PT733367E

PT733367E - Formulacoes de olanzapina oral

Info

Publication number: PT733367E
Application number: PT96301997T
Authority: PT
Inventors: George Randall Cochran; Tommy Clifford Morris
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2002-03-28
Also published as: TR199701018T1; PL188316B1; MX9707186A; HUP9800410A3; DK173323B1; GB2313783A; FI973749A0; CZ296007B6; CN1179102A; BG62594B1; US5919485A; FI973749A7; AR001405A1; SI9620041A; DK109097A; EA199700260A1; CR5278A; EE03551B1; ES2232379T3; EP1093815A1

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE OLANZAPINA ORAL "

Esta invenção proporciona uma formulação de comprimido farmaceuticamente elegante melhorada de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepina, a seguir referido como olanzapina, e processos para a preparação da mesma. A olanzapina tem-se mostrado bastante promissora no tratamento de pacientes psicóticos e está actualmente a ser avaliada para essa finalidade. São conhecidas certas formulações de comprimido da olanzapina, tal como descrito na Patente dos E.U. N° 5.229.382. No entanto, eram desejadas formulações orais melhoradas devido à sensibilidade à humidade, natureza metastável da olanzapina, tendência indesejável da olanzapina para descolorar na formulação de comprimido conhecida, e devido à surpreendente natureza potente da olanzapina. A presente invenção reivindicada proporciona uma formulação oral sólida farmaceuticamente elegante para compreender a olanzapina infimamente misturada com um agente de volume, ligante, desintegrante, um ligante seco para proporcionar inabilidade, e um lubrificante; em que tal formulação oral sólida é revestida com um polímero seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetílcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, co-polímero de éster do ácido metacrilato de dimetilaminometilo-acrilato de metilo, co-polímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, metilcelulose, e etilcelulose. -2- /%t

É particularmente preferido que o revestimento não contenha polietilenoglicol.

Além disso, a invenção proporciona um método para preparar formulações de olanzapina orais sólidas farmaceuticamente elegantes e estáveis contendo um revestimento de polímero seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, co-polímero do éster do ácido metacrilato de dimetilaminometilo-acrilato de metilo, co-polímero do acrilato de etilo-metacrilato de metilo, metilcelulose, e etilcelulose, obtido por uso de um granulador húmido com elevado corte aquoso acoplado a um processo de secagem em leito fluido. A olanzapina, é um composto potente exibindo actividade promissora para o uso no tratamento de pacientes psicóticos, tende a ser metastável, a sofrer descoloração farmaceuticamente indesejável, e exige cuidado para assegurar a homogeneidade da formulação sólida acabada.

Os requerentes descobriram que a olanzapina sofre descoloração indesejável quando em contacto com certos excipientes incluindo misturas em pó. Além disso, a descoloração agrava-se por condições de ar ambiente, a temperaturas elevadas, e por ambientes húmidos.

Embora o fenómeno de descoloração não produza um aumento no número de substâncias afins total, o aspecto acastanhado e sarapintado não é geralmente considerado farmaceuticamente aceitável para fins comerciais. Além disso, a descoloração é particularmente perturbante quando se administra uma formulação de comprimido a um paciente psicótico, que se pode sentir especialmente incomodado pela mudança de aspecto da sua medicação.

Os requerentes descobriram que revestir a formulação oral sólida com um polímero seleccionado do grupo consistindo em hidroxipropil-metilcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, co-polímero de éster do ácido metacrilato de dimetilaminometilo-acrilato de metilo, co-polímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, metilcelulose, e etilcelulose como revestimento ou sub-revestimento proporciona uma estabilidade física uniforme e previne de forma eficaz o fenómeno de descoloração indesejável na formulação. A formulação encontra-se preferencialmente numa forma de comprimido; no entanto, são também desejadas formulações granulosas e semelhantes.

