UA44766C2 - Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, та спосіб її виготовлення - Google Patents

Abstract

Винахід стосується фармацевтичної твердої пероральної лікарської форми оланзапіну, в якій полімерне покриття не містить поліетиленгліколь, та спосіб виготовлення такої лікарської форми.

Description

Опис винаходу

Цей винахід надає поліпшену фармацевтично вдалу таблетовану лікарську форму 2 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-Л!ЇОН-тіено|2,3-51(11,5|бенздіазепіна, яка надалі йменується оланзапіном, та способи її виготовлення.

Оланзапін виявився багатообіцяючим препаратом при лікуванні психопатичних хворих і зараз піддається випробуванням з цією метою. Певні таблетовані лікарські форми оланзапіну є відомі, наприклад, описані у патенті США Мо5229382. Необхідні були, однак, поліпшені пероральні форми, враховуючи чутливу до вологи, 70 метастабільну природу оланзапіну, схильність оланзапіну до небажаного обезбарвлення у відомій таблетованій лікарській формі та внаслідок вражаючої ефективної природи оланзапіну.

Заявлений винахід надає фармацевтично вдалу тверду пероральну лікарську форму, до складу якої входить оланзапін, старанно змішаний з заповнювачем, в'яжучою речовиною, подрібником, сухою в'яжучою речовиною для надання крихкості, та змащувальною речовиною; де подібна тверда пероральна лікарська форма покрита 12 полімером, який вибирають з групи, до складу якої входить гідроксіпропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіегилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, полівінілпіролідон, сополімер ефіру діметиламіноетилметакрилатметилакрилатної кислоти, метилцелюлоза та етилцелюлоза.

Особлива перевага надається тому, щоб до складу полімерної оболонки не входив поліетиленгліколь.

Далі, винахід надає метод утворення фармацевтично вдалої стабільної твердої пероральної лікарської форми оланзапіну, яка має полімерну оболонку, вибрану з групи, до складу якої входить гідроксіпропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіетгилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, полівінілпіролідон, сополімер ефіру діметиламіноетилметакрилатметилакрилатної кислоти, метилцелюлоза та етиленцелюлоза, який включає використання вологого гранулювання з високим деформуванням зміщення та процесу сушення у с псевдоожиженому шарі. Ге)

Оланзапін, ефективна сполука, що демонструє багатообіцяючу активність при лікуванні психопатичних хворих, має схильність до метастабільності, зазнає фармацевтично небажаного обезбарвлення та потребує дбання для забезпечення однорідності готової твердої лікарської форми.

Заявники відкрили, що оланзапін зазнає небажаного обезбарвлення, контактуючи з певними наповнювачами, о до числа яких входять порошкові суміші. Далі, обезбарвлення посилюється умовами довколишнього повітря, Ге) підвищеними температурами та вологим середовищем.

Незважаючи на те, що явище обезбарвлення не веде до підвищення кількості загальних споріднених - речовин, брунатний колір та поплямований зовнішній вигляд, загалом, вважаються фармацевтично «І несприйнятливими для комерційних цілей. Далі, обезбарвлення викликає особливу турботу, коли патентована

Зо лікарська форма призначена психопатичному хворому, котрий може бути особливо схвильованим зміною М зовнішнього вигляду його лікарського препарату.

Заявники відкрили, що покриття твердої пероральної лікарської форми полімером, який обрано з групи, до складу якої входить гідроксіпропилметилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза, метилгідроксіетилцелюлоза, « натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, полівінілпіролідон, сополімер ефіру З 740 діметиламіноетилметакрилатметилакрилатної кислоти, метилцелюлоза та етилцелюлоза у вигляді оболонки с або підпокривного шару, забезпечує однорідну фізичну стійкість та ефективно попереджує небажане явище

Із» обезбарвлення лікарської форми. Найкращою є лікарська форма у вигляді таблетки; однак, можлива також гранульована лікарська форма і таке інше.

Найбільша перевага надається полімерним оболонкам з гідроксіпропилметилцелюлози, гідроксіпропілцелюлози, метилцелюлози та етилцелюлози. Полімерною оболонкою, якій надається особлива шк перевага, є гідроксіпропілметилцелюлоза. «їз» Особлива перевага надається тому, щоб до складу лікарською форми входила найбільш стійка безводна форма оланзапіну, яку у цьому описанні називають Формою ІІ; передбачають, однак, і інші форми оланзапіну. 7 Форма ІІ має типову дебаєграму, що представлена наступними міхплощинними відстанями:

Ге»! 20 Типовий приклад дебаєграми для Формули ІІ наведено далі, де а представляє міжплощинну відстань, а ІЛ 4 - типову відносну інтенсивність. 42) ач 10,2689 100,0 29 вт 786 (Ф. 7АТт21 1 юю 7,125 6,50 61459 3,12 6,071 512 бо 54849 0,52 52181 3,86 51251 247 49874 71 4,71665 4,03 б5 47158. 6,8

ААТВТ 14,72 43307. 1,48 4,2294 23,19 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 ЗАТ 3,2516 1,25 3,134 081 3,848 045 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 147 2,1217. 0,20 2,432 1,26 2,8007. 0,77

Представлені дебаєграми було отримано за допомогою рентгенівського дифрактомеру Зіетепз Ю5О000, який має мідне джерело випромінювання Ко; з довжиною хвилі 7, - 1,541Е.

До складу лікарської форми винаходу, якій надається перевага, як активний інгредієнт входить, по суті, сем чиста Форма ІІ. о

Термін "по суті, чиста", який використовують у цьому описанні, означає Форму ІЇ, пов'язану менш, ніж з 590 небажаної поліморфної форми оланзапіну (яку у цьому описі називають "Небажаною формою"), переважно, менш ніж з 295 Небажаної Форми, і ще більш переважно, менш ніж з 195 Небажаної Форми. Далі, до складу "по суті, чистої" Форми ІІ входить менш ніж, приблизно, 0,595 споріднених речовин, де терміном "споріднені «(О речовини" позначають небажані хімічні домішки, залишковий розчинник або воду. Зокрема, до складу "по суті, с чистої" Форми ІІ, переважно, входять менш, ніж, приблизно, 0,0595 від вмісту ацетонітрилу. Додатково, до складу Форми ІЇ, переважно, входить менш, ніж 0,595 пов'язаної води. -

Термін "ссавці", який використовують у цьому описанні, означає клас ссавців вищих хребетних. Термін « "ссавці" включає, але не обмежується, людину. Термін "лікування", який використовують у цьому описі, включає профілактику згаданого стану, поліпшення або ліквідацію стану після його встановлення. «І

Форма І! є найбільш стійкою безводною формою оланзапіну з числа відомих і, внаслідок цього, важливою для комерційної розробки фармацевтично вдалих лікарських форм. Оланзапін може утворювати небажану кристалічну форму у присутності деяких розчинників та наповнювачів, отож при виготовленні композицій « винаходу найбільш бажаним є приготування лікарської форми з використанням методу, який не потребує розчинення оланзапіну. Необхідна Форма ІІ, у разі контактування, наприклад, з метиленхлоридом, може - с перетворюватися у менш бажані полиморфні форми. У додаток до цього, наприклад, поліетиленгліколь, в контактуючий з оланзапіном, викликає небажане обезбарвлення, особливо в умовах підвищеної вологості. я Заявники гадають, що процес прямого пресування сухої суміші або процес сухого гранулювання для приготування твердих пероральних лікарських форм створюють значні передумови утворення неоднорідності дози. Зважаючи на сильнодіючу природу оланзапіну, обов'язковою умовою є постійна однорідність дози. ї Відповідно до цього винаходу заявники відкрили, що найбільш активним методом виготовлення фармацевтично їх вдалих стійких пероральних лікарських форм оланзапіну є волога грануляція з високим деформуванням зміщення та висушуванням у псевдозрідженому шарі. -і При збереженні безооболонкових таблеток в умовах довколишнього середовища (приблизно, 237С та 4090

Фу 50 відносної вологості) у флаконах з поліетилену високої щільності, жовтого кольору впродовж 24 місяців, ознак обезбарвлення виявлено не було; однак, коли флакони було відкрито, завдяки чому таблетки було піддано 4; впливу повітря довколишнього середовища, обезбарвлення відбулося у межах 5 днів.

Було виготовлено названу тверду пероральну лікарську форму з використанням підпокровного шару з гідроксіпропилметилцелюлози та оболонки білого кольору. Нова лікарська форма не втрачала кольору після 90

Днів зберігання на відкритому піддоні при 40"С, 60"С, 40"С/7595 відносній вологості, температурі довколишнього о середовища та 7595 відносній вологості, або ж при температурі довколишнього середовища та 8595 відносній вологості. Оболонці з гідроксіпропилметилцелюлози, яка є вільною від поліетиленгліколю, надається велика іме) перевага задля попередження обезбарвлення поверхні таблетки. Цим забезпечується ефективний бар'єр між оболонкою білого кольору, яка є придатним середовищем для нанесення написів, та кольоровою обгорткою бо продукту. Оболонка з гідроксіпропилметилцелюлози є достатньою перепоною, що попереджає обезбарвлення внаслідок присутності поліетиленгліколю у оболонці білого кольору. Випробували альтернативні лікарські форми з оболонками білого кольору, до складу яких входили альтернативні пластифікатори; однак, жодна з них не попередила обезбарвлення при усіх дослідних умовах після 90-денного збереження. Таким чином, оболонка або підкрівний шар з гідроксіпропилметилцелюлози є вражаючою та важливою складовою фармацевтично вдалих 65 твердих пероральних лікарських форм оланзапіну.

Розчинник або заповнювач повинен підбиратися таким чином, щоб забезпечити підвищення розмірів таблетки. Фахівець може використовувати знані методи при виборі заповнювача, який забезпечує твердість, крихкість та час розпадання, які є задовільними для фармацевтичного використання. Заповнювач повинен підбиратися таким чином, щоб забезпечувалось отримання таблетки, властивості якої відповідають потребам

Хворого, а також задовольняють вимогам діючого законодавства.

Одним з розріджувачів або заповнювачів, якому надається особлива перевага, є лактоза. Для таких лікарських форм придатні різні форми лактози, у тому числі безводні, водні форми та форми, які висихають при розпиленні. Найбільш придатна форма лактози може вибиратися, виходячи з необхідної розчинності, однорідності складу, твердості, крихкості та часу розпадання. Досвідчений фахівець є обізнаний з діючими 7/0 Вимогами відносно твердості, крихкості та часу розпадання і може підібрати розріджувач або заповнювачі з використанням відомих методів для забезпечення потрібних фізичних характеристик.

До складу лікарської форми повинна входити в'яжуча речовина, яку використовують на етапі гранулювання.

Фахівець може підібрати відповідну в'яжучу речовину, виходячи з прийнятної густини та необхідного рівня гідрації. Гідроксіпропилметилцелюлозі надається особлива перевага, як в'яжучій речовині на етапі грануляції. 7/5 Підроксіпропилметилцелюлоза може різнитися за гранулометричним складом. Тонкоподрібнена гідроксіпропилметилцелюлоза є особливо придатна для більшості заявлених лікарських форм.

До складу необхідної лікарської форми входить подрібник, який використовують як у грануляті, так і у рухливих пудрах для полегшення процесу розпадання. Існує цілий ряд доступних сортів, і сорт подрібника може вибиратися, виходячи з прийнятної змінності партії. Подрібником, якому надається перевага, є кросповідон. Тонкоподрібнений кросповідон забезпечує особливо бажану постійність партій.

Фахівець може підібрати відповідні сухі в'яжучі речовини з використанням відомих методів. Такі в'яжучі речовини повинні підбиратися для забезпечення отримання задовільної крихкості. Сухою в'яжучою речовиною, якій надається найбільша перевага, є мікрокристалічна целюлоза; однак, можуть підбиратися і інші придатні сухі в'яжучі речовини. Мікрокристалічна целюлоза може бути у гранульованій формі. сч

Фахівець може підібрати відповідну змащувальну речовину для запобігання приклеювання та налипання таблеток до пресувального приладдя. Однією із переважних змащувальних речовин є стеарат магнію. і)

Фахівець може легко вибрати інші придатні воднодисперсні плівкові оболонки (кольорова суміші) для покриття гідроксіпропилметилцелюлозного шару. Кольорова суміш, у типовому випадку, є сухою сумішшю інгредієнтів, які можуть бути дисперговані у воді та використані як водні дисперсії для плівкового покриття Ге зо твердих лікарських форм. Один з прикладів типової кольорової суміші включає гідроксіпропилметилцелюлозу, поліетиленгліколь, полісорбат 80 та діоксид титану. со

Різні їстівні фарби, відомі фахівцям, є придатними для нанесення написів на готовій лікарській формі. М

Наприклад, до складу однієї типової їстівної фарби входить шелак, етиловий спирт, ізоприловий спирт, п-бутиловий спирт, пропіленгліколь, гідроксид амонію та блакитний фарбник РОС. «

На тверду лікарську форму, у найбільш переважному випадку, наносять підпокрівний шар з «Е гідроксіпропілметилцелюлози, покривають кольоровою оболонкою і написи виконують їстивною фарбою. Тверда лікарська форма, у разі потреби, може глянцуватися за допомогою стандартних способів, наприклад, нанесенням карнаубського воску.

Оланзапін є ефективним у широкому діапазоні дозувань. Фактична доза, призначена для введення, залежить « від стану, який підлягає лікуванню. Наприклад, при лікуванні дорослої людини можна використовувати дози, з с приблизно від 0,25 до 5Омг/день, краще, від 1 до ЗОмг/день, і, найкраще, від 1 до 20мг/день. Разова денна . доза є, звичайно, достатньою, хоча можна вводити і більш дрібні дози. Для лікування розладів центральної и? нервової системи придатний діапазон дозувань становить від 1 до ЗОмг/день, переважно, від 1 до 2Омг/день.

Радіоактивно мічена Форма || 2-метил-4-(4-метил-1-піперозиніл)-ТОН-тіено-(2,3-в|(/1,5|бенздіазепіна може

ВиЯяВвЛлЯТтиИся у слині і, таким чином, ця сполука, може, потенціально, бути контрольована у хворих для визначення ї5» ускладнень.

Переважною лікарською формою винаходу є тверда пероральна лікарська форма, до складу якої, як пи активний інгредієнт, входить, приблизно, від 1 до 20мг оланзапіну, причому така тверда пероральна лікарська -І форма покривається гідроксіпропилметилцелюлозою. Особливо переважною є пероральна лікарська форма, до 5о складу якої, як ефективна кількість активного інгредієнту, входить від 1 до 2Омг безводної Форми ІІ

Ме, оланзапіну, при умові, що подібна тверда пероральна лікарська форма є покрита

Ф гідроксіпропілметилцелюлозою.

У найбільш переважному випадку тверду пероральну лікарську форму розмішують у пакувальних матеріалах, які захищають лікарську форму від вологи та світла. Наприклад, до числа придатних пакувальних ов матеріалів належать флакони з поліетилену високої щільності жовтого кольору, склянки жовтого кольору та інші судини, виготовлені з матеріалу, який запобігає проходженню світла. У найбільш переважному випадку, до (Ф, упаковки включають пакунок з речовиною для висушування. Судина може герметизуватися за допомогою ка витяжної упаковки з алюмінієвої фольги для забезпечення необхідного захисту та підтримання стабільності продукту. 60 Дослідження таблеток з підпокровним шаром з гідроксіпропілметилцелюлози у склянках жовтого кольору з пакунком речовини для висушування при несприятливих умовах (40"С/7595 відносна вологість) впродовж б місяців продемонстрували фармацевтично прийнятну стабільність з 0,4 - 1,295 підвищенням вмісту загальних споріднених речовин.

Матеріали для цього винаходу можна придбати або утворити різними способами, добре відомими пересічним 65 фахівцям у цій галузі. Оланзапін може бути утворений, як описано Чакрабарті (СпакКгабагії) у патенті США

Мо5229382 (382), який у повній цілісності, включено до цього описання, як довідковий матеріал. Найбільш бажаним с утворення швидкорозчинної лікарської форми, до складу якої входить по суті чиста кристалічна

Форма ІІ. Подібна, по суті, чиста, кристалічна Форма ІІ оланзапіну може бути утворена за допомогою методів, опис яких наведено у подальшому розділі "Препарати".

До методів визначення властивостей сполуки, належать, наприклад, рентгенографічний аналіз, термогравіметричний аналіз (ТГА), діференційна скануюча калориметрія (050), титрометричний аналіз на воду та Н-ЯМрР-аналіз на вміст розчинника.

Лікарські форми вивчали для перевірки того, що полімерна Форма І була, по суті, чистою, за допомогою "ЗС-ЯМР шляхом поперечного обертання та обертання під магічним кутом (СР/МАЗ ММЕ). Спектри 70 отримали за допомогою спектрометру Магіап Опіу (400МГЦ), який працював на частоті вуглецю 100,577МГЦ і до якого було постачено повний комплект допоміжних твердих речовин та зонди Магіап МТ СР/МАЗ (5 - 7мм). Умови проведення вимірів було оптимізовано для Формули І! оланзапіну наступним чином: 907 протонний радіочастотний імпульс 4,5мс, час контактування 1,1мс, періодичність імпульсу 5с, частота обертання під магічним кутом 7,0кГц, ширина спектра 50кГц, час виявлення - 5Омс. Хімічні зсуви було зпіввіднесено до СН 3 75 гексаметилбензолу (й - 17,3 частин на мільйон) заміною зразку. Було визначено, що, по суті, чиста поліморфна

Форма І! зберігалась впродовж заявленого тут процесу утворення лікарської форми. Таким чином, лікарські форми цього винаходу надають, по суті, чисту поліморфну Форму ІЇ оланзапіну у вигляді фармацевтичне вдалої лікарської форми без утворення небажаного поліморфного перетворення.

Ніжченаведені приклади подано з ілюстративною метою і вони не повинні розглядатися як такі, що 20 обмежують обсяг заявленого винаходу.

Препарат 1

Технічно чистий оланзапін

М

Кт сч 25 Мне М 5) с ЖЕ и, Зерно / р 5 5 (Се) 30 «со що р "- н « 35 «

Проміжна речовина

До придатної тригорлої колби вносили таке: «

Диметилсульфоксид (аналітичний): 6 об'ємів не с Проміжна речовина 1 : т5г :з» М-метилпіперазин (реактивний): 6 еквівалентів

Проміжна речовина 1 може бути утворена за допомогою методів, відомих досвідченому фахівцю. Утворення проміжної речовини 1 описано , наприклад, у патенті "382. шк Для видалення аміаку, який утворюється у ході реакції, проводили підповерхневе барботування азотом. «» Реакційну суміш нагрівали до 120"С, і цю температуру підтримували впродовж всієї реакції. Хроматографування (високоефективна рідинна хроматографія) проводили доти, поки у непрореагованому стані залишилось « 590 - проміжної речовини 1. Після завершення реакції суміш повільно охолоджували до 207С (біля 2 годин). Після (Ге) 50 цього реакційну суміш переносили до придатної тригорлої колби з круглим дном, яку розмішували на водяній бані. До цього розчину додавали 10 об'ємів реактивного метанолу і реакційну суміш перемішували при 207С с впродовж 30 хвилин. Три об'єму води повільно додавали впродовж, приблизно, 30 хвилин. Реакційну суспензію охолоджували до 0 - 5"С і перемішували впродовж 30 хвилин. Продукт фільтрували, вологий корж промивали охолодженим метанолом. Вологий корж сушили при 457"С впродовж ночі. Продукт було ідентифіковано, як 99 технічно чистий оланзапін.

ГФ) Вихід: 17,790; Вміст діючої речовини: 98,190. т Препарат 2

Форма ЇЇ 27Ог пробу технічно чистого 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)- ТОН-тіено|2,3-вІ(1,5|бенздіазепіна було 60 суспендовано у безводному етилацетаті (2,7л). Суміш нагрівали до 767С і витримували при 767"С впродовж 30 хвилин. Суміш охолоджували до 25"С. Утворений продукт виділяли за допомогою фільтрації під вакуумом.

Продукт, за допомогою рентгенографічного аналізу, було ідентифіковано, як Форму ІІ.

Вихід: 197 г.

Процес утворення Форми ІІ, який описано вище, надає фармацевтично вдалий продукт з вмістом діючої бо речовини » 97905, загальним вмістом споріднених речовин « 0,595 та виходом » 73905.

Приклад 1

Порцію гідроксіпропілметилцелюлози розчиняли в очищеній воді з метою утворення розчину для грануляції.

Залишкову тонкоподрібнену гідроксіпропилметилцелюлозу (загалом, 4,095 (в масовому відношенні) від кінцевої маси таблетки) змішували з оланзапіном (1,1895 в масовому відношенні), лактозою (79,32956 в масовому відношенні) та порцією кросповідона (5906 в масовому відношенні) у грануляторі з високим деформуванням зміщення. Усі інгредієнти перед додаванням було ретельно просіяно та змішано насухо у грануляторі. Після цього суміш гранулювали з розчином гідроксіпропілметилцелюлози у грануляторі з високим деформуванням зміщення. Гранулят піддавали вологому просіву за допомогою стандартних методів. Після цього вологий 7/0 гранулят висушували у сушильному апараті з псевдоорідиненим шаром і просівали. Після цього матеріал вносили до барабанної мішалки.

До просіяного грануляту додавали рухливу пудру, до складу якої входила мікрокристалічна целюлоза (гранулят) (1095 в масовому відношенні), стеарат магнію (0,595 в масовому відношенні) та залишок кросповідона.

Суміш перемішували за допомогою відповідного знаряддя на таблетковій машині.

Підпокрівний шар

Гідроксіпропілметилцелюлозу (1095 в масовому відношенні) змішували з очищеною водою до утворення розчину. Таблетки розподіляли, приблизно, на рівні долі і шляхом розпилу покривали їх розчином гідроксіпропілметилцелюлози. Операцію виконували у перфорованому розбризкувачі для нанесення покриття.

Покриття таблеток оболонкою

Кольорову суміш білого кольору (гідроксіпропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, полісорбат 80 та діоксид титану) змішували з очищеною водою для утворення покровної суспензії. Таблетки, вкриті підпокровним шаром, розподіляли, приблизно, на рівні долі і шляхом розпилу покрили їх суспензією, яка була описана вище. Операцію виконували у перфорованому розбризкувачі для нанесення покриття.

Таблетку у оболонці злегка припорошували карнаубським воском і наносили відповідні ідентифікаційні сч об Написи.

Приклад 2 (8)

Процес, по суті, як описано у Прикладі 1, повторили з використанням таких інгредієнтів для утворення фармацевтично вдалих таблетованих лікарських форм, до складу яких входять 1, 2,5, 5, 7,5 та 1Омг оланзапіну, відповідно на таблетку: Ге зо 1мг оланзапіну/таблетку: (Се) щ

С ивнияіредені 000 - зв - нд 00000 ч 4 З с . два » вн 15 г пен 111 в нн - б 50 2,5мг таблетки оланзапіну 42) 5в 0000 Активний інфдеєнт о С нанеденя 000 ю во два де нн:

Кольорова суміш білого кольору 5,30 яння, 1111 нн 5,Омг таблетки оланзапіну й С ивнияірдені 0000 000оншіінедвнм! 11 й два нн: пен сч ди о 7,5мг таблетки оланзапіну о й попит пи

Ф

С еивнийінтедені 0000 щ

С нанеденя 000 з зв « ч 4 два З с | Гдроюпропілметиліелюлоза| 500, . нин: нн » 0 тянуаня 11100 1 г ди гч -І 10мг таблетки оланзапіну

ФО т

С ивнияірдені 0000 ов С нд 000000 о ю во пд вн вв тя 000000

Карнаубський воск сліди нн: тн

Claims (18)

Формула винаходу

1. Тверда пероральна лікарська форма, до складу якої входить оланзапін, вкрита полімером, вибраним з групи, до складу якої входять гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, то метилгідроксіетилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, полівініл-піролідон, диметиламіноетилметакрилат, сополімер ефіру метилакрилатної кислоти, сополімер етилакрилат-метилметакрилату, метилцелюлоза та етилцелюлоза, причому ця полімерна оболонка є вільною від поліетиленгліколю.

2. Лікарська форма за п. 1, до складу якої оланзапін входить як активний інгредієнт, причому оланзапін є т ретельно змішаний з наповнювачем, і до складу якої також входять зв'язувальна речовина, подрібнювач, суха зв'язувальна речовина та змащувальна речовина.

З. Лікарська форма за п. 2, де зазначену полімерну оболонку вибирають з групи, до складу якої входять гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза та етилцелюлоза.

4. Лікарська форма за п. 3, де полімерною оболонкою є гідроксипропилметилцелюлоза.

5. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4, де полімерна оболонка є вільна від пропіленгліколю.

6. Лікарська форма за п. 5, де наповнювачем є лактоза.

7. Лікарська форма за п. 5, де зв'язувальною речовиною є гідроксипропілцелюлоза, а подрібнювачем - кросповідон.

8. Лікарська форма за п. 2, де сухою зв'язувальною речовиною є мікрокристалічна целюлоза. с 29

9. Лікарська форма за п. 2, де змащувальною речовиною є стеарат магнію. Ге)

10. Лікарська форма за п. 2, де гідроксипропілметилцелюлозна оболонка є вкрита водно-дисперсною плівковою оболонкою.

11. Лікарська форма за п. 10, на якій за допомогою їстівної фарби виконані написи.

12. Лікарська форма за п. 10, до складу якої входять від приблизно 196 до приблизно 395 (у масовому ї-о співвідношенні) оланзапіну, від приблизно 69,595 до приблизно 87,595 (у масовому співвідношенні) лактози, від.ї «0 приблизно 3,595 до приблизно 4,595 (у масовому співвідношенні) гідроксипропілцелюлози, від приблизно 495 до приблизно 695 (у масовому співвідношенні) кросповідону, від приблизно 995 до приблизно 1195 (у масовому - співвідношенні) мікрокристалічної целюлози та від приблизно 0,2595 до приблизно 195 стеарату магнію. «І

13. Лікарська форма за п. 1, яка є таблеткою.

14. Лікарська форма за п. 13, причому кожна таблетка надає дозу оланзапіну, вибрану з групи, до складу З якої входять 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 15 та 20 мг.

15. Лікарська форма за п. 2, де оланзапін є суттєвою мірою чистою поліморфною формою ЇЇ, яка має типову дебаєграму, представлену такими міжплощинними відстанями: « ЗА) то 10,2689 7 с 8,577 з 7,4721 7,125 6,1459 ч 55 вот 5,4849 Її 5,2181 5,1251 їх 4,9874 ФУ 00000 атевб 4,7158 щі 4,4787 4,3307 4,2294 дл ГФ) 3,9873 3,7206 з 3,5645 3,5366 бо 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 65 зом

2,8739 2,8102 2,1217 2,6432 2,6007

16. Лікарська форма за п. 2 для використання при лікуванні стану, вибраного з групи, до складу якої входять психоз, шизофренія, шизоїдоподібний розлад, тривога у легкій формі, шлунково-кишковий розлад та гострі маніакальні стани. 70

17. Спосіб виготовлення стійкої фармацевтично вдалої твердої пероральної лікарської форми, до складу якої як активний інгредієнт входить оланзапін, яка має полімерну оболонку, яку вибирають з групи, до складу якої входять гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіегилцелюлоза, натрійкарбоксиметильована целюлоза, гідроксипропілцелюлоза, полівінілпіролідон, діметиламіноетилметакрилат, сополімер ефіру метилакрилатної кислоти, сополімер /5 етилакрилат-метилметакрилату, метилцелюлоза та етилцелюлоза, причому ця полімерна оболонка є вільною від поліетиленгліколю, який включає етап вологої грануляції з високим деформуванням зміщення з висушуванням у псевдозрідженому шарі.

18. Спосіб за п. 17, де оланзапін є суттєвою мірою чистою поліморфною Формою ІІ, яка має типову дебаєграму, представлену наступними міжхплощинними відстанями: ФА) 10,2689 8,577 7,4721 7,125 с 6,1459 7 вом о 5,4849 5,2181 5,1251 «о 4,9874 й 4,7665 о 4,7158 ї- 4,4787 4,3307 « 4,2294 «г 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 « 3,5366 в 3,3828 с 3,2516 :» зи 3,0848 3,0638 ї5» 3,0111 2,8739 т- 2,8102 -І 2,1217 2,6432 ФО" 2,6007. 42) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і в Науки України. Ф) іме) 60 б5