsket krystalform ved tilstedeværelsen af visse opløsningsmidler og excipienser; derfor er det 20 mest ønskeligt ved fremstilling af formuleringerne ifølge opfindelsen at fremstille formuleringen under anvendelse af en fremgangsmåde, som ikke kræver opløsning af olanza-pin-substansen. Den ønskede form II kan omdannes til mindre ønskelige polymorfe former ved kontakt med f.eks.
25 methylenchlorid. Ligeledes giver f.eks. kontakt mellem polyethylenglycol og olanzapin-substansen uønsket misfarvning, især under fugtige betingelser.
Ansøgerne mener, at en direkte tør-blandingskompressions-30 proces eller tørgranuleringsprocesser til fremstilling af faste orale formuleringer skaber en større risiko for, at en dårlig dosis-ensartethed vil opstå. I lyset af den virkningsfulde natur af olanzapin er en konsistent dosis-ensartethed bydende nødvendig. I overensstemmelse med den 35 foreliggende opfindelse har det vist sig, at en vandig DK 173323 B1 7 vådgranulering med høj forskydningsbearbejdning med fluid bed tørring er den mest effektive fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk elegante, stabile orale olanza-pin-formuleringer.
5
Ikke-coatede tabletter opbevaret ved omgivelsernes betingelser (ca. 23 °C og 40% relativ fugtighed) i ravgule flasker af høj-densitetspolyethylen viser ikke tegn på misfarvning efter 24 måneder; imidlertid optræder mis-10 farvning, hvis flasken åbnes, således at tabletter udsættes for luft ved omgivelsernes betingelser, inden for 5 dage.
En ny fast oral formulering blev fremstillet ved anven-15 delse af hydroxypropylmethylcellulose subcoating og en hvid farvecoating. Den nye formulering blev ikke misfarvet efter 90 dages opbevaring i en åben skål ved 40 °C, 60 °C, 40 °C/75% RH (relativ fugtighed), omgivelsernes temperatur med 75% RH eller ved omgivelsernes temperatur 20 med 85% RH. Hydroxypropylmethylcellulose-coatingen, som er fri for polyethylenglycol, er særlig foretrukket for at sikre, at misfarvningen ikke optræder på tablettens overflade. Den tilvejebringer en effektiv barriere mellem den hvide farvecoating, som frembringer et acceptabelt 25 medium for trykning og farvning af produktet. Hydroxypro-pylmethylcellulose-coatingen tilvejebringer tilstrækkelige barrierer til at modvirke misfarvning på grund af po-lyethylenglycolen i den hvide farvecoating. Formlerne for alternative hvide filmcoatings, der indeholder alternati-30 ve blødgørere, blev evaluerede; imidlertid var ingen af dem i stand til at modvirke misfarvning under alle testbetingelser efter 90 dages opbevaring. Derfor er hy-droxypropylmethylcellulose-coatingen eller -subcoatingen en overraskende og vigtig komponent i farmaceutisk ele-35 gante faste orale formuleringer af olanzapin.
DK 173323 B1 8
En fortynder eller et bulkmiddel bør vælges til opnåelse af en forøgelse af tabletstørrelsen. Fagmanden kan anvende kendte fremgangsmåder til udvælgelse af et bulkmiddel, der tilvejebringer hårdhed, sprødhed og dekomponerings-5 tid, som er tilfredsstillende til farmaceutisk brug. Bulkmidlet bør vælges til opnåelse af en tablet, som har karakteristika ønsket af patienten, og som imødekommer gældende regulatoriske retningslinier.
10 En særlig foretrukken fortynder eller bulkmiddel er lak-tose. Forskellige former af laktose er passende til sådanne formuleringer, herunder vandfri, vandholdige og spray-tørrede former. Den mest ønskværdige form for laktose kan vælges på basis af ønsket opløsning, ensartet 15 indhold, hårdhed, sprødhed og dekomponeringstid. Fagmanden er klar over de regulatoriske krav til hårdhed, sprødhed og dekomponeringstid og kan justere fortynderen eller bulkmidlerne under anvendelse af kendte teknikker til opnåelse af de ønskede fysiske karakteristika.