Os revestimentos de polímero mais preferidos são os de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, e de etilcelulose. Um revestimento de polímero especialmente preferido é o de hidroxipropilmetilcelulose. É especialmente preferido que a formulação contenha a forma anidra da olanzapina mais estável, aqui referida como Forma II; no entanto; são contempladas outras formas da olanzapina. A Forma II apresenta um padrão típico de diffacção de raios x em pó representado pelos seguintes espaçamentos interplanares: d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 -4- ,Π Λν d 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 A seguir encontra-se um exemplo típico de um padrão de difracção de raios x para a Forma II em que d representa o espaçamento interplanar e I/Ij representam as intensidades relativas típicas: d I/Ii 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,4721 1,41 7,125 6,50 6,1459 3,12 6,071 5,12 5,4849 0,52 5,2181 6,86 5,1251 2,47 4,9874 7,41 4,7665 4,03 4,7158 6,80 4,4787 14,72 4,3307 1,48 4,2294 23,19 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 -6-

d I/Ii 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 1,47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77

Os padrões de difracção de raios x aqui expostos foram obtidos usando um diffactómetro de raios x em pó D5000 da Siemens tendo uma fonte de radiação de cobre 1¾ de comprimento de onda, λ = 1,541À. A formulação da invenção contém preferencialmente, como ingrediente activo, a Forma II substancialmente pura.

Tal como é aqui usado o termo "substancialmente pura" refere-se à Forma II associada com menos do que cerca de 5% de forma polimórfica indesejável da olanzapina (aqui referida como a "Forma Indesejável"), de preferência com menos do que cerca de 2% da Forma Indesejável, e mais preferível com menos do que cerca de 1% da Forma Indesejável. Além disso, a Forma II "substancialmente pura" irá conter menos do que cerca de 0,5% de substâncias afins, em que "substâncias afins" refere-se a impurezas químicas indesejáveis ou solvente residual ou água. Em particular, a Forma II "substancialmente pura" contém, de preferência, um teor em acetonitrilo inferior a cerca de 0,05%, e mais preferível, o teor em acetonitrilo é inferior a cerca de 0,005%. Adicionalmente, a Forma II preferida contém menos do que 0,5% de água associada.

Tal como é aqui usado, o termo "mamífero" deve-se referir à classe de Mamíferos de vertebrados superiores. O termo "mamífero" inclui, mas não se encontra limitado a, um humano. O termo "tratamento" tal como é aqui usado inclui profilaxias da situação mencionada ou melhoramento ou eliminação da situação uma vez esta estabelecida. A Forma II é a forma anidra mais estável da olanzapina conhecida e é portanto importante para o desenvolvimento comercial de formulações farmaceuticamente elegantes. A olanzapina pode apresentar, na presença de certos solventes e excipientes, uma forma de cristal indesejável, assim, ao fazer as composições da invenção é mais desejável preparar a formulação usando um método no qual não seja necessário a dissolução da olanzapina. A Forma II desejada pode ser convertida em formas polimórficas menos desejadas por contacto, por exemplo, com cloreto de metileno. Por outro lado, por exemplo, o contacto do polietilenoglicol com a olanzapina produz descoloração indesejável, em particular sob condições húmidas.

Os requerentes acreditam que a aplicação de um processo de compressão directa da mistura seca ou de processos de granulação a seco para preparar formulações orais sólidas criam uma maior probabilidade de ocorrer uma deficiente uniformidade da dose. Tendo em conta a natureza potente da olanzapina, toma-se imperativo a obtenção de uma consistente uniformidade da dose. Em conformidade com esta invenção, os Requerentes descobriram que o método mais eficaz para preparar formulações de olanzapina orais, farmaceuticamente elegantes e estáveis é uma granulação húmida com elevado corte aquoso acoplada a secagem em leito fluido.

Comprimidos não revestidos armazenados em condições ambientes (aproximadamente 23 °C e 40% de humidade relativa) em âmbar, em garrafas de polietileno de elevada densidade não mostram sinais de descoloração após 24 meses; no entanto, se a garrafa é aberta de tal forma que os comprimidos fiquem expostos a ar em condições ambiente ocorre descoloração ao fim de 5 dias.

Foi preparada uma formulação oral sólida com um sub-revestimento de hidroxipropilmetilcelulose e um revestimento de cor branca. A nova formulação não descorou após armazenamento durante 90 dias em prato aberto a 40°C, 60°C, 40°C/75% HR, temperatura ambiente com 75% de HR, ou a temperatura ambiente com 85% HR. É preferível o revestimento de hidroxipropilmetilcelulose que não contém polietilenoglicol para assegurar que não ocorra descoloração na superfície do comprimido. Proporciona uma barreira eficaz entre o revestimento de cor branca que proporciona um meio aceitável para a impressão e tratamento com cor do produto. O revestimento de hidroxipropilmetilcelulose proporciona uma barreira suficiente para prevenir descoloração atribuível ao polietilenoglicol no revestimento de cor branca. Foram avaliadas fórmulas de revestimento em filme branco alternativas contendo plastificadores alternativos; no entanto, nenhuma foi capaz de impedir a descoloração em todas as condições de teste após 90 dias de armazenamento. Assim, o revestimento ou sub-revestimento de hidroxipropilmetilcelulose é um componente surpreendente e importante de formulações orais sólidas farmaceuticamente elegantes da olanzapina.

Deve ser seleccionado um diluente ou agente de volume para proporcionar um aumento no tamanho do comprimido. O especialista pode usar métodos conhecidos para seleccionar um agente de volume que proporcione rigidez, friabilidade, e tempo de desintegração satisfatórios para uso farmacêutico. O agente de volume deve ser seleccionado para proporcionar um comprimido que por um lado tenha características desejadas pelo paciente e por outro obedeça a directivas reguladoras aplicáveis. A lactose é um agente diluente ou de volume especialmente preferido. Várias formas da lactose são apropriadas para tais formulações incluindo as formas anidra, hidratada e seca por pulverização. A forma mais desejada da lactose pode ser seleccionada com base na dissolução desejada, uniformidade do conteúdo, rigidez, friabilidade, e tempo de desintegração. O especialista na técnica está ciente dos requisitos reguladores para a rigidez, friabilidade, e tempo de desintegração e pode ajustar os agentes diluentes ou de volume, usando técnicas conhecidas, para alcançar as características físicas desejadas. A formulação deve incluir um ligante para uso no passo de granulação. O especialista pode escolher um ligante apropriado com base na viscosidade aceitável, e hidratação desejada. A hidroxipropilcelulose é especialmente preferida para uso como ligante no passo de granulação. A hidroxipropilcelulose pode variar no tamanho de partícula. A hidroxipropilcelulose de grau fino é especialmente preferida para a maioria das formulações reivindicadas. A formulação desejada inclui um desintegrante para uso na desintegração bem como nos pós fluíveis para facilitar o processo de desintegração. Existem uma série de graus disponíveis, e o grau pode ser seleccionado com base na variabilidade aceitável do lote. A crospovidona é um desintegrante particularmente preferível. Um grau fina da crospovidona proporciona uma consistência particularmente desejável entre os lotes. O especialista pode escolher ligantes secos apropriados usando para tal métodos conhecidos. Tais ligantes devem ser seleccionados para assegurar que seja alcançada friabilidade satisfatória. Como ligante seco, é mais preferida a celulose microcristalina; no entanto, podem ser seleccionados outros ligantes secos apropriados. Tal celulose microcristalina pode-se encontrar numa forma granulosa. O especialista pode escolher um lubrificante apropriado para prevenir a aderência e agarramento dos comprimidos ao compressor. O estearato de magnésio é um lubrificante preferido. O especialista pode facilmente escolher outros revestimentos de filme em dispersão aquosa (mistura de cores) apropriados para aplicação sobre a camada de hidroxipropilmetilcelulose. Tipicamente, a mistura de cores é uma mistura seca de ingredientes que podem ser dispersos em água e usados como uma dispersão aquosa para formulações sólidas de revestimento em filme. Um exemplo de uma mistura de cores típica é a que inclui hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, polissorbato 80, e dióxido de titânio. O especialista conhece uma série de tintas comestíveis que são apropriados para a impressão da formulação acabada. Por exemplo, uma tinta comestível típica é a que inclui goma-laca, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico, propilenoglicol, hidróxido de amónio, e FD&C Azul. A formulação sólida é de preferência sub-revestida com hidroxipropilmetilcelulose, revestida com um revestimento colorido, e impressa -11 - -11 - f , B__ t & Δα ι £<„l % é com uma tinta comestível. Se desejado, a formulação sólida pode ser polida usando métodos padrão tal como o polimento com cera de carnaúba. A olanzapina é eficaz sobre uma vasta gama de dosagem, dependendo a real dose administrada da situação a ser tratada. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, podem ser usadas dosagens desde cerca de 0,25 a 50 mg, de preferência desde 1 a 30 mg, e mais preferível 1 a 20 mg por dia. Normalmente é suficiente uma dose por dia, embora possam ser administradas doses divididas. Para o tratamento de desordens no sistema nervoso central, é apropriada uma amplitude de dose desde 1 a 30 mg, de preferência 1 a 20 mg por dia. A Forma II 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b][l,5]benzo-diazepina radiomarcada, pode ser detectada na saliva e assim o composto pode potencialmente ser monitorizado em pacientes para avaliar a tolerância.

Uma formulação preferida da invenção é uma formulação oral sólida compreendendo, como ingrediente activo, desde cerca de 1 até cerca de 20 mg de olanzapina, em que tal formulação oral sólida é revestida com hidroxipropilmetilcelulose. Especialmente preferida é uma formulação oral compreendendo, como quantidade eficaz do ingrediente activo, desde 1 a 20 mg de Forma II anidra de olanzapina, desde que tal formulação oral sólida seja revestida com hidroxipropilmetilcelulose.

Mais preferível, a formulação oral sólida está contida em materiais de empacotamento que protegem a formulação da humidade e da luz. Por exemplo, dentro dos materiais de empacotamento apropriados encontram-se garrafas de polietileno de elevada densidade coloridas com âmbar, garrafas de vidro coloridas com âmbar, e outros recipientes feitos de um material que inibe a passagem da luz. Mais preferível, o empacotamento irá incluir um envoltório dessecante. O recipiente pode ser selado com um vesicatório de folha de alumínio para proporcionar a protecção desejada e manter a estabilidade do produto.

Um estudo dos comprimidos sub-revestidos com hidroxipropil-metilcelulose numa garrafa colorida com âmbar contendo um envoltório dessecante armazenado em condições rigorosas, a 40°C/75% HR durante seis meses mostrou uma estabilidade farmaceuticamente aceitável com um aumento em substâncias afins total de 0,4% até cerca de 1,2%.

Os materiais para a presente invenção podem ser comprados ou preparados por uma série de procedimentos bem conhecidos dos entendidos na técnica. A olanzapina pode ser preparada da forma descrita por Chakrabarti na Patente dos E.U. N° 5.229.382 ('382), aqui incorporada por referência na sua totalidade. É mais desejável preparar uma formulação que se dissolva rapidamente e que compreenda a Forma II cristalina substancialmente pura. Tal Forma II de olanzapina cristalina substancialmente pura pode ser preparada usando as técnicas aqui descritas na infra secção de Preparação.

Os métodos para a caracterização do composto incluem, por exemplo, análises de padrão de raios x em pó, análises termogravimétricas (TGA), calorimetria de varrimento diferencial (DSC), análises titulométricas para a água, e análises de RMN de H1 para o teor em solvente.

Estudaram-se as formulações para assegurar que a Forma II polimorfa se encontrava substancialmente pura usando para tal RMN de polarização cruzada de 13Cl rotação de ângulo mágico (CP/MAS). Os espectros foram obtidos usando um espectrómetro de Varian Unity 400 MHz operando a -13-

uma frequência de carbono de 100,577 MHz e equipado com um acessório de sólidos completo e sondas Varian 5 mm ou 7 mm VT CP/MAS. As condições de medição foram optimizadas para a Forma II de olanzapina e foram as seguintes: 90° protão r.f. pulso 4,5 ms, tempo de contacto 1,1 ms, tempo de repetição do pulso 5 s, frequência de MAS 7,0 kHz, largura espectral 50 kHz, e tempo de aquisição 50 ms. Os desvios químicos tiveram como referência o CH3 do hexametilbenzeno (d = 17,3 ppm) por substituição de amostra. Concluiu-se que a Forma II polimorfa substancialmente pura é mantida ao longo do processo de formulação aqui reivindicado. Assim, as formulações desta invenção proporcionam a Forma II de olanzapina polimorfa substancialmente pura numa formulação farmaceuticamente elegante sem produzir transformação polimórfica indesejável.

Fomecem-se os seguintes exemplos com a finalidade de ilustrarem e não como sendo limitantes do alcance da invenção reivindicada.

Preparação 1

Olanzapina de grau técnico

Intermediário 1

Adicionou-se a um frasco de três tubuladuras apropriado o seguinte: 6 volumes 75 g 6 equivalentes

Dimetilsulfóxido (analítico) Intermediário 1 N-Metilpiperazina (reagente) O Intermediário 1 pode ser preparado usando métodos conhecidos do técnico especializado. Por exemplo, explica-se na patente '382 a preparação do Intermediário 1.

Adicionou-se uma tubo de aspersão de azoto para remover o amoníaco formado durante a reacção. Aqueceu-se a reacção a 120°C e manteve-se a essa temperatura ao longo do decurso da reacção. Seguiram-se as reacções por HPLC até não ter reagido < 5% do intermediário 1. Após se ter completado a reacção, deixou-se que a mistura arrefece-se lentamente até 20°C (cerca de 2 horas). Transferiu-se então a mistura reaccional para um frasco de fundo redondo com três tubuladuras apropriado num banho de água. Adicionou-se a esta solução, com agitação, 10 volumes de metanol de grau reagente e agitou-se a reacção a 20°C durante 30 minutos. Adicionaram-se lentamente e durante cerca de 30 minutos três volumes de água. Arrefeceu-se a lama da reacção até zero a 5°C e agitou-se durante 30 minutos. Filtrou-se o produto e lavou-se o bolo húmido com metanol arrefecido. Secou-se o bolo húmido em vácuo a 45°C durante a noite. O produto foi identificado como olanzapina técnica.

Rendimento: 76,7%; Potência: 98,1%

Preparação 2

Forma II

Suspendeu-se uma amostra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina de grau técnico em acetato de etilo anidro (2,7L). Aqueceu-se a mistura a 76nC c mantcve-se a 76°C durante 30 minutos. Permitiu-se que a mistura arrefece-se até 25°C. Isolou-se o produto resultante usando filtração em vácuo. O produto foi identificado como Forma II usando análises de raios x em pó.

Quantidade produzida: 197 g. O processo acima descrito para preparar a Forma II proporciona um produto farmaceuticamente elegante com potência >97%, total de substâncias afins < 0,5% e um rendimento isolado > 73%. EXEMPLO 1

Dissolveu-se uma porção da hidroxipropilcelulose em água purificada para formar uma solução para granulação. Combinou-se a hidroxipropilcelulose remanescente (total de 4% p/p no peso de comprimido final), com uma qualidade fina extra, com a olanzapina (1,18% p/p), lactose (79,32% p/p) e uma porção da crospovidona (5% p/p) num granulador de elevado corte. Todos os ingredientes foram peneirados com segurança antes da adição e misturados a seco no granulador. Esta mistura foi então granulada com a solução de hidroxipropilcelulose no granulador de elevado corte. A granulação foi dimensionada a húmido usando métodos padrão. A granulação húmida foi então seca num secador de leito fluidizado e particulada. O material foi então adicionado a um misturador de caixa rolante.

Adicionaram-se os pós fluíveis consistindo de celulose micro-cristalina (granulosa) (10% p/p), estearato de magnésio (0,5% p/p), e a crospovidona restante à granulação particulada. Combinou-se e comprimiu-se a mistura com a ferramenta apropriada no equipamento de compressão de comprimidos.

Sub-revestimento:

Misturou-se hidroxipropilmetilcelulose (10% p/p) com água purificada para formar uma solução. Dividiram-se os núcleos dos comprimidos em secções aproximadamente iguais e foram revestidos por pulverização com a solução de hidroxipropilmetilcelulose. A operação foi levada a cabo numa bacia de revestimento perfurado.

Revestimento do Núcleo dos Comprimidos

Misturou-se Mistura de Cor Branca (hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol, polissorbato 80, e dióxido de titânio) com água purificada para formar a suspensão de revestimento. Dividiram-se os comprimidos sub-revestidos em secções aproximadamente iguais e revestiram-se por pulverização com a suspensão de revestimento acima descrita. A operação foi levada a cabo numa bacia de revestimento perfurado.

Os comprimidos revestidos foram levemente polvilhados com a cera de carnaúba e impressos com identificação apropriada. EXEMPLO 2

Repetiu-se substancialmente o processo acima descrito no Exemplo 1 usando os seguintes ingredientes para proporcionar formulações de comprimido farmaceuticamente elegantes contendo 1, 2,5, 5, 7,5, e 10 mg de olanzapina, respectivamente, por comprimido: 1 ma de olanzapina por comprimido:

Nome dos Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente Activo Olanzapina 1,0 Outros Ingredientes Lactose 67,43 Hi droxipropilcelulose 3,40 Crospovidona 4,25 Celulose Microcristalina 8,50 Estearato de Magnésio 0,42 Sub-revestimento Hidroxipropilmetilcelulose 1,70 Revestimento Mistura de Cor Branca 3,47 Polimento Cera de Carnaúba residual Impressão Tinta Azul Comestível residual

Comprimidos com 2.5 mg de olanzapina:

Nome dos Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente Activo Olanzapina 2,5 Outros Ingredientes Lactose 102,15 Hidroxipropilcelulose 5,20 Crospovidona 6,50 Celulose Microcristalina 13,0 Estearato de Magnésio 0,65 Sub-revestimento Hidroxipropilmetilcelulose 2,60 Revestimento Mistura de Cor Branca 5,30 Polimento Cera de Carnaúba residual Impressão Tinta Azul Comestível residual

Comprimidos com 5.0 mg de olanzapina:

Nome dos Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente Activo Olanzapina 5,0 Outros Ingredientes Lactose 156,00 Hidroxipropilcelulose 8,00 Crospovidona 10,00 Celulose Microcristalina 20,00 Estearato de Magnésio 1,00 Sub-revestimento Hidroxipropilmetilcelulose 4,00 Revestimento Mistura de Cor Branca 8,16 Polimento Cera de Carnaúba residual Impressão Tinta Azul Comestível residual

Comprimidos com 7.5 mg de olanzapina:

Nome dos Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) Ingrediente Activo Olanzapina 7,50 Outros Ingredientes Lactose 234,00 Hidroxipropilcelulose 12,00 Crospovidona 15,00 Celulose Microcristalina 30,00 Estearato de Magnésio 1,50 Sub-revestimento Hidroxipropilmetilcelulose 6,00 Revestimento Mistura de Cor Branca 12,24 Polimento Cera de Carnaúba residual Impressão Tinta Azul Comestível residual -19-

Comprimidos com 10.0 mg de olanzapina:

Nome dos Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) ingrediente Activo Olanzapina 10,00 Outros Ingredientes Lactose 312,00 Hidroxipropilcelul ose 16,00 Crospovidona 20,00 Celulose Microcristalina 40,00 Estearato de Magnésio 2,00 Sub-revestimento Hidroxipropilmetilcelulose 8,00 Revestimento Mistura de Cor Branca 16,32 Polimento Cera de Carnaúba residual Impressão Tinta Azul Comestível residual

Lisboa, 6 de Dezembro de 2001 C,.,-»wLj

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação oral sólida compreendendo olanzapina como ingrediente activo intimamente misturada com um agente de volume; ligante, desintegrante, um ligante seco para assegurar friábilidade adequada, e um lubrificante; em que tal formulação oral sólida é revestida com um polímero seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietil-celulose, metil-hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil-celulose, polivinilpirrolidona, metacrilato de dimetilaminometilo, co-polímero de éster do ácido metilacrilato, co-polímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, metilcelulose, e etilcelulose, com a condição do revestimento ou polímero ser isento de polietolenoglicol.
2. Uma formulação tal como reivindicado pela Reivindicação 1, em que o revestimento de polímero é seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, e etilcelulose.
3. Uma formulação tal como reivindicado pela Reivindicação 2, em que o revestimento de polímero é hidroxipropilmetilcelulose.
4. Uma formulação tal como reivindicado por qualquer uma das Reivindicações 1 a 3 em que o revestimento de polímero não contém propi-lenoglicol.
5. Uma formulação tal como reivindicado pela Reivindicação 4, em que o agente de volume é a lactose.
6. Uma formulação tal como reivindicado pela Reivindicação 4, em que o ligante é a hidroxipropilcelulose e o desintegrante é a crospovidona. * -2- Aj f
7. Uma formulação tal como reivindicado por qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, em que o ligante seco é a celulose microcristalina.
8. Uma formulação tal como reivindicado por qualquer uma das Reivindicações 1 a 7,em que o lubrificante é o estearato de magnésio.
9. Uma formulação tal como reivindicado por qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, em que a hidroxipropilmetilcelulose é um sub-revestimento que é adicionalmente revestido com um revestimento de filme em dispersão aquosa.
10. Uma formulação tal como reivindicado pela Reivindicação 9, em que a formulação sólida é impressa usando uma tinta comestível.
11. Uma formulação tal como reivindicado pela Reivindicação 9 em que a formulação compreende desde cerca de 1 até cerca de 3 % p/p de olanzapina; desde cerca de 69,5 até cerca de 87,5 % p/p de lactose; desde cerca de 3,5 até cerca de 4,5 % p/p de hidroxipropilcelulose; desde cerca de 4 até cerca de 6 % p/p de crospovidona; desde cerca de 9 até cerca de 11 % p/p de celulose microcristalina; e desde cerca de 0,25 até cerca de 1 % p/p em estearato de magnésio.
12. Uma formulação tal como reivindicado por qualquer uma das Reivindicações 1 a 11 em que a formulação sólida é um comprimido.
13. Uma formulação tal como reivindicado pela Reivindicação 12, em que cada comprimido proporciona uma dose de olanzapina seleccionada do grupo que consiste em 1, 2,5, 5, 7,5,10,15, e 20 mg. I *-·& -3-
14. Uma formulação tal como reivindicado por qualquer uma das Reivindicações 1 a 13 em que a olanzapina é a Forma II polimorfa substancialmente pura tendo um padrão típico de diffacção de raios x em pó representado pelos seguintes espaçamentos interplanares: d (A) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 -4- Μ&-

d (A) 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007
15. Um processo para preparar uma formulação oral sólida farmaceuticamente elegante e estável contendo olanzapina como um ingrediente activo e tendo um revestimento de polímero seleccionado do grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, co-polímero de éster do ácido metacrilato de dimetilaminometilo-acrilato de metilo, co-polímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, metilcelulose, e etilcelulose, compreendendo a granulação húmida aquosa com elevado corte com secagem em leito fluido
16. Um processo tal como reivindicado pela Reivindicação 15 em que a olanzapina é a Forma II polimorfa substancialmente pura tendo um padrão de difracção típico de raios x em pó representado pelos seguintes espaçamentos interplanares: -5 - d(A) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 -6- d (A) 2,7217 2,6432 2,6007
17. Uma formulação sólida tal como reivindicado por qualquer uma das Reivindicações 1 a 14 para o uso no tratamento de uma situação seleccionada do grupo que consiste em psicose, esquizofrenia, uma desordem tipo esquizofrénica, ansiedade moderada, uma desordem gastrintestinal, e mania aguda. Lisboa, 6 de Dezembro de 2001 • AtW I* c— ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industria) RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA