PL188316B1

PL188316B1 - Stały preparat do podawania doustnego zawierającyolanzapinę i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL188316B1
Application number: PL96322579A
Authority: PL
Inventors: George Randall Cochran; Tommy Clifford Morris
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1995-03-24
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2005-01-31
Also published as: AR002720A1; SI1093815T1; DK0733367T3; PT1093815E; US6190698B1; IL117611A; US20010018071A1; BG62594B1; CZ300197A3; TR199701018T1; GB2313783A; CA2216372A1; EG24077A; EA199700260A1; US7229643B2; LU90115B1; JPH11502848A; FI973749A7; EP0733367A1; AP679A

Abstract

1. Staly preparat do podaw ania doustnego zaw ierajacy olanzapine jako substan- cje czynna dokladnie zm ieszana z w ypelniaczem , substancja w iazaca, substancja ro z- sadzajaca, sucha substancja w iazaca i substancja sm arujaca, pow leczony po w lóczka z polim eru, zn am ien n y tym , ze je st pow leczony hydroksypropylom etyloceluloza w ol- na od poliglikolu etylenow ego. 14. Sposób w ytw arzania stalego preparatu do podaw ania doustnego zaw ierajace- go olanzapine jako substancje czynna i pow leczonego pow loczka z polim eru, z n a - m ienny tym , ze prow adzi sie granulacje na m okro w w arunkach wodnych, z zastoso- waniem duzych naprezen scinajacych, i suszenie w zlozu fluidalnym , po czym nanosi sie powloczke z hydroksypropylom etylocelulozy wolnej od poliglikolu etylenowego. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są stały preparat do podawania doustnego zawierający olanzapinę i sposób jego wytwarzania.

Olanzapina, czyli 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina, okazała się bardzo obiecująca w leczeniu pacjentów psychotycznych i aktualnie bada się to jej zastosowanie. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 znane są pewne preparaty farmaceutyczne olanzapiny w postaci tabletki. Jednakże ze względu na wrażliwość na wilgoć, metastabilny charakter olanzapiny, tendencję olanzapiny do niepożądanych zmian zabarwienia w znanych preparatach farmaceutycznych w postaci tabletki, a także w świetle niespodziewanie silnego działania olanzapiny, istnieje zapotrzebowanie na ulepszone preparaty do podawania doustnego.

Olanzapina, silnie działający związek wykazujący obiecujące działanie w leczeniu pacjentów psychotycznych, wykazuje tendencję do metastabilności, ulega farmaceutycznie niepożądanym odbarwieniom i wymaga specjalnych zabiegów dła zapewnienia jednorodności gotowego stałego preparatu.

Odkryto, że olanzapina ulega niepożądanym zmianom zabarwienia na skutek kontaktu z pewnymi zarobkami, w tym mieszankami proszkowymi. Ponadto zmiana zabarwienia może się pogłębić w wyniku oddziaływania powietrza z otoczenia, podwyższonej temperatury i wilgotnego środowiska.

Jakkolwiek zjawisko zmiany zabarwienia nie wiąże się ze zwiększeniem całkowitej liczby pokrewnych substancji, brązowienie i ukazywanie się plam jest ogólnie uważane za niedopuszczalne w przypadku preparatów handlowych. Ponadto zmiana zabarwienia jest szczególnie kłopotliwa, gdy preparat w postaci tabletki jest podawany pacjentom psychotycznym, którzy mogą być szczególnie zaniepokojeni zmieniającym się wyglądem ich leku.

Nieoczekiwanie odkryto, że powleczenie stałego preparatu do podawania doustnego polimerem jako po włóczką lub podpo włóczką, zapewnia równomierną trwałość fizyczną i skutecznie zapobiega niepożądanemu zjawisku zmiany zabarwienia preparatu.

Zatem zgodny z wynalazkiem stały preparat do podawania doustnego zawierający olanzapinę jako substancję czynną dokładnie zmieszaną z wypełniaczem, substancją wiążącą, substancją rozsadzającą, suchą substancją wiążącą i substancją smarującą, powleczony powłoczką z polimeru, charakteryzuje się tym, że jest powleczony hydroksypropylometylocelulozą wolną od poliglikolu etylenowego.

Preparat według wynalazku korzystnie ma powłoczkę polimerową wolną od glikolu propylenowego.

Preparat według wynalazku korzystnie jako wypełniacz zawiera laktozę.

Preparat według wynalazku korzystnie jako substancję wiążącą zawiera hydroksypropylocelulozę, a jako substancję rozsadzającą zawiera usieciowany poliwinylopirolidon.

Preparat według wynalazku korzystnie jako suchą substancję wiążącą zawiera celulozę mikrokrystaliczną, a jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezowy.

Korzystnie w preparacie według wynalazku powłoczka z hydroksypropylometylocelulozy jest powleczona powłoczką wytworzoną z wodnej dyspersji błonotwórczej.

Korzystnie preparat według wynalazku ma nadruk atramentem jadalnym, oraz korzystnie zawiera od około 1 do około 3% wagowych olanzapiny, od około 69,5 do około 87,5% wagowych laktozy, od około 3,5 do około 4,5% wagowych hydroksypropylocelulozy, od około 4 do około 6% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, od około 9 do około 11% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i od około 0,25 do około 1% stearynianu magnezowego.

Korzystną postacią preparatu jest tabletka, jednakże pożądane są także preparaty w postaci granulatu itp.

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera olanzapinę w dawce 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 lub 20 mg.

188 316

Preparat według wynalazku korzystnie jako olanzapinę zawiera zasadniczo czystą polimorficzną Postać D mającą charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony z użyciem następujących odległości międzypłaszczyznowych: d (x 1O'¹⁰ m) 10,2689,

8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.

Poniżej przedstawiono typowy przykładowy dyfraktogram rentgenowski dla Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/j oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d	I/Ir
10,2689	100,00
8,577	1,96
7,4721	1,41
7,125	6,50
6,1459	3,12
6,071	5,12
5,4849	0,551
5,2181	6,,6
5,1251	2,47
4,9874	77»
4,7665	4,03
4,7158	6680
4,4787
4,3307	l/H
4,2294	23J9
4,141	111^8
3,9873	9,01
3,7206
3,5645	2^^2
3,5366	4,88
3,3828	3Λ4
3,2516	1,22
3,134	0,81
3,0848	0,44
3,0638	1,34
3,0111	3,351
2,8739	0077
2,8102	l.m
2,7217	0012
2,6432	1,22
2,6007	0077

Powyzsze dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano przy użyciu rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000 z miedzianym źródłem promieniowania K< o długości fali X = 1,541 x 10'™ m.

Korzystnie stały preparat według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu stanów wybranych z grupy obejmującej psychozy, schizofrenię, zaburzenia o postaci schizofrenii, łagodne stany lękowe, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i ostre stany pobudzenia maniakalnego.

Stwierdzono, ze proces bezpośredniego prasowania suchej mieszanki lub proces granulacji na sucho dla wytworzenia stałych preparatów do podawania doustnego sprzyjają uzyskaniu nierównomiernych dawek. W świetle dużej siły działania olanzapiny równomierność dawek jest konieczna.

Zatem zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania stałego preparatu do podawania doustnego zawierającego olanzapinę jako substancję czynną i powleczonego powłoczką z polimeru, charakteryzuje się tym, ze prowadzi się granulację na mokro w warunkach wodnych, z za188 316 stosowaniem dużych naprężeń ścinających, i suszenie w złozu fluidalnym, po czym nanosi się powłoczkę z hydroksypropylometylocelulozy wolnej od poliglikolu etylenowego.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się zasadniczo czystą polimorficzną Postać II olanzapiny o powyżej podanym charakterystycznym proszkowym rentgenogramie dyfrakcyjnym.

Stosowane tu określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do Postaci II o zawartości niepożądanej polimorficznej postaci olaznapiny (zwanej „postacią niepożądaną”) poniżej około 5%, korzystnie o zawartości postaci niepożądanej poniżej około 2%, a jeszcze korzystniej o zawartości postaci niepożądanej poniżej około 1%. Ponadto określenie „zasadniczo czysta” Postać II odnosi się do zawartości pokrewnych substancji poniżej 0,5%, przy czym określenie „pokrewne substancje” odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalnika czy wody. W szczególności „zasadniczo czysta” Postać II powinna zawierać acetonitryl w ilości mniejszej niz około 0,05%, a korzystniej w ilości mniejszej niz około 0,005%. Ponadto Postać II korzystnie zawiera mniej niż 0,5% zasocjowanej wody.

Użyte tu określenie „ssak” odnosi się do kręgowców należących do gromady Mammalia. Określenie „ssak” obejmuje, lecz nie wyłącznie, człowieka. Użyte tu określenie „leczenie” obejmuje profilaktykę wymienionych schorzeń, względnie złagodzenie lub wyeliminowanie choroby, która już wystąpiła.

Postać Π jest najtrwalszą znaną bezwodną formą olanzapiny, a zatem jest ważna dla opracowania handlowych preparatów farmaceutycznie estetycznych. W obecności pewnych rozpuszczalników i zarobek olanzapina może tworzyć niepożądaną formę krystaliczną, dlatego w przypadku wytwarzania środków według wynalazku najbardziej pożądane jest wytwarzanie preparatu z użyciem sposobów nie wymagających rozpuszczania olanzapiny. Pożądaną Postać Π można przeprowadzić w mniej pożądaną postać polimorficzną, np. poprzez kontakt z chlorkiem metylenu. Ponadto w wyniku zetknięcia olanzapiny z np. poliglikolem etylenowym zachodzą niepożądane zmiany zabarwienia, szczególnie w obecności wilgoci.

Nie powleczone tabletki przechowywane w warunkach otoczenia (około 23 °C przy względnej wilgotności 40%) w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości barwy bursztynu nie wykazywały oznak zmiany zabarwienia po 24 miesiącach, natomiast gdy butelka była otwarta i tabletki były wystawione na działanie warunków otoczenia i powietrza, zmiana zabarwienia występowała w ciągu 5 dni.

Nowy stały preparat do podawania doustnego wytworzono z użyciem podpowłoczki z hydroksypropylometylocelulozy i białej powłoczki. Ten nowy preparat nie zmienił zabarwienia po 90 dniach przechowywania w otwartym naczyniu w 4Ó°C, 60°C i 40°C przy wilgotności względnej 75%, względnie w temperaturze otoczenia przy wilgotności względnej 75% albo w temperaturze otoczenia przy wilgotności względnej 85%. Powłoczka z hydroksypropylometylocelulozy wolna od poliglikolu etylenowego zapewnia niewystępowanie przebarwienia powierzchni tabletki. Stanowi ona skuteczną barierę pomiędzy białą powłoczką, która dobrze nadaje się do oznakowania nadrukiem i nadaje produktowi właściwą barwę. Powłoczka z hydroksypropylometylocelulozy jest dostateczną barierą zapobiegającą zmianom zabarwienia pod działaniem poliglikolu etylenowego w powłoce barwy białej. Poddano ocenie alternatywne powłoczki w postaci białych błon zawierające alternatywne zmiękczacze, jednak żadna z nich nie była w stanie zapobiec zmianie zabarwienia we wszystkich warunkach testowych po 90 dniach przechowywania. Tak więc powłoczka lub podpowłóczka z hydroksypropylometylocelulozy stanowi zaskakujący i ważny składnik farmaceutycznie estetycznych stałych preparatów olanzapiny do podawania doustnego.

Rozcieńczalnik lub wypełniacz powinny być tak dobrane, by zapewnić większy rozmiar tabletki. Fachowcy potrafią znanymi sposobami dobrać wypełniacz zapewniający twardość, kruchość i zadowalający okres rozpadu preparatu farmaceutycznego. Należy wybrać wypełniacz umożliwiający wytworzenie tabletki o cechach pożądanych przez pacjenta i spełniającą wymagania podane w stosownych przepisach.

Jak stwierdzono powyżej szczególnie korzystnym rozcieńczalnikiem lub wypełniaczem jest laktoza. Różne postacie laktozy są odpowiednie w przypadku omawianych preparatów, w tym postacie bezwodne, uwodnione i suszone rozpryskowo. Najbardziej pożądaną postać laktozy można wybrać wziąwszy pod uwagę wymaganą rozpuszczalność, jednorodność za6

188 316 wartej w preparacie substancji, twardość, kruchość i okres rozpadu. Fachowcy znają ustalone przepisami wymagania co do twardości, kruchości i okresu rozpadu i potrafią dostosować rozcieńczalniki lub wypełniacze z użyciem znanych technik tak, aby osiągnąć wymaganą charakterystykę fizyczną.

Preparat powinien zawierać substancję wiążącą użyteczną w etapie granulacji. Fachowcy potrafią wybrać odpowiednią substancję wiążącą kierując się dopuszczalną lepkością i wymaganym uwodnieniem. Jak stwierdzono powyżej szczególnie korzystną substancją wiążącą w etapie granulacji jest hydroksypropyloceluloza. Wielkość cząstek hydroksypropylocelulozy może być zmienna. W przypadku większości preparatów szczególnie korzystna jest drobnocząstkowa hydroksypropyloceluloza.

Pożądany preparat zawiera substancję rozsadzającą, która znajduje zastosowanie zarówno w przypadku granulatów, jak i proszków sypkich, ułatwiając proces ich rozpadu. Dostępne są różne gatunki, przy czym doboru gatunku dokonuje się biorąc pod uwagę dopuszczalną zmienność szarż. Jak stwierdzono powyżej szczególnie korzystną substancją rozsadzającą jest usieciowany poliwinylopirolidon. Drobnocząstkowy usieciowany poliwinylopirolidon zapewnia szczególnie pożądaną powtarzalność szarż.

Fachowcy mogą dobrać odpowiednie suche substancje wiążące znanymi sposobami. Takie substancje wiążące należy dobrać tak, by zapewniały one zadowalającą kruchość. Jak stwierdzono powyżej najkorzystniejszą suchą substancją wiążącą jest celuloza mikrokrystaliczna, jednak można także wybrać inne odpowiednie suche substancje wiążące. Taka celuloza mikrokrystaliczna może mieć formę granulatu.

Fachowcy mogą dobrać odpowiednią substancję smarującą zapobiegającą przylepianiu się i kruszeniu tabletki w tabletkarce. Jak stwierdzono powyżej jedną z korzystnych substancji smarujących jest stearynian magnezowy.

Fachowcy mogą z łatwością wybrać inne odpowiednie powłoczki wytwarzane z wodnych dyspersji błonotwórczych (mieszanki barwne) do stosowania na warstwę hydroksypropylometylocelulozy. Na ogół mieszanką barwną jest sucha mieszanka składników, które mogą być zdyspergowane w wodzie i użyte w postaci wodnej dyspersji dla powleczenia stałych preparatów powłoczką w postaci błony. Przykładowa mieszanka barwna zawiera hydroksypropylometylocelulozę, poliglikol etylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu.

Dla wykonywania nadruków na gotowym preparacie stosuje się różne odpowiednie jadalne atramenty znane fachowcom. Dla przykładu typowy atrament jadalny składa się z szelaku, etanolu, izopropanolu, n-butanolu, glikolu propylenowego, wodorotlenku amonowego i niebieskiego barwnika dopuszczonego do stosowania w lekach, kosmetykach i żywności.

Stały preparat najkorzystniej ma podpowłóczkę z hydroksypropylometylocelulozy powleczoną powłoczką barwną i jest oznakowany nadrukiem z jadalnego atramentu. W razie potrzeby stały preparat można wypolerować znanymi sposobami, np. drogą polerowania woskiem kamauba.

Olanzepina jest skuteczna w szerokim zakresie dawkowania, przy czym rzeczywiste stosowane dawki będą zależeć od leczonego stanu. Przykładowo w leczeniu ludzi dorosłych można stosować dawki około 0,25 - 50 mg, korzystnie 1-30 mg, a korzystniej 1-20 mg na dzień. Zwykle wystarczające jest jednorazowe podanie dawki w ciągu dnia, chociaż można także podawać dawki podzielone. Przy leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego odpowiedni zakres dawkowania to 1 - 30 mg, korzystnie zaś 1 - 20 mg na dzień. Postać II 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepiny znaczoną izotopami promieniotwórczymi można wykryć w ślinie, a zatem istnieje potencjalna możliwość monitorowania, czy pacjenci przyjmują lek.

Korzystnym preparatem według wynalazku jest stały preparat do podawania doustnego zawierający od około 1 do około 20 mg olanzapiny jako substancji czynnej. Szczególnie korzystny jest preparat do podawania doustnego zawierający 1 - 20 mg bezwodnej Postaci II olanzapiny jako skuteczną ilość substancji czynnej.

Najkorzystniej stały preparat do podawania doustnego jest umieszczony w materiałach opakowaniowych chroniących preparat przed wilgocią i światłem. Przykładowo odpowiednimi materiałami opakowaniowymi są butelki wykonane z polietylenu o wysokiej gęstości barwy bursztynowej, butelki szklane barwy bursztynowej i inne pojemniki wytworzone z mate188 316 riałów zapobiegających przenikaniu światła. Najkorzystniej opakowanie będzie zawierać pakiet ze środkiem suszącym. Ten pojemnik może być uszczelniony pęcherzykową folią aluminiową dla zapewnienia wymaganej ochrony i zachowania trwałości produktu.

Badania tabletek pokrytych podpowłóczką z hydroksypropylometylocelulozy przechowywanych w butelkach ze szkła bursztynowej barwy zawierających pakiet ze środkiem suszącym, przechowywanych w surowych warunkach (40°C/wilgotność względna 75%) przez 6 miesięcy, wykazały farmaceutycznie dopuszczalną trwałość, przy wzroście całkowitej zawartości substancji pokrewnych 0,4% - 1,2%.

Substancje wyjściowe do stosowania zgodnie z wynalazkiem można kupić lub wytworzyć wieloma rożnymi sposobami dobrze znanymi fachowcom. Olanzapinę można wytworzyć sposobem podanym przez Chakrabarti w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5229382 ('382). Najbardziej pożądane jest wytwarzanie preparatu szybko rozpuszczalnego, zawierającego zasadniczo czystą krystaliczną Postać II olanzapiny. Taką zasadniczo czystą krystaliczną Postać II olanzapiny można wytworzyć technikami opisanymi tu i w zamieszczonych dalej przepisach.

Sposoby charakteryzowania związku obejmowały np. rentgenowską analizę proszkową, analizę termograwimetryczną (TGA), różnicową kałoiymetrię skaningową (DSC), analizę miareczkową na zawartość wody i analizę H'-NMR na zawartość rozpuszczalników.

Preparaty badano dla upewnienia się czy polimorficzna Postać II była zasadniczo czysta z użyciem (¹³C CP/MAS) nMr (NMR i³C z polaryzacją krzyżową/wirowaniem pod kątem magicznym). Widma otrzymano przy użyciu spektrometru 400 MHz Varian Unity pracującego na częstotliwości węgla 100,577 MHz, wyposażonego w pełny zastaw stałych wzorców i sondy Varian 5 mm lub 7 mm VT CP/MAS. Zastosowano następujące warunki pomiarowe zoptymalizowane dla Postaci II olanzapiny: impuls r.f. protonu (90°) 4,5 ms, czas kontaktu 1,1 ms, czas powtarzania impulsu 5 s, częstotliwość MAS 7,0 kHz, szerokość spektralna 50 kHz i czas dostępu 50 ms. Przesunięcia chemiczne odnoszono do grupy CH3 heksametylobenzenu (d = 17,3 ppm) poprzez zamianę próbek. Ustalono, że proces formułowania według wynalazku zapewnia utrzymanie zasadniczo czystej polimorficznej Postaci II olanzapiny. Tak więc preparaty według wynalazku dostarczają zasadniczo czystej polimorficznej Postaci II olanzapiny w formie farmaceutycznie estetycznego preparatu, bez zachodzenia niepożądanych przemian polimorficznych.

Przepis 1

Olanzapina techniczna

Związek wyjściowy 1

W odpowiedniej trój szyjnej kolbie umieszczono następujące składniki:

Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy) : 6 objętości

Związek wyjściowy 1 : 75 g

N-metylopiperazyna (reagent) : 6 równoważników

Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób otrzymywania Związku wyjściowego 1 opisano w patencie nr '382.

Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaz azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC az do pozostania < 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego. Gdy reakcja zaszła do końca, mie8

188 316 szaninę odstawiono do powolnego schłodzenia do 20°C (około 2 godzin). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odfiltrowano, a mokry placek filtracyjny przemyto schłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny suszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę techniczną. Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%.

Przepis 2

Postać II Próbkę technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-l-piperazynylo)-10H-tieno[2,3-b]-[l,5]benzodiazepiny (270 g) zawieszono w bezwodnym octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać II. Wydajność: 197 g.

Powyższy sposób wytwarzania Postaci II dostarcza produktu farmaceutycznie estetycznego, o czystości > 97% i całkowitej zawartości związanych substancji < 0,5%, z wydajnością wyodrębnienia > 73%.

Przykład 1

Część hydroksypropylocelulozy rozpuszczono w oczyszczonej wodzie z wytworzeniem roztworu do granulowania. Pozostałą część hydroksypropylocelulozy (całkowity udział wagowy 4,0% w końcowej masie tabletki), o najwyższej czystości, połączono z olanzapiną (udział wagowy 1,18%), laktozą (udział wagowy 79,32 %) i częścią usieciowanego poliwinylopirolidonu (udział wagowy 5%) w granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Wszystkie składniki zostały dla bezpieczeństwa przesiane i zmieszane na sucho przed wprowadzeniem do granulatora. Następnie mieszaninę poddano granulacji z użyciem roztworu hydroksypropylocelulozy w tym granulatorze zapewniającym wysokie naprężenia ścinające. Granulat posortowano na mokro z użyciem standardowych metod. Mokiy granulat wysuszono następnie w suszarce ze złożem fluidalnym i posortowano. Ten materiał dodano następnie do mieszalnika bębnowego.

Do posortowanego granulatu dodano proszku złożonego z celulozy mikrokrystalicznej (granulat) (udział wagowy 10%) i stearynianu magnezowego (udział wagowy 0,5%) oraz resztę usieciowanego poliwinylopirolidonu. Mieszaninę poddano mieszaniu i sprasowano w tabletkarce z odpowiednim oprzyrządowaniem.

Powlekanie podpowłoczką:

Hydroksypropylometylocelulozę (udział wagowy 10%) zmieszano z oczyszczoną wodą z wytworzeniem roztworu. Rdzenie tabletek podzielono w przybliżeniu na równe sekcje i powleczono przez rozpylenie roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Operację wykonano w perforowanej powlekarce panwiowej.

Powlekanie rdzeni tabletek

Zmieszano Color Mixture White (mieszaninę nadającą barwę białą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, poliglikol etylenowy, polisorbat 80 i ditlenek tytanu) z wodą oczyszczoną z wytworzeniem suspensji powlekającej. Tabletki pokryte warstwą podpowłoczki podzielono w przybliżeniu na równe sekcje i powleczono przez rozpylenie wyżej opisanej suspensji do wytwarzania powłoczki. Operację tę przeprowadzono w perforowanej panwi do powlekania

Powleczone tabletki opudrowano lekko woskiem kamauba i nadrukowano na nie odpowiednie znaki identyfikacyjne.

Przykład 2

Powtórzono proces zasadniczo jak opisany w przykładzie 1 z użyciem ponizszych składników, z wytworzeniem farmaceutycznie estetycznych preparatów w postaci tabletek zawierających odpowiednio 1, 2,5, 5, 7,5 i 10 mg olanzapiny w tabletce.

188 316

Preparat w postaci tabletki zawierający 1 mg olanzapiny:
Nazwa składnika	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna Olanzapina	LO
Inne składniki
Laktoza	67,43
Hydroksypropyloceluloza	3,40
Usieciowany poliwinylopirolidon	4,25
Celuloza mikrokrystaliczna	8,50
Stearynian magnezowy	0,42
Wytwarzanie podpowloczki
Hydroksypropylometylocelulozą	1,70
Wytwarzanie powłoczki
Color Mixture White	3,47
Polerowanie
Wosk karnauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

Preparat w postaci tabletki zawierający 2,5 mg olanzapiny:

Nazwa składnika	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna Olanzapina	2,5
Inne składniki
Laktoza	102,15
Hydroksypropyloceluloza	5,20
Usieciowany poliwinylopirolidon	6,50
Celuloza mikrokrystaliczna	13,00
Stearynian magnezowy	0,65
Wytwarzanie podpowloczki
Hydroksypropylometylocelulozą	2,60
Wytwarzanie powłoczki
Color Mixture White	5,30
Polerowanie	ilości śladowe
Wosk karnauba
Drukowanie	ilości śladowe
Niebieski atrament jadalny

188 316

Preparat w postaci tabletki zawierający 5,0 mg olanzapiny:

Nazwa składnika	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna
Olanzapina	5,00
Inne składniki
Laktoza	156,00
Hydroksypropylocelu łoza	8,00
Usieciowany poliwinylopirolidon	10,00
Celuloza mikrokrystaliczna	20,00
Stearynian magnezowy	1,00
Wytwarzanie podpowłoczki
Hydroksypropylometyloceluloza	4,00
Wytwarzanie powłoczki
Color Mixture White	8,16
Polerowanie
Wosk karnauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

Preparat w postaci tabletki zawierający 7,5 mg olanzapiny:

Nazwa składnika	Zawartość (mg/tabletkę)
Substancja czynna
Olanzapina	7,50
Inne składniki
Laktoza	234,00
Hydroksypropyloceluloza	12,00
Usieciowany poliwinylopirolidon	15,00
Celuloza mikroksystaliczna	30,00
Stearynian magnezowy	1,50
Wytwarzania podpowłoczki Hydroksypropylometyloceluloza Wytwarzanie powłoczki	6,00
Color Mixture White	12,24
Polerowanie
Wosk karnauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

188 316

Preparat w postaci tabletki zawierający 10,0 mg olanzapiny:

Nazwa składnika	Ilość (mg/tabletkę)
Substancja czynna
Olanzapina	10,00
Inne składniki
Laktoza	312,00
Hydroksypropyloceluloza	16,00
Usieciowany poliwinylopirolidon	20,00
Celuloza mikrokrystaliczna	40,00
Stearynian magnezowy	2,00
Wytwarzanie podpowłoczki
Hydroksypropylometyloceluloza	8,00
Wytwarzanie powłoczki
Color Mixture White	16,32
Polerowanie
Wosk kamauba	ilości śladowe
Drukowanie
Niebieski atrament jadalny	ilości śladowe

188 316

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Stały preparat do podawania doustnego zawierający olanzapinę jako substancję czynną dokładnie zmieszaną z wypełniaczem, substancją wiążącą, substancją rozsadzającą, suchą substancją wiążącą i substancją smarującą, powleczony powłoczką z polimeru, znamienny tym, ze jest powleczony hydroksypropylometylocelulozą wolną od poliglikolu etylenowego.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczką polimerowa jest wolna od glikolu propylenowego.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako wypełniacz zawiera laktozę.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako substancję wiążącą zawiera hydroksypropyłocelulozę, a jako substancję rozsadzającą zawiera usieciowany poliwinylopirolidon.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako suchą substancję wiążącą zawiera celulozę mikrokrystaliczną.
6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję smarującą zawiera stearynian magnezowy.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczką z hydroksypropylometylocelulozy jest powleczona powłoczką wytworzoną z wodnej dyspersji błonotwórczej.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że ma nadruk atramentem jadalnym.
9. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera od około 1 do około 3% wagowych olanzapiny, od około 69,5 do około 87,5% wagowych laktozy, od około 3,5 do około 4,5% wagowych hydroksypropylocelulozy, od około 4 do około 6% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu, od około 9 do około 11% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i od około 0,25 do około 1% stearynianu magnezowego.
10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać tabletki.
11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera olanzapinę w dawce 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 15 lub 20 mg.
12. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako olanzapinę zawiera zasadniczo czystą polimorficzną Postać II mającą charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony z użyciem następujących odległości międzypłaszczyznowych: d (x 10'^Ίθ m) 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.
13 Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu stanów wybranych z grupy obejmującej psychozy, schizofrenię, zaburzenia o postaci schizofrenii, łagodne stany lękowe, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i ostre stany pobudzenia maniakalnego.
14. Sposób wytwarzania stałego preparatu do podawania doustnego zawierającego olanzapinę jako substancję czynną i powleczonego powłoczką z polimeru, znamienny tym, że prowadzi się granulację na mokro w warunkach wodnych, z zastosowaniem dużych naprężeń ścinających, i suszenie w złożu fluidalnym, po czym nanosi się powłoczkę z hydroksypropylometylocelulozy wolnej od poliglikolu etylenowego.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, ze stosuje się zasadniczo czystą polimorficzną Postać II olanzapiny mającą charakterystyczny proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny przedstawiony z użyciem następujących odległości międzypłaszczyznowych.

d (x 10·'° ’m) 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251,

188 316

4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.