20
Formuleringen bør indbefatte en binder til brug i granuleringstrinnet. Fagmanden kan vælge en passende binder baseret på den acceptable viskositet og ønskede hydrati-sering. Hydroxypropylcellulose er særlig fortrukket til 25 anvendelse som en binder i granuleringstrinnet. Hydroxy-propylcellulosen kan variere i partikelstørrelse. Hydroxypropylcellulose af fin kvalitet er særlig foretrukket til de fleste formuleringer ifølge kravene.
30 Den ønskede formulering indbefatter et dekomponeringsmid-del til anvendelse i granuleringen såvel som i de løbende pulvere til at lette dekomponeringstiden. Der er et stort antal tilgængelige kvaliteter, og kvaliteten kan vælges på basis af den acceptable batch-afvigelse. Et særlig 35 fortrukket dekomponeringsmiddel er crospovidon. En fin DK 173323 B1 9 kvalitet af crospovidon tilvejebringer særlig ønskværdig konsistens mellem batch'ene.
Fagmanden kan vælge passende tørre bindere under anven-5 delse af kendte fremgangsmåder. Sådanne bindere bør vælges for at sikre, at en passende sprødhed opnås. Mest fortrinsvis er den tørre binder mikrokrystallinsk cellulose; imidlertid kan andre passende tørre bindere vælges.
Sådan mikrokrystallinsk cellulose kan være i en granulær 10 form.
Fagmanden kan vælge et passende smøremiddel til at forhindre klæbning og "picking" af tabletterne til kompres-sionsredskaberne. Et foretrukket smøremiddel er magnesi-15 umstearat.
Fagmanden kan let vælge andre passende vandige dispersions- filmcoatings (farve mix) til påføring over hydroxy-propylmethylcel lulose-laget. Typisk er farveb land ingen en 20 tør blanding af ingredienser, som kan dispergeres i vand og anvendes som en vandig dispersion til filmcoating af faste formuleringer. Et eksempel på en typisk farveblan-ding er omfattet af hydroxypropylmethylcellulose, poly-ethylenglycol, polysorbat 80 og titandioxid.
25
Forskellige former for spiseligt blæk, kendt af fagmanden, er passende til trykning på den færdige formulering.
Typisk spiseligt blæk omfatter for eksempel shellak, ethylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, propylen-30 glycol, ammoniumhydroxid og FD&C blåt.
Den faste formulering er mest fortrinsvis subcoatet med hydroxypropylmethylcellulose, coatet med en farvecoating og trykt med spiseligt blæk. Den faste formulering kan 35 poleres under anvendelse af standardfremgangsmåder, såsom carnaubavoks-polering, hvis det ønskes.
DK 173323 B1 10
Olanzapin er effektiv i et stort doseringsområde, hvor den faktiske administrerede dosis afhænger af den tilstand, som behandles. For eksempel anvendes ved behandling af voksne mennesker doser fra ca. 0,25 til 50 mg, 5 fortrinsvis fra 1 til 30 mg, og mest fortrinsvis 1 til 20 mg. En dosis om dagen er normalt tilstrækkeligt, selvom opdelte doser kan administreres. Ved behandling af sygdomme i centralnervesystemet er en dosis i området fra 1 til 30 mg, fortrinsvis 1 til 20 mg per dag passende. Ra-10 dioaktivt mærket form II 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiaze-pin kan detekteres i spyttet ,og forbindelsen kan derfor potentielt vises i patienter for at vurdere korrekt indgivelse.
15 En foretrukket formulering ifølge opfindelsen er en fast oral formulering, som omfatter fra ca. 1 til ca. 20 mg olanzapin som en aktiv ingrediens, hvorved en sådan fast oral formulering er coatet med hydroxypropylmethylcellu-lose. Særlig foretrukket er en oral formulering, som om-20 fatter fra 1 til 20 mg vandfri form II olanzapin som en effektiv mængde af den aktive ingrediens, forudsat at en sådan fast oral formulering er coatet med hydroxypropyl-methylcellulose.
25 Mest fortrinsvis er den faste orale formulering indeholdt i emballeringsmaterialer, som beskytter formuleringen mod fugt og lys. For eksempel indbefatter egnede emballeringsmaterialer ravgule flasker af højdensitetspolyethy-len, ravgule glasflasker og andre beholdere lavet af et 30 materiale, som modvirker passagen af lys. Mest fortrinsvis indholder emballeringen et tørremiddel. Beholderen kan forsegles med en aluminiumsfolieblister til tilvejebringelse af den ønskede beskyttelse og opretholdelse af produktstabilitet.
35 DK 173323 B1 11
Et studie af de hydroxypropylmethylcellulose-subcoatede tabletter i en ravgul flaske, som har et tørremiddel opbevaret under ugunstige betingelser ved 40 °C/75% RF i 6 måneder viste farmaceutisk acceptabel stabilitet med en 5 0,4% til ca. 1,2% forøgelse i totale relaterede substan ser.
Materialerne til den foreliggende opfindelse kan købes eller fremstilles ved forskellige procedurer kendt af 10 fagmanden inden for området. Olanzapin kan fremstiles som beskrevet af Chakrebarti i US patent nr. 5 229 382 ('382), hvortil der henvises, Det er mest Ønskværdigt at fremstille en hurtigt opløsende formulering, som omfatter i det væsentlige ren krystallinsk form II. Sådan en i 15 det væsentlige ren krystallinsk form II olanzapin kan fremstilles under anvendelse af teknikkerne beskrevet i det følgende.
Fremgangsmåder til karakterisering af forbindelsen indbe-20 fatter f.eks. røntgen-pulver-mønsteranalyse, termogravi-metrisk analyse (TGA), differential scanningskalorimetri (DSC), titrametrisk analyse for vand og H1-NMR analyse for opløsningsmiddelindhold.
25 Formuleringerne blev studeret for at sikre, at den poly-morfe form II i det væsentlige var ren, under anvendelse af "13C Crosspolarization/magic angle spinning (CP/MAS) NMR". Spektre blev opnået under anvendelse af et Varian Unity 400 MHz spektrometer, som kørte ved en carbonfre-30 kvens på 100,577 MHz og var styret med et komplet faststof-tilbehør og Varian 5 mm eller 7 mm VT CP/MAS sonder. Målebetingelserne blev optimeret for olanzapin form II og var som følger: 90° proton r . f. puls 4,5 ms, kontakttid 1,1 ms, pulsens repetitions tid 5 s, MAS frekvens 7,0 kHz, 35 spektralvidde 50 kHz og akkvisitionstid 50 ms. Kemiske skift blev refereret til CH3-gruppen i hexamethylbenzen DK 173323 B1 12 (d = 17,3 ppm) ved prøveudskiftning. Det blev bestemt, at den i det væsentlige rene polymorfe form II retineres gennem hele formuleringsprocessen ifølge opfindelsen.
Derfor tilvejebringer formuleringerne ifølge opfindelsen 5 i det væsentlige ren polymorf form II olanzapin i en farmaceutisk elegant formulering uden at producere uønsket polymorf omdannelse.
De følgende eksempler er tilvejebragt med formålet at il-10 lustrere og skal ikke opfattes som begrænsende for opfindelsens omfang.
Fremstilling 1 15 Olanzapin af teknisk kvalitet /NHi , "Q"V_. 'Ο'Λ '"~ό -'X) 25 Mellemprodukt 1 I en passende trehalset kolbe blev følgende tilsat:
Dimethylsulfoxid (analytisk): 6 volumener 30 Mellemprodukt 1 : 75 g N-methylpiperazin (reagens) : 6 ækvivalenter
Mellemprodukt 1 kan fremstilles under anvendelse af fremgangsmåder kendt af fagmanden. For eksempel er fremstil-35 lingen af mellemproduktet 1 beskrevet i patentet ’382.
DK 173323 B1 13
En under overfladen neddykket nitrogenslange blev anvendt for at fjerne ammoniak dannet under reaktionen. Reaktionen blev opvarmet til 120 °C og holdt ved den temperatur gennem hele reaktionsforløbet. Reaktionerne blev fulgt 5 ved HPLC, indtil s 5% af mellemproduktet 1 var ureageret.
Efter reaktionen var fuldført, fik blandingen lov til at afkøle langsomt til 20 °C (ca. 2 timer). Reaktionsblandingen blev derefter overført til en passende trehalset rundbundet kolbe og vandbad. Til denne opløsning med om-10 røring blev tilsat 10 volumener methanol af reagenskvalitet og reaktionen blev omrørt ved 20 °C i 30 minutter.
Tre volumener vand blev tilsat langsomt i løbet af ca. 30 minutter. Reaktionsopslemningen blev afkølet til 0 til 5 °C og omrørt i 30 minutter. Produktet blev filtreret, og 15 den våde kage blev vasket med afkølet methanol. Den våde kage blev tørret i vakuum ved 45 °C natten over. Produktet blev identificeret som teknisk ren olanzapin.
Udbytte: 76,7%; styrke: 98,1% 20
Fremstilling 2 Form II
25 270 g prøve af teknisk ren 2-methyl-4-( 4-methyl-l-pipera- zinyl)-10H-th!eno[2,3-b][1,5]benzodiazepin blev suspenderet i vandfri ethylacetat (2,7 liter). Blandingen blev opvarmet til 76 °C og holdt ved 76 °C i 30 minutter. Blandingen fik lov til at afkøle til 25 °C. Det resulte-30 rende produkt blev isoleret under anvendelse af vakuumfiltrering. Produktet blev identificeret som form II under anvendelse af røntgen-pulveranalyse.
Udbytte: 197 g.
35 DK 173323 B1 14
Fremgangsmåden beskrevet ovenfor til fremstilling af form II tilvejebringer et farmaceutisk elegant produkt, som har en styrke a 97%, total relaterede substanser < 0,5% og et isoleret udbytte på > 73%.
5
Eksempel—!
En portion af hydroxypropylcellulosen blev opløst i renset vand til dannelse af en opløsning til granulering.
10 Det tilbageblevne hydroxypropylcellulose (total på 4,0 vægt-% af den resulterende tablets vægt), som var af en ekstra fin kvalitet, blev anbragt sammen med olanzapinen (1,18 vægt-%), laktose (79,32 vægt-%) og en portion af crospovidonen (5 vægt-%) i en granulator med høj forskyd-15 ningsbearbejdning. Alle ingredienser blev sikkerheds-siet før tilsætning og tør-blendet i granulatoren. Denne blanding blev derefter granuleret med hydroxypropylcellulose-opløsningen i granulatoren. Granulatet blev vådsorteret efter størrelse under anvendelse af standardmetoder. Det 20 våde granulat blev derefter tørret i en fluid bed tørrer og sorteret efter størrelse. Materialet blev derefter sat til en blandetromle.
De udenpåliggende pulvere, som består af mikrokrystal-25 linsk cellulose (granulær) (10 vægt-%), magnesiumstearat (0,5 vægt-%), og det tiloversblevne af crospovidonen blev tilsat til det sorterede granulat. Blandingen blev blendet og presset med passende værktøj på tabletpresningsudstyr.
30
Subcoating:
Hydroxypropylmethylcellulose (10 vægt-%) blev blandet med renset vand til dannelse af en opløsning. Tablet-kernerne 35 blev delt i omtrent lige store dele og spray-coatet med DK 173323 B1 15 hydroxypropylmethylcellulose-opløsningen. Processen blev udført 1 en perforeret coatings-pande.
Coating af tablet-kerner:
Color Mixture White (hydroxypropylmethylcellulose, poly-ethylenglycol, polysorbat 80 og titandioxid) blev blandet med renset vand til dannelse af coatings-suspensionen. Subcoatede tabletter blev delt i omtrent lige store dele 10 og spray-coatet med coatings-suspensionen beskrevet ovenfor. Processen blev udført i en perforeret coatingspande .
Eksempel 2
Processen i det væsentlige som beskrevet ovenfor i eksempel 1 blev gentaget under anvendelse af følgende ingredienser for at tilvejebringe farmaceutisk elegante tabletformuleringer, som indeholder henholdsvis 1, 2,5, 5, 7,5 20 og 10 mg olanzapin per tablet:
Navne på ingredienser__Mængde (mg/tablet)_ DK 173323 B1 16
Aktiv ingrediens
Olanzapln__1,0_
Andre ingredienser
Laktose 67,43
Hydroxypropylcellulose 3,40
Crospovidon 4,25
Mikrokrystallinsk cellulose 8,50
Magnesiumstearat 0,42
Subcoating
Hydroxypropylmethylcellulose 1,70
Coating
Color Mixture White 3,47
Polering
Carnaubavoks spor
Trykning
Spiseligt blåt blæk__spor_
Navne på ingredienser__Mængde (mg/tablet)_ DK 173323 B1 17
Aktiv ingrediens
Olanzapln__2,5_
Andre ingredienser
Laktose 102,15
Hydroxypropylcellulose 5,20
Crospovidon 6,50
Mikrokrystallinsk cellulose 13,00
Magnesiumstearat 0,65
Subcoating
Hydroxypropylmethylcellulose 2,60
Coating
Color Mixture White 5,30
Polering
Carnaubavoks spor
Trykning
Spiseligt blåt blæk_ spor DK 173323 B1 18 5,O mg olanzapln per _ tablets.
Navne på ingredienser__Mængde (mg/tablet)_
Aktiv ingrediens
Olanzapln_ 5,0_
Andre ingredienser
Laktose 156,00
Hydroxypropylcellulose 8,00
Crospovidon 10,00
Mikrokrystallinsk cellulose 20,00
Magnesiumstearat 1,00
Subcoating
Hydroxypropylmethylcellulose 4,00
Coating
Color Mixture White 8,16
Polering
Carnaubavoks spor
Trykning
Spiseligt blåt blæk__spor_
Navne p& ingredienser__Mængde (mg/tablet) DK 173323 B1 19
Aktiv ingrediens 7,50
Olanzapin___
Andre ingredienser
Laktose 234,00
Hydroxypropylcellulose 12,00
Crospovidon 15,00
Mikrokrystallinsk cellulose 30,00
Magnesiumstearat 1,50
Subcoating
Hydroxypropylmethylcellulose 6,00
Coating
Color Mixture White 12,24
Polering
Carnaubavoks spor
Trykning
Spiseligt blåt blæk spor
Navne på ingredienser__Mængde (mg/tablet) DK 173323 B1 20
Aktiv ingrediens 10,00
Olanzapin________
Andre ingredienser
Laktose 312,00
Hydroxypropylcellulose 16,00
Crospovidon 20,00
Mikrokrystallinsk cellulose 40,00
Magnesiumstearat 2,00
Subcoating
Hydroxypropylmethylcellulose 8,00
Coating
Color Mixture White 16,32
Polering
Carnaubavoks spor
Trykning
Spiseligt blåt blæk__spor_
Claims (17)
1. Fast oral formulering, som omfatter olanzapin som en aktiv ingrediens omhyggeligt blandet med et bulkmiddel, 5 en binder, et dekomponeringsmiddel, en tør binder for at sikre tilstrækkelig sprødhed og et smøremiddel; hvorved en sådan fast oral formulering er coatet med en polymer valgt blandt hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethy1-cellulose, methylhydroxyethylcellulose, natriumcarboxy-10 methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrro-lidon, dimethylaminoethylmethacrylatmethylacrylatsyre-ester-copolymer, methylcellulose og ethylcellulose.
2. Formulering ifølge krav 1, hvor polymer-coatingen er 15 valgt blandt hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose og ethylcellulose.
3. Formulering ifølge krav 2, hvor polymer-coatingen er hydroxypropylmethylcellulose, 20
4. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, hvor polymer-coatingen er fri for propylenglycol.
5. Formulering ifølge krav 4, hvor bulkmidlet er laktose. 25
6. Formulering ifølge krav 4, hvor binderen er hydroxypropylcellulose, og dekomponeringsmidlet er crospovidon.
7. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 30 til 6, hvor den tørre binder er mikrokrystallinsk cellulose.
8. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7, hvor smøremidlet er magnesiumstearat. 35 DK 173323 B1
9. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 8, hvor hydroxypropylmethylcellulose er en subcoa-ting, som yderligere er coatet med en vandig dispersions filmcoating. 5
10. Formulering ifølge krav 9, hvor den faste formulering er trykt under anvendelse af spiseligt blæk.
11. Formulering ifølge krav 9, hvor formuleringen omfat-10 ter fra ca. 1 til ca. 3 vægt-% olanzapin; fra ca. 69,5 til ca. 87,5 vægt-% laktose; fra ca. 3,5 til ca. 4,5 vægt-% hydroxypropylcellulose; fra ca. 4 til ca. 6 vægt-% crospovidon; fra ca. 9 til ca. 11 vægt-% mikrokrystal-linsk cellulose og fra ca. 0,25 til ca. 1% magnesiumstea-15 rat.
12. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 11, hvor den faste formulering er en tablet.
13. Formulering ifølge krav 12, hvor hver tablet tilvejebringer en dosis af olanzapin på 1, 2,5, 5, 7,5,10, 15 eller 20 mg.
14. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 25 til 13, hvor olanzapin er i det væsentlige ren polymorf form II, som har et typisk røntgen-pulver-diffraktions-mønster, som repræsenteret ved de følgende interplane mellemrum: d (A) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 : 6,1459 6,071 5,4849 DK 173323 B1 a 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007
15. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil farmaceutiske elegant fast oral formulering, som indeholder olan-zapin som en aktiv ingrediens, og som har en polymer-5 coating valgt blandt hydroxypropylmethylcellulose, hydro-xyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, natri- umcarboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvi-nylpyrrolidon, dime thylamirioethylmethacry latme thyl acry- latsyreester-copolymer, methylcellulose og ethylcellulo-10 se, som omfatter vandig vådgranulering med høj forskydningsbearbejdning med fluid bed tørring. DK 173323 B1
16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, hvori olanzapin i det væsentlige er ren polymorf form II, som har et typisk røntgen-pulverdiffraktionsmønster som repræsenteret ved følgende interplane mellemrum: 5 d (A) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 , 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 10 DK 173323 B1
17. Fast formulering ifølge krav 1 til anvendelse ved behandling af psykose, skizofreni, en skizofren-agtig sygdom, mild angst og akut mani, 5 Det erklæres herved at nærværende beskrivelse med krav modsvarer oprindelig beskrivelse med krav til PCT/US96/03918 10
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41046595A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
| US41046595 | 1995-03-24 | ||
| PCT/US1996/003918 WO1996029995A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| US9603918 | 1996-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK109097A DK109097A (da) | 1997-11-12 |
| DK173323B1 true DK173323B1 (da) | 2000-07-24 |
Family
ID=23624847
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK00204708T DK1093815T3 (da) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepinformulering |
| DK96301997T DK0733367T3 (da) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral olanzapinformulering |
| DK199701090A DK173323B1 (da) | 1995-03-24 | 1997-09-23 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepin-formulering |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK00204708T DK1093815T3 (da) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepinformulering |
| DK96301997T DK0733367T3 (da) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Oral olanzapinformulering |
Country Status (46)
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| ID21762A (id) * | 1996-09-24 | 1999-07-22 | Lilly Co Eli | Formulasi partikel bersaput |
| US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
| US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
| US8563522B2 (en) * | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| CA2395774C (en) * | 1999-12-28 | 2009-09-15 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
| US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US20030072729A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Christopher Szymczak | Simethicone as weight gain enhancer |
| US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| GB0203061D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| WO2003086361A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rapidly dispersing solid oral compositions |
| US7297789B2 (en) | 2002-05-31 | 2007-11-20 | Sandoz, Inc. | Process of preparation of olanzapine form I |
| SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7429619B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| US7029112B2 (en) * | 2002-08-05 | 2006-04-18 | Mars, Incorporated | Ink-jet printing on surface modified edibles and products made |
| US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
| WO2005009407A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oral pharmaceutical formulations of olanzapine |
| WO2005034921A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Andrx Pharmaceuticals Llc | Rapidly disintegrating formulation |
| US20070148218A1 (en) * | 2003-11-18 | 2007-06-28 | Gordon Ryan D | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| PL1838716T3 (pl) | 2005-01-05 | 2011-09-30 | Lilly Co Eli | Dihydrat embonianu olanzapiny |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| PL385455A1 (pl) * | 2005-04-22 | 2008-11-24 | Teva Pharmaceuticals Usa,Inc. | Doustna rozpadająca się farmaceutyczna tabletka preparatów olanzapiny |
| AU2006253007B2 (en) * | 2005-05-31 | 2012-12-20 | Alimentary Health Ltd | Feline probiotic Bifidobacteria |
| ATE512211T1 (de) * | 2005-05-31 | 2011-06-15 | Iams Company | Feline probiotische lactobacilli |
| US20070014847A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-18 | Ahmed Salah U | Coated capsules and methods of making and using the same |
| KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
| WO2007049304A2 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Jubilant Organosys Limited | Stable coated pharmaceutical formulation of olanzapine and process for preparing the same |
| GB0522473D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| GB0522474D0 (en) | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
| ES2279715B1 (es) * | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
| US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| WO2007134845A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Synthon B.V. | Olanzapine pharmaceutical composition |
| WO2008004033A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Bilim Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | A stable olanzapine formulation with antioxidants |
| CL2007002807A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-04-11 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren |
| EP2124966B1 (en) | 2007-02-01 | 2015-09-09 | IAMS Europe B.V. | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetabolites, avocado or avocado extracts |
| US8722133B2 (en) * | 2008-01-31 | 2014-05-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for production of orally rapidly disintegrating tablet comprising imidafenacin as active ingredient |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| AU2010229821A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-11-17 | Caitin, Inc. | Supersonic cooling system |
| US20110048048A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-03-03 | Thomas Gielda | Personal Cooling System |
| US8505322B2 (en) * | 2009-03-25 | 2013-08-13 | Pax Scientific, Inc. | Battery cooling |
| US20110051549A1 (en) * | 2009-07-25 | 2011-03-03 | Kristian Debus | Nucleation Ring for a Central Insert |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| US8365540B2 (en) * | 2009-09-04 | 2013-02-05 | Pax Scientific, Inc. | System and method for heat transfer |
| WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9517212B1 (en) * | 2012-11-15 | 2016-12-13 | Chandra Zaveri | Medicated adhesive pad arrangement |
| CN103919782B (zh) * | 2013-01-15 | 2016-12-28 | 天津药物研究院有限公司 | 一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法 |
| JP2016531151A (ja) * | 2013-09-13 | 2016-10-06 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | レファメチニブを含有する医薬組成物 |
| CN107007559B (zh) * | 2017-04-21 | 2020-05-15 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 |
| US11020403B2 (en) * | 2017-06-02 | 2021-06-01 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
| CN113143878A (zh) * | 2021-03-19 | 2021-07-23 | 杭州新诺华医药有限公司 | 奥氮平组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ZA922776B (en) * | 1991-04-29 | 1993-10-15 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| JPH05194225A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 安定化された抗潰瘍剤含有製剤 |
| DK0582368T3 (da) * | 1992-05-29 | 2001-02-05 | Lilly Co Eli | Thienobenzodiazepinderivater til behandling af forstyrrelser i centralnervesystemet |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5696115A (en) * | 1995-04-21 | 1997-12-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating nicotine withdrawal |
-
1996
- 1996-03-12 CR CR5278A patent/CR5278A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 EG EG25196A patent/EG24077A/xx active
- 1996-03-22 PE PE1996000204A patent/PE44997A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 IL IL11761196A patent/IL117611A/en unknown
- 1996-03-22 CO CO96014566A patent/CO4700474A1/es unknown
- 1996-03-22 CZ CZ19973001A patent/CZ296007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9630404T patent/SI0733367T1/xx unknown
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001064A patent/AP679A/en active
- 1996-03-22 TW TW085103453A patent/TW426526B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AT AT96301997T patent/ATE206924T1/de active
- 1996-03-22 SI SI9620041A patent/SI9620041A/sl unknown
- 1996-03-22 DE DE69615887T patent/DE69615887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AT AT00204708T patent/ATE284695T1/de active
- 1996-03-22 DK DK00204708T patent/DK1093815T3/da active
- 1996-03-22 KR KR1019970706592A patent/KR100408172B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 BR BR9607791A patent/BR9607791A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 CH CH02246/97A patent/CH691217A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SK SK1282-97A patent/SK283745B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 HU HU9800410A patent/HU225269B1/hu unknown
- 1996-03-22 UA UA97094738A patent/UA44766C2/uk unknown
- 1996-03-22 FI FI973749A patent/FI973749A0/fi unknown
- 1996-03-22 JP JP8529533A patent/JPH11502848A/ja active Pending
- 1996-03-22 NZ NZ306111A patent/NZ306111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DE DE19681287T patent/DE19681287T1/de not_active Ceased
- 1996-03-22 EA EA199700260A patent/EA000938B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT96301997T patent/PT733367E/pt unknown
- 1996-03-22 CA CA002216372A patent/CA2216372C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 ES ES00204708T patent/ES2232379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AR AR33587496A patent/AR001405A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 ZA ZA9602338A patent/ZA962338B/xx unknown
- 1996-03-22 GB GB9719817A patent/GB2313783B/en not_active Revoked
- 1996-03-22 PL PL96322579A patent/PL188316B1/pl unknown
- 1996-03-22 AR ARP960101877A patent/AR002720A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-03-22 EP EP96301997A patent/EP0733367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 MY MYPI96001086A patent/MY113440A/en unknown
- 1996-03-22 EE EE9700328A patent/EE03551B1/xx unknown
- 1996-03-22 EP EP00204708A patent/EP1093815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AU AU54280/96A patent/AU696601B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 CN CNB96192778XA patent/CN1178662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 SI SI9630707T patent/SI1093815T1/xx unknown
- 1996-03-22 ES ES96301997T patent/ES2164837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 TR TR97/01018T patent/TR199701018T1/xx unknown
- 1996-03-22 DK DK96301997T patent/DK0733367T3/da active
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003918 patent/WO1996029995A1/en not_active Ceased
- 1996-03-22 AT AT0902296A patent/AT405606B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DE DE69634053T patent/DE69634053T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 PT PT00204708T patent/PT1093815E/pt unknown
- 1996-03-22 RO RO97-01776A patent/RO118370B1/ro unknown
- 1996-09-20 US US08/716,922 patent/US5919485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-30 LU LU90115A patent/LU90115B1/fr active
- 1997-09-05 SE SE9703206A patent/SE9703206L/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 LT LT97-149A patent/LT4350B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 IS IS4565A patent/IS1903B/is unknown
- 1997-09-22 NO NO19974363A patent/NO320388B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 BG BG101901A patent/BG62594B1/bg unknown
- 1997-09-23 DK DK199701090A patent/DK173323B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 OA OA70083A patent/OA10511A/en unknown
- 1997-10-14 LV LVP-97-199A patent/LV11983B/en unknown
-
1998
- 1998-08-31 US US09/144,188 patent/US6190698B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-19 US US09/766,218 patent/US6780433B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-08 US US10/887,017 patent/US7229643B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173323B1 (da) | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepin-formulering | |
| AU719788B2 (en) | Coated particle formulation | |
| HK1009754A (en) | Formulation comprising coated olanzapine particles | |
| MXPA97007186A (en) | Oral formulation of 2-methyl-tieno-benzodiazep | |
| AU1284697A (en) | Method for treating excessive aggression |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |