EA018917B1

EA018917B1 - 6-о-замещенные бензоксазолы и бензотиазолы и способы подавления передачи сигналов от csf-1r

Info

Publication number: EA018917B1
Application number: EA200802129A
Authority: EA
Inventors: Джеймс С. Саттон; Марион Визманн; Вэйбо Ван; Мика К. Линдвалль; Цзион Лань; Савитри Рамурти; Ану Шарма; Элизабет Дж. Миули; Лайана М. Кливански; Уилльям П. Ленахан; Сузан Кауфман; Хон Ян; Саймон С. Нг; Кейт Пфистер; Аллан Уагман; Виктория Сун; Мартин Сендзик
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2006-04-19
Filing date: 2007-04-18
Publication date: 2013-11-29
Also published as: TNSN08406A1; PE20080359A1; JP2009534410A; CR10365A; US20100280006A1; US8173689B2; HRP20171924T1; KR20080112388A; SMP200800063B; CY1119679T1; BRPI0710540B1; WO2007121484A2; AU2007237904B2; DK2010528T3; NO20084800L; WO2007121484A3; EP2010528A2; MA30407B1; JP5328640B2; US8710048B2

Abstract

В изобретении описаны соединения, ингибирующие CSF-1R, их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры. Также описаны композиции соединений по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством, с фармацевтически приемлемым носителем; и применение соединений по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством. Также описаны варианты осуществления, применимые для подавления пролиферации клеток, подавления роста и/или метастазирования опухолей, лечения или предупреждения рака, лечения или предупреждения дегенеративных заболеваний костей, таких как ревматоидный артрит, и/или ингибирования молекул, таких как CSF-1R.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 И.8.С. §119(е) по предварительным заявкам И.8. № 60/793517, поданной 19 апреля 2006 г., и № 60/893857, поданной 8 марта 2007 г., которые во всей своей полноте включены в настоящую заявку в качестве ссылки.

Уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 6-О-замещенным бензоксазолам и бензотиазолам, ингибирующим С8Р-1В. к их таутомерам, стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, метаболитам или пролекарствам. Настоящее изобретение также относится к композициям соединений вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Другой объект настоящего изобретения относится к применению соединений, по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством для профилактики и лечения рака.

Предшествующий уровень

С8Р-1В является рецептором М-С8Р (колониестимулирующий фактор макрофагов, также называющийся С8Р-1) и опосредует биологические эффекты этого цитокина (8йетг 1985). Клонирование рецептора колониестимулирующего фактора 1 (также называющегося с-Гтк) впервые описано в публикации Кои88е1 е! а1., №1Шге 325:549-552 (1987). В этой публикации показано, что С8Р-1В обладает способностью приводить к трансформациям в зависимости от изменений С-конца белка, включая прекращение фосфорилирования тирозина 969 ингибитора, который связывает СЫ и тем самым регулирует регуляцию рецептора в прямом направлении (Ьее 1999).

С8Р-1В представляет собой одноцепочечную тирозинкиназу трансмембранного рецептора (ВТК) и является представителем группы иммуноглобулиновых (1д) мотивов, содержащих ВТКк, характеризующихся повторяющимися 1д доменами во внеклеточной части рецептора. Во внеклеточный домен протеинтирозинкиназы включен уникальный встроенный домен, который также содержится в других родственных представителях ВТК класса III, которые включают рецепторы тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡΒ), рецептор фактора роста стволовых клеток (с-Кй) и Гтк-подобный цитокиновый рецептор (РЬТ3). Несмотря на структурную гомологию в этой группе рецепторов факторов роста, они обладают разными тканеспецифическими функциями. С8Р-1В в основном экспрессируется в клетках моноцитового поколения и в репродуктивном тракте и в плаценте женщин. Кроме того, описано экспрессирование С8Р-1В в клетках Лангерганса в коже, подгруппе гладкомышечных клеток (1иайа 1992), В-клетках (Вакег 1993) и микроглии (8а\\аба 1990).

Основными биологическими эффектами передачи сигналов от С8Р-1В являются дифференциация, пролиферация и выживание предшественников макрофагов и остеокластов моноцитового поколения. Активация С8Р-1В опосредуется его единственным лигандом, М-С8Р. Связывание М-С8Р с С8Р-1В индуцирует образование гомодимеров и активацию киназы путем фосфорилирования тирозина (81аи1еу 1997). Последующая передача сигналов опосредуется р85 субъединицей Р13К и Отй2, связанного с путями Р13К/АКТ и Вак/МАРК соответственно. Эти два важных пути передачи сигналов могут регулировать пролиферацию, выживание и апоптоз. Другие сигнальные молекулы, которые связываются с фосфорилированным внутриклеточным доменом С8Р-1В, включают 8ТАТ1, 8ТАТ3, РЬСу и СЫ (Воитейе 2000).

Передача сигналов от С8Р-1В играет физиологическую роль в иммунных ответах, в ремоделировании кости и в репродуктивной системе. Показано, что мыши, лишенные М-С8Р-1 (мыши ор/ор; Ро11атб 1996) или С8Р-1В (Όηί 2002) содержат остеопетротические, гематопоэтические, тканевые макрофаги и репродуктивные фенотипы, согласующиеся с ролью С8Р-1В в клетках соответствующего типа.

Последние успехи применения направленных лекарственных средств, таких как герцептин® и авастин®, подчеркнули важность разработки более чистых, более направленных лекарственных средств, обладающих более специфичным механизмом воздействия. Эти лекарственные средства могут свести к минимуму побочные эффекты, являются более предсказуемыми, являются более гибкими при использовании медиками для лечения и в этом случае исследователи лучше понимают объекта воздействия. Кроме того, направленная терапия может обеспечить лечение различных нарушений, обусловленных одним и тем же путем передачи сигналов при меньшей и потенциально более легкой для регулирования токсичности (ВюСеЫшу, V. 14(10) Рей, 2006). Ингибирование конкретной киназы, такой как С8Р-1В, которая участвует в пути, связанным с раком или другими заболеваниями, также может привести к эффективному ингибированию расположенных в прямом направлении киназ и тем самым к воздействию на весь путь. Однако активные центры доменов протеинкиназы 491 человека являются высококонсервативными, что делает трудной задачу получения селективных ингибиторов (Сойеи 2005). Поэтому необходимы селективные ингибиторы киназы, такие как селективные ингибиторы С8Р-1В.

В документе \¥О 2005/073224 описаны соединения

X

- 1 018917 [6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)бензотиазол-2-ил] -(З-метилбутил)амин

2,4,6-триметил-Ы-((6-пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-ил)бензамид;

которые являются эффективными для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных фактором роста гепатоцита (НОЕ).

Краткое изложение сущности изобретения

Постоянно необходимы соединения, которые ингибируют пролиферацию клеток, подавляют рост опухолей, лечат рак, модулируют остановку клеточного цикла и/или специфически ингибируют молекулы, такие как С8Е-1Я, и фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые содержат такие соединения. Также необходимы соединения, селективно ингибирующие С8Е-1Я Также необходимы способы введения таких соединений, фармацевтических композиций и лекарственных средств нуждающимся в них пациентам.

Один вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Е-1Я их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (I):

в которой X обозначает О или 8;

Я¹ выбран из группы, включающей алкил; замещенный алкил; ацил; циклоалкил; замещенный циклоалкил; циклоалкенил; замещенный циклоалкенил; арил; замещенный арил; гетероциклил; замещенный гетероциклил;

Я² выбран из группы, включающей водород, алкил;

или Я¹ и Я² вместе образуют гетероарильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями;

Я³ выбран из группы, включающей водород; галоген; замещенный алкил; алкинил; замещенный алкинил; карбонитрил; арил; замещенный арил; циклоалкил; замещенный циклоалкил; циклоалкенил; замещенный циклоалкенил; гетероарил; замещенный гетероарил; гетероциклил; замещенный гетероцик21 22 21 22 лил; аминогруппу; замещенную аминогруппу -ЫЯ Я , в которой Я и Я независимо выбраны из группы, включающей водород и алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и 0-2 заместителя; карбоксигруппу;

АО С Л ΛΑ С Л эстерифицированную карбоксигруппу; группу -С(О)ЫЯ Я , в которой Я и Я независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гидроксигруппу, алкоксигруппу и замещенную алкоксигруппу, и где Я²³ и Я²⁴ необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную или замещенную гетероциклильную группу;

каждый Я⁶ независимо обозначает алкил; замещенный алкил; алкоксигруппу; замещенную алкоксигруппу; аминогруппу; замещенную аминогруппу или галоген;

п равно 0, 1 или 2; и если X обозначает О, то Я⁴ обозначает водород и Я⁵ обозначает водород, или Я⁴ и Я⁵ вместе образуют группу, выбранную из арила и замещенного арила, содержащего 1-2 заместителя; и если X обозначает 8, то Я⁴ обозначает водород, а Я⁵ обозначает водород; аминокарбонил; галоген; гетероарил; замещенный гетероарил; циклоалкил; или замещенный циклоалкил.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Е-1Я, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (11а)

Р¹² в которой X обозначает О или 8; штриховые линии обозначают насыщенные связи;

Ь обозначает ковалентную связь или алкилиден, содержащий 1-6 атомов углерода;

Я¹⁰, Я¹¹ и Я¹² независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, ал кил, алкоксигруппу и аминогруппу; и

Я³ выбран из группы, включающей карбонитрил, гетероарил, замещенный гетероарил, ациламиногруппу и аминокарбонил.

- 2 018917

Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Е-1В, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (ШЬ)

в которой X обозначает О или 8;

В¹ выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил; и

В³ выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный алкил, карбонитрил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, аминогруппу, замещенную аминогруппу, ациламиногруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, замещенный сульфонил и аминокарбонил.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Е-1В, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (V)

в которой X обозначает О или 8;

В¹ обозначает -ЬВ⁹ или алкил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, галогеналкил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, арилоксигруппу, аминокарбонил, эстерифицированную карбоксигруппу и карбоксигруппу;

Ь обозначает ковалентную связь или алкилиден; и

В⁹ выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, тетрагидропиранил, морфолино и пиридил.

Соединения формулы (I), (11а), (111Ь) или (V), ингибирующие С8Е-1В, могут быть использованы для лечения опосредуемого с помощью С8Е-1В нарушения.

В более предпочтительном варианте осуществления указанное соединение в основном не ингибирует киназу Ва!. В более предпочтительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует киназу С8Е-1В предпочтительнее, чем киназу Ва!. В более предпочтительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует киназу Ва! при значении 1С₅₀, равном более примерно 1 мкМ. В более предпочтительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует С8Е-1В при значении 1С₅₀, равном менее примерно 1 мкМ. Еще более предпочтительно, если указанное соединение ингибирует С8Е-1В при значении 1С₅₀, равном менее примерно 0,1 мкМ.

Подробное описание изобретения

В настоящей заявке текст содержит различные варианты осуществления предлагаемых соединений, композиций и способов. Различные описанные варианты осуществления предназначены для представления различных иллюстративных примеров и их не следует рассматривать, как описания альтернативных систем. Напротив, следует отметить, что описания различных вариантов осуществления, приведенные в настоящем изобретении, могут перекрываться. Варианты осуществления, рассмотренные в настоящем изобретении, являются просто иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Определения

Если специально не указано иное, термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают определенными ниже значениями.

Алкил означает одновалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные (углеводородные) группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Этот термин включает, например, линейные и разветвленные гидрокарбильные группы, такие как метил (СН₃-), этил (СН₃СН₂-), н-пропил (СН₃СН₂СН₂-), изопропил ((СН₃)₂СН-), н-бутил (СН₃СН₂СН₂СН₂-), изобутил ((СН₃)₂СНСН₂-), втор-бутил ((СН3)(СН3СН2)СН-), трет-бутил ((СН3)3С-), н-пентил (СН3СН2СН2СН2СН2-) и неопентил ((СН3)3ССН2-).

Замещенный алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 или более предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, где указанные заместители определены далее в настоящем изобретении.

Алкилиден или алкилен означает двухвалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Алкилиденовые и алкиленовые группы включают обладающие разветвленной и линейной цепью гидрокарбильные группы.

- 3 018917

Алкоксигруппа означает группу -О-алкил, в которой алкил определен в настоящем изобретении. Алкоксигруппа включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутокси и н-пентоксигруппу.

Замещенная алкоксигруппа означает группу -О-(замещенный алкил), в которой замещенный алкил определен в настоящем изобретении.

Ацил означает группы Н-С(О)-, алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, циклоалкенил-С(О)-, арил-С(О)-, гетероарил-С(О)- и гетероциклил-С(О)-, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Ацил включает ацетильную группу СН₃С(О)-.

Ациламиногруппа означает группы -Ж С(О)алкил, -Ж С(О)циклоалкил, -Ж С(О)циклоалкенил, -ПК²⁰С(О)алкенил, -Ж^2иС(О)алкинил. -Ж^2иС(О)арил. -Ж²⁰С(О)гетероарил и -Ж²⁰С(О)гетероциклил, где К²⁰обозначает водород или алкил, и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Ацилоксигруппа означает группы алкил-С(О)О-, алкенил-С(О)О-, алкинил-С(О)О-, арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, циклоалкенил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О-, и гетероциклил-С(О)О-, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Аминогруппа означает группу -ΝΗ₂.

22 21 22

Замещенная аминогруппа означает группу -ΝΚ К , в которой К и К независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, -8О₂-алкил, -8О₂-циклоалкил, -8О₂-арил, -8О₂-гетероарил и -8О₂-гетероциклил, где К²¹ и К²² необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную гетероциклильную группу, при условии что К²¹ и К²² оба не обозначают водород, и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Если К²¹ обозначает водород и К²² обозначает алкил, то замещенную аминогруппу в настоящем изобретении иногда называют алкиламиногруппой. Если К²¹ и К²²обозначают алкил, то замещенную аминогруппу в настоящем изобретении иногда называют диалкиламиногруппой. Монозамещенная аминогруппа означает, что К²¹ или К²², но не оба обозначают водород. Дизамещенная аминогруппа означает, что ни К²¹, ни К²² не обозначают водород.

Аминокарбонил означает группу -С(О)Ж. К , в которой К и К независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, и где К²³ и К²⁴ необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу, и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Аминосульфонил означает группу -8О₂ИК К , в которой К и К независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил и где К²³ и К²⁴ необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу, и где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, и гетероциклил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Арил или Аг означает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил), и эти конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и т.п.) при условии, что присоединение происходит по ароматическому атому углерода. Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил.

Замещенный арил означает арильные группы, которые содержат от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, где указанные заместители определены в настоящем изобретении.

Арилоксигруппа означает группу -О-арил, в которой арил является таким, как определено в настоящем изобретении, и включает, например, феноксигруппу и нафтоксигруппу.

Алкенил означает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и содержащие не менее 1, предпочтительно от 1 до 2 винильных групп (>С=С<). Примерами таких группявляются, например, винил, аллил и бут-3-енил.

Замещенный алкенил означает алкенильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, циано

- 4 018917 группу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, и при условии что никакой гидроксильный или тиольный заместитель не присоединен к винильному атому углерода.

Алкинил означает гидрокарбильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода, и содержащие не менее 1, предпочтительно от 1 до 2 ацетиленовых групп (-С.'=С-).

Замещенный алкинил означает алкинильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, и при условии что никакой гидроксильный или тиольный заместитель не присоединен к ацетиленовому атому углерода.

Цианогруппа или карбонитрил означает группу -СЫ.

Карбонил означает двухвалентную группу -С(О)-, что эквивалентно -С(=О)-.

Карбоксил или карбоксигруппа означает -СООН или ее соль.

Эстерифицированная карбоксигруппа означает группы -С(О)О-алкил, -С(О)О-алкенил или -С(О)О-алкинил, где алкил, алкенил, и алкинил являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Циклоалкил означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, содержащие одно или несколько циклических колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы. В конденсированных кольцевых системах одно или большее количество колец может представлять собой циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по циклоалкильному кольцу. Примеры подходящих циклоалкильных групп включают, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклооктил.

Циклоалкенил означает неароматические циклические алкильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, содержащие одно или несколько циклических колец и содержащие в кольце по меньшей мере одну ненасыщенную связь >С=С< и предпочтительно содержащие в кольце от 1 до 2 ненасыщенных связей >С=С<.

Замещенный циклоалкил и замещенный циклоалкенил означает циклоалкильную или циклоалкенильную группу, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей оксогруппу, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, где указанные заместители определены в настоящем изобретении.

Циклоалкилоксигруппа означает -О-циклоалкил.

Циклоалкенилоксигруппа означает -О-циклоалкенил.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Гидроксигруппа или гидроксил означает группу -ОН.

Гетероарил означает ароматическую группу, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу. Такие гетероарильные группы могут содержать одно кольцо (например, пиридинил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил), в которой конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими и/или содержать гетероатом при условии, что присоединение происходит по атому ароматической гетероарильной группы. В одном варианте осуществления кольцевой атом(ы) азота и/или серы гетероарильной группы необязательно окислены с образованием Ν-оксидного (Ν^-О), сульфинильного или сульфонильного фрагментов. Предпочтительные гетероарилы включают пиридинил, пирролил, индолил, тиофенил и фуранил.

Замещенный гетероарил означает гетероарильные группы, которые содержат от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы заместителей, указанных для замещенного арила.

Гетероарилоксигруппа означает -О-гетероарил.

Гетероциклил или гетероциклический означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную (но не ароматичесую) группу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы, содержащую в кольце

- 5 018917 от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, где в конденсированных кольцевых системах одно или большее количество колец может представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по неароматическому кольцу. В одном варианте осуществления кольцевой атом(ы) азота и/или серы гетероциклильной группы необязательно окислены с образованием Ν-оксидного, сульфинильного или сульфонильного фрагментов.

Замещенный гетероциклил или замещенный гетероциклический означает гетероциклильные группы, которые содержат от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, которые указаны для замещенного циклоалкила.

Гетероциклилоксигруппа означает группу -О-гетероциклил.

Примеры гетероциклов и гетероарилов включают, но не ограничиваются только ими, азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[Ь]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называющийся тиаморфолинилом), 1,1диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидин и тетрагидрофуранил.

Оксогруппа означает атом (=О).

Оксид означает продукт, полученный окислением одного или большего количества гетероатомов. Примеры включают Ν-оксиды, сульфоксиды и сульфоны.

Спироциклил означает двухвалентные циклические группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, содержащие циклоалкильное или гетероциклильное кольцо со спиросочленением (сочленение, образующееся одним атомом, который является единственным общим элементом колец), описывающимся следующей структурой:

Спироциклоалкил или спироциклоалкилиден означает двухвалентные циклические группы, содержащие циклоалкильное кольцо со спиросочленением, как это описано для спироциклила.

Сульфонил означает двухвалентную группу -8(О)₂-.

Тиогруппа означает группу -8Н.

Алкилтиогруппа означает группу -8-алкил, в которой алкил является таким, как определено в настоящем изобретении.

Сольват или сольваты означает соединения или их соли, которые связаны со стехиометрическим или нестехиометрическим количеством растворителя. Предпочтительными растворителями являются летучие, нетоксичные и/или приемлемые для введения людям в следовых количествах. Подходящие сольваты включают воду.

Стереоизомер или стереоизомеры означает соединения, которые различаются по хиральности одного или большего количества стереохимических центров. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры.

Таутомеры означает иные формы соединения, которые отличаются положением протона, такие как кето-енольные и имино-енаминовые таутомеры, или таутомерные формы гетероарильных групп, содержащих кольцевой атом, присоединенный к кольцевому фрагменту -ΝΗ- или к кольцевому фрагменту =Ν-, такие как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.

Пролекарство означает любое производное соединения, соответствующего вариантам осуществления, которое при введении пациенту прямо или косвенно образует соединение, соответствующее вариантам осуществления, или его активный метаболит или остаток. Особенно предпочтительными производными и пролекарствами являются такие, которые увеличивают биологическую доступность соединений, соответствующих вариантам осуществления, когда такие соединения вводят субъекту (например, при пероральном введении обеспечивают более легкое всасывание с попаданием в кровь) или которые улучшают доставку исходного соединения в какую-либо область организма (например, в головной мозг или лимфатическую систему) по сравнению с доставкой исходных веществ. Пролекарства включают сложноэфирные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Примеры сложноэфирных пролекарств включают формиат, ацетат, пропионат, бутират, акрилат и этилсукцинат соединения. Общий обзор пролекарств приведено в публикациях Т. ШдисЫ и V. 81е11а, Ргобпщ5 а§ Ыоуе1 Ое1гуегу Зубепъ. νοί. 14 οί 1йе А.С.8. Зушроыиш 8епе5 и в Еб\\агб В. Косйе. еб., В1огеуег81Ь1е Сатега ίη Эгид Оеадп, Ашепсаи Рйагшасеибса1 Аккошабои и Регдашоп Рге§8, 1987, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Фармацевтически приемлемая соль означает фармацевтически приемлемые соли соединения, которые образованы с различными органическими и неорганическими противоионами, хорошо известными

- 6 018917 в данной области техники и включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония и тетраалкиламмония; и если молекула содержит основную функциональную группу, соли с органическими и неорганическими, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат и оксалат. Термин также включает фармацевтически приемлемые соли стереоизомеров, таутомеров и пролекарств соединения.

Пациент означает млекопитающего и включает млекопитающих, являющихся и не являющихся людьми.

Лечение заболевания у пациента означает: 1) предупреждение заболевания у пациента, который к нему предрасположен или у которого еще не обнаруживаются симптомы заболевания; 2) подавление заболевания или остановку его развития; или 3) облегчение протекания или обеспечение регрессии заболевания.

Указание на селективный ингибитор означает указание на соединение, композицию или хемотип, который предпочтительно ингибирует конкретную мишень или класс мишеней. Указание на селективное ингибирование С8Р-1К означает указание на предпочтительное ингибирование С8Р-1К и необязательно рецепторов аналогичных киназ, таких как ΡΌΟΕΚ. В некоторых вариантах осуществления селективное ингибирование С8Р-1К означает ингибирование С8Р-1К, предпочтительное по сравнению с ингибированием киназы КаР. Селективное, целевое, специфическое или предпочтительное ингибирование не означает полного отсутствия ингибирующей активности по отношению ко всем другим киназам или рецепторам.

Ингибитор С8Р-1К означает соединение, которое может ингибировать С8Р-1К. Предпочтительно, если ингибитор С8Р-1К более селективен по отношению к С8Р-1К, чем по отношению к другим мишеням. В одном варианте осуществления ингибитор С8Р-1К ингибирует С8Р-1К более селективно, чем киназу КаР. В предпочтительном варианте осуществления такое селективное ингибирование означает составляющее не менее чем 2:1 предпочтение связывания соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с С8Р-1К по сравнению с киназой КаР, более предпочтительно не менее чем 5:1 и еще более предпочтительно не менее чем 10:1.

Если не указано иное, названия заместителей, которые явно не определены в настоящем изобретении, образуют путем названия концевого участка функциональной группы, а затем соседней функциональной группы по направлению к положению присоединения. Например, заместитель арилалкилоксикарбонил означает группу (арил)-(алкил)-О-С(О)-.

Следует понимать, что для всех замещенных групп, определенных выше, полимеры, образующиеся в случае определения заместителей, содержащих дополнительные заместители (например, замещенный арил, содержащий замещенную арильную группу в качестве заместителя, которая сама дополнительно замещена замещенной арильной группой, которая дополнительно замещена замещенной арильной группой и т.п.), не включены в настоящем изобретении. В этом случае максимальное количество таких замещений равно трем. Например, последовательное замещение замещенной арильной группы двумя другими замещенными арильными группами ограничено системой - замещенный арил-(замещенный арил)замещенный арил.

Аналогичным образом, следует понимать, что приведенные выше определения не включают недопустимые схемы замещения (например, метил замещенный 5 фторидными группами). Такие недопустимые схемы замещения хорошо известны специалисту в данной области техники.

Один вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Р-1К, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (I)

в которой X обозначает О или 8;

К¹ выбран из группы, включающей алкил; замещенный алкил; ацил; циклоалкил; замещенный циклоалкил; циклоалкенил; замещенный циклоалкенил; арил; замещенный арил; гетероциклил; замещенный гетероциклил;

К² выбран из группы, включающей водород, алкил;

или К¹ и К² вместе образуют гетероарильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями;

К³ выбран из группы, включающей водород; галоген; замещенный алкил; алкинил; замещенный алкинил; карбонитрил; арил; замещенный арил; циклоалкил; замещенный циклоалкил; циклоалкенил; замещенный циклоалкенил; гетероарил; замещенный гетероарил; гетероциклил; замещенный гетероцик21 22 21 22 лил; аминогруппу; замещенную аминогруппу -ΝΡ. К , в которой К и К независимо выбраны из группы, включающей водород и алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и 0-2 заместителя; карбоксигруппу; эстерифицированную карбоксигруппу; группу -С(О^К К , в которой К и К независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, заме

- 7 018917 щенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гидроксигруппу, алкоксигруппу и замещенную алкоксигруппу, и где Я²³ и Я²⁴ необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную или замещенную гетероциклильную группу;

п равно 0, 1 или 2; и если X обозначает О, то Я⁴ обозначает водород, и Я⁵ обозначает водород, или Я⁴ и Я⁵ вместе образуют группу, выбранную из арила и замещенного арила, содержащего 1-2 заместителя; и если X обозначает 8, то Я⁴ обозначает водород, а Я⁵ обозначает водород; аминокарбонил; галоген; гетероарил; замещенный гетероарил; циклоалкил; или замещенный циклоалкил.

В некоторых вариантах осуществления X обозначает О.

В некоторых вариантах осуществления X обозначает 8.

В некоторых вариантах осуществления Я² обозначает водород или метил.

В некоторых вариантах осуществления Я¹ обозначает алкил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аминокарбонил, эстерифицированную карбоксигруппу и карбоксигруппу. Замещенные и незамещенные Я¹ алкильные группы включают разветвленные гидрокарбильные группы, такие как пент-2ил.

В некоторых вариантах осуществления Я³ обозначает -ϋ(Ο)ΝΗΟΗ₃.

В некоторых вариантах осуществления Я³ обозначает водород, карбоксигруппу, замещенный алкил, карбонитрил, гетероарил и замещенный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления Я³ выбран из группы, включающей пиразол-1-ил, пиразол-3ил, пиразол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-3-ил, пиримидин-2-ил, тиазолил, тетразолил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-3-ил, пиразинил, фенил, тетрагидропиридин, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, фуранил, оксазол, оксадиазол, циклопропил, циклогексил, циклогексенил, пиперидинил, морфолиновую группу, тетрагидро-1Н-бензо[й]имидазол, пирролидинил, пиперазинил и пиперазин-2-он, где каждый Я³ является замещенным или незамещенным.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Р-1Я, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (11а)

к¹² в которой X обозначает О или 8; штриховые линии обозначают насыщенные связи;

Я¹⁰, Я¹¹ И Я¹² независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу и аминогруппу; и

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) X обозначает О.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) X обозначает 8.

В некоторых вариантах осуществления штриховые линии обозначают насыщенные связи и таким образом образуется циклогексильная группа.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) Ь обозначает ковалентную связь.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) Ь обозначает метилен.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) Я¹⁰, Я¹¹ и Я¹² независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, алкил и алкоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) по меньшей мере один из Я¹⁰, Я¹¹ и Я¹² обозначает гидроксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) Я¹¹ и Я¹² независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, алкил и алкоксигруппу.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) Я³ обозначает ациламиногруппу или аминокарбонил.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) Я³ обозначает -С(О)№НСН₃.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (11а) Я³ обозначает карбонитрил, гетероарил и замещенный гетероарил.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Р-1Я, их стереоизоме- 8 018917 рам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (ШЬ)

в которой X обозначает О или 8;

Я¹ выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил; и

Я³ выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный алкил, карбонитрил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, аминогруппу, замещенную аминогруппу и аминокарбонил.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Р-1Я, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (111Ь)

в которой X обозначает 8;

Я³ выбран из группы, включающей замещенный алкил, карбонитрил, гетероарил, замещенный гетероарил, ациламиногруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, замещенный сульфонил и аминокарбонил.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (111Ь) X обозначает О.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (111Ь) X обозначает 8.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (111Ь) Я¹ выбран из группы, включающей гетероциклил и замещенный гетероциклил.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (111Ь) Я³ обозначает ациламиногруппу или аминокарбонил.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (111Ь) Я³ обозначает -С(О)ИНСН₃.

В некоторых вариантах осуществления в соединениях формулы (111Ь) Я³ обозначает водород, карбоксигруппу, замещенный алкил, карбонитрил, гетероарил и замещенный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления обозначает формулы (111Ь) Я³ выбран из группы, включающей пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин4-ил, пиримидин-3-ил, пиримидин-2-ил, тиазолил, тетразолил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол3-ил, пиразинил, фенил, тетрагидропиридин, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, фуранил, оксазол, оксадиазол, циклопропил, циклогексил, циклогексенил, пиперидинил, морфолиновую группу, тетрагидро-1Нбензо[6]имидазол, пирролидинил, пиперазинил и пиперазин-2-он, где каждый Я³ является замещенным или незамещенным.

Другой вариант осуществления относится к соединениям, ингибирующим С8Р-1Я, их стереоизомерам, таутомерам, сольватам или фармацевтически приемлемым солям формулы (V)

в которой X обозначает О или 8;

Я¹ обозначает -ЬЯ⁹ или алкил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, галогеналкил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, арилоксигруппу, аминокарбонил, эстерифицированную карбоксигруппу и карбоксигруппу;

Я⁹ выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, тетрагидропиранил, морфолино и пиридил.

В некоторых вариантах осуществления Ь обозначает ковалентную связь или обозначает алкилиден.

В некоторых вариантах осуществления Я⁹ обозначает циклогексил или замещенный циклогексил. Типичные соединения приведены в табл. 1.

- 9 018917

Таблица 1

Соединение №	X	к¹	К²		к⁵	к'
1	О	4-бромфенил	н	н	н	-С(О)МНСНз
2	О	2-(К)-1-фенилэтил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
3	О	2-морфолин-4-илфенил	н	н	н	-С(О)1ХНСН₃
4	О	2,3-дигидробензо[1,4]- ДИОКСИН-6-ИЛ	н	ОМе	н
5	О	(2,3-дигидробензо- [1,4]диоксин-6-ил	н	н	н	-С(О)кШСНз
6	О	(1 -тиазол-2-илэтил)	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
7	о	2-(8)-фенилэтил	н	н	н	-€(Ο)ΝΗΟΗ₃
8	О	2-хлорбензил	н	н	н	-С(О)МЗСНз
9	о	2,4-дихлорбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
10	о	3-метилциклогексил	н	н	н	-0(Ο)ΝΗ0Η₃
11	о	2-метоксифенил	н	н	н	-С(О)МНСНз
12	О	2-этоксифенил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
13	О	(18,28,33,5Й)-2,6,6- триметилбицикло- [3.1.1]гепт-3-ил	н	н	н	-С(О)МНСНз
14	о	1 -(К)-фенилэтил	н	Гт МеО'^у ОМе	н
15	О	(18,2КДК)-7,7- димети лбицикло[2.1.1 ]г епт-2-илметил	н	н	н	-0(Ο)ΝΗΟΗ₃
16	о	2-фторбензил	н	н	н	-С(О)МНСНз
17	О	2-метоксибензил	н	и	н	-С(О)кШСН₃

- 10 018917

18	0	2-(К.)-1 -нафталинилэтил	Н	Н	н	-0(Ο)ΝΗ0Η₃
19	0	2-(К)-1 -фенилпропил	Н	Н	н	-ε(Ο)ΝΗ€Η₃
20	0	2-(5)-1 -нафталин-2илэтил	Н	Н	н	-С(О)ЫНСН₃
21	0	циклогексилметил	Н	н	н	-С(О)КНСНз
22	0	циклобутил	Н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
23	0	циклопентил	Н	н	н	-С(О)ЧНСН₃
24	0	циклогексил	Н	н	н	-€(Ο)ΝΗ(2Η₃
25	0	(2-морфолин-4илметил)	Н	н	н	-С(О)ННСН₃
26	о	фенил	Н	н	н	-С(О)19НСН₃
27	О	(4-хлорбензил)	Н	н	н	-С(О)ИНСН₃
28	О	2,4-диметоксифен ил	Н	н	н	-С(О)Х1НСН₃
29	о	циклогексил	Н	н	н	-ЫНС(О)СН₃
30	О	тетрагидропиран-4-ил	Н	н	н	-С(О)ЧНСН₃
31	О	2-(К)-1-(2метоксифенил)	Н	н	н	-€(Ο)ΝΗεΗ₃
32	О	2-хлорбензил	Н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
33	О	2,5-дифторбензил	Н	н	н	-Ь1НС(О)СН₃
34	о	циклогексилметил	Н	н	н	-ЫНС(О)СН₃
35	о	2-(К)’фенилуксусная кислота	Н	н	н	-0(Ο)ΝΗ0Η₃
36	о	метиламид 2-(К)карбоновой кислоты	Н	н	н	-С(О)51НСН₃
37	О	2-(К)-гидрокси-1- фенилэтил	Н	н	н	-С(О)МНСН₃
38	о	2-(8)-фенилуксусная кислота	Н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
39	о	метиламид 2-(8)карбоновой кислоты	Н	н	н	-<2(Ο)ΝΗ<2Η₃

- 11 018917

40	О	пиридин-2-илметил	Н	н	н	-С(О)>ШСН₃
41	О	бензил	Н	н	н	-<2(Ο)ΝΗΟΗ₃
42	О	3-хлорбензил	н	н	н	-ε(0)ΝΗ0Η₃
43	О	2-(2-пирролидин-1 илэтил)фенил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
44	О	2-(2-пиперидин-1- илэтил)фенил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
45	О	2-(4-метилимидазол-1 ил)фенил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
46	О	2-оксазол-5-илфенил	н	н	н	-ε(0)ΝΗ0Η₃
47	о	2-(2-метилимидазол-1 - ил)фенид	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
48	о	2-морфолин-4-илэтил	н	н	н	-С(О)19НСН₃
49	0	(18,212)-2гидроксииндан-1 -ил	н	н	н	-С(О)МНСН₃
50	О	(1К,28)-2- гидроксииндан-1 -ил	н	н	н	-ΰ(Ο)ΝΗΟΗ₃
51	О	2-(к)-3-гидрокси-1фенилпропил	н	н	н	-ε(θ)ΝΗΌΗ₃
52	О	(15,25)-2- гидроксициклогексил	н	н	н	-С(О)ИНСН₃
53	0	метиловый эфир 2-(К)фенилуксусной кислоты	н	н	н	-(ждано
54	О	2-(К.)-циклогексилэтил	н	н	н	-С(О)КНСН₃
55	О	метиловый эфир 2-(8)фенилуксусной кислоты	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
56	о	2-(8)-гидрокси-1фенилэтил	н	н	н	-Ο(Ο)ΝΗ<2Η₃

- 12 018917

57	0	пиридин-4-илметил	Н	н	н	-С(О)1-ШСН₃
58	О	2-пиперидин-1 -илэтил	Н	н	н	-С(О)МНСН₃
59	О	пиридин-3-илметил	н	н	н	-С(О)МНСН₃
60	о	циклогексилметил	н	н	н	-С(О)ОН
61	о	фенетил	н	н	н	-С(О)>ШСН₃
62	о	2-(К)-циклогексилметилкарбамоилметил	н	н	н	-С(О)ЯНСН₃
63	о	2-пирролидин-1 -илэтил	н	н	н	-0(0)ΝΗΟΗ₃
64	О	2-пиперидин-1-илэтил	н	н	н	-С(О)ЯНСН₃
65	О	2,3-дигидробензо- [1,4]диоксин-5-илметил	н	н	н	-С(О)ЯНСН₃
66	О	2-(8)-1 -циклогексил-2- гидроксиэтил	н	н	н	-С(О)КНСН₃
67	О	2-(К.)-1 -циклогексил-2гидроксиэтил	н	н	н	-С(О)ЯНСН₃
68	О	циклогексилметил	н	н	н	0(0)ΝΗΝΗ€(0)00(€Η₃ )з
69	О	циклогексилметил	н	н	н	-С(О)ЯН₂
70	О	циклогекс-З-енил	н	н	н	-С(О)МНСН₃
71	о	2,4-дифторбензил	н	н	н	-С(О)19НСН₃
72	О	2-бромбензил	н	н	н	-С(О)МНСН₃
73	о	2-фтор-5- метоксибензил	н	н	н	-С(О)Ь!НСН₃
74	о	3 -(2-морфолин-4илэтил)фенил	н	н	н	-0(Ο)ΝΗΟΗ₃
75	о	этиловый эфир циклогексанкарбоновой КИСЛОТЫ	н	н	н	-С(О)1ЧНСН₃
76	О	2,6-дихлорбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃

- 13 018917

77	О	2,3-дихлорбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
78	О	2-хлор-6-фторбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
79	О	2,3,-длфторбензил	н	н	н	-С(О)Т4НСН₃
80	О	циклогексилметил	н	н	н	-СН₂ОН
81	о	циклогексилметил	н	н	н	оксадиазолил
82	о	циклогексилметил	н	н	и	-0Ν
83	о	2,5-диметоксибензил	н	н	н	-С(О)ТЧНСН₃
84	О	2,6-диметоксибензил	н	н	н	-С(О)ТЧНСН₃
85	о	2-диметиламинобензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
86	о	2-аминобензил	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
87	О	2,6-дифторбензил	н	н	н	-С(О)МНСНз
88	о	2-морфолин-4-илбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
89	О	2-метилбензил	н	н	н	-С(О)1ЧНСН₃
90	о	3,4-диметоксибензил	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
91	о	2,3-диметоксибензил	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
92	о	2,4-диметоксибензил	н	н	н	-С(О)1ЧНСН₃
93	о	метиловый эфир циклогексанкарбоновой кислоты	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
94	о	2,3-дигидробензо[ 1,4] диоксин-5-ил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
95	о	бензо[1,3]диоксол-5-ил	н	н	н	-С(О)ЧНСНз
96	О	2-этоксибензил	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
97	о	2-трифторметилбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
98	о	изопропил	н	н	н	-С(О)ЦНСНз
99	о	изобутил	н	н	н	-С(О)МНСНз
100	О	трет-бутил	н	н	н	-С(О)ЦНСНз
101	о	циклогептилметил	н	н	н	-С(О)МНСНз
102	О	тетрагидрофуран-2- илметил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃

- 14 018917

103	0	бензилпиперидин-4-ил	Н	н	н	-С(О)ЯНСН₃
104	О	1,2,3,4- ' тетрагидронафталин-1 ил	Н	н	н	-С(О)МНСН₃
105	0	2-пиразол-1 -илбензил	Н	н	н	-С(О)ИНСН₃
106	0	бензил	СН₃	н	н	-С(О)!ШСНз
107	О	1-фенилпиперидин-4-ил	Н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
108	О	3,4-дигидро-2Н-бензо- [Ь] [ 1,4]диоксепин-6илметил	Н	н	н	-С(О)ЧНСН₃
109	О	циклогексилметил	Н	н	н	5-метил-1Н-имидазол-2- ил
ПО	О	2,3 -дигидробензо- [1,4]диоксин-5- карбонил	Н	н	н	-С(О)ЫНСНз
111	О	циклогексилметил	н	н	н	-€Η₂ΝΗ₂
112	О	Карбоновой кислоты метиламид	н	н	н	-С(О)МНСН₃
113	О	2,4,6-триметоксибензил	н	н	н	-С(О)ЫНСНз
114	О	5-хлор-2- метоксибензил	н	н	н	-С(О)МНСН_Э
115	О	5-фтор-2- метоксибензил	н	н	н	-С(О)МНСНз
116	О	2-фтор-6- метоксибензил	н	н	н	-С(О)МНСН₃
117	О	2-хлор-3,4- диметоксибензил	н	н	н	-С(О)МНСН₃
118	О	2-пиперидин-1- илбензил	н	н	н	-С(О)КНСНз

- 15 018917

119	0	2,3-дигидробензо- [ 1,4] диоксин-2-илметил	н	н	н	-Γ(Ο)ΝΗΧΉ-,
120	0	4-бен$ил-морфолин-2- илметил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
121	О	2-хлор-6- метоксибензил	н	н	н	-С(О)мнсн₃
122	0	2,3-дигидробензо- [ 1,4] диоксин-6-илметил	н	н	н	-€(Ο)ΝΗ6Π.>
123	О	2-(2,3 -дигидробензо- [ 1,4] диоксин-5-ил)этил	н	н	н	-Ο(Ο)ΝΗΟΗ₃
124	О	2,3- дигидробензофуран-5- илметил	н	н	н	-ϋ(Ο)ΝΗ0Η₃
125	о	2-(2,3-дигидробензо- [ 1,4] диоксин-5 -ил)этил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
126	8	4-хлор-З- трифторметилфенил	н	н	н	-ССОЖНСНз
127	8	2-хлорбензил	н	н	н	-с(О)кнсн₃
128	8	циклогексилметил	н	н	н	-0(Ο)ΝΗ<2Η₃
129	8	2-(К)-1-(2- метоксифенил)этил	н	н	н	-6'(Ο)ΝΗ€Η₃
130	8	2,4-дихлорбензил	н	н	н	-С(О)МНСН₃
131	8	2-(К)-1 -фенилэтил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
132	8	2-метоксибензил	н	н	н	-<2(Ο)ΝΗΟΗ₃
133	8	2-фенетил	н	н	н	-ε(θ)ΝΗΰΗ₃
134	8	2,3-дихлорбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
135	8	циклогексил	в	н	н	-С(О)1ЧНСН₃
136	8	З-метилциклогексил	н	н	н	Ο(Ο)ΝΗΟΗ₃
137	8	(18,28)-2- гидроксициклогексил	н	н	н	-С(О)МНСН₃

- 16 018917

138	8	2-(К)-циклогексилэтил	Н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
139	8	2,5-дифторбеизил	Н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
140	8	2-фторбензил	Н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
141	8	тетрагидроЕиран-4- илметил	Н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
142	8	2-морфолин-4-илбензил	Н	н	н	-С(О)МНСНз
143	8	2-пиразол-1 -илбензил	Н	н	н	-ООЩНСНз
144	8	2-диметиламинобензил	Н	н	н	-ССОЩНСНз
145	8	2,6-диметоксибензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
146	8	2,5-диметоксибензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
147	8	2,3-дифторбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
148	8	циклогептилметил	н	н	н	-С(О)БНСН-\|
149	8	2,6-дифторбензил	н	н	н	-€(Ο)ΝΗ<2Η₃
150	8	пиридин-2-илметил	н	н	н	-С(О)>ГНСН₃
151	8	3,4-диметоксибензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
152	8	2,3-дигидробензо- [1,4[диоксин-5-илметил	н	н	н	-С(О)МНСНз
153	8	2-пиперидин-1- илбензил	н	н	н	-С(О)1ЧНСН₃
154	8	пиридин-3 -илметил	н	н	н	-С(О)ЙНСН₃
155	8	(1К,2К)-2- бензилоксициклогексил	н	н	н	-С(О)1ЧНСН₃
156	8	(18,25)-2- бензилоксициклогексил	н	н	н	-С(О)14НСНз
157	8	(1К,2Н)-2- гидроксициклогексил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
158	8	2,6-дихлорбензил	н	н	н	-С(О)ЫНСН₃
159	8	циклогексилметил	н	н	н	-С(О)МН(СН₂)₂ОСН₃
160	8	циклогексилметил	н	н	н	-0(Ο)ΝΗ(0Η₂)₂Ν(0Η₃)₂
161	8	4-сульфонамидобензил	н	н	н	-С(О)МНСН₃

Типичные соединения формулы (I) включают, например, метиламид 4-[2-(4-бромфениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((К)-1-фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-морфолин-4-илфениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, (2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил)-[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]амин, метиламид 4-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(1 -тиазол-2-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((8)-1-фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,4-дихлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(3-метилциклогексиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-метоксифениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-этоксифениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((18,28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3 -иламино)бензооксазол-6илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, [6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)бензооксазол-2-ил] -((Я)-1 -фенилэтил)амин, метиламид 4-{2-[((18,2К,4К)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)амино]бензооксазол-6илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-фторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((К)-1-нафталин-1-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой ки- 17 018917 слоты, метиламид 4-[2-((Я)-1-фенилпропиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((8)-1-нафталин-2-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(циклобутиламинобензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(циклопентиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(циклогексиламинобензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-морфолин-4-илметилфениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-фениламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(4-хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,4-диметоксифениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, №[4-(2-циклогексиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-ил]-ацетамид, метиламид 4-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(Я)-1-(2-метоксифенил)этиламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, №{4-[2-(2-хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-ил}ацетамид, метиламид 4-[2-(2,5-дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, №{4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-ил}ацетамид, (Я)-[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]фенилуксусную кислоту, метиламид 4 -{2-[((Я) -метилкарбамоилфенилметил)амино] бензооксазол-6 -илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((Я)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, (Я)-[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]фенилуксусную кислоту, метиламид 4-{2-[((8)-метилкарбамоилфенилметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-бензиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(3-хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[2-(2-пирролидин-1-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[2-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[2-(4-метилимидазол-1-ил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-оксазол-5-илфениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[2-(2-метилимидазол-1-ил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-аминобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-гидроксибензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((1Я,28)-2-гидроксииндан-1-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((Я)-3 -гидрокси-1-фенилпропиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((18,28)-2-гидроксициклогексиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты, метиловый эфир (Я)-[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]фенилуксусной кислоты, метиламид 4-[2-((Я)-1-циклогексилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиловый эфир (Я)-[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]фенилуксусной кислоты, метиламид 4-[2-((8)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой

- 18 018917 кислоты, метиламид 4-{2-[(пиридин-4-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[3-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(пиридин-3-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кисло ты,

4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновую кислоту, метиламид 4-(2-фенетиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[((Я)-циклогексилметилкарбамоилметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-пирролидин-1 -илэтиламино)бензооксазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-пиперидин-1-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кисло

4-[2-((8)-1-циклогексил-2-гидроксиэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-24-[2-((Я)-1-циклогексил-2-гидроксиэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2эфир Ы-{4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2ты, метиламид 4-{2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин2-карбоновой кислоты, метиламид карбоновой кислоты, метиламид карбоновой кислоты, трет-бутиловый карбонил} -гидразинкарбоновой кислоты, амид 4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(циклогекс-3-ениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,4-дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-бромбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-фтор-5-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, этиловый эфир 1-{ [6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,6-дихлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,3-дихлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-хлор-6-фторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кисло ты, метиламид 4-[2-(2,3-дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, {4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-ил}метанол, циклогексилметил-[6-(2-[1,3,4]оксадиазол-2-илпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]амин, 4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбонитрил, метиламид 4-[2-(2,5-диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,6-диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-диметиламинобензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой ки слоты, метиламид 4-[2-(2-аминобензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,6-дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-морфолин-4-илбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-метилбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(3,4-диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,3-диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,4-диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,

1-{[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]метил}циклогексанкарбо новую кислоту, метиламид 4-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты,

- 19 018917 метиламид 4-[2-(бензо[ 1,3]диоксол-5-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-этоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-трифторметилбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-изопропиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-изобутиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-трет-бутиламинобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(циклогептилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(1-бензилпиперидин-4-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-( 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-пиразол-1 -илбензиламино)бензооксазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(бензилметиламино)-бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(1-фенилпиперидин-4-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-6-илметил)амино]бензооксазол-6илокси}-пиридин-2-карбоновой кислоты, циклогексилметил-{6-[2-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-пиридин-4-илокси]бензооксазол-2-ил}амин, метиламид 4-{2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбонил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, [6-(2-аминометилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]циклогексилметиламин, метиламид 4-{2-[(1-метилкарбамоилциклогексилметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,4,6-триметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(5-хлор-2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(5-фтор-2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-фтор-6-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-хлор-3,4-диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-пиперидин-1-илбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(4-бензил-морфолин-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-хлор-6-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты и метиламид 4-{2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты.

Типичные соединения формулы (I) включают, например, метиламид 4-[2-(4 -хлор-3 -трифторметилфениламино)бензотиазол-6 -илокси] пиридин-2 -карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-хлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(циклогексилметиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(В)-1-(2-метоксифенил)этиламино]бензотиазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,4-дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты,

- 20 018917 метиламид 4-[2-((К)-1-фенилэтиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-метоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-фенетиламинобензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,3-дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-(2-циклогексиламинобензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(3-метилциклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((18,28)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((К)-1-циклогексилэтиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,5-дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-фторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензотиазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-морфолин-4-илбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-пиразол-1 -илбензиламино)бензотиазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-диметиламинобензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,6-диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,5-диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,3-дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(циклогептилметиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,6-дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(пиридин-2-илметил)амино]бензотиазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(3,4-диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илметил)амино]бензотиазол-6-илокси}пиридин2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2-пиперидин-1-илбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-{2-[(пиридин-3-илметил)амино]бензотиазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((1К,2К)-2-бензилоксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((18,28)-2-бензилоксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты, метиламид 4-[2-(2,6-дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты и метиламид 4-[2-(4-сульфонамидобензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемую соль, таутомер, сольват или стереоизомер.

Другие варианты осуществления относится к соединению, приведенному в табл. 2, 3 или 4 или его стереоизомеру, таутомеру, сольвату или фармацевтически приемлемой соли.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая соединения формул (I), (11а), (ШЬ) или (V), или их стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли любого из них могут испытывать таутомерные превращения и поэтому могут существовать в разных таутомерных формах, в которых протон одного атома молекулы перемещается к другому атому и химические связи между атомами молекулы соответствующим образом перестраиваются. См., например, МагсЬ, Лбуаисеб Огдашс СЬешЩгу: КеасЕоик, МсеНапЬпъ аиб 81гис1иге§, РоийЬ Εάίΐίοη, боки ^11еу & 8оик, радек 69-74 (1992).

Предпочтительные варианты осуществления, включающие соединения формул (I), (11а), (111Ь) или (V) или их таутомеры, а также фармацевтически приемлемые соли любого из них, могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода. Такие асимметрически замещенные атомы углерода могут привести к соединениям, соответствующим вариантам осуществления, существующих в энантиомерных, диастереоизомерных и других стереоизомерных формах, которые в представлениях абсолютных стереохимических конфигураций можно обозначить, как находящиеся в (К)- или (8)-формах. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все такие возможные изомеры, отдельные стереоизомеры в оптически чистых формах, их смеси, рацемические смеси (или рацематы), смеси диастереоизомеров, а также отдельные диастереоизомеры соединений, соответствующих предпочтительным вариантам осуществления. Термины 8- и К-конфигурация при использовании в настоящем изобретении, являются такими, как

- 21 018917 определено в публикации ГОРАС 1974 Яесошшепбабоик £ог 8ес!юи Е, Риибашеи1а1 81егеосйеш1йгу, Риге Арр1. С1еш. 45:13-30 (1976). Термины α и β используются для указания положений колец циклических соединений. α-Положение в рассматриваемой плоскости является положением, в котором предпочтительный заместитель расположен в положении с меньшим номером. Заместители, расположенные с противоположной стороны рассматриваемой плоскости, отмечают символом β. Следует отметить, что эти обозначения отличаются от обозначений циклических стереоизомеров, для которых α означает ниже плоскости и обозначает абсолютную конфигурацию. Термины α- и β- конфигурация при использовании в настоящем изобретении, являются такими, как определено в публикации С11е1П1са1 ЛЬ51гас15 1ибех Сшбе-Арреиб1х IV (1987) рагадгарй 203.

Способы лечения заболеваний, опосредуемых с помощью С8Е-1К

Существуют три разных механизма, по которым передача сигнала от С8Е-1К видимо, участвует в росте и метастазировании опухоли. Первый основан на том, что экспрессирование лиганда и рецептора С8Е обнаруживается в опухолевых клетках, происходящих из репродуктивной системы женщины (молочной железы, яичников, эндометрия, шейки матки) (8с1ю11 1994; Касш8к1 1997; Ыадаи 199; Клгша 2007) и экспрессирование было связано с ростом ксеротрансплантата рака молочной железы, а также с плохим прогнозом для пациентов, страдающих раком молочной железы. В одном исследовании примерно у 1020% пациентов, страдающих острым миелолейкозом, хроническим миелолейкозом и миелодисплазией, обнаружены две точечные мутации в С8Р-1К и установлено, что одна из мутаций нарушает ремоделирование рецепторов (ГОбде 1990). Однако частота мутаций не была подтверждена при дальнейших исследованиях (АЬи-ОиЫег 2003). Мутации также обнаружены в некоторых случаях гепатоцеллюлярного рака (Уаид 2004) и идиопатического миелофиброза (АЬи-ИиЫег 2003).

Пигментный виллезонодулярный синовит (РУЫ8) и теносиновиальные гигантоклеточные опухоли (ТОСТ) могут возникать вследствие транслокации, которая приводит к слиянию гена М-С8Е с геном коллагена СОЬ6А3 и приводит к сверхэкспрессированию М-С8Е (\Уе51 2006). Предположено, что эффект расширения обуславливает массу образовавшейся опухоли, которая состоит из моноцитов, связанных с клетками, которые экспрессируют М-С8Е. ТОСТ являются небольшими опухолями, которые относительно легко удалить из пальцев, в которых они преимущественно образуются. ίνΝ8 является более агрессивным, поскольку может рецидивировать в крупных суставах и его нелегко удалять хирургическим путем.

Второй механизм основан на блокировании передачи сигналов через М-С8Р/С8Р-1К в центры метастазирования в кости, что индуцирует остеокластогенез, резорбцию кости и остеолитические поражения кости. Рак молочной железы, почек и легких являются примерами рака, для которого обнаружено метастазирование в кости, вызывающее остеолитическое заболевание кости, приводящее к осложнениям со стороны скелета. М-С8Р, выделяющийся опухолевыми клетками и стромой, индуцирует дифференциацию предшественников гематопоэтических миелоидных моноцитов в зрелые остеокласты совместно с активатором рецептора ядерным фактором каппа-В Во время этого процесса М-С8Р действует, как разрешающий фактор, подавая остеокластам сигнал жизнеспособности (Таиака 1993). Ингибирование активности киназы С8Р-1К во время дифференциации и созревания остеокластов небольшой молекулой-ингибитором, вероятно, предупреждает проявление несбалансированной активности остеокластов, что вызывает остеолитическое заболевание и связанные с ним поражения скелета при метастатическом заболевании. В то время как рак молочной железы, легких и множественная миелома обычно приводят к остеолитическим поражениям, метастазирование в кости при раке предстательной железы сначала приводит к перепончатой ретикулофиброзной кости, структура которой отличается от типичной слоистой структуры нормальной кости. При прогрессировании заболевания в поражениях кости обнаруживается значительный остеолитической компонент, а также высокое содержание продуктов резорбции кости и это показывает, что необходима препятствующая резорбции терапия. Показано, что бисфосфонаты подавляют возникновение остеолитических поражений и уменьшают количество осложнений со стороны скелета только у мужчин со стойким по отношению к гормонам метастатическим раком предстательной железы, но их влияние на остеобластные поражения неоднозначно и в настоящее время полагают, что бисфосфонаты неэффективны для предупреждения метастазирования в кости или реагирующего на гормоны рака предстательной железы. Влияние средств, препятствующих резорбции, при смешанном остеолитическом/остеобластном раке предстательной железы все еще изучается в клинических условиях (Сйоиеш 2006; Vеδδе11а 2006).

Третий механизм основан на обнаружении того факта, что связанные с опухолями макрофаги (ТАМ), обнаруживающиеся в солидных опухолях при раке молочной железы, предстательной железы, яичников и шейки матки, коррелируют с плохим прогнозом (В1ид1е 2002; Ро11агб 2004). Макрофаги поступают в опухоль с помощью М-С8Р и других хемокинов. Затем макрофаги могут способствовать прогрессированию опухоли путем выработки ангиогенных факторов, протеаз и других факторов роста и цитокинов и могут блокироваться путем подавления сигналов от С8Р-1К Недавно Ζίπδ е! а1 (Ζίπδ 2007) показали, что происходящее посредством 81РНК (малая ингибирующая РНК) экспрессирование фактора альфа некроза опухоли (ΊΝΕ-α, М-С8Р или их комбинации) в модели ксенотрансплантата у мышей

- 22 018917 уменьшает рост опухоли на 34-50% после внутриопухолевой инъекции соответствующего ксеротрансплантата 81РНК. Влияние 81РНК на ТИР-а, выработанный клетками 8\¥620 человека, уменьшает количество М-С8Р у мышей и приводит к уменьшению количества макрофагов в опухоли. Кроме того, воздействие на ксенотрансплантаты опухоли МСР7 связывающего антиген фрагмента, направленного против антитела к М-С8Р, приводит к подавлению роста опухоли на 40%, обращает резистентность к химиотерапевтическим средствам и повышает выживаемость мышей при его введении в комбинации с химиотерапевтическими средствами (Раи1и8 2006).

ТАМ являются единственным примером проявляющейся взаимосвязи между хроническим воспалением и раком. Имеются дополнительные данные о взаимосвязи между хроническим воспалением и раком, заключающиеся в том, что многие хронические заболевания связаны с повышенным риском рака, рак возникает на участках хронического воспаления, при многих типах рака обнаруживаются химические медиаторы воспаления; устранение клеточных или химических медиаторов воспаления подавляет развитие экспериментальных типов рака и длительное применение противовоспалительных средств уменьшает опасность некоторых типов рака. Взаимосвязь с раком существует для ряда воспалительных состояний, в частности, вызванный Н.ру1оп гастрит для рака желудка, шистозоматоз для рака мочевого пузыря, ΗΗν8 для саркомы Капоши, эндометриоз для рака яичников и простатит для рака предстательной железы (Ва1кМ11 2005). Макрофаги являются ключевыми клетками при хроническом воспалении и характеризуются разными ответами на микроокружение. Существуют два типа макрофагов, которые считают предельными в множестве функциональных состояний: макрофаги М1 участвуют в реакциях типа 1. Эти реакции включают активацию микробными продуктами и последующее уничтожение патогенных микроорганизмов, что приводит к реакционноспособным кислородсодержащим промежуточным продуктам. Другим предельным случаем являются макрофаги М2, участвующие в реакциях типа 2, которые стимулируют пролиферацию клеток, регулируют воспаление и адаптивный иммунитет и стимулируют ремоделирование тканей, ангиогенез и репарацию (Маи1оуаш 2004). Хроническое воспаление, приводящее к диагностируемой неоплазии, обычно связывается с макрофагами М2. Основным цитокином, который опосредует воспалительные реакции, является ТИР-а, который при больших дозах в соответствии со своим названием может стимулировать противоопухолевый иммунитет и геморрагический некроз, однако недавно обнаружено, что он экспрессируется опухолевыми клетками и действует в качестве промотора опухолей (Ζίη§ 2007; Ва1кМ11 2006). Точная роль макрофагов при опухолях требует дополнительного изучения, включая изучение возможной пространственной и временной зависимости их функций и связь с конкретными типами опухолей.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения периодонтита, гистиоцитоза X, остеопороза, болезни костей Педжета (деформирующей остеодистрофии) (РОВ), разрежения кости вследствие противораковой терапии, перипростатического остеолизиса, вызванного глюкокортикоидами остеопороза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, воспалительного артрита и воспаления.

Вайе11о 2006 показал, что 8ИР в гене С8Р1 проявляет положительную взаимосвязь с агрессивным периодонтитом: воспалительным заболеванием периодонта, которое приводит к потере зубов вследствие резорбции альвеолярной кости.

Гистиоцитоз X (также называющийся гистиоцитозом клеток Лангерганса, ЬСН) является пролиферативным заболеванием дендритных клеток Лангерганса, которое, видимо подразделяется на остеокласты в костях и внекостные поражения ЬСН. Клетки Лангерганса образуются из циркулирующих моноцитов (Стоих 2006). Обнаружено, что повышенные содержания М-С8Р, обнаруженные в сыворотке и пораженных участках, коррелируют с тяжестью заболевания (ба Соба 2005). Заболевание наблюдается преимущественно у детей, и когда заболевание становится системным или рецидивирующим, его лечат с помощью химиотерапии.

Патофизиология остеопороза опосредуется потерей образующих кости остеобластов и повышенной зависимостью резорбции кости от остеокластов. Свидетельства в пользу такого заключения предоставили Сепс1 е! а1, показавшие, что инъекция антител к анти-М-С8Р сохраняет плотность кости и подавляет резорбцию кости у мышей с удаленными яичниками (Сепс1 2000). Недавно установлена возможная взаимосвязь между разрежением кости в постменопаузе и дефицитом эстрогенов и обнаружено, что наличие Т-клеток, продуцирующих ТИР-а влияет на метаболизм кости (Водд1а 2004). Возможным механизмом является индуцирование М-С8Р посредством ТИР-а ίη νί\Ό. Важная роль М-С8Р при индуцированном посредством ТИР-а остеокластогенезе подтверждена воздействием антител против ингибитора М-С8Р, что блокирует индуцированный посредством ТИР-альфа остеолизис у мышей, что делает ингибиторы передачи сигналов от С8Р-1В возможными мишенями при лечении воспалительного артрита (Кбайта 2005).

Болезнь костей Педжета (РОВ) является вторым самым частым нарушением метаболизма кости после остеопороза, при котором очаговые аномалии ремоделирования кости приводят к осложнениям, таким как боль в костях, деформируемость, патологические переломы и глухота. Выявлены мутации в четырех генах, которые регулируют нормальную функцию остеокластов и приводят к предрасположенно

- 23 018917 сти к ΡΌΒ и родственным нарушениям: мутации со вставкой в Т№К8Р11А, который кодирует рецепторный активатор ядерного фактора (ΝΡ) каппа-В (КАИК) - критический регулятор функции остеокластов, инактивирующие мутации Т№К8Р11В, который кодирует остеопротегерин (ложный рецептор лиганда КА№К), мутации гена секвестосома 1 (8С8ТМ1), который кодирует важный каркасный белок на пути ΝΡ-каппа-В и мутации гена валозинсодержащего белка (УСР). Этот ген кодирует УСР, который участвует в направлении ингибитора ΝΡ-каппа-В на деградацию протеосомой (Эаго^е'тека, 2006). Направленные ингибиторы С8Р-1К создают возможность косвенного блокирования нарушения регуляции передачи сигналов посредством КАНКЬ и приводят к новой возможности лечения, дополнительной к использующимся в настоящее время бисфосфонатам.

Противораковая терапия, приводящая к разрежению кости у пациентов, страдающих раком молочной железы и раком предстательной железы, дополнительно указывает на то, что направленный ингибитор С8Р-1К может предупредить разрежение кости (Ьейет 2006). Наряду с улучшенным прогнозом для ранних стадий рака молочной железы, становятся более важными долгосрочные последствия вспомогательной терапии, поскольку некоторые типы терапии, включая химиотерапию, лучевую терапию, использование ингибиторов ароматазы и удаление яичников влияют на метаболизм кости, уменьшая содержание минеральных веществ в кости, что приводит к повышению опасности развития остеопороза и связанных с ним переломов (Ьейег 2006). Вспомогательная терапия посредством ингибитора ароматазы при раке молочной железы в случае рака предстательной железы эквивалентна андрогенной абляционной терапии, что приводит к уменьшению содержания минеральных веществ в кости и значительно увеличивает опасность переломов, связанных с остеопорозом (81ос11 2001).

Направленное подавление передачи сигналов от С8Р-1К, видимо, благоприятно в других случаях, а также когда типы клеток, на которые оказывается воздействие, включают остеокласты и макрофаги, например, лечение специфических осложнений в ответ на замену сустава вследствие ревматоидного артрита. Перелом трансплантата вследствие перипростатического разрежения кости и последующая потеря протеза является главным осложнением при замене сустава и требует повторных операций, что приводит социально-экономическим затратам для пациента и системы здравоохранения. В настоящее время нет утвержденной к применению лекарственной терапии для предупреждения или подавления перипростатического остеолизиса (Этеек 2007).

Вызванный глюкокортикоидами остеопороз (СЮР) является другим заболеванием, при котором ингибитор С8Р-1К может предупредить разрежение костей после длительного применения глюкокортикостероидов, использующихся при различных патологических состояниях, включая хроническое обструктивное заболевание легких, астму и ревматоидный артрит (С^шап-С1агк 2007; РеИйеш 2005).

Ревматоидный артрит, псориатический артрит и воспалительный артрит сами являются потенциальными показаниями для применения ингибиторов передачи сигналов от С8Р-1К, поскольку в них участвуют макрофаги в соответствии с разной степенью поражения кости (КйсЫш 2003). Остеоартрит и ревматоидный артрит являются воспалительными аутоиммунными заболеваниями, вызванными накоплением макрофагов в соединительной ткани и инфильтрацией макрофагов в синовиальную жидкость, которые, по меньшей мере, частично опосредуются с помощью М-С8Р. СашрЬе11 е1 а1. (2000) показали, что М-С8Р продуцируется клетками соединительной ткани человека (хондроцитами, синовиальными фибробластами) ίη νίΐτο и обнаруживается в синовиальной жидкости пациентов, страдающих ревматоидным артритом, что свидетельствует о том, что он способствует пролиферации синовиальной ткани и инфильтрации макрофагов, которые связаны с патогенезом заболевания. Подавление передачи сигналов от С8Р-1К, вероятно, регулирует количество макрофагов в суставе и ослабляет боль, обусловленную одновременным поражением кости. Для сведения к минимуму побочных эффектов и для дополнительного исследования влияния передачи сигналов от С8Р-1К при этих показаниях можно использовать методику, заключающуюся в специфическом ингибировании С8Р-1К без воздействия на множество других киназ, таких как киназа КаР.

В последних публикациях сообщают о корреляции увеличения содержания М-С8Р в кровотоке с плохим прогнозом и прогрессированием атеросклероза при хронической болезни коронарной артерии (8айо11 2000; 1коиош1б18 2005); М-С8Р влияет на протекание атеросклероза, облегчая образование пенистых клеток (макрофагов с поступившими окисленными липопротеинами низкой плотности), которые экспрессируют С8Р-1К и представляют собой начальные бляшки (Митауаша 1999).

Экспрессирование и передача сигналов от М-С8Р и С8Р-1К обнаружено в активированной микроглии. Микроглия, которая представляет собой резидентные макрофаги центральной нервной системы, может активироваться при различных инсультах, включая инфекции и травматическое повреждение. МС8Р считается основным регулятором воспалительных ответов в головном мозге и содержание М-С8Р увеличивается при ВИЧ-1, энцефалите, болезни Альцгеймера (БА) и опухолях головного мозга. Микроглиоз, обусловленный аутокринной передачей сигналов от М-С8Р/С8Р-1К, приводит к индуцированию выработки воспалительных цитокинов и оксидов азота, о чем свидетельствует, например, экспериментальная модель повреждения нейронов (Нао 2002; Мигрку 1998). Обнаружено, что микроглии, усиленно экспрессирующие С8Р-1К, окружают бляшки при БА и в модели БА на трансгенных мышах с использованием амилоидного белка-предшественника У717Р (Мигрку 2000). С другой стороны, у мышей ор/ор с

- 24 018917 уменьшенным количеством микроглии в головном мозге происходит фибриллярное отложение Αβ и потеря нейронов, что отличает их от нормальных мышей и показывает, что микроглия обладает нейрозащитной функцией при развитии БА, отсутствующей у мышей ор/ор (Каки 2003).

Предложенные соединения могут быть использованы для лечения связанных с С8Б-1В нарушений у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (11а), (111Ь) или (V), эффективного для ослабления или предупреждения нарушения. В предпочтительном варианте осуществления нарушением является рост опухоли и/или метастазирование у субъекта.

Предложенные соединения могут быть использованы длялечения связанных с С8Б-1В нарушений у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (11а), (111Ь) или (V), эффективного для ослабления или предупреждения остеокластогенеза, резорбции кости и/или поражений кости у субъекта.

Предложенные соединения могут быть использованы для лечения связанных с С8Б-1В нарушений у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (11а), (111Ь) или (V), эффективного для лечения нарушения у субъекта в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным средством. Предпочтительно, дополнительным средством является бисфосфонат. В одном варианте осуществления нарушением является рост опухоли и/или метастазирование, остеокластогенез, резорбция кости и/или поражения кости.

Соединения формулы (I), (Па), (ШЬ) или (V) способны селективно или предпочтительно ингибировать С8Б-1В. Предпочтительно, селективные ингибиторы С8Б-1В способны ингибировать С8Б-1В с активностью, которая больше активности по отношению к киназе Ва! (характеризующейся, например, значениями ТС₅₀) примерно в 5 раз, или примерно в 10 раз, или примерно в 20 раз, или примерно в 30 раз, или примерно в 50 раз, или примерно в 100 раз, или примерно в 250 раз, или примерно в 500 раз, или примерно в 750 раз, или примерно в 1000 раз, или примерно в 20000 раз.

Предложенные соединения могут быть использованы для ингибирования С8Б-1В, включающему взаимодействие клетки с соединением формулы (I), (Па), (ШЬ) или (V). Предпочтительно, указанное соединение представляет собой метиламид 4-{2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)амино]бензооксазол6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты или метиламид 4-[2-((1В,2В)-2бензилоксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.

Ингибирующее воздействие соединений на Ва! определяют с помощью описанного ниже исследования, проводимого с биотинилированием. Активность киназы Ва! определяют с использованием АТФ (аденозинтрифосфат), рекомбинантного неактивного по отношению к киназе субстрата МЕК и исследуют перенос фосфатного фрагмента к остатку МЕК. Рекомбинантный полноразмерный МЕК с инактивирующей мутацией сайта связывания К97В АТФ (делающей киназу неактивной) экспрессируют в Е. сой и после очистки метят биотином. МЕК кДНК субклонируют с Ν-концевой меткой (Н1к)₆ и экспрессируют в Е. сой и рекомбинантный субстрат МЕК очищают от лизата Е. сой с помощью аффинной хроматографии на никеле с последующим анионным обменом. Готовый препарат субстрата МЕК биотинилируют (Р1егсе Е2-Ыик сульфо-NН8-^С-биотин) и концентрируют примерно до 11,25 мкМ. Рекомбинантный Ва! (включая изоформы с-Ва! и мутантный В-Ва!) получают с помощью очистки из клеток к!9 насекомых, инфицированных соответствующими рекомбинантными векторами экспрессии Ва! человека. Рекомбинантные изоформы Ва! очищают путем взаимодействия с антителами С1н или с помощью хроматографии с использованием ионов металлов.

Для каждого исследования соединение серийно разводят, например, начиная с 25 мкМ, путем трехкратных разведений в ДМСО и затем смешивают с разными изоформами Ва! (примерно 0,50 нМ каждой). Неактивный по отношению к киназе субстрат биотин-МЕК (50 нМ) прибавляют в буфере для проведения реакций, к которому прибавлен АТФ (1 мкМ). Буфер для проведения реакций содержит 30 мМ Тт15-НС1₂ (Тпк - трис(гидроксиметил)аминометан) рН 7,5, 10 мМ МдС1₂, 2 мМ ДТТ (дитиотреитол), 4 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 25 мМ бета-глицерофосфат, 5 мМ МпС1₂ и 0,01% БСА/ЗФФ (бычий сывороточный альбумин/забуференный фосфатом физиологический раствор). Затем реакционные смеси инкубируют в течение примерно 2 ч при комнатной температуре и реакции останавливают путем прибавления 0,5 М ЭДТК. Реакционные смеси, реакции в которых остановлены, переносят в планшет, покрытый нейтравидином и инкубируют в течение примерно 1 ч. Фосфорилированный продукт исследуют с помощью системы ВЕЕМА флуоресценции с разрешением по времени с применением кроличьих анти-р-МЕК (Се11 8щпа1тд) в качестве первичных антител и меченых европием антикроличьих в качестве вторичных антител. Флуоресценцию с разрешением по времени можно исследовать с помощью флуориметра АаЛас 1232 ВЕЬМА. Концентрацию соединения, соответствующую равному 50% ингибированию (ТС₅₀), рассчитывают с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения для обработки данных ХЬ Бй.

Предложенные соединения могут быть использованы для лечения связанных с С8Б-1В нарушений у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, которое включает введение указанному субъекту количества соединения формулы (I), (Па), (ШЬ) или (V), эффективного для ослабления или предупреждения роста опухоли у субъекта в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным сред

- 25 018917 ством для лечения рака. Предпочтительно, дополнительным средством является бисфосфонат.

В комбинированной терапии можно применять целый ряд подходящих противораковых средств. Предпочтительные варианты включают введение многочисленных дополнительных противораковых средств, таких как, но не ограничиваясь только ими, средства, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные средства; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие средства; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны [например, ΙΕΝ-α и т.п.] и интерлейкины [например, 1Ь-2, и т.п.], и т.п.); адаптивные иммунотерапевтические средства; гематопоэтические факторы роста; средства, которые индуцируют дифференциацию опухолевых клеток (например, полностью-транс-ретиноевая кислота и т. п.); реагенты генной терапии; реагенты антисмысловой терапии и нуклеотиды; противоопухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза и т.п. Многочисленные другие примеры химиотерапевтических соединений и противораковых средств, пригодных для совместного введения с раскрытыми соединениями формулы (I), (11а), (ШЬ) или (V), известны специалистам в данной области техники.

Предпочтительно дополнительные противораковые средства для применения в комбинации с соединениями предпочтительных вариантов осуществления включают средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз. Средства, которые индуцируют апоптоз, включают, но не ограничиваются только ими, лучевую терапию (например, ω); ингибиторы киназы (например, ингибитор киназы рецептора эпидермального фактора роста [ЕСЕК], ингибитор киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста [МЕСЕК], ингибитор киназы рецептора фибробластного фактора роста [ЕСЕК], ингибитор киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста [РОСЕК] I и ингибиторы киназы Всг-АЬ1, такие как 8ΤΙ-571, глеевек и гливек]); антисмысловые молекулы; антитела [например, герцептин и ритуксан]; антиэстрогены [например, ралоксифен и тамоксифен]; антиадрогены [например, флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглютетамид, кетоконазол и кортикостероиды]; ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2) [например, целекоксиб, мелоксикам, N8-398, и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΑΙΌδ)]; и лекарственные средства для химиотерапии рака [например, иринотекан (камптосар), СРТ-11, флударабин (флудара), дакарбазин (ΌΤΙΟ), дексаметазон, митоксантрон, милотарг, УР-16, цисплатин, 5-фторурацил, доксрубицин, таксотер или таксол; клеточные сигнальные молекулы; керамиды и цитиокины и стауроспорин и т.п.

Соединения предпочтительных вариантов осуществления применимы ίη νίΐτο или ίη νίνο для подавления роста раковых клеток. Соединения можно применять по отдельности или в композициях вместе с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем.

Предпочтительные варианты осуществления других объектов относятся к фармацевтическим композициям, включающим по меньшей мере одно соединение формулы (I), (11а), (111Ь) или (V) вместе с фармацевтически приемлемым носителем, пригодным для введения людям или животным, по отдельности или вместе с другими противораковыми средствами.

Другие объекты относятся к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (I), (11а), (ШЬ) или (V), его стереоизомера, таутомера, сольвата или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых объектах соединение ингибирует С8Е-1К предпочтительнее, чем киназу КаЕ Более предпочтительно, если указанное соединение ингибирует киназу КаЕ при значении Κ₅₀, превышающем примерно 1 мкМ.

Другие объекты также включают дополнительное средство. Более предпочтительно, если указанным дополнительным средством является бисфосфонат.

Соединения формулы (I), (Па), (ШЬ) или (V) эффективны для ингибирования активности С8Е-1К у человека или животного при введении этим субъектам. Более предпочтительно, если указанное соединение ингибирует С8Е-1К с характеризующейся значением Κ.'₅₀ активностью, составляющей менее примерно 1 мкМ. Более предпочтительно, если указанное соединение ингибирует КаЕ с характеризующейся значением Κ.'₅₀ активностью, превышающей примерно 1 мкМ.

Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования С8Е-1К, в котором указанное соединение селективно ингибирует С8Е-1К.

Соединения, соответствующие вариантам осуществления, применимы ίη νίΐτο или ίη νίνο для подавления роста раковых клеток. Соединения можно применять по отдельности или в композициях вместе с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители или инертные наполнители включают, например, технологические добавки и вещества, модифицирующие и улучшающие доставку лекарственного средства, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза, гидроксипропил-в-циклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воска, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации любых двух или большего количества из них. Другие подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители описаны в публикации Кет^ηдΐοη'8 РйаттасеиПса1 8с1Спсс5. Маск РиЬ. СЪ., Νο\ν 1сг5су

- 26 018917 (1991), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Введение и фармацевтическая композиция

Обычно соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, вводят в терапевтически эффективном количестве по любому из общепринятых путей введения средств, которые предназначены для аналогичных целей. Использующееся количество соединения предпочтительных вариантов осуществления, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от множества факторов, таких как тяжесть заболевания, подвергающегося лечению, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, активность использующегося соединения, путь и форма введения и других факторов. Лекарственное средство можно вводить более одного раза в сутки, предпочтительно - один или два раза в сутки. Все эти факторы находятся в пределах компетенции лечащего врача.

Эффективные количества соединений предпочтительных вариантов осуществления обычно представляют собой любые количества, достаточные для ингибирования активности С8Т-1Я, обнаруживаемого с помощью любой из методик исследования, с помощью других методик исследования активности киназы С8Т-1Я, известных специалистам с общей подготовкой в данной области техники, или обнаруживаемого по подавлению или ослаблению симптомов рака.

Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителями с получением разовой дозированной формы, будет меняться в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и конкретного пути введения. Однако следует понимать, что точная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного использующегося соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению. В каждом случае терапевтически эффективное количество можно легко определить с помощью стандартных исследований и на основании своей профессиональной подготовки решение принимает лечащий врач.

Для предпочтительных вариантов осуществления терапевтически эффективная доза обычно представляет собой полную суточную дозу, вводимую реципиенту в виде одной или разделенных доз в количествах, которые могут составлять, например, от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/(кг массы тела) в сутки и более предпочтительно - от примерно 1,0 до примерно 30 мг/(кг массы тела) в сутки. Разовая доза композиции может составлять доли таких количеств, так чтобы в сумме они образовывали суточную дозу.

Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как путь введения лекарственного средства и биологическая доступность лекарственного средства. Обычно соединения предпочтительных вариантов осуществления можно вводить в виде фармацевтических композиций любым из следующих путей: перорально, системно (например, чрескожно, назально или с помощью суппозитория) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Предпочтительным путем введения является пероральный с использованием обычного суточного режима дозировки, который можно изменить в соответствии с тяжестью поражения. Композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, капсул, полужидких веществ, порошков, препаратов пролонгированного действия, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих препаратов. Другим предпочтительным путем введения соединений предпочтительных вариантов осуществления является ингаляция. Она является эффективной методикой доставки лекарственного средства непосредственно в дыхательные пути (см. патент и.8. 5607915).

Подходящие фармацевтически приемлемые носители или инертные наполнители включают, например, технологические добавки и вещества, модифицирующие и улучшающие доставку лекарственного средства, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза, гидроксипропил-в-циклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воска, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации любых двух или большего количества из них. Жидкие и полужидкие инертные наполнители можно выбрать из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и различные масла, включая полученные из нефти и животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Предпочтительные жидкие носители, в особенности для растворов, предназначенных для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли. Другие подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители описаны в публикации Яеттдоп'к Рйагтасеийса1 8е1спес5. Маск РиЬ. Со., №\ν 1ег5еу (1991), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает соли нетоксичной кислоты или соли нетоксичного щелочноземельного металла соединений формул (I), (11а), (ШЬ) или (V). Эти соли можно получить ίη δίΐιι при окончательном выделении и очистке соединений формул (I), (11а), (111Ь) или (V) или путем раздельных реакций основных или кислотных групп с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Типичные соли включают, но не ограничиваются только ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентан

- 27 018917 пропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими реагентами, как алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинными цепями, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и др. Таким образом получают растворимые или диспергирующиеся в воде или масле продукты.

Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Соли присоединения с основаниями можно получить ίη δίΐιι при окончательном выделении и очистке соединений формул (I), (11а), (111Ь) или (V) или путем раздельных реакций кислотных групп карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком или с первичным, вторичным или третичным органическим амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, содержащие катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь только ими, соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и т.п. Другие типичные органические амины, применяющиеся для получения солей присоединения с основаниями, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемый сложный эфир означает сложные эфиры, которые гидролизуются ίη νίνο, и включают такие, которые легко разрушаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, образованные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно алканкарбоновых, алкенкарбоновых, циклоалканкарбоновых и алкандикарбоновых, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно содержит не более 6 атомов углерода. Типичные примеры предпочтительных сложных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

Термин фармацевтически приемлемые пролекарства означает такие пролекарства соединений, которые с медицинской точки зрения применимы для взаимодействия с тканями человека и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., характеризуются разумным соотношением польза/риск и эффективные для применения по назначению, а также, когда это возможно, цвиттерионные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Термин пролекарство означает соединения, которые быстро подвергаются превращению ίη νίνο и образуют исходные соединения указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в публикациях Н1дисЫ, Т. апб V. 81с11а. Рго-бгид§ ак Νονοί Осйусгу 8у51ст5. А.С.8. 8утро5шт 8спс5 14, и ВюгсусгЧЫс Сатега ίη Эгид Όοδίβη, ίη Еб\\агб В. ЯосЬе (еб.), Атспсап РЬагтасеи!1са1 А^отНом, Ре^датοη Ргекк, 1987, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что соединения предпочтительных вариантов осуществления, включая соединения формул (I), (11а), (111Ь) или (V) или их таутомеры и стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли любого из них, могут подвергнуться преобразованиям ίη νί\Ό путем метаболизма в организме человека или животного или в клетке с образованием метаболитов. Термин метаболит при использовании в настоящем изобретении означает любое производное, образовавшееся в субъекте после введения исходного соединения. Производные могут образоваться из исходного соединения посредством различных биохимических превращений, происходящих в субъекте, таких как, например, окисление, восстановление, гидролиз или конъюгация, и включают, например, оксиды и деметилированные производные. Метаболиты можно идентифицировать по стандартным методикам, известным в данной области техники. См., например, ВейоНш, С. е1 а1., ί. Меб. СЬет. 40:20112016 (1997); 8Ьащ Ό. е1 а1., 1. Рйагт. 8сР 86(7):765-767; ВадЛате К., Бгцд Ое\. Яек. 34:220-230 (1995); Вобог, Ν., А6унпсс5 ίη Эгид Яек. 73:224-331 (1984); Випбдаагб, Н., Оемди о! Ргобгидк (Е15еу1ег Ргекк 1985); и Ьнгксп, I. К., Оемди апб Арр11са1юг1 о! Ргобгидк, Эгид Оемди апб ^еνе1οртеηΐ (К^οд8даа^б-^а^8еη е1 а1., ебк., Напоооб Асабепнс РиЬШйега, 1991).

Соединения предпочтительных вариантов осуществления можно вводить перорально, парентерально, сублингвально, с помощью аэрозоля или ингаляции спрея, ректально или местно в виде разовых доз композиций, при необходимости содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и растворители. Местное введение также может включать примене

- 28 018917 ние средств чрескожного введения, таких как чрескожные пластыри или устройства для ионофореза. Термин парентерально при использовании в настоящем изобретении включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, надчревные инъекции и вливание.

Препараты для инъекции, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции можно приготовить с использованием известных в данной области техники подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-пропандиоле. В число приемлемых носителей и разбавителей, которые можно использовать, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое жидкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления средств для инъекции используют жирные кислоты, такие как олеиновую кислоту.

Суппозитории для ректального введения лекарственного средства можно приготовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим не оказывающим раздражающее воздействие инертным наполнителем, таким как как масло какао или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре прямой кишки и поэтому плавятся в прямой кишке и высвобождают лекарственное средство.

Твердые дозированные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение можно смешать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие твердые дозированные формы могут включать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, не являющиеся инертными разбавителями, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут включать буферные агенты. Таблетки и пилюли также можно изготовить с энтеросолюбильными покрытиями.

Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, которые могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как воду. Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, вкусовые добавки и отдушки.

Соединения предпочтительных вариантов осуществления также можно вводить в виде липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидов. Липосомы формируются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный физиологически приемлемый и подвергающийся метаболизму липид, способный образовывать липосомы. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в липосомной форме в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать стабилизаторы, консерванты, инертные наполнители и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхлориды (лецитины), натуральные и синтетические. Методики приготовления липосом известны в данной области техники. См., например, публикацию Ртексой, Еб., МеШобк ίη Се11 Вю1о§у, Уо1ите XIV, Асабешю Ргекк, Νο\ν Уогк, Ν.'Μ., р. 33 е1 кед. (1976).

Сжатые газы можно использовать для диспергирования соединения предпочтительных вариантов осуществления в аэрозольной форме. Инертными газами, подходящими для этой цели, являются азот, диоксид углерода и т.п. Другие подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители и их композиции описаны в публикации Яешшдоп’к Рйатшасеи11са1 8с1епсек, еб11еб Ьу Е. Майш (Маск РиЬЬкЫпд Сошрапу, 1811 еб., 1990).

Для доставки путем ингаляции соединение можно приготовить в виде жидкого раствора, суспензии, аэрозольного препарата или сухого порошка и поместить в дозирующее устройство, подходящее для введения. Имеется несколько типов фармацевтических устройств для ингаляции - ингаляторы типа небулайзера, мерные дозирующие ингаляторы (МДИ) и ингаляторы для сухих порошков (ИСП). В устройствах типа небулайзера образуется поток воздуха высокой скорости, который распыляет терапевтическое средство (обычно приготовленное в жидкой форме) в воздушную дисперсию, которая попадает в дыхательные пути пациента. МДИ обычно содержат композицию вместе со сжатым газом. После активации устройство выбрасывает отмеренное количество терапевтического средства с помощью сжатого газа и является надежным средством введения заданного количества средства. ИСП дозирует терапевтическое средство в воде сыпучего порошка, который может диспергироваться во вдыхаемом пациентом потоке воздуха. Для получения сыпучего порошка терапевтическое средство готовят вместе с инертным наполнителем, таким как лактоза. Определенное количество терапевтического средства хранится в виде капсулы и подается при каждом срабатывании.

Недавно специально для лекарственных средств, обладающих низкой биологической доступностью, разработали фармацевтические композиции, основанные на том, что биологическую доступность можно улучшить путем увеличения площади поверхности, т.е. уменьшения размера частиц. Например, в патен

- 29 018917 те и.8. № 4107288 описана фармацевтическая композиция, обладающая частицами с размером в диапазоне от примерно 10 до примерно 1000 нм, в которой активное вещество нанесено на матрицу из сшитых макромолекул. В патенте И.8. № 5145684 описано приготовление фармацевтической композиции, в которой лекарственное вещество распыляют в наночастицы (средний размер частиц составляет примерно 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергируют в жидкой среде и получают фармацевтическую композицию, обладающую довольно высокой биологической доступностью.

Комбинированная терапия

Хотя соединения предпочтительных вариантов осуществления можно вводить в качестве единственного лекарственного средства, их также можно применять в комбинации с одним или большим количеством других средств, использующихся для лечения рака. Соединения предпочтительных вариантов осуществления также применимы в комбинации с известными лекарственными средствами и противораковыми средствами и комбинации раскрытых в настоящем изобретении соединений с другими противораковыми средствами или химиотерапевтическими средствами входят в объем предпочтительных вариантов осуществления. Примеры таких средств приведены в публикации Сапсег Рппс1р1с5 апб Ртасбсе о£ Опсо1оду, V. Т. Иеуйа апб 8. Не11тап (ебботк), 6^4Ь ебйюп (РеЬ. 15, 2001), ЫрртсоИ ^1Шат§ & ХУбкпъ РиЬШРега. Специалист с общей подготовкой в данной области техники должен быть способен определить, какие комбинации средств будут применимы в соответствии с характеристиками конкретных лекарственных средств и подвергающимся лечению раком. Такие противораковые средства включают, но не ограничиваются только ими, следующие: модуляторы эстрогенного рецептора, модуляторы андрогенного рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы пролиферации клеток и передачи сигналов жизнеспособности, средства, индуцирующие апоптоз, и средства, которые оказывают мешающее воздействие на ключевых стадиях клеточного цикла. Соединения предпочтительных вариантов осуществления также применимы совместно с лучевой терапией.

Поэтому в одном варианте осуществления соединения также применяются в комбинации с известными противораковыми средствами, включая, например, модуляторы эстрогенного рецептора, модуляторы андрогенного рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы, ингибиторы протеазы ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза.

Модуляторы эстрогенного рецептора представляют собой соединения, которые, независимо от механизма, могут препятствовать связыванию эстрогена с рецептором или ингибировать это связывание. Примеры модуляторов эстрогенного рецептора включают, но не ограничиваются только ими, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, ЬУ353381, ЬУ117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1оксопропокси-4-метил)-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2Н-1-бензопиран-3-ил]-фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и 8Н646.

Модуляторы андрогенного рецептора представляют собой соединения, которые могут препятствовать связыванию андрогенов с андрогенным рецептором или ингибировать это связывание. Типичные примеры модуляторов андрогенного рецептора включают финастерид и другие ингибиторы 5αредуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратеронацетат. Модуляторы ретиноидного рецептора представляют собой соединения, которые препятствуют связыванию ретиноидов с ретиноидным рецептором или ингибируют это связывание. Примеры модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, αдифторметилорнитин, БХ23-7553. транс-Ы-(4'-гидроксифенил)ретинамид и Ы4-карбоксифенилретинамид.

Цитотоксические и/или цитостатические средства представляют собой соединения, которые могут вызывать гибель клеток или ингибировать пролиферацию клеток преимущественно путем непосредственного препятствования функционированию клеток или ингибирования митоза клеток или препятствования митозу, включая алкилирующие средства, факторы некроза опухолей, интеркаляторы, соединения, вызывающие гипоксию, ингибиторы микротрубочек/средства, стабилизирующие микротрубочки, ингибиторы митотических кинезинов, ингибиторы киназ, участвующих в прогрессировании митоза, антиметаболиты; модификаторы биологического ответа; гормональные/антигормональные лекарственные средства, факторы гематопоэтического роста, лекарственные средства, воздействующие на моноклональные антитела, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеосомы и ингибиторы убиквитинлигазы. Примеры цитотоксических средств включают, но не ограничиваются только ими, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тасонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдульцитол, рамимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфантозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидийхлорид, пумитепу, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платину, бензилгуанин, глюфосфамид, 6РХ100, (транс,транс,транс)-бис-мю-(гексан-1,6-диамин)-мю-[диамин-платина(11)]бис[диа- 30 018917 мин(хлор)платина(11)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-дезамино-3'-морфолино-13дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, ΜΕΝ10755 и 4-деметокси-3дезамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. \УО 00/50032). Типичным примером соединений, вызывающих гипоксию, является тирапазамин. Ингибиторы протеосомы включают, но не ограничиваются только ими, лактацистин и бортезомиб. Примеры ингибиторов микротрубочек/средств, стабилизирующих микротрубочки, включают паклитаксел, виндезинсульфат, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси8'-норвинкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулинизетиноат, ауристатин, цематодин, КРК109881, ΒΜ8184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-Ж(3-фтор-4метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, ^№диметил-Ь-валил-Ь-валил-№метил-Ьвалил-Ь-пролил-Ь-пролин-трет-бутиламид, ΤΌΧ258, эпотилоны (см. например патенты и.8. №№ 6284781 и 6288237) и ΒΜ8188797. Типичные примеры ингибиторов топоизомеразы включают топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-экзобензилиденшартрезин, 9-метокси^^-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-к1]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо[йе]пирано[3',4':Ь,7]индолизино[1,2Ь]хинолин-10,13(9Н,15Н)дион, лутротекан, 7-[2-(№изопропиламино)этил]-(208)камптотецин, ΒΝΡ1350, ΒΝΡΙ1100, ΒΝ80915, ΒΝ80942, этопозидфосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезоксиэтопозид, 6Б331, Ν-[2(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-Ь]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а, 5аВ, 8аа, 9Ь)-9-[2-[№[2-(диметиламино)этил]-Ы-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофтор(3',4':6,7)нафто(2,3-й)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7гидрокси-8-метоксибензо[с]-фенантридиний, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[д]изохинолин-5,10дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1'йе]акридин-6-он, №[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, №(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси7Н-индено[2,1-с]хинолин-7-он и димесна. Примеры ингибиторов митотических кинезинов, таких как митотический кинезин К8Р человека, описаны в публикациях РСТ \УО 01/30768 и \УО 01/98278, \УО 03/050064 (19 июня 2003 г.), \\'О 03/050122 (19 июня 2003 г.), \\'О 03/049527 (19 июня 2003 г.), \\'О 03/049,679 (19 июня 2003 г.), \\'О 03/049678 (19 июня 2003 г.) и \\'О 03/39460 (15 мая 2003 г.) и находящихся на рассмотрении заявках РСТ №№ И803/06403 (подана 4 марта 2003 г.), И8 03/15861 (подана 19 мая 2003 г.), И8 03/15810 (подана 19 мая 2003), И8 03/18482 (подана 12 июня 2003 г.) и И8 03/18694 (подана 12 июня 2003 г.). В вариантах осуществления ингибиторы митотических кинезинов включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы К8Р, ингибиторы МКБР1, ингибиторы ΟΕΝΡ-Ε, ингибиторы МСАК, ингибиторы Ι<ίΓ14. ингибиторы МрйокрЫ и ингибиторы ВаЬ6-К1ЕЬ.

Ингибиторы киназ, участвующих в прогрессировании митоза, включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы киназы аитота, ингибиторы Ро1о-подобных киназ (РЬК) (например, ингибиторы РЬК-1), ингибиторы ЬиЬ-1 и ингибиторы ЬиЬ-1В. Антипролиферативные средства включают антисмысловые олигонуклеотиды РНК и ДНК, такие как 63139, ОБЖ98, К.УА8ККА.8, 6ΕΜ231 и ΙΝΧ3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексед, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидро-бензофурил)сульфонил]-N'(3,4-дихлорфенил)мочевина, N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-^-глицероВ-Е-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-Ь][1,4]тиазин-6-ил-(В)-этил]-2,5-тиеноил-Е-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14окса-1,1-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, З'-циано-З'-дезокси-Ш-пальмитоил-БВ-Б-арабинофуранозилцитозин и 3-аминопиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазон. Примеры лекарственных средств, воздействующих на моноклональные антитела, включают такие лекарственные средства, которые содержат цитотоксические средства или радиоизотопы, присоединенные к моноклональным антителам, специфическим по отношению к раковым клеткам или клеткам-мишеням. Примеры включают, например, бекксар. Ингибиторы НΜ6-СоА редуктазы представляют собой ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА редуктазы. Соединения, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к НΜ6-СоА редуктазе, можно легко идентифицировать с помощью анализов, хорошо известных в данной области техники, таких как описанные или цитированные в патенте И.8. № 4231938 и \УО 84/02131. Примеры ингибиторов НΜ6-СоА редуктазы, которые можно использовать включают, но не ограничиваются только ими, ловастатин (мевакор®; см. патенты И.8. №№ 4231938, 4294926 и 4319039), симвастатин (зокор®; см. патенты и.8. №№ 4444784, 4820850 и 4916239), правастатин (правахол®; см. патенты И.8. №№ 4346227, 4537859, 4410629, 5030447 и 5180589), флувастатин (лескол®; см. патенты И.8. №№ 5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 и 5356896) и аторвастатин (липитор®; см. патенты и.8. №№ 5273995,

- 31 018917

4681893, 5489691 и 5342952). Структурные формулы этих и других ингибиторов НМС-СоЛ редуктазы, которые можно использовать в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны на стр. 87 публикации М. Уа1рап1, С’1то1ек1его1 Ьотетшд Итидк, СНеиикЦу & Шбикйу, рр. 85-89 (5 ЕеЬ. 1996) и в патентах υ.8. №№ 4782084 и 4885314. В одном варианте осуществления ингибитор НМС-СоЛ редуктазы представляет собой ловастатин или симвастатин.

Ингибиторы пренилпротеинтрансферазы представляют собой соединения, которые ингибируют любой фермент или любую комбинацию ферментов пренилпротеинтрансфераз, включая фарнезилпротеинтрансферазу (ЕРТаке), геранилгеранилпротеинтрансферазу типа I (ССРТакеИ) геранилгеранилпротеинтрансферазу типа II (ССРТаке-П, также называемую КаЬ ССРТаке). Примеры соединений, ингибирующих пренилпротеинтрансферазу включают (±)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)хинолинон, (-)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил] -4-(3 -хлорфенил)-1 -метил-2(1Н)хинолинон, (+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1 -метил-1Н-имидазол5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)хинолинон, 5(8)-п-бутил-1-(2,3-диметилфенил)-4-[1-(4цианобензил)-5-имидазолилметил]-2-пиперазинон, (К)-1-(3-хлорфенил)-4-[1-(4-цианобензил)-5-имидазолилметил]-5-[2-(этансульфонил)метил]-2-пиперазинон, 5(К)-п-бутил-1-(2-метилфенил)-4-[1-(4цианобензил)-5-имидазолилметил] -2-пиперазинон, 1 -(3 -хлорфенил)-4-[1 -(4-цианобензил)-2-метил-5 имидазолилметил] -2-пиперазинон, 1 -(2,2-дифенилэтил)-3-[Ы-( 1 -(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5 илэтил)карбамоил]пиперидин, 4-{-[4-гидроксиметил-4-(4-хлорпиридин-2-илметил)пиперидин-1илметил]-2-метилимидазол-1 -илметил}бензонитрил, 4-{ -5-[4-гидроксиметил-4-(3 -хлорбензил)пиперидин-1 -илметил] -2-метилимидазол-1-илметил}бензонитрил, 4-{3 -[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1 ил)бензил]-3Н-имидазол-4-илметил}бензонитрил, 4-{3-[4-(5-хлор-2-оксо-2Н-[1,2']бипиридин-5'илметил]-3Н-имидазол-4-илметил}бензонитрил, 4-{3-[4-(2-оксо)-2Н-[1,2']бипиридин-5'-илметил]-3Нимидазол-4-илметил}бензонитрил, 4-[3-(2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-3Н-имидазол4-илметил}бензонитрил, 18,19-дигидро-19-оксо-5Н,17Н-6,10:12,16-диметено-1Н-имидазо[4,3-с][1,11,4] диоксаазациклононадецин-9-карбонитрил, (±)-19,20-дигидро-19-оксо-5Н-18,21-этано-12,14-этено-6,10метено-22Н-бензо [б]имидазо [4,3-к] [ 1,6,9,12]оксатриазациклооктадецин-9-карбонитрил, 19,20-дигидро19-оксо-5Н,17Н-18,21-этано-6,10:12,16-диметено-22Н-имидазо[3,4-Ь][1,8,11,14]оксатриазациклоэйкозин9-карбонитрил, и (±)-19,20-дигидро-3-метил-19-оксо-5Н-18,21-этано-12,14-этено-6,10-метено-22Нбензо[б]имидазо[4,3-к][1,6,9,12]оксатриазациклооктадецин-9-карбонитрил. Другие примеры ингибиторов пренилпротеинтрансферазы приведены в следующих публикациях и патентах: νϋ 96/30343, νϋ 97/18813, νϋ 97/21701, νϋ 97/23478, νϋ 97/38665, νϋ 98/28980, νϋ 98/29119, νϋ 95/32987, патент υ.8. № 5420245, патент υ.8. № 5523430, патент υ.8. № 5532359, патент υ.8. № 5510510, патент υ.8. № 5589485, патент υ.8. № 5602098, публикация Европейского патента 0618221, публикация Европейского патента 0675112, публикация Европейского патента 0604181, публикация Европейского патента 0696593, νϋ 94/19357, νϋ 95/08542, νϋ 95/11917, νϋ 95/12612, νϋ 95/12572, νϋ 95/10514, патент υ.8. № 5661152, νϋ 95/10515, νϋ 95/10516, νϋ 95/24612, νϋ 95/34535, νϋ 95/25086, νϋ 96/05529, νϋ 96/06138, νϋ 96/06193, νϋ 96/16443, νϋ 96/21701, νϋ 96/21456, νϋ 96/22278, νϋ 96/24611, νϋ 96/24612, νϋ 96/05168, νϋ 96/05169, νϋ 96/00736, патент υ.8. № 5571792, νϋ 96/17861, νϋ 96/33159, νϋ 96/34850, νϋ 96/34851, νϋ 96/30017, νϋ 96/30018, νϋ 96/30362, νϋ 96/30363, νϋ 96/31111, νϋ 96/31477, νϋ 96/31478, νϋ 96/31501, νϋ 97/00252, νϋ 97/03047, νϋ 97/03050, νϋ 97/04785, νϋ 97/02920, νϋ 97/17070, νϋ 97/23478, νϋ 97/26246, νϋ 97/30053, νϋ 97/44350, νϋ 98/02436 и патент υ.8. № 5532359. Пример влияния ингибитора пренилпротеинтрансферазы на ангиогенез см. в публикации Еигореап 1. οί Сапсег 35(9): 1394-1401 (1999).

Ингибиторы ангиогенеза представляют собой соединения, которые, независимо от механизма, могут ингибировать образование новых кровеносных сосудов. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы тирозинкиназы, такие как ингибиторы рецепторов тирозинкиназы Е11-1 (УЕСЕК.1) и Е1к-1/КЭК. (УЕСЕК2), ингибиторы эпидермального, фибробластного или тромбоцитарного факторов роста, ингибиторы ММР (матричной металлопротеазы), блокаторы интегрина, ингибиторы интерферона-альфа, интерлейкина-12, пентозанполисульфата, циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΆΙΌ), такие как аспирин и ибупрофен, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб ^ΝΆ8 59:7384 (1992); ЖС1 69:475 (1982); Лтсй. ОрЫЬа1тο1. 108:573 (1990); ЛпаЕ Кес, (238):68 (1994); ЕЕВ8Ьейетк 372:83 (1995); С1ш, С)П1юр. 313:76 (1995); ί. Мо1. Епбостшок 16:107 (1996); 1рп. ί. Р1агтасо1. 75:105 (1997); Сапсег Кек. 57:1625 (1997); Се11 93:705 (1998); 1пЙ. ί. Мо1. Меб. 2:715 (1998); ί. Вю1. С1ет. 274:9116 (1999)), стероидные противовоспалительные средства (такие как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбкосиамидотриазол, комбретастатин А4, скваламин, 6-ϋ-хлорацетилкарбонил)-фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. Регпапбех е1 а1., ί. ЬаЬ. С1т. Меб. 105:141-145 (1985)) и антитела к УЕСЕ (см., №ш.1ге Вю1есйпо1оду, 17:963-968 (ОйоЬсг 1999); К1т е1 а1., №1ите, 362:841-844 (1993); νϋ 00/44777 и νϋ 00/61186). Другие лекарственные средства, которые модулируют или ингибируют ангиогенез и также могут применяться в комбинации с соединениями предпочтительных вариантов осуществ

- 32 018917 ления, включают средства, которые модулируют или ингибируют системы коагуляции и фибринолизиса (см. обзор в публикации Ски. Скет. Ьа. Меб. 38:679-692 (2000)). Примеры таких средств, которые модулируют или ингибируют пути коагуляции и фибринолизиса, включают, но не ограничиваются только ими, гепарин (см. ТкготЬ. Наетокк 50:10-23 (1998)), обладающие низкой молекулярной массой гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы и (также известные, как ингибиторы активного тромбина активирумые ингибитором фибринолизиса [ТАР1а]) (см. ТктотЬоык Кек. 101:329-354 (2001)). Ингибиторы ТАРЫ описаны в публикации РСТ АО 03/013526 и и.8. 8ег. №. 60/349925 (поданной 18 января 2002 г.). Предпочтительные варианты осуществления также включают комбинации соединений предпочтительных вариантов осуществления с Ν8ΑΙΌ, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2 (обычно определяющиеся, как такие, для которых специфичность ингибирования СОХ-2 превышает специфичность ингибирования СОХ-1 не менее, чем примерно в 100 раз по данным определения по отношению значений 1С₅₀ для СОХ-2 и СОХ-1, определенных путем исследований клеток или микросом). Такие соединения включают, но не ограничиваются только ими, раскрытые в патенте и.8. № 5474995, выданном 12 декабря 1995 г., патенте и.8. № 5861419, выданном 19 января 1999 г., патенте и.8. № 6001843, выданном 14 декабря 1999 г., патенте и.8. № 6020343, выданном 1 февраля 2000 г., патенте и.8. № 5409944, выданном 25 апреля 1995 г., патенте и.8. № 5436265, выданном 25 июля 1995 г., патенте и.8. № 5536752, выданном 16 июля 1996 г., патенте и.8. № 5550142, выданном 27 августа 1996 г., патенте и.8. № 5604260, выданном 18 февраля 1997 г., патенте и.8. № 5698584, выданном 16 декабря 1997 г., патенте и.8. № 5710140, выданном 20 января 1998 г., АО 94/15932, опубликованной 21 июля, 1994 г., патенте и.8. № 5344991, выданном 6 июня 1994 г., патенте и.8. № 5134142, выданном 28 июля 1992 г., патенте и.8. № 5380738, выданном 10 января 1995 г., патенте и.8. № 5393790, выданном 20 февраля 1995 г., патенте и.8. № 5466823, выданном 14 ноября 1995 г., патенте и.8. № 5633272, выданном 27 мая 1997 г., и патенте и.8. № 5932598, выданном 3 августа 1999 г., которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Типичные ингибиторы СОХ-2, которые применимы в способах предпочтительных вариантов осуществления, включают 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон; и 5-хлор-3-(4метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин. Соединения, которые описаны как специфические ингибиторы СОХ-2 и и поэтому применимы в предпочтительных вариантах осуществления, и методики их синтеза приведены в следующих патентах, находящмхся на рассмотрении заявках и публикациях, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки: АО 94/15932, опубликованной 21 июля 1994 г., патенте и.8. № 5344991, выданном 6 июня 1994 г., патенте и.8. № 5134142, выданном 28 июля 1992 г., патенте и.8. № 5380738, выданном 10 января 1995 г., патенте и.8. № 5393790, выданном 20 февраля 1995 г., патенте и.8. № 5466823, выданном 14 ноября 1995 г., патенте и.8. № 5633272, выданном 27 мая 1997 г., патенте и.8. № 5932598, выданном 3 августа 1999 г., патенте и.8. № 5474995, выданном 12 декабря 1995 г., патенте и.8. № 5861419, выданном 19 января 1999 г., патенте и.8. № 6001843, выданном 14 декабря 1999 г., патенте и.8. № 6020343, выданном 1 февраля 2000 г., патенте и.8. № 5409944, выданном 25 апреля 1995 г., патенте и.8. № 5436265, выданном 25 июля 1995 г., патенте и.8. № 5536752, выданном 16 июля 1996 г., патенте и.8. № 5550142, выданном 27 августа 1996 г., патенте и.8. № 5604260, выданном 18 февраля 1997 г., патенте и.8. № 5698584, выданном 16 декабря 1997 г., и патенте и.8. № 5710140, выданном 20 января 1998 г. Другие примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но не ограничиваются только ими, эндостатин, украин, ранпирназ, 1М862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилидинаналин, 5-амино-1[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, СМ101, скваламин, комбретастатин, КР14610, ΝΧ31838, сульфированный фосфоа маннопентаозы, 7,7-(карбонил-бис[имино-№ метил-4,2-пирролокарбонилимино-[№метил-4,2-пиррол]карбонилимино])-бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен]-2-индолинон (8И5416).

Средства, которые оказывают мешающее воздействие на ключевых стадиях клеточного цикла, представляют собой соединения, которые могут ингибировать протеинкиназы, которые передают сигналы на ключевых стадиях клеточного цикла, тем самым сенсибилизируя раковые клетки по отношению к средствам, повреждающим ДНК. Такие средства включают ингибиторы АТК, АТМ, киназ Скк1 и Скк2 и ингибиторы киназы сбк и сбс и их предпочтительными примерами являются 7-гидроксистауроспорин, флавопиридол, СУС202 (циклацел) и ВМ8-387032.

Ингибиторы пролиферации клеток и передачи сингалов жизнеспособности могут представлять собой фармацевтические средства, которые могут ингибировать рецепторы поверхностей клеток и передачу каскадов сигналов в прямом направлении от этих рецепторов поверхностей клеток. Такие средства включают ингибиторы ингибиторов ЕОРК (например гефитиниб и эрлотиниб), ингибиторы ЕКВ-2 (например трастузумаб), ингибиторы ЮРК, ингибиторы цитокиновых рецепторов, ингибиторы МЕТ, ингибиторы ΡΙ3Κ (например ЬУ294002), серин/треонинкиназ (включая, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы Акр, такие как описанные в АО 02/083064, АО 02/083139, АО 02/083140 и АО 02/083138), ингибиторы киназы КаР (например ВАУ-43-9006), ингибиторы МЕК (например С1-1040 и ΡΌ-098059) и ингибиторы тТОК (например Ауе1к СС1-779). Такие средства включают небольшие молекулыингибиторы и антагонисты антител.

Средства, индуцирующие апоптоз, включают активаторы рецепторов группы Т№ (включая рецеп

- 33 018917 торы ТКА1Ь).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения типичные средства, применимые в комбинации с соединениями предпочтительных вариантов осуществления для лечения рака, оГ сапсег включают, например, иринотекан, топотекан, гемцитабин, 5-фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, таксаны, тезацитабин, циклофосфамид, алкалоиды барвинка, иматиниб (глеевек), антрациклины, ритуксимаб, трастузумаб, а также другие противораковые химиотерапевтические средства.

Указанные выше соединения, применяющиеся в комбинации с соединениями предпочтительных вариантов осуществления, можно использовать в терапевтических количествах, как это указано в публикации Рйу81С1ап8' Эекк РеГегепсе (ΡΌΒ) 47(Н Εάίίίοη (1993), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, или в таких терапевтически применимых количествах, которые должны быть известны специалисту с общей подготовкой в данной области техники.

Соединения предпочтительных вариантов осуществления и другие противораковые средства можно вводить в рекомендованной максимальной клинической дозировке или в меньших дозах. Величины доз активных соединений в композициях предпочтительных вариантов осуществления могут меняться так, чтобы обеспечить необходимое терапевтическое воздействие в соответствии с путем введения, тяжестью заболевания и реакцией пациента. Комбинацию можно вводить в виде отдельных композиций или в виде разовой дозированной формы, содержащей оба средства. При введении в виде комбинации лекарственные средства можно приготовить в виде отдельных композиций, которые вводят одновременно или в разные моменты времени, или лекарственные средства можно вводить в виде одной композиции.

Общие методики синтеза

Соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, можно получить из легко доступных исходных веществ по описанным ниже общим методикам и процедурам. Следует понимать, что, хотя приведены типичные или предпочтительные условиях проведения реакций (т.е. температуры реакций, длительности их проведения, молярные соотношения реагентов, растворители, давления и т.п.), если не указано иное также можно использовать другие условия проведения реакций. Оптимальные условия проведения реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителей, но специалист в данной области техники может определить такие условия с помощью стандартных процедур оптимизации.

Кроме того, как должно быть очевидно специалистам в данной области техники, для того, чтобы некоторые функциональные группы не вступали в нежелательные реакции, может потребоваться использование обычных защитных групп. Защитные группы, подходящие для различных функциональных групп, хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в публикации Т. У. Сгеепе апб С. М. ХУиК Рго1есбпд Сгоирк ίη Огдашс 8упШекщ, Т1пгб Ε6ίΐίοη, ХУбеу, Ыете Уогк, 1999, и в цитированной в ней литературе.

Кроме того, соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, содержат один или большее количество хиральных центров. Поэтому при необходимости такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров, или диастереоизомеров, или в виде смесей, обогащенных стереоизомером. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем вариантов осуществления, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) можно получить с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. Альтернативно, рацемические смеси таких соединений можно разделить с помощью, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделительных реагентов и т.п.

Исходные вещества для описанных ниже реакций обычно являются известными соединениями или их можно получить по известным методикам или очевидным их модификациям. Например, А1бпс11 Сйетюа1 Со. (Мб^аикее, Уксопщп, И8А), Васйеш (Тоггапсе, СабГогша, И8А), Ешка-Сйешсе или 81дша (8ΐ. Ьошк, Мккошт, И8А). Другие можно получить по известным методикам или очевидным их модификациям, описанным в стандартных руководствах, таких как Е1екег апб Е1екег'к РеадеШк Гог Огдашс 8упЛе818, Уо1итек 1-15 ОоЬп ХУПеу апб 8опк, 1991), Робб'к СйешШгу оГ СагЬоп Сотроипбк, Уо1итек 1-5 апб 8ирр1ешеп1а1 (Е1кеу1ег 8аепсе РиЬбкйегк, 1989), Огдашс Веасбопк, Уо1итек 1-40 ОоЬп УПеу апб 8опк, 1991), Магсй'к Абуапсеб Огдашс Сйет1к1гу, ОоЬп ХУПеу апб 8опк, 4' Еббюп), и Ьагоск'к Сотргейепк1уе Огдашс ТгапкГогтабопк (УСН РиЬбкйегк 1пс., 1989).

Различные исходные вещества, промежуточные продукты и соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, можно выделить и очистить, если это целесообразно, с помощью обычных методик, таких как осаждение, фильтрование, кристаллизация, выпаривание, перегонка и хроматография. Характеризацию этих соединений можно выполнить с помощью обычных методик, таких как определение температуры плавления, масс-спектрометрия, ядерный магнитный резонанс и различные спектроскопические методики.

Соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, обычно можно получить с помощью целого ряда методик, известных специалисту в данной области техники, таких как, например, методики, описанные в публикациях заявок И.8. №№ И8 20040087626 А1 и И8 20040122237 А1,

- 34 018917 раскрытие которых во всей их полноте включено в настоящее изобретение в связи с последующим описанием и примерами. Соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, обычно можно получить по приведенным ниже схемам реакций 1-8, которые подробно описаны в приведенных ниже примерах.

На схемах 1-8 представлены общие методики получения промежуточных продуктов и соединений, соответствующих вариантам осуществления. Эти соединения получают из исходных веществ, известных в данной области техники, или они имеются в продаже. Конкретные соединения указаны только для иллюстрации.

На схеме 1,2-гидроксианилин или его производное взаимодействует с этилксантогеновой кислотой с образованием тиобензоксазола. Тиобензоксазол превращают в хлорбензоксазол по реакции с тионилхлоридом. Альтернативно, тиобензоксазол можно превратить в галогенированный бензоксазол с использованием различных галогенирующих реагентов, таких как, но не ограничиваясь только ими, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, фосген или оксалилхлорид. Хлорбензоксазол затем вводят в реакцию с бензиламином, таким как 2-хлорбензиламин, и получают бензиламинобензоксазол. Бензиламинобензоксазол вводят в реакцию сочетания с хлорпиридином в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и получают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Альтернативно, для сочетания можно использовать галогенированный пиридин.

На схеме 2 тиобензоксазол или его производное алкилируют по тиольному фрагменту. Алкилированный тиобензоксазол вводят в реакцию сочетания с соответствующим галогенпиридином, таким как хлорпиридин, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и получают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Полученный бензоксазолилоксипиридин окисляют, например, с помощью МХПБК (м-хлорпербензойная кислота). Для окисления тиола в сульфоксид можно использовать другие окислительные реагенты. Другие окислительные реагенты включают, но не ограничиваются только ими, пероксид водорода, перйодат натрия, пиридинийхлорхромат и триоксид хрома. Сульфоксид бензоксазолилоксипиридина подвергают нуклеофильной атаке амином и получают соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.

- 35 018917

На схеме 3 цианоацетат и 1,5-дибромпентан вводят в реакцию сочетания и после циклизации получают этиловый эфир 1-цианоциклогексанкарбоновой кислоты. Этот продукт восстанавливают водородом и никелем Ренея. Для восстановления нитрильной группы в амин можно использовать другие восстановительные реагенты. Другие восстановительные реагенты и реакции включают, но не ограничиваются только ими, каталитическое гидрирование с использованием оксида платины или никеля Ренея, алюмогидрид лития, диизобутилалюминийгидрид, борогидрид натрия и триэтилборогидрид лития. Продукт восстановления вводят в реакцию сочетания с сульфоксобензоксазолилоксипиридином. В продукт реакции сочетания можно ввести дополнительные функциональные группы или получить его производное. Например, на схеме 3 сложноэфирную группу можно превратить в карбоксигруппу путем гидролиза и затем превратить ее в амид по реакции с амином. Эти реакции являются превращениями, хорошо известными специалисту в данной области техники.

На схеме 4 3-(2-пиперидин-1-ил-этил)фениламин является примером амина, который можно использовать для получения соединения, соответствующего вариантам осуществления. 3-(2-Пиперидин-1ил-этил)фениламин получают сульфированием 2-(3-нитрофенил)этанола, последующим аминированием полученного 2-(3-нитрофенил)этилового эфира метансульфоновой кислоты и последующим восстановлением полученного 1-[2-(3-нитрофенил)этил]пиперидина.

На схеме 5 4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]оксазол-6-илокси)-И-метилпиридин-2-карбоксамид аминируют циклогексилметанамином. Полученный 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6илокси)-И-метилпиридин-2-карбоксамид затем гидролизуют с получением 4-[2(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты. Затем 4-[2(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновую кислоту вводят в реакцию с бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфонийгексафторфосфатом, трет-бутилкарбазатом и триэтиламином с получением 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2карбогидразида. Затем 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2карбогидразид вводят в реакцию с триметилортоформиатом с получением соединения, соответствующего вариантам осуществления.

- 36 018917

На схеме 6 показано, как в соединение, соответствующее варианту осуществления, можно дополнительно ввести функциональные группы. Например, 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновую кислоту восстанавливают бораном в {4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-ил}метанол. Другие подходящие восстановительные реагенты включают, но не ограничиваются только ими, алюмогидрид лития, гидрид алюминия, диизобутилалюминийгидрид, борогидрид натрия и триэтилборогидрид лития. Затем {4-(2(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-ил}-метанол окисляют в 4-(2(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-карбальдегид реагентом Десса-Мартина.

Другие подходящие окислительные реагенты включают, но не ограничиваются только ими, пиридинийхлорхромат, 8О₃ пиридин в ДМСО, или реакцию проводят при условиях, соответствующих окислению по Шверну или Моффету. Затем 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2карбальдегид превращают в циклогексилметил-{6-[2-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)-пиридин-4-илокси]бензооксазол-2-ил}амин по реакции с пировиноградным альдегидом.

Схема 7

На схеме 7 соединение, соответствующее вариантам осуществления, синтезируют по реакции метиламида 4-(2-метансульфинилбензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (из примера 2) с 1(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-этиламином. В одном случае 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5ил)этиламин синтезируют с использованием смолы.

Амин, связанный со смолой, вводят в реакцию с 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбальдегидом и получают С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)метиленамин. Производное С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)метиленамина получают алкилированием по иминогруппе, таким реагентом, как метилмагнийбромид. В соответствии с искомой молекулой можно использовать другие алкилирующие реагенты. Полученный 1-(2,3-Дигидро-бензо[1,4]диоксин-5-ил)-этиламин отщепляют от смолы. Примером отщепляющего от смолы реагента является трифторуксусная кислота (ТФК). Полученный 1-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламин можно использовать для синтеза соединения, соответствующего вариантам осуществления. Например, 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламин можно ввести в реакцию с метиламидом 4-(2-метансульфинилбензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты с получением метиламида 4-{2-[1 -(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-5-ил)этиламино]бензооксазол-6илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты.

Схема 8

8- различные амины

На схеме 8 2-меркаптобензотиазол-6-ол получают в соответствии с патентом И8 № 4873346. Затем 2-меркаптобензотиазол-6-ол превращают в 2-метилсульфанилбензотиазол-6-ол по обычной методике удаления простой эфирной защитной группы. Реакция 2-метилсульфанилбензотиазол-6-ола с метилйодидом приводит к алкилированию тиогруппы. Реакция 2-метилсульфанилбензотиазол-6-ола с метилами

- 37 018917 дом 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты дает метиламид 4-(2-метилсульфанилбензотиазол-6 илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты. Последующее окисление метиламида 4-(2 метилсульфанилбензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты дает метиламид 4-(2 метансульфинилбензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты. Метиламид 4-(2 метансульфинилбензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты может быть субстратом для реак ции с различными аминами. Например, метиламид 4-(2-метансульфинилбензотиазол-6-илокси)пиридин 2-карбоновой кислоты можно ввести в реакцию с циклогексилметиламином с получением метиламида 4 [2-(циклогексилметиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты.

Схема 9

На схеме 9 бензоксазолы или бензотиазолы формулы 9.1 можно ввести в реакцию с замещенным амином и получить промежуточные продукты формулы 9.2. Обработка промежуточных продуктов формулы 9.2 таким реагентом, как, например, ВВг₃ дает фенолы формулы 9.3. Последующая обработка промежуточных продуктов формулы 9.3 4-галогенпиридинами формулы 9.4 при температурах обычно от комнатной температуры до 130°С, но не ограничиваясь только ими, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия или цезия, дает соединения формулы 9.5. Последующая обработка бороновыми кислотами или станнанами при условиях, известных специалистам в данной области техники, как реакция Судзуки или Стилле, дает соединения формулы 9.6. Кроме того, обработка соединения формулы 9.5 замещенным амином при условиях, известных специалистам в данной области техники, как реакция Бухвальда или реакция 8пЛг дает соединения формулы 9.7.

Схема 10

На схеме 10 бензоксазолы или бензотиазолы формулы 10.5 и 10.6 можно получить с использованием в качестве исходного вещества 4-галогенпиридина формулы 10,1, который можно (1) обработать бороновыми кислотами или станнанами при условиях, известных специалистам в данной области техники, как реакция Судзуки или Стилле, и получить промежуточные продукты формулы 10.2 или (2) провести реакцию с замещенным амином при условиях, известных специалистам в данной области техники, как реакция Бухвальда или реакция 8пЛг, и получить промежуточные продукты формулы 10.3. Последующая реакция промежуточных продуктов формулы 10.2 или 10.3 с промежуточным фенолом формулы 10.4 в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия или цезия, в растворителе, таком как, например, диметилформамид, ацетонитрил или диоксан, дает соединения формулы 10.5 и 10.6.

Примеры

В приведенных ниже примерах соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, синтезировали по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые известны в данной области техники.

Соединения и/или промежуточные продукты характеризовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы \Уа1сг5 МШешит с модулем разделения 2695 (МШогб, МА). Для анализа использовали колонки с обращенной фазой Рйепотепех Ьипа С18 - 5 мкм, 4,6x50 мм, выпускающиеся фирмой А111ес11 (Иеегйе1б, 1Ь). Использовали элюирование в градиентном режиме (скорость потока 2,5 мл/мин), обычно начиная от смеси 5% ацетонитрил/95% вода и заканчивая 100% ацетонитрилом, в течение 10 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК). Соединения детектировали по поглощению в ультрафиолетовой (УФ) области спектра при длине волны 220 или 254 нм. Использовали растворители для ВЭЖХ, выпускающиеся фирмами ВигФск апб 1аск5оп (Мизкедап, М1) или РЫ1ег 8с1епййс (РШъЬигдй, РА).

- 38 018917

В некоторых случаях чистоту определяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием стеклянных или пластмассовых пластин, покрытых силикагелем, таких как, например, гибкие пластины Вакег-Р1ех 81Еса Се1 1В2-Р. Данные ТСХ легко получали путем визуального детектирования при ультрафиолетовом освещении или путем использования хорошо известной методики окрашивания парами йода или различных других методик окрашивания.

Масс-спектрометрические исследования проводили на одном из двух приборов для ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектроскопия): \Уа1егк 8ук1ет (АШаисе НТ НРЬС и Мкготакк Ζ0 массспектрометр; колонка: ЕсЕрке ХОВ-С18, 2,1x50 мм; градиентный режим: 5-95% (или 35-95%, или 6595% или 95-95%) ацетонитрил в воде с прибавлением 0,05% ТФК в течение 4 мин ; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярных масс 200-1500; разность потенциалов на конусе 20 В; температура колонки 40°С) Не\\!е11 Раскагб 8уккт (8ег1ек 1100 НРЬС; колонка: ЕсЕрке ХОВ-С18, 2,1x50 мм; градиентный режим: 5-95% ацетонитрил в воде с прибавлением 0,05% ТФК в течение 4 мин; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярных масс 150-850; разность потенциалов на конусе 50 В; температура колонки 30°С). Все приведенные массы относятся к протонированным исходным ионам.

Исследования с помощью ЖХ/МС проводили на приборе Не\\!е11 Раскагб (НР6890 8епек газовый хроматограф с селективным по массе детектором 5973; инжектируемый объем: 1 мкл; начальная температура колонки: 50°С; конечная температура колонки: 250°С; время линейного повышения: 20 мин; скорость потока газа: 1 мл/мин; колонка: 5% фенилметилсилоксан, Мобе1 №. НР 190915-443, размеры: 30,0x25x0,25 м).

Исследования с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили для некоторых соединений на приборе Уайаи 300 МГц НМК (Ра1о А11о, СА). В качестве стандарта использовали триметилсилан или известный химический сдвиг растворителя. Некоторые образцы соединений исследовали при повышенных температурах (например, 75°С), чтобы повысить растворимость образца.

Чистоту некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, исследовали с помощью элементного анализа (ЭекеП Аиа1уйск, Тискои, АΖ).

Температуры плавления определяли на приборе ЬаЬогаФгу Ре\кек Ме1-Тетр аррагаФк (НоШк1ои, МА).

Препаративные разделения проводили с помощью хроматографической системы Р1акЕ 40 и КР-811, 60А (Вю1аде, СЕаг1оЕеетЕ1е, УА) или с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш) в качестве насадки, или с помощью ВЭЖХ с использованием \Уа1егк 2767 8атр1е Маиадег, С-18 колонки с обращенной фазой, 30x50 мм, скорость потока 75 мл/мин. Типичными растворителями, использованными для системы Р1акЕ 40 Вю1аде и колоночной флэш-хроматографии, являлись дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, ацетон, водный раствор аммиака (или гидроксид аммония) и триэтиламин. Типичными растворителями, использованными для ВЭЖХ с обращенной фазой являлись ацетонитрил в разных концентрациях и вода с прибавлением 0,1% трифторуксусной кислоты.

Следует понимать, что органические соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящей заявке могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что настоящее изобретение включает любую таутомерную форму изображенной структуры.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, представленными в настоящем изобретении для иллюстрации, а включает все его формы, соответствующие объему приведенного выше описания.

В примерах, приведенных ниже, а также во всей настоящей заявке приведенные ниже аббревиатуры обладают указанными значениями. Термины, для которых не приведены определения, обладают общепринятыми значениями.

Аббревиатуры.

АЦН ацетонитрил

БИНАФ 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил

ДХМ дихлорметан

ДИЭА диизопропилэтиламин

ДИПЭА Ν,Ν-диизопропилэтиламин

ДМЭ 1,2-диметоксиэтан

ДМФ Ν,Ν-диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

ДФФФ 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен

ЕЮАс этилацетат

ЕЮН этанол

НАТИ 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат

ВОР бензотриазол-1-илокси-трис(диметмламино)фосфонийгексафторфосфат

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

- 39 018917

МХПБК мета-хлорпероксибензойная кислота

МеОН метанол

ИВ8 И-бромсукцинимид

ИМР И-метил-2-пирролидон

КТ комнатная температура

ТГФ тетрагидрофуран

Соединения формулы I

Пример 1.

Синтез метиламида 4-[2-(2-хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (табл. 2, соединение 8)

Стадия 1. Синтез 2-меркаптобензооксазол-6-ола

К раствору 4-аминорезорцина (1 экв.) и этилксантогеновой кислоты (3 экв.) в этаноле прибавляли гидроксид калия (2,1 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем разбавляли водой и подкисляли с помощью 1 н. НС1 до рН 4. Продукт экстрагировали этилацетатом, затем концен трировали.

Полученное твердое вещество растирали с дихлорметаном и получали чистый продукт с выходом 90%. МН⁺ = 168,1.

Стадия 2. Синтез 2-хлорбензооксазол-6-ола

2-Меркаптобензоксазол-6-ол (1 экв.) растворяли в тионилхлориде (10 экв.). К этому раствору при комнатной температуре медленно прибавляли ДМФ (0,6 экв.). Смесь нагревали до 80°С и кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли. Полученное твердое вещество три раза азеотропно перегоняли с ксилолом. Твердое вещество растворяли в 10% растворе ТГФ в этилацетате и один раз промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли. Твердое вещество растирали с ацетонитрилом и получали чистый продукт с выходом 68%. МН⁺ = 170,0.

Стадия 3. Синтез 2-(2-хлорбензиламино)бензооксазол-6-ола

2-Хлорбензооксазол-6-ол (1 экв.) и 2-хлорбензиламин (2 экв.) растворяли в ИМР. Смесь нагревали в микроволновом реакторе Регкопа1 СйешМгу при 180°С в течение 6 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и один раз промывали рассолом и один раз с помощью 1 н. НС1, или дважды промывали рассолом, в зависимости от использованного амина. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Это вещество очищали на колонке с силикагелем с использованием гексана и этилацетата. МН⁺ = 275,1.

Стадия 4. Синтез метиламида 4-[2-(2-хлорбензиламино)бензоксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты

К раствору 2-(2-хлорбензиламино)бензооксазол-6-ола (1 экв.) в ДМСО прибавляли метиламид 4хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и прибавляли карбонат цезия (1,2 экв.). Раствор нагревали в микроволновом реакторе Регкопа1 СйешМгу при 150°С в совокупности в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, трижды промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали чистый продукт 8. МН⁺ = 409,1.

Соединения 9, 11, 12, 18, 19, 20, 26, 27, 28 и 40, приведенные ниже в табл. 2, синтезировали по методикам, аналогичным приведенным в примере 1.

- 40 018917

Пример 2.

Метиламид 4-[2-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-иламино)бензоксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (табл. 2, соединение 49)

Стадия 1. Синтез 2-(метилтио)бензо[б]оксазол-6-ола

К раствору 2-меркаптобензо[б]оксазол-6-ола (1,55 г, 9,28 ммоль, 1,0 экв.) в 20 мл метиленхлорида при комнатной температуре прибавляли триэтиламин (1,87 г, 18,56 ммоль, 2,0 экв.) и метилйодид (1,77 г, 13,92 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли с помощью 100 мл метиленхлорида. Полученную смесь промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл), затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали на колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом и гексаном и получали искомое соединение. МН⁺ = 182.

Стадия 2. Синтез 4-(2-(метилтио)бензо[б]оксазол-6-илокси)-№метилпиридин-2-карбоксамида

К раствору 2-(метилтио)бензо[б]оксазол-6-ола (8,5 г, 46,7 ммоль, 1 экв.) в 80 мл Ν,Νдиметилформамида прибавляли 4-хлор-№метилпиридин-2-карбоксамид (16,0 г, 93,4 ммоль, 2,0 экв.) и карбонат цезия (45,7 г, 140,1 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси прибавляли 120 мл воды. После фильтрования твердое вещество очищали на колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом и гексаном и получали искомое соединение. МН⁺ = 316.

Стадия 3. Синтез 4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]оксазол-6-илокси)-№метилпиридин-2карбоксамида

К раствору 4-(2-(метилтио)бензо[б]оксазол-6-илокси)-№метилпиридин-2-карбоксамида (1,26 г, 4,0 ммоль, 1,0 экв.) в 40 мл метиленхлорида прибавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (70%, 989 мг, 4,4 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляли с помощью 200 мл метиленхлорида. Полученную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МН⁺ = 332.

Стадия 4. Метиламид 4-[2-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-

Раствор 4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]оксазол-6-илокси)-№метилпиридин-2-карбоксамида (17 мг, 0,05 ммоль, 1,0 экв.) и (18,2К)-1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ола (30 мг, 0,2 ммоль, 4,0 экв.) в 1 мл Ν,Ν-диметилацетамида нагревали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 600 с. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение. МН⁺ = 417,0.

Соединения 45, 46 и 47, приведенные ниже в табл. 2, синтезировали по методикам, аналогичным приведенным в примере 2, изменяя температуру на равную 140°С. Соединения 42, 57, 59 и 94, приведенные ниже в табл. 2, синтезировали по методикам, аналогичным приведенным в примере 2, изменяя температуру на равную 120°С.

Пример 3.

Синтез этилового эфира 1-{[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2иламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты (табл. 2, соединение 75)

- 41 018917

Стадия 1. Синтез этилового эфира 1-цианоциклогексанкарбоновой кислоты

К раствору цианоацетата (1 экв.) в ДМФ при 0°С медленно прибавляли карбонат цезия (2,5 экв.), а затем медленно прибавляли 1,5-дибромпентан. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и трижды промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Соединение было достаточно чистым, чтобы его можно было использовать без очистки. Выход 57%.

Ή ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ 4,25 (φ 2Н), 2,12-1,68 (т, 10Н), 1,31 (I, 3Н).

Стадия 2. Синтез этилового эфира 1-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты

Избыток никеля Ренея в виде взвеси в этаноле в атмосфере азота прибавляли к раствору этилового эфира 1-цианоциклогексанкарбоновой кислоты в этаноле. Атмосферу азота заменяли на избыток водорода и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли. Соединение было достаточно чистым, чтобы его можно было использовать без очистки. Выход 80%. МН⁺ = 186,2.

Стадия 3. Синтез этилового эфира 1-{[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2иламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору этилового эфира 1-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты в ТГФ прибавляли метиламид 4-(2-метансульфинилбензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, полученный на стадии 3 примера 2. После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель удаляли и неочищенный продукт разбавляли этилацетатом и небольшим количеством дихлорметана, затем трижды промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Конечный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МН+ = 453,1.

Пример 4.

Синтез 1-{[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты (табл. 2, соединение 93)

Этиловый эфир 1-{[6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2иламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты (1 экв.) растворяли в 3 М гидроксиде натрия (20 экв.); для гомогенизации раствора прибавляли ТГФ и метанол. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли. Неочищенный продукт доводили до рН 4 с помощью 1 н. НС1, затем до рН 7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этот раствор насыщали твердым хлоридом натрия, затем три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты один раз промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт очищали на колонке с силикагелем с помощью изопропанола и дихлорметана (50%) МН⁺ = 425,1.

Пример 5.

Синтез метиламида 4-{2-[(1-метилкарбамоилциклогексилметил)амино]бензооксазол-6илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты (табл. 2, соединение 112)

Меын₂наги о

К раствору 1-{ [6-(2-метилкарбамоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]метил}циклогексанкарбоновой кислоты (1 экв.) в ДМФ прибавляли ДИПЭА (3 экв.) и [диметиламино([1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]диметиламмонийгексафторфосфат (1 экв.). Эту смесь

- 42 018917 перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем прибавляли 2 М раствор метиламина в ТГФ (5 экв.) и выдерживали при 70°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МН⁺ = 438,1.

Пример 6.

Синтез метиламида 4-{2-[3-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты (табл. 2, соединение 44)

Стадия 1. Синтез 2-(3-нитрофенил)этилового эфира метансульфоновой кислоты

νο₂ νο₂

К раствору 2-(3-нитрофенил)этанола (1 экв.) в дихлорметане при 0°С прибавляли пиридин (4 экв.) и метансульфонилхлорид (2 экв.). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи смесь разбавляли с помощью дихлорметана и один раз промывали водой, один раз с помощью 1 н. НС1, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт был достаточно чистым, чтобы его можно было использовать на следующей стадии без очистки. МН⁺ = 246,0.

Стадия 2. Синтез 1-[2-(3-нитрофенил)этил]пиперидина

2-(3-Нитрофенил)этиловый эфир метансульфоновой кислоты растворяли в пиперидине (20 экв.) и ТГФ и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт разбавляли этилацетатом, трижды промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт был достаточно чистым, чтобы его можно было использовать без очистки. Выход 44%. МН⁺ = 235,1.

Стадия 3. Синтез 3-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламина

К раствору 1-[2-(3-нитрофенил)этил]пиперидина в этаноле прибавляли каталитическое количество 10% активированного палладия на угле и избыток водорода. Эту смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали и концентрировали. Продукт был достаточно чистым, чтобы его можно было использовать в следующей реакции. Выход 60%. МН⁺ = 205,1.

Стадия 4. Синтез метиламида 4-{2-[3-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты

Метиламид 4-(2-метансульфинилбензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты, полученный на стадии 3 примера 2, и 3-(2-пиперидин-1-илэтил)фениламин растворяли в ЭМАС и нагревали в микроволновом реакторе СЕМ при 120°С в течение от 10 до 20 мин. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МН⁺ = 472,2.

Пример 7.

Метиламид 4-{2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2карбоновой кислоты (табл. 2, соединение 74)

Соединение (табл. 2, соединение 74) синтезировали по методике, аналогичной описанной в примере 6. МН⁺ = 474,2.

- 43 018917

Пример 8.

Синтез метиламида 4-{2-[(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-5 -карбонил)амино] бензооксазол-6илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты (табл. 2, соединение 110)

Метиламид 4-(2-аминобензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.) и 2,3дигидро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту (1 экв.) растворяли в ДМФ. К этому раствору прибавляли ДИПЭА (3 экв.) и [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]диметиламмонийгексафторфосфат (1 экв.). Смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и промывали один раз с помощью 1 н. НС1, один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом и в заключение сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Эту смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МН⁺ = 447,0.

Пример 9.

Синтез циклогексилметил-[6-(2-[1,3,4]оксадиазол-2-илпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]амина (табл. 2, соединение 81)

Стадия 1. Синтез 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[й]оксазол-6-илокси)-№метилпиридин-2карбоксамида

К раствору 4-(2-(метилсульфинил)бензо[й]оксазол-6-илокси)-№метилпиридин-2-карбоксамида (1,40 г, 4,23 ммоль, 1,0 экв.) в 15 мл ТГФ при комнатной температуре прибавляли циклогексилметанамин (955 мг, 8,46 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в 150 мл этилацетата. Полученную смесь промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали на колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом и гексаном и получали искомое соединение. МН⁺ = 381.

Стадия 2. Синтез 4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[й]оксазол-6-илокси)-№метилпиридин-2-карбоксамида (300 мг, 0,79 ммоль, 1,0 экв. ) в 10 мл 10М водного раствора хлористо-водородной кислоты перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Большую часть воды удаляли при пониженном давлении. Затем к смеси прибавляли водный раствор бикарбоната натрия до рН > 7,0. После фильтрования твердое вещество промывали водой и сушили и получали искомое соединение. МН⁺ = 368,0.

Стадия 3. Синтез 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[й]оксазол-6-илокси)пиридин-2-карбогидразида

К раствору 4-[2-(циклогексилметиламино)-бензооксазол-6-илокси]-пиридин-2-карбоновой кислоты (110 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида при комнатной температуре прибавляли бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (199 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.), трет-бутилкарбазат (47 мг, 0,36 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламин (60 мг, 0,60 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Затем к смеси прибавляли 20 мл воды. После фильтрования твердое вещество повторно очищали на колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом и гексаном и получали искомое соединение, содержащее защитную группу Вос.

Искомое соединение, содержащее защитную группу Вос (54 мг, 0,112 ммоль, 1,0 экв.), растворяли в 1 мл метанола. Затем к смеси прибавляли 3 мл 4М хлористо-водородной кислоты в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МН⁺ =

- 44 018917

382,0.

Стадия 4. Синтез циклогексилметил-[6-(2-[1,3,4]оксадиазол-2-илпиридин-4-илокси)бензооксазол-2ил]амина

Ν'Ν

СН(ОСН₃)₃ ς,Α, П ί }|Ύ >-ΝΗ

Раствор 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-карбогидразида (8 мг, 0,019 ммоль, 1,0 экв. ) и 0,1 мл 4М хлористо-водородной кислоты в 1 мл триметилортоформиата нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1200 с. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение. МН⁺ = 392,0

Соединение 81 также выделяли из реакционной смеси. МН⁺ = 367,0.

Пример 10. Синтез 4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбонитрила (табл. 2, соединение 82)

К раствору метилсульфоксида (32 мг, 0,41 ммоль, 6,0 экв.) в 1 мл метиленхлорида при -78°С прибавляли оксалилхлорид (2М, 0,135 мл, 0,27 ммоль, 4,0 экв.). Через 15 мин к реакционной смеси прибавляли 4-(2(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоксамид (25 мг, 0,068 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл метиленхлорида. После перемешивания при этой температуре в течение 20 мин к смеси прибавляли триэтиламин (83 мг, 0,83 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (5 мл), рассолом (5 мл), затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение. МН⁴ = 349,0.

Пример 11.

Синтез {4-[2-(циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-ил}метанола (табл. 2, соединение 80) о

К раствору 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) в 5 мл ТГФ при 0°С прибавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1М, 1 мл, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. Реакцию останавливали 1М хлористо-водородной кислотой. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x60 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл), затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очи щали на колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом и гексаном и получали искомое соединение. МН⁺ = 354,0.

Пример 12.

Синтез циклогексилметил-{6-[2-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси]бензооксазол-2-

Стадия 1. Синтез 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2карбальдегида

К раствору 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-ил)метанола (20 мг, 0,057 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл метиленхлорида и 2 мл ТГФ при комнатной температуре прибавляли реагент Десса-Мартина (26 мг, 0,062 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Затем смесь разбавляли с помощью 50 мл этилацетата. Полученную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), водой (5 мл), рассолом (5 мл), затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью препаративной ТСХ и получали искомое соединение. МН⁺ = 352,0.

- 45 018917

Стадия 2. Синтез циклогексилметил-{6-[2-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси] бензооксазол-2 -ил}амина

К раствору 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-карбальдегида (5 мг, 0,014 ммоль, 1,0 экв.) в 0,6 мл метанола при комнатной температуре прибавляли пировиноградный альдегид (40%, 0,1 мл) и 0,15 мл гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение. МН⁺ = 404,0.

Пример 13. Синтез [6-(2-аминометилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]циклогексилметиламина (табл. 2, соединение 111) ^Η0^ΓΧ°ΤΧ^οΜ^Η /~\ ‘^диАдрр^>^атнид ,^нз^нЭГТ°УТУмн ζ-,..

у я, ΝΗ2ΝΗ2 \—/ \

К раствору (4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-ил)метанола (20 мг, 0,057 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл ТГФ при комнатной температуре прибавляли трифенилфосфин (22 мг, 0,085 ммоль, 1,5 экв.), фталимид (12,5 мг, 0,085 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД) (17 мг, 0,085 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Затем растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ и получали 2-((4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3 дион. 2-((4-(2-(Циклогексилметиламино)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиридин-2-ил)метил)изоиндолин-1,3дион (6,2 мг, 0,013 ммоль, 1 экв.) растворяли в 0,5 мл этанола. Затем к реакционной смеси прибавляли гидразинмоногидрат (6,4 мг, 0,13 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворители удаляли. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение. МН⁺ = 353,0.

Пример 14. Синтез метиламида 4-{2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5ил)этиламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты (табл. 2, соединение 125)

Стадия 1. Синтез С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)метиленамина

К суспензии амина, связанного со смолой пик (1 экв.) в триэтилортоформиате прибавляли 2,3дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбальдегид (2 экв.). Эту смесь встряхивали в течение ночи, фильтровали и твердое вещество сушили.

Стадия 2. Синтез 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламина

Высушенную смолу, с которой связан С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)метиленамин (1 экв.), суспендировали в сухом толуоле. В атмосфере азота прибавляли метилмагнийбромид (150 экв.) в виде 3М раствора в этиловом эфире. Эту смесь встряхивали в течение 24 ч при 60°С, затем фильтровали и промывали толуолом, водой, затем три раза поочередно метанолом и дихлорметаном. Последний раз промывали метанолом. Твердое вещество сушили в вакууме.

Стадия 3. Отщепление 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламина от смолы

К связанному со смолой 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламину, суспендированному в дихлорметане, прибавляли трифторуксусную кислоту (20 об.%). Смесь встряхивали в течение ночи, затем смесь подщелачивали путем прибавления 3М гидроксида натрия. Раствор фильтровали для удаления смолы, затем разбавляли дихлорметаном и водой. Водный слой три раза экстрагировали дихлорметаном.

- 46 018917

Объединенные органические экстракты один раз промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное вещество было достаточно чистым, чтобы его можно было использовать без очистки. МН⁺ = 180,1.

Стадия 4. Синтез метиламида4-{2-[1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этиламино]бензооксазол6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-этиламина (3 экв.) в ТГФ прибавляли метиламид 4-(2-метансульфинилбензооксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (1 экв.). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. МН⁺ = 447,1.

Соединения 41, 42, 57, 59, 65, 90, 94, 113 и 122, приведенные ниже в табл. 2, синтезировали по методикам, аналогичным приведенным в примере 14.

Пример 15 (схема 8). Получение метиламида 4-[2-(циклогексилметиламино)бензотиазол-6илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты (табл. 2, соединение 128)

Стадия 1. Получение 2-меркаптобензотиазол-6-ола

Согласно патенту И8 4873346, который во всей своей полное включен в настоящее изобретение в качестве ссылки - ЗиЬМПиЮб Ьсп/о11па/о1с5, Всп/пшба/о1с5 аиб Ьсп/оха/о1с5; Лпбсгюп. Ωανί6 1.; ТНс Ир_)оЬи Сотрапу, Ка1ата/оо, МюЫдап; Ос1, 10⁴¹¹, 1989. М+Н = 184,0

Стадия 2. Получение 2-метилсульфанилбензотиазол-6-ола

К охлажденному льдом раствору 2-меркаптобензотиазол-6-ола, полученного на стадии 1 (3,80 г, 20,76 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (40 мл, 0,5М) при 0°С, прибавляли триэтиламин (7,29 мл, 51,91 ммоль, 2,5 экв.), а затем йодметан (1,93 мл, 31,14 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0 до -10°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Прибавляли воду (примерно 200 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали 2-метилсульфанилбензотиазол-6-ол в виде светло-зеленого порошкообразного вещества (3,76 г, 92%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки. М+Н = 198,0.

Стадия 3. Получение метиламида 4-(2-метилсульфанилбензотиазол-6-илокси)пиридин-2-

К раствору 2-метилсульфанилбензотиазол-6-ола (3,76 г, 19,08 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (25 мл), при комнатной температуре прибавляли С§СО₃ (15,54 г, 47,70 ммоль, 2,5 экв.). После перемешивания в течение некоторого времени, к смеси прибавляли метиламид 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (4,86 г, 28,62 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при 70°С при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси в бане со льдом, прибавляли воду (100 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием - 20 г силикагеля на колонке 18СО (0-50-80-100% смесь этилацетат-гексан в течение 45 мин со скоростью 40 мл/мин) и получали метиламид 4-(2-метилсульфанилбензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (3,88 г, 62%) в виде белого твердого вещества. М+Н = 332,1.

Стадия 4. Получение метиламида 4-(2-метансульфинилбензотиазол-6-илокси)-пиридин-2карбоновой кислоты

К раствору метиламида 4-(2-метилсульфанилбензотиазол-6-илокси)-пиридин-2-карбоновой кисло- 47 018917 ты, полученного на стадии 3 (3,88 г, 11,72 ммоль, 1,0 экв.), в ДХМ (20 мл) при 0°С, прибавляли МХПБК (77%, 2,88 г, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Прибавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали метиламид 4-(2-метансульфинилбензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты в виде белого порошкообразного вещества с количественным выходом. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки. М+Н = 348,0.

Стадия 5. Получение метиламида 4-[2-(циклогексилметиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты

К раствору метиламида 4-(2-метансульфинилбензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,072 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФ (500 мкл), прибавляли циклогексилметиламин (18,7 мкл, 0,144 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Неразбавленную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Чистые фракции лиофилизировали в виде солей с ТФК. М+Н = 397,1.

Пример 16. Получение 4-(2-((18,28)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Иметилпиколинамида (табл. 2, соединение 137)

К раствору метиламида 4-(2-метансульфинилбензотиазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты (70 мг, 0,202 ммоль, 1,0 экв.) в ОМА (600 мкл), прибавляли (18,28)-2-аминоциклогексанолгидрохлорид (92 мг, 0,606 ммоль, 3,0 экв.), а затем диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 24 ч. Неразбавленную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Чистые фракции лиофилизировали в виде солей с ТФК. М+Н = 398

Пример 17.

Соединения, представленные в приведенной ниже табл. 2 получали по общим методикам, описан ным выше.

- 48 018917

Таблица 2

Соединение	Структура	И±Н; К.1(мин)	Название соединения
1	ХиотЛ'· Η ^Ν	440,2; 5,1	метиламид 4-(2-(4Зромфениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
2		389,2	метиламид 4-[2-((К.)-1фенилэтиламино)бензооксазол-6-и локси] пиридин-2-карбоновой кислоты
3	У	446,1; 2,74	метиламид 4-(2-(2морфолин-4илфениламино)бензооксазол-б-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
4		472,1; 2,46	(2,3- цигидробензо[1,4]диокси н-6-ил)-[6-(6,7циметоксихинолин-4илокси)-бензооксазол-2ил]-амин
5	о-0УЧ£ Ч'Цгй'Сн, о	419,1; 2,53	метиламид 4-(2-(2,3цигидробензо[1,4] диокси н-б-иламино)бензооксазол-б-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты

- 49 018917

⁵	ЦАк, 0	3%,1; 2,07	метиламид 4-(2-(1гиазол-2 -и лэти ламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
Ί		389,2; 2,48	метиламид 4-(2-((8)-1фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
8		409,1; 2,62	метиламид 4-(2-(2клорбензиламино)5ензооксазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты
9	“άτοπΑ	443,0; 2,92	метиламид 4-(2-(2,4цихлорбензиламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой КИСЛОТЫ
10	ΑκχζοΥ	3814; 2,53	метиламид 4-(2-(3метилциклогексил амино) -бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
11		391,1; 2,77	метиламид 4-(2-(2метоксифениламино)бензооксазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты

- 50 018917

12		405,2; 2,98	метиламид 4-(2-(2этоксифениламино)эензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
13	Лчхг’-сА-	421,2; 2,98	метиламид 4-(2- ((18,28,38,5К)-2,6,6гриметилбицикло [3.1.1 ]г епт-3-илами нο)бензοοκсазοл-6-илοκси]пиридин-2-карбоновой кислоты
14	а СнЭгД·/?⁰нДЛ д м	442,2; 2,50	[6-(6,7диметоксихинолин-4илокси)-бензооксазол-2ил]-((К)-1 -фенилэтил)амин
15	,^Ч1ГсЛ“·	421,3; 2,96	метиламид 4-{2[((18,2К.,4К.)-7,7циметилбицикло[2.2.1 ]ге пт-2-илметил)-амино]бензооксазол-6- илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
16		393,0; 2,46	метиламид 4-(2-(2фторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 51 018917

17	сн,	405,1; 2,44	метиламид 4-[2-(2метоксибензиламино)5ензооксазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты
18	н,с ^!->	439,1; 2,83	метиламид 4-[2-((К.)-1нафталин-1илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбон овой кислоты
19		403,1; 2,62	метиламид 4-[2-((К)-1фенилпропиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
20		439,2; 2,83	метиламид 4-[2-((8)-1нафталин-2илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
21	''“'С'' снДД кДЛн	381,1; 2,55	метиламид 4-[2(циклогексилметиламино )-бензооксазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты

- 52 018917

22	^ΗΝ τ^ί<ν^ον^Γ4ΐΓ^ο\ сн, кДДн	339,0; 2,09	метиламид 4-(2циклобутиламинобензоок сазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
23	СН, %><_Ν И	353,1; 2,18	метиламид 4-(2циклопентиламинобензоо ксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
24	я О ^ΗΝτ^ίίΥ^ο Υ^ΊτΑ. ' СН, ю,Д кДСДн	367,1; 2,33	метиламид 4-(2циклогексиламинобензоо ксазол-6-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
25	ДУОЗ-Яо	460,1; 2,02	метиламид 4-(2-(2морфолин-4илметилфениламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
26	Дуж	361,0; 2,61	метиламид 4-(2фениламинобензооксазол -6-илокси)-пиридин-2карбоновой кислоты
27	^^у-оэ-гсу	409,0; 2,61	метиламид 4-(2-(4хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 53 018917

28	^н Μ ХХЛ¹^’'^ О-СН,	421,0; 2,57	метиламид 4-(2-(2,4цим етоксифенилами но)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
29	^νϊ\ΐΧ&Ρ	367,0; 2,11	14-(4-(2- циклогексиламинобензоо ксазол-6-илокси)пиридин-2-ия]-ацетамид
30	'“'«кгоз-Р	369,1; 1,90	метиламид 4-[2детрагидропиран-4нламино)-бензооксазолб-илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
31	СН,	419,0; 2,55	метиламид 4-{2-[(К.)-1-(2метоксифенил)этиламино]5ензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
32	'ϊνο^Ψ	409,1; 2,31	Ν-{4-[2-(2- хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-и л} -ацетамид
33		411,0; 2,53	метиламид 4-(2-(2,5цифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пири дин -2-карбоновой кислоты

- 54 018917

34		381,1; 2,33	Ν-{4-[2циклогексилметиламино -бензооксазол-6илокси]-пиридин-2-ил}ацетамид
35	0 ОН	419,1; 2,26	(К)-[6-(2метилкарбамоилпиридин4-илокси)-бензооксазол2-иламино]фенилуксусная кислота
36	Η ⁰ 0=(	432,1; 2,16	метиламид 4-{2-[((К.)иетилкарбамоилфенилме гил)-амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
37		405,1; 2,07	метиламид 4-[2-((К)-2гидрокси-1фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
38	0 —/°И π/τνγνΖ^Γθ сн, А М-'т/н	419,1; 2,26	(8)-(6-(2метилкарбамоилпиридин4-илокси)-бензооксазол2-иламино]фенилуксусная кислота

- 55 018917

39	ί «7%. РРРЯ^	432,1; 2,16	метиламид 4-(2-(((8)метилкарбамоилфенилме гил)-амино]зензооксазо л-6-илокси} пиридин-2-карбоновой кислоты
40		376,1; 1,76	метиламид 4-{2(пиридин-2-илметил)амино]-бензооксазол-6илокси) -пиридин-2карбоновой кислоты
41	“‘Луррг⁰	375,1; 2,38	метиламид 4-(2- Зензиламинобензооксазо п-6-илокси)-пиридин-2карбоновой кислоты
42	“'Асг’хжЧ	409,0; 2,62	метиламид 4-(2-(3клорбензиламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбо новой кислоты
43	уЪррК₀	458,2; 2,13	метиламид 4-(2-(2-(2п ирролидин-1 - и лэти л)фениламино]Зензооксазо л-б-ияокси} пиридин-2-карбоновой кислоты

- 56 018917

44		472,2; 2,16	иетиламид 4-{2-(2-(2ишеридин-1 -илэтил)[>ениламино]5ензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
45	+Асг-о>Я	441,0; 2,11	метиламид 4-{2-(2-(4метилимидазол-1 -ил)фениламино]бензооксазо л-6-и локс и} пиридин-2-карбоновой кислоты .......
46	“‘ЛУ'Сс+Яз гг	428,1; 2,42	метиламид 4-(2-(2оксазол-5илфениламино)5ензооксазо л-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты
47	Аапг-В, ’ и	441,2; 2,29	метиламид 4-{2-[2-(2метилимидазол-1 -ил)фениламино]5ензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
48	'-о	474,1; 2,09	метиламид 4-(2-(2-(2морфолин-4-илэтил)фениламино]5ензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты

- 57 018917

49	'όοτ’Ό}-» » Сг	417,0; 2,05	метиламид 4-(2-((18,2Р.)2-гидроксииндан-1 иламино)-бензооксазол6-и локси] -пиридин-2карбоновой кислоты
50	о³	417,0; 2,05	метиламид 4-(2-(( 1В,28)2-гидроксиин дан -1 иламино)-бензооксазолб-илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
51	ί? /'% тжте-г⁰	419,0; 2,18	метиламид 4-[2-((К)-3гидрокси-1фенилпропиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
52		383,0; 1,94	метиламид 4-(2-((18,28)- 2- гидроксициклогексилами но)-бензооксазол-6- илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
53	⁰ о=Л^СН·	433,0; 2,51	метиловый эфир (К.)-[6(2метилкарбамоилпиридин4-илокси)-бензооксазол2-иламино]фенилуксусной кислоты

- 58 018917

54	§ _л НЛ у—\ ^й V	395,1; 2,68	метиламид 4-[2-((К)-1ци клогекси лэтиламино)5ензооксазол-6-илокси]гшридин-2-карбоновой кислоты
55	ί XX	433,0; 2,53	метиловый эфир (8)-[6- (2метилкарбамоилпиридин4-илокси)-бензооксазол2-иламино]фенилуксусной кислоты
56	о ^он 'Лу-ссь^	405,0; 2,01	метиламид 4-[2-((8)-2гидрокси-1 фенил этиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
57	Λχαπτ^0,	376,1; 1,72	метиламид 4-{2[(пиридин-4-илметил)амино]-бензооксазол-6илокси}-пиридин-2карбоновой кислоты
58		472,1; 2,16	метиламид 4-{2-[3-(2пиперидин-1 -илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты

- 59 018917

59	'‘Лзг’-ан^	376,1; 1,76	метиламид 4-{2(пиридин-3-илметил)амино]-бензооксазол-6илокси}-пиридин-2карбоновой кислоты
60		368,0; 2,13	4-[2- циклогексилметиламино ι-бензооксазол-билокси]-пиридин-2карбоновая кислота
61		389,1; 2,40	метиламид 4-(2фенетиламинобензооксаз эл-6-илокси)-пиридин-2карбоновой кислоты
62	Η 0 Н-СН, ^'_ΙΑ<ν⁰νν^ο?⁼^-0 ^н и 1Дн+-^	438,0; 2,33	метиламид 4-{2-[((К)циклогексилметилкарбам оилметил)-амино]5ен зооксазо л-6-и локси) пиридин-2-карбоновой кислоты
63	^н М ХДЛй	382,2; 1,74	метиламид 4-[2-(2пирролидин-1илэтиламино)- Зензооксазол- 6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты

- 60 018917

64	*»%^οΰ>ί~^ο	196,2; 1,83	метиламид 4-(2-(2пиперидин-1илэтиламино)5ензооксазол-6-ило кси] пиридин-2-карбоновой кислоты
65		433,0; 2,40	метиламид 4-{2-[(2,3дигидробензо [ 1,4] диокси н-5-илметил)-амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
66	0 .	411,1; 2,31	метиламид 4-[2-((8)-1циклогексил-2-гидроксиэтиламино)5ензооксазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты
67		4ΐι,ΐ; 2,33	метиламид 4-[2-((К.)-1циклогексил-2-гидроксиэтиламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновоЙ кислоты

- 61 018917

68		482,1; 2,92	грет-бутиловый эфир Ν’{4-[2циклогексилметиламино -бензооксазол-6илокси] -пиридин-2карбонил}гидразинкарбоновой кислоты
69		367,1; 2,46	амид 4-[2'циклогексилметил амино )-бензооксазол-6йлокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
70	‘άτατιΡ	365,1; 2,29	метиламид 4-[2- (циклогекс-3гниламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
71	^°ххиЯ^г	411,1; 2,53	метиламид 4-[2-(2,4дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пириди н-2 -карбоновой кислоты
72	тг^’хжР	455,0; 2,66	метиламид 4-[2-(2бромбензиламино)бензооксазо л-6-и локси] пиридин-2-карбоновой кислоты

- 62 018917

73	ΐ /=Γ“·	423,0; 2,48	метиламид 4-[2-(2-φτορ5 -метоксибе нз и ламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
74		474,2; 2,03	метиламид 4-(2-(3-(2морфолин-4-илэтил)фениламино]бензооксазол-6-илокси} пиридин-2-карбоновой кислоты
75	Ο Χ^-01! ΥντΧπτ)	453,1; 2,79	этиловый эфир 1-((6-(2метилкарбамоилпиридин4-илокси)-бензооксазол2-иламино] -метил } циклогексанкарбоновой кислоты
76	'Λχ'ΌεΑ	443,0; 2,72	метиламид 4-(2-(2,6дихлорбензиламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
ΊΊ	'Лухх^'Я	443,0; 2,83	метиламид 4-(2-(2,3дихлорбензиламино)□ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 63 018917

78		427,0; 2,59	метиламид 4-[2-(2-хлор6-фторбензилам ино)бензооксазол-6-и локси] пиридин-2-карбоновой кислоты
79		411,1; 2,53	метиламид 4-[2-(2,3дифторбензиламино)бензооксазол-б-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
80	“ЖЖф	354,1; 2,22	{4-[2- (цикло гексилмети ламино )-бензооксазол-6илокси]-пиридин-2-ил}метанол
81		392,1; 2,59	циклогексилметил-[6-(2- [ 1,3,4]оксадиазол-2илпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-ил]-амин
82	+сган£)	349,1; 2,93	4-[2- (циклогексилметиламино )-бензооксазол-6илокси]-пиридин-2карбонитрил
83	РЧ о “ЛуоьБ	£ СП ч ____С4___	метиламид 4-[2-(2,5циметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 64 018917

84	СН, о	435,1; 2,44	метиламид 4-(2-(2,6циметоксибензиламино)5ензооксазол-6-илокси] пиридин-2-карбоновой кислоты
85	Ασχσ-ίΡ сн,	419,1; 2,55	метиламид 4-(2-(2диметиламинобензилами но)-бензооксазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
86	Агон?	390,1; 1,98	метиламид 4-(2-(2аминобензиламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
87	₀ Р Аххжу	411,1; 2,48	метиламид 4-(2-(2,6цифторбензиламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
88	АгонР о-'	460,1; 2,40	метиламид 4-(2-(2морфолин-4илбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
89		389,1; 2,53	метиламид 4-(2-(2метилбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 65 018917

90	цс	«5,1; 2,29	метиламид 4-(2-(3,4циметоксибензиламино)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
91	<*,	435,1; 2,42	метиламид 4-(2-(2,3циметоксибензиламино)бензооксазол-б-илокси]пиридин-2 -карбоновой кислоты
92	о°^	435,1; 2,44	метиламид 4-(2-(2,4циметоксибензиламино)5ензооксазол-6-илокси]ииридин-2-карбоновой кислоты
93	2 Уон УУ'СсЖ)	425,1; 2,29	1-((6-(2- метилкарбамоилпиридин4-илокси)-бензооксазол2-иламино]-метил}циклогексанкарбоновая кислота
94	''ЛтоЯ³	419,1; 2,62	метиламид 4-(2-(2,3цигидробензо[1,4]диокси н-5-иламино)бензооксазол-6-илокси]пири дин -2-карбоновой кислоты

- 66 018917

95	(К о /4,6	405,0; 2,57	метиламид 4-[2(бензо[1,3]диоксол-5иламино)-бензооксазол6-илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
96	Х-СИ,	419,1; 2,62	метиламид 4-(2-(2этоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2 -карбоновой кислоты
97	Р ₽	443,1; 2,77	метиламид 4-(2-(2трифторметилбензиламин о)-бензооксазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
98	Η,ε-ΝΑ^ν’νν⁰?’ '^^сн·· »ν кал	327,1; 1,94	метиламид 4-(2изопропиламинобензоокс азол-6-илокси)-пиридин2-карбоновой кислоты
99	^>^<:'Ν'^γ^,ν^ον^ΐν^ο\ 4 ^н V ХлСй ^сн>	341,1; 2,18	метиламид 4-(2изобутиламинобензоокса зол-6-илокси)-пиридин-2карбоновой кислоты
100		341,1; 2,24	метиламид 4-(2-третбутиламинобензооксазол5-илокси)-пиридин-2карбоновой кислоты

- 67 018917

101		395,2; 2,74	метиламид 4-(2- ци клогептилметилам ино )-бензооксазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
102		369,1; 1,98	метиламид 4-{2(тстрагидрофуран-2илметил)-амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
103	Γ'Γθ 'ЛУ'Ссу.	458,1; 2,05	метиламид 4-(2-(1эензилпиперидин-4иламино)-бензооксазол6-илокси] -пиридин-2карбоновой кислоты
104		415,1; 2,70	метиламид 4-(2-(1,2,3,4тетраги дронафталин-1 дламино)-бензооксазол6-илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
105	^Ау-сгкР	441,1; 2,40	метиламид 4-(2-(2пиразол-1илбензиламино)бензооксазол-6-и локси] пиридин-2-карбоновой кислоты

- 68 018917

106	^н и	389,1; 2,66	метиламид 4-[2^бензилметиламино)5ензооксазол-6-илокси]пириди н-2- карбоновой кислоты
107	Р у-Ν	444,1; 2,02	метиламид 4-[2-(1фенилпиперидин-4иламино)-бензооксазол6-илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
108		447,1; 2,42	метиламид 4-{2-[(3,4дигидро-2Нбензо[Ъ][ 1,4] диоксепин5-илметил)-амино]бензооксазол-6-илокси } пиридин-2-карбоновой кислоты
109	Н.С-Л- о . о ^я ДД ТДД^ц--}	404,1; 2,38	цик логекси лметил- { 6- [2¢5 -метил-1Н -имидазо л-2ил)-пиридин-4-илокси]5ензооксазол-2-ил}-амин
110	'“Лу'СрЖ У____г	447,0; 2,42	метиламид 4-{2-[(2,3дигидробензо[1,4]диокси н-5-карбонил)-амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты

- 69 018917

111		353,1; 2,18	[6-(2аминометилпиридин-4илокси)-бензооксазол-2- ил]- циклогексилметиламин
112		438,1; 2,16	метиламид 4-{2-[(1мети лкарбамои лци клогек силметил)-амино]бензооксазол-6-илокси} пиридин-2-карбоновой кислоты
113	Η,Ο-Ο сн,	465,1; 2,46	метиламид 4-(2-(2,4,6гриметоксибензиламино) -бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
114	α	439,1; 2,68	метиламид 4-[2-(5-хлор- 2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
115	Ρ	423,1; 2,53	метиламид 4-[2-(5-фтор2-метоксибензиламино)5ензооксазол-6-илокси]яиридин-2-карбоновой кислоты
116	Ε	423,1; 2,48	метиламид 4-[2-(2-фтор6-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 70 018917

117	Н,С	469,1; 2,57	метиламид 4-[2-(2-хлор- 3,4циметоксибензиламиио)5ензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
118	“'ЛсгТХ^ о	458,1; 2,20	метиламид 4-(2-(2пиперидии-1илбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
119		433,1; 2,55	метиламид 4-(2-((2,3цигидробензо [1,4]диокси н-2-илметил)-амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
120	’ЛуоэтгР о	474,1; 2,01	метиламид 4-(2-((4бензил-морфолин-2илметил)-амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
121	о н₃с-о	439,0; 2,63	метиламид 4-[2-(2-хлор- 6-метоксибензиламино)5ензооксазол-б-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 71 018917

122	^4,^^ΝΑί^°Υ^!%Γ^ο\-/^_Ο^_ο\ ^Η -Г-н й ₀_2	433,1; 2,37	метиламид 4-{2-((2,3цигидробензо[ 1,4]диокси н-6-илметил)-амино]5ензооксазол-6-илокси} пиридин-2-карбоновой кислоты
123	'’ЛУ'СФБ '—О	447,1; 2,44	метиламид 4- {2-(2-(2,3дигидробензо[ 1,4]диокси н-5-ил)-этиламино]5ензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
124	^•^лсо-АЪ	417,1; 2,37	метиламид 4-{2-[(2,3дигидробензофуран-5илметил)-амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
125		447,1; 2,50	метиламид 4-{2-[1-(2,3дигидробензо[1,4] диокси н-5-ил)-этиламино]бензооксазол-6-и локси}пиридин-2-карбоновой кислоты
126	С! гои и ^й	479,9; 5,1	метиламид 4-[2-(4-хлор- 3- трифторметилфениламин э)-бензотиазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты

- 72 018917

127	сн, М^Д с/	425,0; 2,57	метиламид 4-(2-(2хлорбензиламино)5ензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
128	а _	397,1; 2,48	метиламид 4-[2- циклогексилметиламино )-бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
129	бн,и ит~й х сн,	435,1; 2,48	метиламид 4-{2-[(К.)-1-(2метоксифенил)этиламино]-бензотиазол6-илокси} -пири дин-2карбоновой кислоты
130	^н/^^ттУгР~^а СН, М М-чГн X	459,0; 2,88	метиламид 4-(2-(2,4дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
131	^н^^л^г°гт ν УХ/¹ СН, 1%.X кХ\|/“н	405,1; 2,42	метиламид 4-[2-((К.)-1фенилэтиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
132	«чух иОм сн,	421,1; 2,37	метиламид 4-(2-(2метоксибензиламино)5ензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 73 018917

133	0 О	405,0; 2,35	метиламид 4-(2фенетиламинобензотиазо п-б-илокси)-пиридин-2карбоновой кислоты
134	сн, «и с^с	458,9; 2,81	метиламид 4-(2-(2,3цихлорбензиламино)5ензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
135	^Ηίσ°Ό>Ρ	383,1; 2,27	метиламид 4-(2циклогексиламинобензот иазол-6-илокси)пиридии-2-карбоновой кислоты
136	сн, кДгГЙ	397,1; 2,46	метиламид 4-(2-(3метилциклогексиламино) -бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
137	Η,Α^γΟ^δ 0 ГН м ) 1. 1[ <^й θ^Η СН₅ Ν,^-^{1 н}	399,1; 1,94	метиламид 4-(2-((18,28)- 2- гидроксициклогексилами но)-бензотиазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
138	9 Η,ς ,—, ^Η/νΥτΎΥΓ<ν СН, 4Α_νΠ	4И ,1; 2,59	метиламид 4-[2-((К)-1циклогексилэтиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 74 018917

139	Р ⁰ г~(.	427,0; 2,53	метиламид 4-(2-(2,5дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
140		409,0; 2,40	метиламид 4-(2-(2фторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
141	0 έπ,Μ ЦС^Й	399,1; 1,94	метиламид 4-{2[(тетрагидропиран-4илметил)-амино]бензотиазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
142	ΧόχΡ *-Пз Η— _Ν 0	476,1; 2,38	метиламид 4-(2-(2морфолин-4илбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
143	%Χ°Όι:ΗΡ	457,1; 2,33	метиламид 4-(2-(2пиразол-1илбензиламино)бензотиазол-б-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 75 018917

144	έκ, ν иЗснГ сн,	434,1; 2,05	метиламид 4-(2-(2диметиламинобензилами яо)-бензотиазол-6илокси ] -пиридин -2карбоновой кислоты
145	,сн, я СНз Η 0 СНз	451,1; 2,38	метиламид 4-(2-(2,6циметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
146	рн₃ £ °?л ^н^ γΤ°ΊΠΓ®Υν^Μ сн, ЧА,Лн о Н;С	451,1; 2,39	метиламид 4-(2-(2,5диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
147	0 __ СН, -’^'Ν Не р	427,0; 2,53	метиламид 4-[2-(2,3дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пи риди н-2-карбон овой кислоты
148		4ИД; 2,62	метиламид 4-[2(циклогептилметиламино )-бензотиазол-6 -илокси ] пиридин-2-карбоновой кислоты
149	тбхОс+йФ	427,0; 2,46	метиламид 4-(2-(2,6цифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты

- 76 018917

150		392,1; 1,83	метиламид 4-{2- (пиридин-2-илметил)амино]-бензотиазол-6илокси} -пиридин-2карбоновой кислоты
151	⁰ /=\ бн,М кЛ/ й ^м ₀ -⁴ Н.С	451,0; 2,22	метиламид 4-[2-(3,4диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
152	ЬН, ^н о 0 \_У	449,0; 2,35	метиламид 4-(2-[(2,3дигидробензо[ 1,4]диокси н-5-илметил)-амино]бензотиазол-б-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты
153	гТх&сР о	474,1; 2,31	метиламид 4-[2-(2пилеридин-1илбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты
154	О /=\ ΗΝ'γ^ίν^ον^ίνΑ * сн, М кХЛй ^Ν	392,0; 1,78	метиламид 4-{2[(пиридин-3 -илметил)амино]-бензотиазол-6илокси}-пиридин-2карбоновой кислоты

- 77 018917

155	Р сн, м._;;Д1 ЧА)/!!	489,2; 2,57	метиламид 4-[2-((1Я,2К)- 2бензилоксициклогексила мино)-бензотиазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
156	Р	489,1; 2,57	метиламид 4-(2-((15,25)- 2бензилоксициклогексила мино)-бензотиазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
157	о но ^ΗΝ'^ΥΥ°'·ΥϊΓ®. -ГР сн, и Η ·'⁷	399,1; 1,94	метиламид 4-(2-(( 1 К.,2В.)- 2- гидроксициклогексилами но)-бензотиазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты
158	О °Χ СИ, _с/	459,0; 2,68	метиламид 4-(2-(2,6цихлорбензиламино)5ензотиазол-6-илокси]ниридин-2-карбоновой кислоты
159		441,1; 2,59	4-(2- (циклогексилметиламино )бензотиазол-6-илокси)- N-(2- метоксиэтил)пиридин-2карбоксамид

160	™^! н	454,2; 2,26	4-(2- (циклогексилмети ламино )бензотиазол-6-илокси)- N-(2- (диметиламино)этил)пир мдин-2-карбоксамид
161		470,0; 2,00	метиламид 4-(2-(4сульфонамидобензилами но)-бензотиазол-6илокси]-пиридин-2карбоновой кислоты

- 78 018917

Пример 162. Получение 4-(2-((1Я,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)бензо[б]тиазол6-илокси)-Ы-метилпиколинамида (соединение 323, табл. 3) Искомое соединение получали по приведенной ниже общей схеме

Стадия 1

ΗΝ

ДИПЭА в ΝΜΡ

ΗΝ

К раствору Ы-метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамида (300 мг, 0,86 ммоль) в 5 мл ЫМР прибавляли (1Я,28)-1-амино-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ол (597 мг, 4 ммоль) и ДИПЭА (300 мкл, 1,73 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105°С в течение 24 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали 4-(2-((1Я,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамид (347 мг, 0,63 ммоль) в виде соли с ТФК. ИЭ (ионизация электрораспылением)/МС (массспектроскопия) ш/ζ 433,1 (МН⁴).

Пример 163. Получение 4-(2-((1Я,2Я)-2-ацетамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамида (соединение 298, табл. 3)

Искомое соединение получали по приведенной ниже общей схеме:

Стадия 1

ΗΝ

Стадия 2

Ε(₃Ν ДМФ

ΗΝ’

Стадия 1. Получение 4-(2-((1Я,2Я)-2-аминоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамида

К раствору Ы-метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамид (15 мг, 43 мкмоль) в 400 мкл ЫМР прибавляли (1Я,2Я)-циклогексан-1,2-диамин (17 мг, 150 мкмоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105°С в течение 24 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали 4-(2-((1Я,2Я)-2аминоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамид (12 мг, 30 мкмоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС ш/ζ 398,1 (МН⁴).

Стадия 2. Получение 4-(2-((1Я,2Я)-2-ацетамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамида

К раствору 4-(2-((1Я,2Я)-2-аминоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамида (9 мг, 22 мкмоль) и триэтиламина (11 мкл, 80 мкмоль) в 300 мкл ДМФ прибавляли уксусный ангидрид (5 мкл, 50 мкмоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали 4-(2-((1Я,2Я)-2-ацетамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол6-илокси)-Ы-метилпиколинамид (5,1 мг, 12 мкмоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС ш/ζ 440,2 (МН⁴).

Пример 164. Получение (8)-Ы-метил-4-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамида (соединение 331, табл. 3).

- 79 018917

Стадия 1. Получение (8)-трет-бутил-3-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору №метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамида (104 мг, 0,3 ммоль) в 2 мл ХМР прибавляли (8)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (240 мг, 1,2 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105°С в течение 5 дней. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-третбутил-3-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (56 мг, 0,12 ммоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 484,2 (МН⁴).

Стадия 2. Получение (8)-Ы-метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамида.

(8)-Трет-бутил-3-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин1-карбоксилат (56 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 4 мл 4М НС1 в диоксане (16 ммолей). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси выпаривали в вакууме и получали (8)-Ы-метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамид (46 мг, 0,12 ммоль) в виде белого твердого вещества. ИЭ/МС т/ζ 384,0 (МН⁺).

Стадия 3. Получение (8)-Ы-метил-4-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол6-илокси)пиколинамида

К раствору (8)-Ы-метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамид гидрохлорида (12,5 мг, 30 мкмоль) и ДИПЭА (28 мкл, 160 мкмоль) в 300 мкл NМΡ прибавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (17 мг, 100 мкмоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105°С в течение 46 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-Ы-метил-4-(2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-3иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамид (4,5 мг, 9,8 мкмоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 462,1 (МН⁴).

Пример 165. Получение (8)-4-(2-(1-ацетилпиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамида (соединение 304, табл. 3).

Стадия 1

ΗΝ I

₀ С^ИО-Л нс \ ^вдиоиа1&

,ΝΗ

- 80 018917

Стадия 1. Получение (8)-трет-бутил-3-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2иламино)пиперидин-1-карбоксилата

К раствору №метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиколинамида (104 мг, 0,3 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ прибавляли (8)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (240 мг, 1,2 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105°С в течение 5 дней. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-третбутил-3-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат 56 мг, 0,12 ммоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 484,2 (МН⁺).

Стадия 2. Получение (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[й]тиазол-6илокси)пиколинамида.

(Я)-трет-бутил-3-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-иламино)пиперидин1-карбоксилат (56 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 4 мл 4М НС1 в диоксане (16 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси выпаривали в вакууме и получали (Я)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[й]тиазол-6илокси)пиколинамид (46 мг, 0,12 ммоль) в виде белого твердого вещества. ИЭ/МС т/ζ 384,0 (МН⁺).

Стадия 3. Получение (8)-4-(2-(1-ацетилпиперидин-3-иламино)бензо[(3]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамида.

К раствору (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиколинамида (13 мг, 30 мкмолей) и триэтиламина (13 мкл, 90 мкмоль) в 300 мкл ΌΜΆ прибавляли уксусный ангидрид (6 мкл, 60 мкмоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-4-(2-(1-ацетилпиперидин-3-иламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамид (4,8 мг, 11 мкмоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 426,2 (МН⁺).

Пример 166. Получение (8)-4-(2-(1-изобутирилпиперидин-3-иламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамида (соединение 334, табл. 3).

Стадия 1

Стадия 2

Стадия 3

К раствору №метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиколинамида (104 мг, 0,3 ммоль) в 2 мл ΝΜΡ прибавляли (8)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (240 мг, 1,2 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105°С в течение 5 дней. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-третбутил-3 -(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (56 мг, 0,12 ммоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 484,2 (МН⁺).

Стадия 2. Получение (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиколинамида.

(8)-Трет-бутил-3-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-иламино)пиперидин1-карбоксилат (56 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 4 мл 4М НС1 в диоксане (16 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси выпаривали в вакууме и получали (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[й]тиазол-6илокси)пиколинамид (46 мг, 0,12 ммоль) в виде белого твердого вещества. ИЭ/МС т/ζ 384,0(МН⁺).

Стадия 3. Получение (8)-4-(2-(1-изобутирилпиперидин-3-иламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамида.

К раствору реакционной смеси, содержащему изомасляную кислоту (4 мкл, 40 мкмоль), НАТИ (15

- 81 018917 мг, 40 мкмоль) и ДИЭА (14 мкл, 80 мкмоль) в 400 мкл ОМА, прибавляли (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамид (13 мг, 30 мкмоль) и ДИПЭА (6 мкл, 30 мкмоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-4-(2-(1-изобутирилпиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-№метилпиколинамид (6,8 мг, 15 мкмоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 454,2(МН⁺).

Пример 167. Получение (8)-4-(2-(1-изобутирилпиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамида (соединение 333, табл. 3).

Стадия 1

Стадия 3

К раствору №метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамида (104 мг, 0,3 ммоль) в 2 мл NМΡ прибавляли (8)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (240 мг, 1,2 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105°С в течение 5 дней. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-третбутил-3 -(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (56 мг, 0,12 ммоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 484,2 (МН⁴).

Стадия 2. Получение (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамида (8)-трет-бутил-3 -(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1 карбоксилат (56 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 4 мл 4М НС1 в диоксане (16 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси выпаривали в вакууме и получали (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамид (46 мг, 0,12 ммоль) в виде белого твердого вещества. ИЭ/МС т/ζ 384,0 (МН⁺).

Стадия 3. Получение (8)-4-(2-(1-(изопропилкарбамоил)пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6илокси) -Ν-метилпико линамида

К раствору (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамида (13 мг, 30 мкмолей) и ДИПЭА (17 мкл, 100 мкмолей) в 300 мкл NМΡ прибавляли 2-изоцианатопропан (5 мкл, 50 мкмолей). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-4-(2-(1-(изопропилкарбамоил)пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамид (5,9 мг, 12 мкмоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 469,2 (МН⁺).

Пример 168.

Получение (8)-4-метил-2-(6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)пентан-1-ола (соединение 355, табл. 3).

- 82 018917

Стадия 1. Получение 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2-(метилтио)бензо[б]тиазола.

К смеси 2-(метилтио)бензо[б]тиазол-6-ола (1 г, 5,08 ммоль) и карбоната цезия (4,55 г, 14 ммоль) в 15 мл ΝΜΡ прибавляли 2-хлор-4-фторпиридин (1,32 мг, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 80 мл насыщенного водного раствора NаНСОз и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1М водным раствором NаН8О₄ (60 мл), водой (2x60 мл) и рассолом (60 мл), затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2-(метилтио)бензо[б]тиазол (1,72 г) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. ИЭ/МС т/ζ 308,9 (МН⁺).

Стадия 2. Получение 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазола.

К раствору 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2-(метилтио)бензо[б]тиазола (1,72 г, 5,08 ммоль) в 32 мл ДХМ при 0°С порциями прибавляли 3-хлорпербензойную кислоту (77%, 1,3 г, 5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь разбавляли с помощью 80 мл ДХМ. Полученную смесь промывали 0,2М водным раствором №₂8₂О₃ (25 мл), насыщенным водным раствором NаНСО₃(25 мл), водой (25 мл) и рассолом, затем сушили над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали желто-коричневое твердое вещество (1,72 г). Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии и выпаривали в вакууме и получали 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2(метилсульфинил)бензо[б]тиазол (970 мг, 3 ммоль) в виде порошкообразного вещества цвета слоновой кости. ИЭ/МС т/ζ 325,0 (МН⁺).

Стадия 3. Получение (К)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)-4-метилпентан-

1- ола.

К раствору 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазола (26 мг, 80 мкмоль) в 400 мкл NΜΡ прибавляли (К)-2-амино-4-метилпентан-1-ол (33 мкл, 250 мкмоль) и ДИПЭА (17 мкл, 100 мкмоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (К)-

2- (6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)-4-метилпентан-1-ол (12 мг, 31 мкмоль) в виде порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 378,1 (МН⁺).

Стадия 4. Получение (К)-4-метил-2-(6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)пентан-1-ола.

К реакционной смеси (К)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)-4-метилпентан-

1- ола (12 мг, 31 мкмоль) в 400 мкл ДМЭ прибавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-

2- ил)-1Н-пиразол (21 мг, 100 мкмоль), Рб(брр£)₂С1₂ (7 мг, 8 мкмоль) и 2М водный раствор №-ьС’О₃ (100 мкл, 200 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (К)-4метил-2-(6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)пентан-1-ол в виде порошкообразного вещества (4,2 мг). ИЭ/МС т/ζ 424,1 (МН⁺).

Пример 169.

Получение (8)-Ν-( 1 -(циклопропилсульфонил)пиперидин-3 -ил)-6-(2-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина (соединение 373, табл. 3).

- 83 018917

К смеси 2-(метилтио)бензо[б]тиазол-6-ола (1 г, 5,08 ммоль) и карбоната цезия (4,55 г, 14 ммоль) в 15 мл ИМР прибавляли 2-хлор-4-фторпиридин(1,32 мг, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 80 мл насыщенного водного раствора ИаНСО₃и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1М водным раствором ИаН8О₄ (60 мл), водой (2x60 мл) и рассолом (60 мл), затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2-(метилтио)бензо[б]тиазол (1,72 г) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. ИЭ/МС т/ζ 308,9(МН⁺).

К раствору 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2-(метилтио)бензо[б]тиазола (1,72 г, 5,08 ммоль) в 32 мл ДХМ при 0°С порциями прибавляли 3-хлорпербензойную кислоту (77%, 1,3 г, 5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь разбавляли с помощью 80 мл ДХМ. Полученную смесь промывали 0,2М водным раствором Иа₂8₂О₃ (25 мл), насыщенным водным раствором ИаНСО₃ (25 мл), водой (25 мл) и рассолом, затем сушили над Иа₂8О₄, фильтровали и выпаривали в вакууме и искомое желто-коричневое твердое вещество (1,72 г). Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии и выпаривали в вакууме и получали 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2(метилсульфинил)бензо[б]тиазол (970 мг, 3 ммоль) в виде порошкообразного вещества цвета слоновой кости. ИЭ/МС т/ζ 325,0 (МН⁺).

Стадия 3. Получение (8)-трет-бутил-3-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)пиперидин-1-карбоксилата.

К раствору 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазола (100 мг, 0,31 ммоль) в 1,6 мл ИМР прибавляли (8)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (200 мг, 1 ммоль) и ДИПЭА (70 мкл, 0,4 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 95°С в течение 5 дней. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-трет-бутил-3-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (160 мг) в виде соли с ТФК. ИЭ/МС т/ζ 461,1 (МН⁺).

Стадия 4. Получение (8)-трет-бутил-3-(6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо [б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1 -карбоксилата.

К реакционной смеси (8)-трет-бутил-3-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)пиперидин-1-карбоксилата (68 мг, 148 мкмоль) в 1,2М ДМЭ прибавляли 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (40 мг, 192 мкмоль), Рб(брр1)₂С1₂ (18 мг, 22 мкмоль) и 2М водный раствор Иа₂СО₃ (400 мкл, 800 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в тече

- 84 018917 ние 72 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Реакционную смесь выливали в 40 мл насыщенного раствора NаНСОз и экстрагировали этилацетатом (2x80 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали в вакууме и получали коричневое клейкое вещество (77 мг), которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (8)-трет-бутил-3-(6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат в виде порошкообразного вещества (9,6 мг). ИЭ/МС т/ζ 507,1 (МН⁺).

Стадия 5. Получение (8)-№метил-4-(2-(пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамида.

(8)-Трет-бутил-3 -(6-(2-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (9,6 мг, 19 мкмоль) растворяли в 1 мл 4М НС1 в диоксане (4 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси выпаривали в вакууме и получали (8)-6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)№(пиперидин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-амин (7,6 мг, 18 мкмоль) в виде белого твердого вещества. ИЭ/МС т/ζ 407,1 (МН⁺).

Стадия 6. Получение (8)-№(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6-(2-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина.

К раствору (8)-6-(2-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)-№(пиперидин-3 -ил)бензо[б]тиазол-2-амина (7,6 мг, 18 мкмоль) и ДИПЭА (35 мкл, 200 мкмоль) в 400 мкл ΝΜΓ прибавляли циклопропансульфонилхлорид (10 мг, 98 мкмоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 55°С в течение 16 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали (8)-№(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6-(2-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амин (6,2 мг, 12 мкмоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 511,2 (МН⁺).

Пример 170. Получение №(циклогексилметил)-6-(2-(этиламино)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол2-амина (соединение 339, табл. 3).

ΒΝΜΡ

К раствору реакционной смеси, содержащему 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-№(циклогексилметил)бензо[б]тиазол-2-амин (12 мг, 0,03 ммоль) в 400 мкл NΜР, прибавляли ДИПЭА (9 мкл, 0,05 ммоль) и 70% раствор этиламина в воде (200 мкл, 2,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 96 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали №(циклогексилметил)6-(2-(этиламино)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амин в виде соли с ТФК (1,8 мг). ИЭ/МС т/ζ 383,1 (МН⁺).

Пример 171. №циклопропил-4-(2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо [б]тиазол-6илокси)пиколинамида (соединение 11, табл. 3).

- 85 018917

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(2-(метилтио)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколината.

К раствору 2-(метилтио)бензо[б]тиазол-6-ола (5,0 г, 25,38 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл Ν,Νдиметилформамида прибавляли трет-бутил-4-хлоропиколинат (8,13 г, 38,07 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат цезия (20,67 г, 63,45 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси прибавляли 120 мл воды и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x150 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. После фильтрования твердое вещество очищали на колонке с силикагелем при элюировании 0-50% смесью этилацетат-гексан и получали 5,84 г искомого соединения в виде коричневого порошкообразного вещества (62%). МН⁺ = 375.

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколината.

К раствору трет-бутил-4-(2-(метилтио)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколината (5,84 г, 15,61 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл метиленхлорида прибавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 3,84 г, 17,17 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем разбавляли с помощью 200 мл метиленхлорида. Полученную смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МН⁺ = 391,0.

Стадия 3. Получение трет-бутил-4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)-бензо[б]тиазол-6илокси)пиколината

К раствору трет-бутил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколината (500 мг, 1,25 ммоль) в 10 мл ЫМР прибавляли (1 В,2В)-циклогексан-1,2-диамин (581 мг, 3,84 ммоль) и ДИПЭА (0,995 мл, 5,76 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 100°С в течение 3 дней. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали трет-бутил-4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо [б]тиазол-6-илокси)пиколинат (240 мг, 0,544 ммоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 442,5 (МН⁴).

Стадия 4. Получение 4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколиновой кислоты.

К раствору трет-бутил-4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколината (250 мг, 0,0566 ммоль) в 10 мл ацетонитрила прибавляли 6 М хлористо-водородную кислоту (1 мл, 6 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 60°С в течение 2 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси концентрировали и повторно растворяли в 10 мл ацетонитрила. Полученный раствор выпаривали в вакууме и получали светло-коричневый маслообразный продукт, 4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол6-илокси) пиколиновую кислоту (215 мг, 0,56 ммоль). ИЭ/МС т/ζ 386,5 (МН⁺).

Стадия 5. Получение Ы-циклопропил-4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)-бензо[б]тиазол6-илокси)пиколинамида

К раствору реакционной смеси, содержащему 4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколиновой кислоты (5 мг, 39 мкмоль), НАТи ( 15 мг, 39 мкмоль) и ДИПЭА (14 мкл, 78 мкмоль) в 1 мл ЫМР прибавляли циклопропиламин (7 мкл мг, 30 мкмоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выпаривали в вакууме и получали Ы-циклопропил-4(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамид (1 мг, 2,3 мкмоль) в виде белого порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 425,2 (МН⁴).

Пример 172. Получение 4-(2-(циклогексилметокси)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамида.

31ер 1

Стадия 1. Получение 4-(2-(циклогексилметокси)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамида.

Ы-Метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамид (15 мг, 43 мкмоль) смешивали с 500 мкл циклогексилметанола и карбонатом цезия (42 мг, 0,13 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и затем выпаривали в вакууме и получали 4-(2(циклогексилметокси)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамид (7 мг, 17,6 мкмоль) в виде порошкообразного вещества. ИЭ/МС т/ζ 398,1 (МН⁴).

Пример 173. Получение (1В,2В)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола (соединение 225, табл. 3).

- 86 018917

Стадия 1

Стадия 2

Стадия 3

Стадия 1. Получение (1Х,2Е)-2-(6-метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К раствору 2-хлор-6-метоксибензо[б]тиазола (1,0 г, 5 ммоль) в 5,5 мл NΜΡ прибавляли (1Х, 2К)-2аминоциклогексанолгидрохлорид (910 мг, 6 ммоль) и ДИПЭА (2,44 мл, 14 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 115°С в течение 96 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали очищенные фракции, которые объединяли и нейтрализовывали с помощью твердого ΝαΙΧΌν Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (60 мл) и рассолом (60 мл), затем сушили над Να_:8( )| и выпаривали в вакууме и получали (1Е,2Е)-2-(6-метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол (1,06 г, 3,81 ммоль) в виде твердого вещества цвета слоновой кости. ИЭ/МС т/ζ 279,1 (ΜΗ⁺).

Стадия 2. Получение 2-((1Е,2Е)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ола.

К раствору (1Е,2Е)-2-(6-метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (1,06 г, 3,81 ммоль) в 16 мл ДХМ при 0°С медленно прибавляли 1М трибромид бора в ДХМ (8 мл, 8 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Удаление всех растворителей в вакууме с последующей остановкой реакции водой (примерно 30 мл) и разбавленным раствором №НСОэ и экстрагирование водной фазы этилацетатом (3x100 мл) и сушка объединенных органических экстрактов над №28О4 и последующее удаление этилацетата в вакууме давало искомый продукт (1,16 г) в виде розового твердого вещества. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии и получали 2((1Х,2Е)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ол (1,0 г, 3,78 ммоль) в виде коричневого твердого вещества. ИЭ/МС т/ζ 265,1 (Μ^).

Стадия 3. Получение (1Х,2Е)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола.

К смеси 2-((1Х,2Е)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ола (265 мг, 1 ммоль) и карбоната цезия (651 мг, 2 ммоль) в 3 мл NΜΡ прибавляли 2-хлор-4-фторпиридин(263 мг, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (1Х,2Х)-2-(6-(2-хлорпиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде порошкообразного вещества (341 мг, 0,9 ммоль). ИЭ/МС т/ζ 376,0 (Μ!).

Пример 174.

Получение (1Х,2Е)-2-(6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола (соединение 344, табл. 3).

Стадия 4. Получение (1Х,2Е)-2-(6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси (1Х,2Е)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (20 мг, 40 мкмоль) в 400 мкл ДМЭ прибавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (21 мг, 100 мкмоль), Рб^ррГ^С^ (4 мг, 5 мкмоль) и 2М ΝίΗί'ί'Χ (100 мкл, 200 мкмолей). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в 10 мл насыщенного раствора №НСОэ и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над №28О4 и выпаривали в вакууме и получали коричневое твердое вещество (65 мг), которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (1Х,2Е)-2-(6-(2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол2-иламино)циклогексанол в виде порошкообразного вещества (6,4 мг). ИЭ/МС т/ζ 422,2(ΜΗ⁺).

- 87 018917

Пример 175.

Получение (1Я,2Я)-2-(6-(2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (соединение 158, табл. 3).

Получение (1Я,2Я)-2-(6-(2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси (1Я,2Я)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (11 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл ДМФ прибавляли Рб(брр1)₂С1₂ (7,2 мг, 0,0088 ммоль), Ь1С1 (19 мг, 0,44 ммоль) и затем 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол (44 мг, 0,117 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105-110°С в течение 18 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1Я,2Я)-2-(6-(2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (3,5 мг). ИЭ/МС ш/ζ 422,1 (МН⁴).

Пример 176. Получение (1Я,2Я)-2-(6-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (соединение 187, табл. 3).

Получение (1Я,2Я)-2-(6-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (210 мг, 1,08 ммоль) в 2,0 мл ЫМР прибавляли карбонат цезия (672 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем прибавляли 1,1-дифтор-2-йодэтан (197 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 40 ч. Из этой неочищенной реакционной смеси отбирали (0,8 мл, 0,432 моль) и использовали. (Оставшиеся 1,2 мл смеси хранили в холодильнике). К 0,8 мл реакционной смеси прибавляли (1Я,2Я)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол (20 мг, 0,053 ммоль), Рб(бррГ)₂С1₂ (15,2 мг, 0,019 ммоль) и 2М Ыа₂СО₃ (0,150 мл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 720 с. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1Я,2Я)-2-(6-(2-(1-(2,2дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (4,6 мг). ИЭ/МС ш/ζ 472,0 (МН⁴).

Пример 177.

Получение (1Я,2Я)-2-(6-(2-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (соединение 232, табл. 3).

Стадия 1. Получение 4-(2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколиновый альдегид.

К реакционной смеси 2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ола (90 мг, 0,34

- 88 018917 ммоль) в 1,9 мл NМΡ прибавляли карбонат цезия (232 мг, 0,71 ммоль) и 4-хлорпиколиновый альдегид (125 мг, 0,883 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин и затем нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 750 с. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали 4-(2-((1К,2К)-2гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколиновый альдегид в виде соли с ТФК (88 мг). ИЭ/МС т/ζ 388,1 (МН⁴) в виде гидрата (+18).

Стадия 2. Получение (1К,2К)-2-(6-(2-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси 4-(2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколиновый альдегида (16 мг, 0,041 ммоль) в 0,75 мл МеОН прибавляли ацетат аммония (32 мг, 0,41 ммоль) и раствор 40 мас.% 2-оксопропаналя в воде (0,037 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в 0,8 мл ДМФ, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1К,2К)-2-(6-(2-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (3,2 мг). ИЭ/МС т/ζ 422,1 (МН⁺).

Пример 178.

Получение (1К,2К)-2-(6-(3-бромпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (соединение 224, табл. 3).

Получение (1К,2К)-2-(6-(3-бромпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси, состоящей из 2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ола (12,5 мг, 0,047 ммоль) в 0,4 мл NМΡ прибавляли карбонат цезия (39 мг, 0,118 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1-3 мин. К этой смеси прибавляли 3-бром-4-хлорпиридин (18,2 мг, 0,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1К,2К)-2-(6-(3-бромпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (9,2 мг). ИЭ/МС т/ζ 420,1/422,0 (МН⁴).

Пример 179.

Получение (1К,2К)-2-(6-(3 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (соединение 189, табл. 3).

ΝΜΡ

Получение (1К,2К)-2-(6-(3 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси (1К,2К)-2-(6-(3-бромпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола (15 мг, 0,036 ммоль) в 0,5 мл ХМР прибавляли Рб(бррР)₂С1₂ (8,8 мг, 0,0107 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (30 мг, 0,143 ммоль) и 2М №1₂СО₃ (0,12 мл, 0,24 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105-110°С в течение 2 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1К,2К)-2-(6-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (5,5 мг). ИЭ/МС т/ζ 422,1 (МН⁴).

Пример 180.

Получение 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинонитрила (соединение 153, табл. 3).

- 89 018917

Стадия 1

ДИПЗА в ΝΜΡ

Стадия 2

Стадия 3

С52СО3 в ΝΜΡ

Стадия 1. Получение Ы-(циклогексилметил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина.

К раствору 2-хлор-6-метоксибензо[б]тиазола (900 мг, 4,5 ммоль) в 4,5 мл ΝΜΡ прибавляли циклогексилметанамин (865 мг, 7,65 ммоль) и ДИПЭА (1,57 мл, 9,0 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105-110°С в течение 66 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем прибавления 250 мл этилацетата и промывали с помощью 2x60 мл насыщенного раствора NаНСОз, 3x60 мл воды, 1x60 мл насыщенного раствора №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали №(циклогексилметил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амин в виде твердого вещества (1,18 г). ИЭ/МС т/ζ 277,1 (МН⁺).

Стадия 2. Получение 2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-ола.

К раствору №(циклогексилметил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина (1,40 г, 5,05 ммоль) в 12 мл ДХМ при 0°С медленно в течение примерно 3 мин прибавляли 1 М трибромид бора в ДХМ (10,6 мл, 10,6 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до получения твердого вещества. К твердому остатку прибавляли 200 мл этилацетата и 50 мл воды и перемешивали при КТ в течение 10 мин. При перемешивании осторожно прибавляли избыток твердого NаНСОз до щелочной реакции. Для растворения твердых веществ смесь перемешивали при КТ в течение примерно 1 ч. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали с помощью 1x30 мл воды, 1x25 мл насыщенного раствора №С1 и сушили над сульфатом натрия. Эту смесь фильтровали через слой си ликагеля (1,25x3 дюйма) и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-ол в виде твердого вещества (1,32 г). ИЭ/МС т/ζ 263,1 (МН⁺).

Стадия 3. Получение 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинонитрила.

К реакционной смеси 2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-ола (18 мг, 0,068 ммоль) в 0,4 мл NМΡ прибавляли карбонат цезия (56 мг, 0,171 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1-3 мин. К этой смеси прибавляли 4-хлорпиколинонитрил (19 мг, 0,136 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали 4-(2(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинонитрил в виде соли с ТФК (9,8 мг). ИЭ/МС т/ζ 365,1 (МН⁺).

Пример 181.

Получение 6-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пиридин-4-илокси)-№(циклогексилметил)бензо[б]тиазол-2амина (соединение 201, табл. 3).

Получение 6-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пиридин-4-илокси)-№(циклогексилметил)бензо[б]тиазол-2амина.

К реакционной смеси, содержащей 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинонитрил (20 мг, 0,055 ммоль) в 0,6 мл NМΡ, прибавляли 2пС1₂ (37 мг, 0,274 ммоль) и азид натрия (35,5 мг, 0,55 ммоль). Раствор реакционной смеси нагревали в микроволновом реакторе при 170°С в течение 800 с. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали 6-(2-(1Н-тетразол-5-ил)пиридин-4-илокси)-№ (циклогексилметил)бензо[б]тиазол-2-амин в виде соли с ТФК (6,6 мг). ИЭ/МС т/ζ 408,2 (МН⁺).

Пример 182. Получение 6-(хинолин-4-илокси)-№(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензо[б]тиазол-2-амина (соединение 252, табл. 3).

- 90 018917

Стадия 1

Стадия 2

Стадия 3

Стадия 1. Получение 2-(метилтио)-6-(хинолин-4-илокси)бензо[б]тиазола.

К реакционной смеси, содержащей 2-(метилтио)бензо[б]тиазол-6-ол (750 мг, 3,79 ммоль) в 10 мл NМР, прибавляли карбонат цезия (3,2 г, 9,5 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 3 мин. К этой смеси прибавляли 4-хлорхинолин (682 мг, 4,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем прибавления 250 мл этилацетата и промывали с помощью 75 мл насыщенного раствора NаНСϋз, 2x60 мл воды, 1x50 мл насыщенного раствора №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный твердый остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали с помощью (40% ЕЮАс: 60% гексаны) и концентрировали в вакууме и получали 2-(метилтио)-6-(хинолин-4илокси)бензо[б]тиазол в виде твердого вещества (980 мг). ИЭ/МС т/ζ 325,1 (МН⁺).

Стадия 2. Получение 2-(метилсульфинил)-6-(хинолин-4-илокси)бензо[б]тиазола.

Реакционную смесь, содержащую 2-(метилтио)-6-(хинолин-4-илокси)бензо[б]тиазол (460 мг, 1,415 ммоль), растворяли в 8 мл ДХМ и охлаждали до -5°С. Готовили раствор из 77% МХПБК (333 мг, 1,486 ммоль) и 6 мл ДХМ. Этот раствор по каплям в течение 3-4 мин прибавляли к полученной выше охлажденной реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 10 мин, перемешивали при КТ в течение 90 мин. Реакцию останавливали, когда по данным ЖХ она прошла на 95%. Готовили новый раствор из 77% МХПБК (25 мг, 0,1132 ммоль) и 1 мл ДХМ. Этот раствор при КТ по каплям прибавляли к упомянутой выше реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 90 мин до окончания реакции по данным ЖХ. Реакционную смесь обрабатывали путем прибавления 80 мл ДХМ и 25 мл 10% раствора тиосульфата натрия и ее перемешивали при КТ в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали и слой ДХМ промывали с помощью 25 мл насыщенного раствора NаНСϋз, 2x25 мл 5% раствора NаНСϋз, 1x25 мл воды, 1x25 мл насыщенного раствора №С1, сушили над сульфатом натрия. Прибавляли примерно 1 г силикагеля и перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 2-(метилсульфинил)-6-(хинолин-4-илокси)бензо[б]тиазол в виде твердого вещества (357 мг). ИЭ/МС т/ζ 341,0 (МН⁺).

Стадия 3. Получение 6-(хинолин-4-илокси)-Ы-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензо[б]тиазол-2амина.

К реакционной смеси, содержащей 2-(метилсульфинил)-6-(хинолин-4-илокси)бензо[б]тиазол (11,5 мг, 0,034 ммоль) в 0,4 мл ΝΗΓ, прибавляли (ДИПЭА) диизопропилэтиламин (15 мкл, 0,084 ммоль) и 2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанамин (17,4 мг, 0,134 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали 6-(хинолин-4илокси)-Ы-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)бензо[б]тиазол-2-амин в виде соли с ТФК (5,1 мг). ИЭ/МС т/ζ 406,1 (МН⁺).

Пример 183. Получение (1К,2К)-2-(6-(2-морфолинопиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола (соединение 175, табл. 3).

Получение (1К,2К)-2-(6-(2-морфолинопиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси, содержащей (1К,2К)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол (14 мг, 0,037 ммоль) в 0,4 мл NМР, прибавляли (ДИПЭА) диизопропилэтиламин (13 мкл, 0,074 ммоль) и морфолин (49 мг, 0,558 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 48 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали,

- 91 018917 очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1К,2К)-2-(6-(2морфолинопиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (3,7 мг). ИЭ/МС т/ζ 427,1 (МН⁺).

Пример 184. (8)-6-(2-Хлорпиридин-4-илокси)-Ы-(1-циклогексилэтил)бензо[б]тиазол-2-амина (соединение 264, табл. 3).

Стадия 1

00)- ·„>□	ДИПЭА 9 ΝΜΡ	Хер⁷⁰
Стадия 2
	ВВгз __В дхм	но... ч,. з. УУ/
Стадия 3
	Ο$2θθ3 в ΝΜΡ -----►	и χχχ^Νίί

Стадия 1. Получение (8)-Ы-(1-циклогексилэтил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина.

К раствору 2-хлор-6-метоксибензо[б]тиазола (2,0 г, 10 ммоль) в 10 мл ИМР прибавляли (8)-1циклогексилэтанамин (2,3 г, 18 ммолей) и ДИПЭА (3,5 мл, 20 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 110°С в течение 96 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем прибавления 170 мл этилацетата и промывали с помощью 1x60 мл насыщенного раствора ЫаНСО₃, 1x60 мл 5% раствора ЫаНСО₃, 1x60 мл воды, 1x60 мл насыщенного раствора №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали (8)-Ы-(1-циклогексилэтил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амин в виде неочищенного твердого вещества (3,39 г). ИЭ/МС т/ζ 291,1 (МН⁺).

Стадия 2. Получение (8)-2-(1-циклогексилэтиламино)бензо[б]тиазол-6-ола.

К раствору (8)-Ы-(1-циклогексилэтил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина (3,39 г, 10 ммоль) в 30 мл ДХМ при 0°С медленно прибавляли 1 М трибромид бора в ДХМ (20 мл, 20 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 0°С затем при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до получения твердого вещества. К твердому остатку прибавляли 400 мл этилацетата и 90 мл воды и перемешивали при КТ в течение 10 мин. При перемешивании осторожно прибавляли избыток твердого №1НСЮ₃ до щелочной реакции. Для растворения твердых веществ перемешивали при КТ в течение примерно 1 ч. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали с помощью 1x50 мл воды, 1x50 мл насыщенным раствором №1С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюировали с помощью (30% ЕЮАс : 70% гексаны) и концентрировали в вакууме и получали (К)-2-(1-циклогексилэтиламино)бензо[б]тиазол-6-ол в виде твердого вещества (2,0 г). ИЭ/МС т/ζ 277,1 (МН⁺).

Стадия 3. Получение (К)-6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-Ы-(1-циклогексилэтил)бензо[б]тиазол-2амина.

К смеси (К)-2-(1-циклогексилэтиламино)бензо[б]тиазол-6-ола (270 мг, 0,974 ммоль) и карбоната цезия (794 мг, 2,44 ммоль) в 3,6 мл ИМР прибавляли 2-хлор-4-фторпиридин (254 мг, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (8)-6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-Ы-(1-циклогексилэтил)бензо[б]тиазол-2-амин в виде соли с ТФК (298 мг). ИЭ/МС т/ζ 388,1 (МН⁺).

Пример 185. Получение (8)-6-(2,3'-бипиридин-4-илокси)-Ы-(1-циклогексилэтил)бензо[б]тиазол-2амина (соединение 274, табл. 3).

Получение (8)-6-(2,3'-бипиридин-4-илокси)-Ы-(1-циклогексилэтил)бензо[б]тиазол-2-амина.

К реакционной смеси (8)-6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-Ы-(1-циклогексилэтил)бензо[б]тиазол-2амина (15 мг, 0,039 ммоль) в 0,6 мл ДМЭ прибавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин (32 мг, 0,155 ммоль), Рб(брр£)₂С1₂ (7,9 мг, 0,0096 ммоль) и 2М Иа₂СО₃ (0,18 мл, 0,36 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 100-105°С в течение 90 мин или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха, повторно растворяли в 0,8 мл

- 92 018917

ДМФ, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, лиофилизировали и получали (8)-6(2,3'-бипиридин-4-илокси)-№(1-циклогексилэтил)бензо[б]тиазол-2-амин в виде соли с ТФК (5,2 мг). ИЭ/МС т/ζ 431,2 (МН⁴).

Пример 186. (8)-№(1-циклогексилэтил)-6-(2-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амин (соединение 268, табл. 3).

Стадия 1. Получение (8)-4-(2-(1-циклогексилэтиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинового альдегида.

К реакционной смеси, содержащей (8)-2-(1-циклогексилэтиламино)бензо[б]тиазол-6-ол (110 мг, 0,40 ммоль) в 2,0 мл NМΡ, прибавляли карбонат цезия (272 мг, 0,834 ммоль) и 4-хлорпиколиновый альдегид (146 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин и затем нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 750 с. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (8)-4-(2-(1циклогексилэтиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколиновый альдегид в виде соли с ТФК (105 мг). ИЭ/МС т/ζ 400,2 (МН⁴) в виде гидрата (+18).

Стадия 2. Получение (8)-№(1-циклогексилэтил)-6-(2-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо [б]тиазол-2 -амина.

К реакционной смеси, содержащей (8)-4-(2-(1-циклогексилэтиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколиновый альдегид (15 мг, 0,038 ммоль) в 0,6 мл метанола, прибавляли ацетат аммония (29 мг, 0,38 ммоль) и 40 мас.% раствор 2-оксопропаналя в воде (0,034 мл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха, повторно растворяли в 0,8 мл ДМФ, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, лиофилизировали и получали (8)-№(1-циклогексилэтил)-6-(2-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-амин в виде соли с ТФК (6,5 мг). ИЭ/МС т/ζ 434,2(МН⁺).

Пример 187. Получение (1К,2К)-2-(6-(2-(1Н-имидазол-1-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола (соединение 262, табл. 3).

Получение (1К,2К)-2-(6-(2-(1Н-имидазол-1 -ил)пиридин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси (1К,2К)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола (12 мг, 0,032 ммоль) в 0,55 мл NМΡ прибавляли (ДИПЭА) диизопропилэтиламин (17 мкл, 0,096 ммоль) и 1Н-имидазол (180 мг, 2,64 ммоль). За протеканием реакции следили с помощью ЖХ, ЖХМС и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе следующим образом: (при 150°С в течение 750 с, при 230°С в течение 750 с, при 250°С в течение 1000 с, повторно при 250°С в течение 1000 с). Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1К,2К)-2-(6-(2-(1Н-имидазол-1-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (1,4 мг). ИЭ/МС т/ζ 408,2 (МН⁴).

Пример 188. Получение (1К,2К)-2-(6-(2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (соединение 161, табл. 3).

- 93 018917

Λ

Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[й]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

К реакционной смеси (1В,2В)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-иламино)циклогексанола (11 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл ДМЭ прибавляли трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (36 мг, 0,117 ммоль), Рй(йррЦ₂С1₂ (7,2 мг, 0,0088 ммоль) и 2М №ьСО₃ (0,125 мл, 0,25 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105110°С в течение 24 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха повторно растворяли в 0,8 мл ДМФ, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали трет-бутил-4-(4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат в виде соли с ТФК (2,5 мг). ИЭ/МС т/ζ 523,1 (МН⁴).

Стадия 2. Получение (1В,2В)-2-(6-(2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К твердому трет-бутил-4-(4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[й]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (2,5 мг, 0,0039 ммоль) прибавляли 4М НС1 в диоксане (1 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха и лиофилизировали и получали (1В,2В)-2-(6-(2(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо [й]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с НС1 (1,4 мг). ИЭ/МС т/ζ 423,1 (МН⁴).

Пример 189. Получение 4-(2-((18,48)-4-аминоциклогексиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамида (соединение 98, табл. 3).

Стадия 1. Получение трет-бутил-(18,48)-4-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол2-иламино)циклогексилкарбамата.

К реакционной смеси, содержащей №метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[й]тиазол-6илокси)пиколинамид (15 мг, 0,043 ммоль) в 0,4 мл ММР, прибавляли трет-бутил-( 15,45)-4аминоциклогексилкарбамат (47 мг, 0,215 ммоль) и диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (22 мкл, 0,129 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105-100°С в течение 20 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали трет-бутил-(15,45)-4-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-иламино)циклогексилкарбамат (16 мг) в виде соли с ТФК. ИЭ/МС т/ζ 498,2 (МН⁴).

Стадия 2. Получение 4-(2-((18,48)-4-аминоциклогексиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамида.

К твердому трет-бутил-( 18,4§)-4-(6-(2-(метилкарбамоил)пиридин-4-илокси)бензо [й]тиазол-2иламино)циклогексилкарбамату (16 мг, 0,032 ммоль) прибавляли 2М НС1 в этиловом эфире (2 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 60 мин. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха и лиофилизировали и получали 4-(2-((18,4§)-4-аминоциклогексиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)-№метилпиколинамид в виде соли с НС1 (12,0 мг). ИЭ/МС т/ζ

- 94 018917

398,1 (МН⁴).

Пример 190. Получение 4-(2-((1к,4к)-4-ацетамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамида (соединение 119, табл. 3).

Искомое соединение получали по приведенной ниже общей схеме

Получение 4-(2-((18,4к)-4-ацетамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамида.

К реакционной смеси, содержащей 4-(2-((1к,4к)-4-аминоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)-Ы-метилпиколинамид (9,0 мг, 0,0226 ммоль) в 0,6 мл ЫМР, прибавляли триэтиламин (ТЭА) (19 мкл, 0,136 ммоль) и затем уксусный ангидрид (7,0 мг, 0,0678 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали 4-(2-((18,4к)-4-ацетамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)-Ы-метилпиколинамид (8,7 мг) в виде соли с ТФК. ИЭ/МС ш/ζ 440,2 (МН⁴).

Пример 191. Получение 4-(2-((1к,4к)-4-изобутирамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)Ν-метилпиколинамида (соединение 132, табл. 3).

Получение 4-(2-(( 1 к,4к)-4-изобутирамидоциклогексиламино)бензо [б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамида.

К реакционной смеси, содержащей изомасляную кислоту (4,4 мг, 0,050 ммоль) в 0,3 мл ЫМР, прибавляли НАТи (17,1 мг, 0,045 ммоль) и затем диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (11 мкл, 0,0625 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10-15 мин. К полученной выше реакционной смеси прибавляли раствор 4-(2-(( 1 к,4к)-4-аминоциклогексиламино)бензо [б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамида (10 мг, 0,025 ммоль) и диизопропилэтиламина (ДИПЭА) (13 мкл, 0,075 ммоль) в 0,3 мл ЫМР. Раствор реакционной смеси перемешивали при КТ в течение 18 ч. Неочищенный раствор реакционной смеси очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали 4-(2-((1к,4к)-4изобутирамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамид (4,0 мг) в виде соли с ТФК. ИЭ/МС ш/ζ 468,3 (МН⁴).

Пример 192. Получение (1Я,2Я)-2-(6-(6-фторхинолин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (соединение 212, табл. 3).

Е

Получение (1Я,2Я)-2-(6-(6-фторхинолин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси, содержащей 2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ол (15,1 мг, 0,057 ммоль) в 0,4 мл ЫМР, прибавляли карбонат цезия (47 мг, 0,143 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 1-3 мин. К этой смеси прибавляли 4-хлор-6-фторхинолин (21 мг, 0,114 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105-110°С в течение 18 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1Я,2Я)-2-(6-(6-фторхинолин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (9,2 мг). ИЭ/МС ш/ζ 410,1 (МН⁴).

Пример 193. 4-(2-(Циклогексилметиламино)-4-метилбензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамид (соединение 374, табл. 3).

сн₃

Стадия 1. Синтез 4-(4-амино-3-метилфенокси)-Ы-метилпиколинамида

- 95 018917

К раствору 4-амино-м-крезола (125 мг, 1,01 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл ИМР при комнатной температуре прибавляли 4-хлор-И-метилпиколинамид (189 мг, 1,11 ммоль, 1,1 экв.) и карбонат цезия (658 мг, 2,02 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75 С в течение 12 ч, затем смесь разбавляли водой (примерно 50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (примерно 50 млх3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали достаточно чистый неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (т/ζ) [258,1] (МН⁺).

Стадия 2. Синтез 4-(2-амино-4-метилбензо[б]тиазол-6-илокси)-И-метилпиколинамида

О О

Сн₃ сн₃

К раствору 4-(4-амино-3-метилфенокси)-И-метилпиколинамида (25 мг, 0,097 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл холодной уксусной кислоты прибавляли тиоцианат аммония (11 мг, 0,145 ммоль, 1,5 экв.). После перемешивания в течение нескольких минут по каплям прибавляли бром (6 мкл, 0,116 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем реакцию останавливали насыщенным раствором ИаНСО3 (примерно 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (примерно 25 млх3), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали достаточно чистый неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (т/ζ) [315,1] (МН⁺).

Стадия 3. Синтез 4-(2-(циклогексилметиламино)-4-метилбензо[б]тиазол-6-илокси)метилпиколинамида.

К раствору 4-(2-амино-4-метилбензо[б]тиазол-6-илокси)-И-метилпиколинамида (30 мг, 0,095 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл ИМР при комнатной температуре прибавляли бромметилциклогексан (20 мкл, 0,142 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат калия (40 мг, 0,285 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч и затем очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС (т/ζ) [411,1] (МН⁺).

Пример 194. 4-(4-Хлор-2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-И-метилпиколинамид (соединение 375, табл. 3).

Стадия 1. Синтез 4-(4-амино-3-хлорфенокси)-И-метилпиколинамида

Получали по методике, приведенной на стадии 1 примера 1. ЖХ/МС (т/ζ) [278,1] (МН⁺). Стадия 2. Синтез 4-(2-амино-4-хлорбензо[б]тиазол-6-илокси)-И-метилпиколинамида.

Получали по методике, приведенной на стадии 2 примера 1. ЖХ/МС (т/ζ) [335,0] (МН⁺).

Стадия 3. Синтез 4-(4-хлор-2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Иметилпиколинамида.

К раствору 4-(2-амино-4-хлорбензо[б]тиазол-6-илокси)-И-метилпиколинамида (30 мг, 0,089 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл ИМР при комнатной температуре прибавляли бромметилциклогексан (18 мкл, 0,134 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат калия (36 мг, 0,267 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч и затем очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС (т/ζ) [431,0] (МН+)

Пример 195. 4-(7-Бром-2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо [б]тиазол-6-илокси)-Иметилпиколинамид (соединение 376, табл. 3).

- 96 018917

Стадия 1. Синтез 7-бром-2-хлор-6-метоксибензо[б]тиазола

Вг

К раствору 2-хлор-6-метоксибензотиазола (200 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) в 5 мл ИМР при комнатной температуре прибавляли Ν-бромсукцинимид (213 мг, 1,20 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение >24 ч и затем для ускорения реакции небольшими порциями прибавляли ΝΒ8, затем смесь разбавляли водой (примерно 100 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (примерно 150 млх3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Очищали на колонке 18СО в градиентном режиме 0-50% этилацетат-гексан и получали 336 мг продукта в виде почти белого рыхлого порошкообразного вещества с выходом 60%, структура которого подтверждена с помощью Н⁺ЯМР. ЖХ/МС (т/ζ) [279,9] (МН⁺).

Стадия 2. Синтез (1К,2В)-2-(7-бром-6-метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола

К раствору 7-бром-2-хлор-6-метоксибензо[б]тиазола (150 мг, 0,539 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл ИМР при комнатной температуре прибавляли (1В,2В)-2-аминоциклогексанолгидрохлорид (0,123 мг, 0,809 ммоль,

1,5 экв.) и ДИПЭА (263 мкл, 1,503 ммоль, 2,8 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 125°С в течение 12 ч, затем смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (примерно 100 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (примерно 200 млх3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт в виде коричневого масла, который являлся достаточно чистым, и который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (т/ζ) [359,0] (МН⁺).

Стадия 3. Синтез 7-бром-2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ола

Вг Вг

К раствору (1В,2В)-2-(7-бром-6-метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (191 мг, 0,537 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл ДХМ при комнатной температуре прибавляли 1М раствор трибромид бора (примерно 3,0 мл, 2,68 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, затем смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (примерно 100 мл) до рН=7 и водный слой экстрагировали этилацетатом (примерно 150 млх3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали достаточно чистый неочищенный продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки ЖХ/МС (т/ζ) [345,0] (МН⁶).

Стадия 4. Синтез 4-(7-бром-2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Иметилпиколинамида

Вг

К раствору 7-бром-2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ола (50 мг, 0,145 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл ИМР при комнатной температуре прибавляли 4-хлор-И-метилпиколинамид (29 мг, 0,174 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат цезия (165 мг, 0,507 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение примерно 12 ч, затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС (т/ζ) [479,0] (МН⁺).

Пример 196. 4-(2-((1В,2В)-2-Гидроксициклогексиламино)-7-метилбензо[б]тиазол-6-илокси)-Иметилпиколинамид (соединение 377, табл. 3).

- 97 018917

Стадия 1. Синтез 2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)-7-метилбензо[й]тиазол-6-ола.

К раствору 7-бром-2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[й]тиазол-6-ола (117 мг, 0,34 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл ДМФ в сосуде микроволнового реактора при комнатной температуре прибавляли триметилбораксин (128 мг, 1,02 ммоль, 3,0 экв.), Рй(С1₂)йРР1 (27 мг, 0,034 ммоль, 0,1 экв.) и 1 мл 2М раствора №ьСО₃, затем, реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором NаΗСО₃ (25 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 млх3), объединенные органические слои сушили над Яа₂8О₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Очищали на колонке 18СО в градиентном режиме 0%-18% метанол-ДХМ и получали 17 мг продукта в виде коричневатого порошкообразного вещества с выходом 17%. ЖХ/МС (т/ζ) [279,1] (МН⁺)

Стадия 2. Синтез 4-(2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)-7-метилбензо-[й]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамида

Получали по методике, приведенной в примере 543, стадия 4. ЖХ/МС (т/ζ) [413,1] (МН⁺).

Пример 197. 4-(7-Хлор-2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)-№ метилпиколинамид (соединение 378, табл. 3).

Стадия 1. Синтез 7-хлор-2-(метилтио)бензо[й]тиазол-6-ола

С1

К раствору 2-(метилтио)бензо[й]тиазол-6-ола (500 мг, 2,53 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл ЯМР при комнатной температуре прибавляли Ν-хлорсукцинимид (507 мг, 3,80 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (примерно 100 мл) и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (примерно 150 млх3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Очищали на колонке 18СО в градиентном режиме 0%-100% этилацетат-гексан и получали 283,39 мг продукта с выходом 48%, структура которого подтверждена с помощью Н⁺ЯМР. ЖХ/МС (т/ζ) [232,0] (МН⁺).

Стадия 2. Синтез 4-(7-хлор-2-(метилтио)бензо[й]тиазол-6-илокси)-Я метилпиколинамида

К раствору 7-хлор-2-(метилтио)бензо[й]тиазол-6-ола (80 мг, 0,346 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл ЯМР при комнатной температуре прибавляли 4-хлор-Я-метилпиколинамид (88 мг, 0,519 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат цезия (281 мг, 0,865 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение >48 ч до завершения реакции примерно на 75-80%, затем смесь разбавляли водой (примерно 50 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (примерно 50 млх3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали на колонке 18СО в градиентном режиме 0-100% этилацетат-гексан смесью и получали 64 мг продукта с выходом 50%. ЖХ/МС (т/ζ) [366,0] (МН⁺).

Стадия 3. Синтез 4-(7-хлор-2-(метилсульфинил)бензо[й]тиазол-6-илокси)-Я-метилпиколинамида

О С1 О С1

К раствору 4-(7-хлор-2-(метилтио)бензо[й]тиазол-6-илокси)-Я-метилпиколинамида (64 мг, 0,175 ммоль, 1,0 экв.) в 5 мл ДХМ при 0°С прибавляли МХПБК (33 мг, 0,192 ммоль, 1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 30-45 мин, затем реакцию останавливали водой (10 мл и водную фазу экстрагировали этилацетатом (25 млх5), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который

- 98 018917 являлся достаточно чистым и который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС (т/ζ) [382,0] (МН⁺).

Стадия 4. Синтез 4-(7-хлор-2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-№

К раствору 4-(7-хлор-2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)-№метилпиколинамида (10 мг, 0,026 ммоль, 1,0 экв.) в ΝΜΓ прибавляли (1Я,2Я)-2-аминоциклогексанолгидрохлорид (6 мг, 0,039 ммоль,

1,5 экв.) и ДИПЭА (13 мкл, 0,078 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 160°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин, затем продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС (т/ζ) [433,1] (МН⁺).

Пример 198. 4-(2-(Циклогексилметиламино)-5-фторбензо[б]тиазол-6-илокси)-№метилпиколинамид (соединение 379, табл. 3).

О

Стадия 1. Синтез 5-фтор-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина

Литература - 8уп1Ьс818 апб Ыо1одка1 асйуйу о! а-[(6-хлор-5-фтор-2 бензотиазолил)амино]асе1аш11бек. Райан, 8. Я.; Мпеибга, ВаЬи 8. Ν.; Апдабг 1. 8. Эер1. о! Месйашса1 СйепикЦу, К.Ь.Е.8'к Со11еде о! РЬагтасу, Ве1д. 1п61нп Эгндк (2002), 39(10), 515-517.

К раствору 3-фтор-п-анизидина (1,00 г, 7,09 ммоль, 1,0 экв.) в 30 мл холодной уксусной кислоты прибавляли тиоцианат аммония (1,07 г, 14,18 ммоль, 2,0 экв.). После перемешивания в течение нескольких минут медленно, по каплям через капельную воронку прибавляли бром (437 мкл, 8,50 ммоль, 1,2 экв.) в 6 мл уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении и к остатку прибавляли насыщенный раствор NаНСОз (100 мл), который экстрагировали этилацетатом (125 млх3), объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который являлся достаточно чистым, и который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЯМР (Н⁺) (ДМСО)1Н(б) 7,51, 7,48, 2Н (к) 7,34, 1Н (б) 7,17, 7,13, 3Н (к) 3,78. ЖХ/МС (т/ζ) [199,0] (МН⁺).

Стадия 2. Синтез №(циклогексилметил)-5-фтор-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина

К раствору 5-фтор-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина (350 мг, 1,76 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл NΜР при комнатной температуре прибавляли бромметилциклогексан (370 мкл, 2,65 ммоль, 1,5 экв.) и карбонат калия (366 мг, 2,65 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч и затем прибавляли реагенты до завершения реакции и затем реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (125 млх3), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Очистку неочищенного продукта проводили на колонке 18СО в медленном градиентном режиме 0-50% этилацетат-гексан и получали 310 мг продукта с выходом 60%. ЖХ/МС (т/ζ) [295,1] (МН⁺).

Стадия 3. Синтез 2-(циклогексилметиламино)-5-фторбензо[б]тиазол-6-ола

К раствору №(циклогексилметил)-5-фтор-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина (114 мг, 0,387 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл ДХМ при комнатной температуре прибавляли 1М раствора трибромид бора (примерно 1,0 мл, 0,775 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (примерно 100 мл) до рН=7 и водный слой экстрагировали этилацетатом (примерно 150 млх3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который являлся достаточно чистым, и который использовали на следующей стадии без дополнительной

- 99 018917 очистки. ЖХ/МС (т/ζ) [281,1] (МН⁺).

Стадия 4. Синтез 4-(2-(циклогексилметиламино)-5-фторбензо[б]тиазол-6-илокси)-№метилпиколинамида

К раствору 2-(циклогексилметиламино)-5-фторбензо[б]тиазол-6-ола (25 мг, 0,089 ммоль, 1,0 экв.) в мл NΜΡ при комнатной температуре прибавляли 4-хлор-№метилпиколинамид (18 мг, 0,107 ммоль, 1,2 экв.) и карбонат цезия (86 мг, 0,267 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 12 ч, затем смесь очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 1,6 мг продукта в виде соли с ТФК с выходом примерно 3,5%. ЖХ/МС (т/ζ) [415,1] (МН⁺).

Пример 199. №Метил-4-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамид (соединение 1, табл. 3).

К раствору №метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамида (25 мг, 0,072 ммоль, 1,0 экв.) в 2 мл NΜΡ прибавляли (4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)метанамин (23 мг, 0,108 ммоль, 1,5 экв.) и ДИПЭА (37 мкл, 0,216 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь нагревали при 80°С на масляной бане в течение 12 ч, затем продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС (т/ζ) [503,1] (МН⁺).

Пример 200. №метил-4-(2-(2-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фениламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамид (соединение 4, табл. 3).

К раствору №метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинамида (25 мг, 0,072 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл ИПС (изопропиловый спирт) и 1 мл концентрированной НС1 прибавляли 2-(2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси) анилин (25 мг, 0,108 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь нагревали при 80°С на масляной бане в течение 2 ч, затем, продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Эту методику обобщили для других аналогов, для которых за протеканием реакции следили помощью ЖХ-МС и при необходимости изменяли количество анилина и время реакции. ЖХ/МС (т/ζ) [519,1] (МН⁺).

Пример 201. 4-(2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо [б]оксазол-6-илокси)-№метилпиколинамид (соединение 7, табл. 3).

К раствору №метил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[б]оксазол-6-илокси)пиколинамида (25 мг, 0,075 ммоль, 1,0 экв.) в 1 мл NΜΡ прибавляли (1К,2К)-2-аминоциклогексанолгидрохлорид (17 мг, 0,112 ммоль,

1,5 экв.) и ДИПЭА (40 мкл, 0,225 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. ЖХ/МС (т/ζ) [383,1] (МН⁺).

Промежуточные продукты

Синтез 4-хлор-№метилпиридин-3 -карбоксамида.

ην''

Стадия 1.

К суспензии 4-хлорникотиновой кислоты (1,57 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл толуола при комнатной температуре прибавляли тионилхлорид (1,8 мл, 25,0 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в 25 мл толуола и повторно концентрировали и получали неочищенную соль 4хлорникотиноилхлоридгидрохлорида, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 100 018917

Стадия 2.

К суспензии неочищенного 4-хлорникотиноилхлоридгидрохлорида в 25 мл ТГФ при 0°С прибавляли раствор метиламина (2М в ТГФ, 20 мл, 40 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате (75 мл) и смеси вода/рассол/насыщенный раствор бикарбоната натрия (1/1/1, 75 мл). Отделенный водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали смесью вода/рассол/насыщенный раствор бикарбоната натрия (1/1/1, 25 мл) и рассолом (25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении давало искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества (400 мг, 24%), которое использовали без дополнительной очистки. МН⁴ = 171,0, К1 = 0,55 мин.

Синтез 4-хлор-Н',№-диметилпиридин-2-карбоксгидразида.

К суспензии 4-хлорпиколиноилхлоридгидрохлорида (352 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл ТГФ при комнатной температуре прибавляли Ν,Ν-диметилгидразин (120 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (383 мкл, 2,2 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и разбавляли водой (25 мл) и ЕЮАс (50 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом (25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование при пониженном давлении давало искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (223 мг, 56%), которое использовали без дополнительной очистки. МН⁴ = 200, К1 = 1,42 мин.

Синтез 4-хлор-Ы-метилпиколинамида и 4-хлорпиколиноилхлорида.

Соединение получали по методике, описанной в публикации А 8са1еаЬ1е 8уи1Еек1к ВАУ 43-9006: А Ро1еи1 КаР К1иаке 1иЕ1Ьйог Рог 1Ее 1геа1теи1 оР саисег. Эоиа1б ВаиккЮи, 1асциек Энтак, Кеша №11его, Вегиб К1еб1, Магу-Ка1Еегте МоиаЕаи, КоЬей 81Ь1еу.; Вауег КекеагсЕ Сейег. РЕагтасеийса1 ОМкюи. Огдашс Ргосекк КекеагсЕ аиб ^еνе1οртей 2002 (6) 777-781.

Синтез (1К,2К)-2-аминоциклогексанолгидрохлорида.

НС1 _ЛОН

К охлажденному в бане со льдом раствору амина, (1К,2К)-(-)-2-бензилоксициклогексиламина (20 г, 97,4 ммоль), в безводном МеОН (390 мл) медленно с помощью шприца прибавляли 4,0 М НС1 раствор в диоксане (49 мл, 195 ммоль). Баню со льдом удаляли и полученный раствор продували с помощью Ν₂ в течение 10 мин. К раствору прибавляли 10 % Рб/С (3 г, 28 ммоль) и реакционную смесь продували с помощью Н₂ и оставляли в атмосфере Н₂. Через 4 ч прибавляли еще 10 мл 4,0 М НС1 раствора в диоксане и реакционную смесь оставляли в атмосфере Н₂ в течение ночи. После завершения реакции (с последующей ЖХМС) реакционную смесь фильтровали через тонкий хорошо уплотненный слой целита и полученное твердое вещество последовательно промывали с помощью МеОН и ЕЮАс. Объединенные органические фильтраты выпаривали и сушили в вакууме и получали (1К,2К)-2аминоциклогексанолгидрохлорид в виде слабоокрашенного твердого вещества, (13,8 г, 91 ммоль, 93%). ЖХМС т/ζ 116,0 (МН⁴), 1_К = 0,37 мин.

(18,28)-2-Аминоциклогексанолгидрохлорид получали по такой же методике.

Пример 202. 4-Хлор-Ы-изобутоксипиколинамид

К суспензии 4-хлорпиколиноилхлоридгидрохлорида (1,0 г, 5,68 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл ТГФ при комнатной температуре прибавляли о-изобутилгидроксиламингидрохлорид (785 мг, 6,25 ммоль, 1,1 экв.) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (2,97 мл, 17,0 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и разбавляли водой (25 мл) и ЕЮАс (50 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом (25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x25 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование при пониженном давлении давало искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (870 мг, 67%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭ/МС т/ζ 229,0 (МН⁴), К1 = 2,61 мин.

Пример 203. 4-(2-(Циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-изобутоксипиколинамид (соединение 380, табл. 3).

- 101 018917

К реакционной смеси, содержащей 2-(циклогексилметиламино)бензо[й]тиазол-6-ол (30 мг, 0,114 ммоль) и карбонат цезия (326 мг, 0,228 ммоль) в 1,2 мл ДМФ, прибавляли 4-хлор-Ыизобутоксипиколинамид (40 мг, 0,171 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин и затем нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 3x20 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали искомое соединение в виде соли с ТФК в виде белого твердого вещества (15 мг, 23%). ИЭ/МС т/ζ 455,1 (МН⁺), Κΐ = 2,90 мин.

Пример 204. 4-(2-(( 1Κ,2Κ)-2-Γидроксициклогексиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)-Ы-изобутоксипиколинамид (соединение 381, табл. 3).

Получали, как в предыдущем примере. ИЭ/МС т/ζ 457,0 (МН⁺), Κΐ = 2,35 мин.

Пример 205. N-(Циклогексилметил)-6-(2-(4,5-диметил-1Η-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[й]тиазол-2-амин (соединение 53, табл. 3).

Стадия 1. Получение (1К,2К)-2-(6-метоксибензо[й]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К раствору трет-бутил-4-(2-(метилсульфинил)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиколината (500 мг, 1,28 ммоль) в 8,0 мл ΝΜΓ прибавляли циклогексилметанамин (407 мг, 3,6 ммоль) и ДИПЭА (0,887 мл, 5,12 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 110°С в течение 12 ч или до окончания реакции по данным ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали трет-бутил-4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[й]тиазол-6илокси)пиколинат в виде соли с ТФК (420 мг). ИЭ/МС т/ζ 440,2 (МН⁺).

Стадия 2. Получение (4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиридин-2-ил)метанола.

К раствору трет-бутил-4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиколината (420 мг, 1,14 ммоль) в атмосфере аргона в 50 мл ТГФ медленно при комнатной температуре прибавляли 1 М раствор АГЛ (алюмогидрид лития) в ТГФ (3,41 мл, 3,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь обрабатывали путем проводимого при перемешивании при комнатной температуре осторожного прибавления метанола (5 мл), затем 6М №ОН (5 мл) и воды (5 мл). Солям алюминия давали осадиться. Прибавляли этилацетат (200 мл) и органический слой декантировали с солей. Соли повторно промывали этилацетатом (100 мл) и декантировали. Органические слои объединяли и промывали рассолом (2x50 мл), сушили над Каг8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный твердый остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью (5% метанол, 95% ДХМ) и концентрировали в вакууме и получали (4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиридин-2-ил)метанол в виде твердого вещества (157 мг). ИЭ/МС т/ζ 370,2 (МН⁴).

Стадия 3. Получение 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[й]тиазол-6-илокси)пиколинового альдегида.

- 102 018917

К раствору (4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиридин-2-ил)метанола (30 мг, 0,081 ммоль) в 2 мл ТГФ и 2 мл ДХМ прибавляли перйодинан Десса-Мартина (38 мг, 0,089 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл), рассолом (1x15 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколиновый альдегид в виде твердого вещества (29 мг). ИЭ/МС т/ζ 386,1 (МН⁺) в виде гидрата (+18).

Стадия 4. Получение №(циклогексилметил)-6-(2-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-амина.

К раствору 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиколинового альдегида (15 мг, 0,041 ммоль) в 1,0 мл метанола прибавляли ацетат аммония (32 мг, 0,41 ммоль) и диацетил (14 мг, 0,163 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч или до окончания реакции по данным ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха, повторно растворяли в 0,8 мл NМΡ, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали Ν(циклогексилметил)-6-(2-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амин в виде соли с ТФК (3,0 мг). ИЭ/МС т/ζ 434,2 (МН⁺).

Пример 206. №(циклогексилметил)-6-(2-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-амин (соединение 54, табл. 3).

К раствору ацетата натрия (300 мг, 3,7 ммоль) в 1,6 мл воды прибавляли 3,3-дибром-1,1,1трифторпропан-2-он (500 мг, 1,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Из неочищенной реакционной смеси отбирали примерно (0,5 мл, 0,46 моля), охлаждали до комнатной температуры. Эту неочищенную смесь прибавляли к раствору 4-(2-(циклогексилметиламино)бензо[б]тиазол6-илокси)пиколинового альдегида (15 мг, 0,041 ммоль) в 2 мл метанола. К неочищенной реакционной смеси прибавляли раствор гидроксид аммония (28-30%) (0,5 мл, 4 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч или до окончания реакции по данным ЖХМС. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха, повторно растворяли в 0,8 мл NМΡ, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали №(циклогексилметил)-6-(2-(4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амин в виде соли с ТФК (3,0 мг). ИЭ/МС т/ζ 474,2 (МН⁺).

Пример 207. (1К,2К)-2-(6-(6'-пирролидин-1-ил)-2,3'-бипиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол (соединение 18, табл. 4).

Искомое соединение получали по общей схеме, приведенной ниже:

Стадия 1. Получение (1К,2К)-2-(6-(6'-фтор-2,3'-бипиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси, содержащей (1К,2К)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол (130 мг, 0,345 ммоль) в 5,0 мл ДМЭ, прибавляли 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (268 мг, 1,21 ммоль), Рб(брр£)₂С1₂ (56 мг, 0,069 ммоль) и 2М №ьС’О₃, (1,05 мл, 2,1 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 105°С в течение 2 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь концентрировали до твердого состояния, повторно растворяли в 3 мл ДМФ, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1К,2К)-2-(6-(6'-фтор-2,3'-бипиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (149 мг). ИЭ/МС т/ζ 437,1 (МН⁺).

Стадия 2. Получение (1К,2К)-2-(6-(6'-(пирролидин-1-ил)-2,3'-бипиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанола.

- 103 018917

К реакционной смеси, содержащей (1К,2К)-2-(6-(6'-фтор-2,3'-бипиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол2-иламино)циклогексанол (11 мг, 0,0252 ммоль) в 0,4 мл NМР прибавляли диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (13 мкл, 0,0756 ммоль) и пирролидин (14,4 мг, 0,202 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105-110°С в течение 20 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1К,2К)2-(6-(6'-(пирролидин-1-ил)-2,3'-бипиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (2,3 мг). ИЭ/МС т/ζ 488,1 (МН⁺).

Пример 208. (1К,2К)-2-(6-(2-(4-(Пирролидин-1-илметил)фенил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол (соединение 45, табл. 4).

Стадия 1. Получение 4-(4-(2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)бензальдегида.

К реакционной смеси, содержащей (1К,2К)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол (70 мг, 0,186 ммоль) в 2,5 мл NМР, прибавляли 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензальдегид (130 мг, 0,558 ммоль), Рб(брр£)₂С1₂ (38 мг, 0,0465 ммоль) и 2М №ьСО₃, (0,56 мл, 1,12 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 110°С в течение 4 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали 4-(4-(2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиридин-2-ил)бензальдегид в виде соли с ТФК (61 мг). ИЭ/МС т/ζ 446,0 (МН⁺).

Стадия 2. Получение (1К,2К)-2-(6-(2-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси, содержащей 4-(4-(2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)бензальдегид (12 мг, 0,027 ммоль) в 0,6 мл NМР последовательно прибавляли пирролидин (19,2 мг, 0,27 ммоль), избыток уксусной кислоты (0,060 мл, 1,0 ммоль) и триэтилортоформиат (20 мг, 0,135 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К этой реакционной смеси прибавляли триацетоксиборогидрид натрия (14,3 мг, 0,0675 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1К,2К)-2-(6(2-(4-(пирролидин-1 -илметил)фенил)пиридин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (2,8 мг). ИЭ/МС т/ζ 501,2 (МН⁺).

Пример 209. (1К,2К)-2-(6-(2-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол (соединение 89, табл. 4).

Стадия 1. Получение 2-(4-(4-(2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетальдегида.

К твердому (1К,2К)-2-(6-(2-(1-((1,3-диоксолан-2-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанолу (195 мг, 0,395 ммоль) прибавляли 3М НС1 (6,0 мл, 18 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 95°С в течение 6 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь лиофилизировали до твердого состояния и повторно растворяли в 2 мл воды и 2 мл NМР, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и

- 104 018917 получали 2-(4-(4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиридин-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)ацетальдегид в виде соли с ТФК (50 мг). ИЭ/МС т/ζ 468,2 (МН⁴).

Стадия 2. Получение (1В,2В)-2-(6-(2-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол.

К реакционной смеси, содержащей 2-(4-(4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетальдегид (12,5 мг, 0,0267 ммоль) в 0,5 мл ЫМР прибавляли пирролидин (19 мг, 0,267 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. К этой реакционной смеси прибавляли избыток уксусной кислоты (0,070 мл, 1,16 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин. К этой реакционной смеси прибавляли триацетоксиборогидрид натрия (13 мг, 0,0614 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1В,2В)-2-(6-(2-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (1,4 мг). ИЭ/МС т/ζ 505,2 (МН⁴).

Пример 210. Получение Ы-(циклогексилметил)-6-(пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина

К раствору Ы-(циклогексилметил)-6-(пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина (20 мг, 0,076 ммоль, 1,0 экв.) в ЫМР при комнатной температуре прибавляли карбонат цезия (61 мг, 0,190 ммоль, 2,5 экв.), 4-хлорпиридин. НС1 (12,5 мг, 0,083 ммоль, 1,1 экв.) и ДИПЭА (33 мкл, 0,190 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 72 ч. Затем продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ и чистую фракцию лиофилизировали и получали искомое соединение в виде соли с ТФК (1,4 мг). ИЭ/МС т/ζ 340,1 (МН⁴).

Пример 211. Получение 4-(2-((1В,2В)-2-гидроксициклогексиламино)-1-оксо-бензо[б]тиазол-6илокси)-Ы-метилпиколинамида (соединение 47, табл. 4).

Раствор ОХОЫЕ(В) (КН8О₅, 380 мг, ммоль) в воде (4 мл) по каплям прибавляли к раствору 4-(2((1К,2В)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ы-метилпиколинамида (25 мг, ммоль) в метаноле (4 мл) при КТ. После перемешивания в течение 23 ч суспензию разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества. Выход: 2,4 мг. ИЭ/МС т/ζ 415,1 (МН⁴), В1 = 1,81 мин.

Пример 212.

Получение (8)-Ы-(1-циклогексилэтил)-6-(2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина (соединение 61, табл. 4).

Использовали методику примера 176 (табл. 3). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение. Выход: 13 мг.

ИЭ/МС т/ζ 448,1 (МН⁴), Ηί = 2,79 мин.

Пример 213. Получение (8)-Ы-(1-циклогексилэтил)-6-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина (соединение 66, табл. 4).

В соответствии с методикой примера 185 (табл. 3) неочищенное вещество сначала очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали. Остаток растворяли в смеси этилацетат/насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл/10 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ТСХ с использованием смеси дихлорметан/метанол (95:5). Очищенный продукт растворяли в ацетонитриле (3 мл) и 1 н. водном растворе НС1 (0,5 мл) и лиофилизировали и получали искомое соединение в виде соли с НС1. Выход: 11 мг. ИЭ/МС т/ζ 533,1 (МН⁴), Ηί = 2,14 мин.

Пример 214. Получение (8)-6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-Ы-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3ил)бензо[б]тиазол-2-амина (соединение 93, табл. 4).

- 105 018917

Стадия 1. Получение (8)-трет-бутил 3-(6-метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1карбоксилата

К раствору 2-хлор-6-метоксибензо[б]тиазола (2,6 г, 13 ммоль) в 25 мл ИМР прибавляли (8)-третбутил 3-(6-метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (5 г, 25 ммоль) и ДИПЭА (2,6 мл, 15 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 100°С в течение 7 дней. Неочищенный раствор реакционной смеси смешивали с этилацетатом (250 мл) и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия (80 мл) и органическую фазу отделяли. Отделенный органический слой промывали водой (2x60 мл) и рассолом (60 мл), затем сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали коричневый маслообразный продукт, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (35:65 - 50:50) и получали (В)-трет-бутил-3-(6метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат (3,33 г, 9,16 ммоль) в виде твердого вещества цвета слоновой кости. ИЭ/МС т/ζ 364,2 (МН⁺). Βΐ = 2,2 мин.

Стадия 2. Получение (8)-6-метокси-И-(пиперидин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-амина.

К раствору (8)-трет-бутил 3-(6-метоксибензо[б]тиазол-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (3,35 г, 9,22 ммоль) в смеси метанол/диоксан (3 мл/3 мл) медленно прибавляли 4М НС1 в диоксане (60 мл, 240 ммоль) [Осторожно: выделение газа!]. Реакционную смесь перемешивали 2,5 ч при температуре окружающей среды и концентрировали в вакууме для удаления метанола и половины диоксана. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире (50 мл). Твердые вещества отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили в вакууме и получали (8)-6-метокси-И-(пиперидин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-амин в виде гидрохлорида в виде белого твердого вещества. Выход: 4,29 г. ИЭ/МС т/ζ 264,1 (МН⁺), Βΐ = 1,62 мин.

Стадия 3. Получение (8)-И-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина.

Смесь (8)-6-метокси-И-(пиперидин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-амингидрохлорида (2,0 г, 5,95 ммоль), этилсульфонилхлорида (1,13 мл, 11,91 ммоль) и ДИПЭА (4,11 мл, 23,8 ммоль) в ИМР (25 мл) нагревали при 55°С в течение 16 ч 50 мин. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее разбавляли водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл). После энергичного перемешивания в течение 1 ч отделенный органический слой промывали водой (3x100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме и очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (20:80 - 100:0) давало (8)-И-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2амин в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Выход: 1,22 г. ИЭ/МС т/ζ 356,0 (МН⁺), Βΐ = 2,12 мин.

Стадия 4. Получение (8)-2-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-ола

Раствор (8)-И-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6-метоксибензо[б]тиазол-2-амина (1,22 г, 3,43 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота обрабатывали трибромидом бора (1М в дихлорметане, 7,5 мл) при 0°С. Перемешивание продолжали в течение 10 мин при 0°С и в течение примерно 135 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь осторожно разбавляли водой (50 мл), этилацетатом (200 мл) и обрабатывали твердым бикарбонатом натрия (до прекращения выделения газа). Смесь перемешивали до образования прозрачных фаз. Отделенную органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x75 мл), водой (75 мл), рассолом (75 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме давало неочищенный (8)-2-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3иламино)бензо[б]тиазол-6-ол, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 1,15 г. ИЭ/МС т/ζ 342,0 (МН⁺), Βΐ = 1,86 мин.

Стадия 5. Получение (8)-6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-И-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3ил)бензо [б]тиазол-2-амина

К смеси (8)-2-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-иламино)бензо[б]тиазол-6-ола (1,15 г, 3,37 ммоль) и карбоната цезия (2,20 г, 6,74 ммоль) в 12 мл ИМР прибавляли 2-хлор-4-фторпиридин (532 мг, 4,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Отделенный органический слой промывали водой (3x50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (3x50 мл), водой (50 мл), рассолом (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме и очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (от 1:1 до 3:1) давало искомое соединение. Выход: 671 мг. ИЭ/МС т/ζ 453,0 (МН⁺), Βΐ = 2,59 мин.

Пример 215. (1В,2В)-2-(6-(2-(3-метоксипроп-1-инил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол (соединение 112, табл. 4).

- 106 018917

Получение (1Я,2Я)-2-(6-(2-(3 -метоксипроп-1-инил)пиридин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси, содержащей (1Я,2Я)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол (18,8 мг, 0,05 ммоль) в 0,5 мл ДМФ, прибавляли Рб(брр£)₂С1₂ (8,2 мг, 0,01 ммоль), Си1 (4,3 мг, 0,0225 ммоль), 3-метоксипроп-1-ин (15,8 мг, 0,225 ммоль) и в заключение прибавляли ДИПЭА (0,026 мл, 0,15 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 100°С в течение 90 мин или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1Я,2Я)-2-(6-(2-(3-метоксипроп-1инил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (9,2 мг). ИЭ/МС ш/ζ 410,1 (МН⁴).

Пример 216.

(1Я,2Я)-2-(6-(2-Этинилпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол (соединение 115, табл. 4).

Получение (1Я,2Я)-2-(6-(2-этинил-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола.

К реакционной смеси, содержащей (1Я,2Я)-2-(6-(2-хлорпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол (16 мг, 0,043 ммоль) в 0,5 мл ДМФ, прибавляли Рб(брр£)₂С1₂ (8,8 мг, 0,0108 ммоль), Си1 (4,5 мг, 0,024 ммоль), этинилтриметилсилан (21,1 мг, 0,215 ммоль) и в заключение прибавляли ДИПЭА (0,023 мл, 0,129 ммоль). Раствор реакционной смеси перемешивали при 100°С в течение 90 мин или до окончания реакции по данным ЖХ. К неочищенной реакционной смеси прибавляли 3М раствор ЫаОН (0,175 мл, 0,525 ммоль). Неочищенную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин или до окончания реакции по данным ЖХ. Густую неочищенную реакционную смесь нейтрализовывали избытком уксусной кислоты (0,085, 1,41 ммоль) и прибавляли 0,5 мл ДМФ. Смесь перемешивали в течение 5 мин, фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1Я,2Я)-2-(6-(2-этинилпиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (4,6 мг). ИЭ/МС ш/ζ 366,1 (МН⁴).

Пример 217. Получение (8)-Ы-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6-(2-(1-пропил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина (соединение 95, табл. 4).

Использовали методику примера 176. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 18 ч и при 90°С в течение 24 ч. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение. Выход: 2,1 мг. ИЭ/МС ш/ζ 527,1 (МН⁴), Я! = 2,24 мин.

Пример 218. Получение (8)-Ы-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6-(2-(1-(2-фторэтил)-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина (соединение 98, табл. 4).

Использовали методику примера 176. Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 18 ч и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение. Выход: 9,8 мг. ИЭ/МС ш/ζ 531,2 (МН⁴), Я! = 1,89 мин.

Пример 219. Получение (1Я,2Я)-2-(6-(пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанола (соединение 104, табл. 4).

К реакционной смеси, содержащей 2-((1Я,2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-ол (20 мг, 0,0755 ммоль) в 0,5 мл ЫМР прибавляли карбонат цезия (62 мг, 0,189 ммоль) и перемешивали при

- 107 018917 комнатной температуре в течение 1-3 мин. К этой смеси дополнительно прибавляли карбонат цезия (98,5 мг, 0,302 ммоль) и 4-хлорпиридингидрохлорид (45,3 мг, 0,302 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 105-110°С в течение 48 ч или до окончания реакции по данным ЖХ. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали и получали (1В2Р)2-(6-(пиридин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-иламино)циклогексанол в виде соли с ТФК (1,1 мг). ИЭ/МС т/ζ 342,1 (МН⁺).

Соединения 1-381, приведенные в табл. 3, и 1-102, 104-106, и 112-119, приведенные в табл. 4, получали в соответствии с приведенными выше примерами, и в частности, в соответствии с примером, указанным в столбце Пример получения. Соединения 103 и 107-111 можно получить в соответствии с приведенными выше примерами.

Таблица 3

Соединение	Пример получения	Структура	Название	(М+Н)+, т(мин)
1	199	ф '^сн*	Ы-мстил-4-(2-(4((4метилпиперазин-1ил)метил)бензилам ино)бензо[с!]тиазол -6илокси)пиколинам ид	503, 1,89
2	199	Ч__.И-СН,	Ы-метил-4-(2-(3((4метилпиперазин-1 ил)метил)бензилам ино)бензо[с1]тиазол -6илокси)пиколинам ИД	503, 1,89
3	199		Ν-μ€τηπ-4-(2-(4-(4метилпиперазин-1ил)бензиламино)бе нзо[4]тиазол-6илокси)пиколинам ИД	489, 1,98

- 108 018917

4	200		М-метшь4-(2-(2-(2(4метилпиперазин-1ил)этокси)фенилам ино)бензо[6]тиазол -6илокси)пиколинам ид	519, 2,20
5	200		4-(2-(3-(2- (диметиламино)это кси)фениламино)б ензо[6]тиазол-6илокси)-Цметилпиколин ам ид	464,2,18
6	200		Ч-метил-4-(2-(3-(2(пиперидин-1ил)этокси)фенилам ино)бензо [0]тиазол -6илокси)пиколинам ид	504, 2,29
7	201	Ρσ’ΌΥί'Ρ	4-(2-((1 К,2К)-2гидрокси цик логе кс илам ино)бензо [6]о ксазол-6-илокси)Νметилпиколинамид	383, 1,96
8	201	'РуоуЯ·	(8)-4-(2-(1гидрокси-3фенилпропан-2иламино)бензо[4]о ксазол-6-илокси)Νметилпиколинамид	419, 2,22
9	201	'^τχΑ+ο	(8)-4-(2-(1ци клогекс илэтила мино)бензо[б]окса зол-6-илокси)-Цметилпиколинамид	395, 2,68

- 109 018917

10	171		4-(2-((1Κ,2Κ)-2гидроксициклогекс иламино)бензо[<1]т иазол-6-илокси)Ν,Νдиметилпиколинам ид	413,1, 1,87
11	171		14-циклопропил-4(2-((1К,2К)-2гидроксициклогекс и ламино)бензо [ <1]т иазол-6илокси)пиколинам ид	425,2, 2,13
12	171		4-(2-(( 1К,2К.)-2гидроксициклогекс иламино)бензо[<1]т иазол-6-илокси)-Н - (тетрагидро-2Нпиран-4ил)пиколи намид	469,2, 2,09
13	171	°Λχα:>ο·	4-(2-((1 К., 2К)-2гидроксициклогекс иламино)бензо[<1]т иазол-6-илокси)-М- (1метилпиперидин4-ил)пиколинамид	482,2, 1,85
14	171	?Н,	4-(2-((1 К,2К.)-2гидроксициклогекс иламино)беизо[<1]т иазол-6-илокси)-М(1метилпиперидин3-ил)пиколинамид	482,2, 1,87
15	171	V^й’ 9	N-(2ацетамидоэтил)-4(2-((1 К,2К)-2гидроксициклогекс иламино)бензо[б]т иазол-6илокси)пиколинам 1 ИД	470,2, 1,86

- 110 018917

16	171		4-(2-((1 8., 28.)-2гидроксициклогекс иламино)бензо[<1]т иазол-6-илокси)-Ч(2-(пирролидин-1ил)этил)пиколинам ид	482,2, 1,84
17	171		4-(2-((18,28.)-2гидроксициклогекс илам ино)бензо [<1]т иазол-6-илокси)-14((тетрагидрофуран -2ил)метил)пиколина МИД	469,2, 2,16
18	171	ο^Λσ’-αλο-	4-(2-((18.,28.)-2гидроксициклогекс иламино)бензо[<1]т иазол-6-илокси)-Ы- ((тетрагидро-2Нпиран-4ил)метил)пиколина МИД	483,2, 2,12
19	171	,,СгЛогХг><-	4-(2-(( 18.,28)-2гидрокси циклогекс иламино)бензо[6]т иазол-6-илокси)-Ы«1метилпиперидин4ил)метил)пиколина МИД	496,2, 1,84
20	171	Н,С О	Ν-(((8)-1этилпирролидин-2ил)метил)-4-(2((18.,28.)-2гидроксициклогекс иламино)бензо[(1]т иазол-6илокси)пиколинам ид	496,2, 1,88

- 111 018917

21	200	0	14-метил-4-(2(фениламино)бенз о[й]тиазол-6илокси)пиколинам ИД	377,1, 2,70
22	200	ο	Ы-метил-4-(2-(2(трифторметил)фе ниламино)бензо[й] тиазол-6илокси)пиколинам ид	445,1, 2,84
23	200		4-(2-(2бромфениламино)б ензо[й]тиазол-6илокси)-Ъ1метилпиколинамид	455,0/45 7,0, 2,88
24	200	0 π^Έ^ΆΎθ'Άν № Η ^ΗΑ ⁹ V ХДН >^сн=	4-(2-(2изопропилфенилам ино)бензо[й]тиазол -6-илокси)-Ыметилпиколинамид	419,2, 2,82
25	200	0 Актант».	4-(2-(2-третбутилфениламино) бензо[й]тиазол-6илокси)-Ыметилпиколинамид	433,2, 2,87
26	200	^Ηί·«Υτ^ο-ζχ^ о	N-метил-4-(2-(2морфолинофенила мино)бензо[4]тиаз ол-6илокси)пиколинам ид	462,1, 2,70
27	200	^Ъ°-анГ	4-(2-(2этоксифениламино )бензо [й] ти азо л-6илокси)-Ыметилпиколинамид	421,1, 2,92
28	200	ίί ^{р р} ^н м	ЬГ-метил-4-(2-(2(трифторметокси) фениламино)бензо [й]тиазол-6илокси)пиколинам ид	461,1, 3,15

- 112 018917

29	200	«и	М-метил-4-(2-(2феноксифениламино )бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинами д	469,1, 3,29
30	200	^Η’^Ο'Ν'Χ=^ίΓγ^ογ’^Γγ·®. н ^н Μ кДЛ-у	4-(2-(2(бензилокси)фенила мино)бензо[б]тиазо л-6-илокси)-1Чметилпиколинамид	483,2, 3,19
31	200	и <ГУ^С1 ^μΝΛ/ν°Άτ^δν сн, м^Д кД-ы^н	4-(2-(3хлорфениламино)бе нзо[б]тиазол-6илокси)-14метилпиколинамид	411,1, 3,09
32	200	2 Об^СН’ ην^ΛΥ’Ύ°'₁^>γ⁵\ ' сн, М;,Д кД^“й	4-(2-(3метоксифениламино )бензо[б]тиазол-6илокси)-1Чметилпиколинамид	407,1, 2,74
33	200	? <ГУ° ни р-АСг бн,м ид^й ^рн	М-метил-4-(2-(3(1,1,2,2тетрафторэтокси)фе ниламино)бензо[б]т иазол-6илокси)пиколинами д	493,1, 3,07
34	200	ϊ о “ΧΤΌΑΓ^	4-(2-(2-( 1 Н-пиразол- 1- ил)фениламино)бенз о[б]тиазол-6илокси)-Ыметилпиколинамид	443,1, 2,85
35	200	нД^Жуу-з О Ό сн_аМ кАЛй	М-метил-4-(2-(3(пирролидин-1ил)фениламино)бенз о[б]тиазол-6илокси)пиколинами Д	446,2, 2,63
36	200	9 ЯУДЛ ΗΝ^Λγ^γ°Άν \_ ' СН₃ДД кДЛй	Ъ1-метил-4-(2-(3морфолинофенилам ино)бензо[б]тиазол- 6- илокси)пиколинами д	462,1, 2,42

- 113 018917

37	200	ΐ ГН° ΗΝ-^νγθνν®, У^ ^ΝΗ> СН, ДДн Η	4-(2-(3карбамоилфенилами но)бензо[б]тиазол6-илокси)-Мметилпиколинамид	421,1, 2,38
38	200	О и <ГУ ^ΗΝ ι^'Υ⁰ Т^'Г³... ' ^ΖСИ, Ν.χ ЦА-Дн	4-(2-(3-хлор-4морфолинофенилам ино)бензо[б]тиазол6-илокси)-Ыметилпиколинамид	496,1, 2,88
39	200	о Др_о ^сн’ ^ΗΝ т^гРГ°ТРг'⁸м_ СИ, Н,Д кД^“н	4-(2-(3-метокси-5(трифторметил)фен иламино)бензо[<1]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	475,1, 3,25
40	200	СН, о Ху_о ^сн= сн, кД кАДн	4-(2-(3,5- диметоксифенилами но)бензо[б]тиазол6-илокси)-Мметилпиколинамид	437,1, 2,79
41	200	О ϊ <5 сн, N<Д ДЛДЯ	Ы-метил-4-(2-(4морфолинофенилам ино)бензо[б]тиазол6илокси)пиколинами д	462,2, 2,20
42	162	Л Д	(К)-4-(2-(2гидрокси-2фенилэтиламино)бе нзо[б]тиазол-6илокси)-1Чметилпиколинамид	421,1, 2,13
43	162	1 А	(К.)-4-(2-(1циклогексил-2гидроксиэти ламино) бензо[б]тиазол-6илокси)-Мметилпиколинамид	427,2, 2,30
44	162		(5)-4-(2-(1циклогексил-2гидроксиэти ламино) бензо[б]тиазол-6илокси)-Мметилпиколинамид	427,2, 2,29

- 114 018917

45	200	0 ^Η’^ο'Ν'^ίγ^Γν^ΟΥ¥Γ⁵\_^Η Ό ^Η Μ υ4>-Υ7 ο	1Ч-метил-4-(2-(2(пирролидин-1ил)фениламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)пикол инами д	446,1, 2,24
46	200	0 ο	Ν-ΜετΗΠ-4-(2-(2-(2оксопирролидин-1 ил)фениламино)бенз о[6]тиазол-6илокси)пиколинами Д	460,1, 2,35
47	171	0 ..	1Ч-этил-4-(2((1К,2К)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[6]тиаз ол-6илокси)пиколинами д	413,2, 2,09
48	171		4-(2-((1 К., 2К)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[4]тиаз ол-6-илокси)-М(2,2,2трифторэтил)пиколи намид	467,1, 2,37
49	171	0 ^иАСУ	4-(2-(( 1 К, 2К)-2гидрокси ци клогекси ламино)бензо[<1]тиаз ол-6-илокси)-Ъ1пропилпиколинамид	427,1, 2,25
50	171		Ν- (циклопропилметил) -4-(2-((1 К,2К.)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[<1]тиаз ол-6илокси)пиколинами д	439,2, 2,32
51	171	сн, о Н ,С Ν '^'ΆΎ ⁰ у¥г Б н ^н V кДЛ^^он	4-(2-(( 1К,2К)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[<1]тиаз ол-6-илокси)-1Чизопропилпиколина МИД	427,2, 2,24

- 115 018917

52	205	ч ПУО-О	Ν- (циклогексилметил) -6-(2-(4-фенил-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	482,2, 2,57
53	205	Чдт’-ау.'О	Ν(циклогексилметил) -6-(2-(4,5-димети л1Н-имидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	434,2, 2,33
54	206	Е Р Ъ гл «УУСсИ⁴³	Ν- (циклогексилметил) -6-(2-(4- (трифторметил)-1 Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	474,2, 2,87
55	178		Ν- (циклогексилметил) -6-(3-фторпиридин4- илокси)бензо[с1]тиаз ол-2-амин	358,1, 2,35
56	162		4-(2-(2-гидрокси-3морфолинопропила мино)бензо[б]тиазо л-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	444,2, 1,72
57	162	-ЛгтхЧ^	14-метил-4-(2-(2фенилпропан-2иламино)бензо[б]ти азол-6илокси)пиколинами д	419,1, 2,51
58	205	нх 4ϊί /—\ СДУтА-Д ' \ / Н и /)- N '—' «У ХХ~Х Н	Ν- (циклогексилметил) -6-(2-(4-метил-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	420,1, 2,26

- 116 018917

59	162	^Η и БАЛ	4-(2- (циклопропилметил амино)бензо[<1]тиазо л-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	355,1, 2,03
60	162	эЛ-ссуГ “	4-(2-(2ацетамидоэтиламин о)бензо[4]тиазол-6илокси)-Мметилпиколинамид	386,1, 1,70
61	162	ο °Ό ^Η3θ'ΝΑτν⁰γνν>Α ^н μ бал	И-метил-4-(2-(2-(2оксопирролидин-1ил)этилам ино)бензо [4]тиазол-6илокси)пиколинами д	412,1, 1,82
62	162	/-0 ° ο	1Ч-метил-4-(2-(2морфолиноэтиламин о)бензо[с!]тиазол-6илокси)пиколинами д	414,1, 1,79
63	162	эЛ'СсК^	(К)-М-метил-4-(2((тетрагидрофуран2ил)метиламино)бенз о[6]тиазол-6илокси)пиколинами д	385,2, 1,93
64	162		(8)-М-метил-4-(2((тетрагидрофуран2ил)метиламино)бенз о[д]тиазол-6илокси)пиколинами д	385,2, 1,95
65	162	8 о Лж	М-метил-4-(2-(2(пирролидин-1ил)этиламино)бензо [<1]тиазол-6илокси)пиколинами д	398,2, 1,83

- 117 018917

66	162	ι О ^н и	М-метил-4-(2(тетрагидро-2Нпиран-4иламино)бензо[4]ти азол-6илокси)пиколинами Д	385,2, 1,88
67	162	гСН ^н и ихи	М-метил-4-(2-((1метилпиперидин-4ил)метиламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)пиколинами д	412,2, 1,70
68	162		4-(2-((1- ацетилпиперидин-4ил)метиламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)-Мметилпиколинамид	440,2, 1,86
69	162	9 он ^н М 1ДХй	4-(2-(2- гидроксиэтиламино) бензо[с1]тиазол-6илокси}-Ыметилпиколинамид	345,1, 1,65
70	162	о ' У-Ν СН₃ ^н М 1Д/^_й	М-метил-4-(2-(2-(1метилпирролидин-2ил)этиламино)бензо [<1]тиазол-6илокси)пиколинами д	412,2, 1,75
71	162		4-(2-(3гидроксипропилами но)бензо[6]тиазол6-илокси)-Мметилпиколинамид	359,1, 1,70
72	162	° О¹^ ^Ν'γγθγν®^сн’ ^н V 1ДЛй	4-(2-(1- этилпиперидин-3иламино)бензо[4]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	412,2, 1,84
73	162	9 О-СН, ЖГ-Ж/уд ж ^н и 1длй	4-(2-(2- метоксиэтиламино)б ензо[<1]тиазол-6илокси)-Ъ1метилпиколинамид	359,1, 1,83

- 118 018917

74	162	СН,	Ы-метил-4-(2-((1метилпиперидин-3ил)метиламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)пиколинами д	412,2, 1,75
75	162	Н£ Н,сЯй СН. и < М ^н и хдлй	Н-метил-4-(2(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4иламино)бензо[с1]ти азол-6илокси)пиколинами д	440,2, 1,89
76	162	0 ^н ν Тал г СН,	(К)-4-(2-((1этилпирролидин-2ил)метиламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)-Мметилпиколинамид	412,2, 1,92
77	162	О ^н V ΙΛΑ г сн_э	(8)-4-(2-((1этилпирролидин-2ил)метиламино)бенз о[(1]тиазол-6илокси)-Ыметилпиколинамид	412,2, 1,92
78	162	9 н.с А гЛ'<'^:А°'тГ^:Ч'А Н^н* ^н и их»	4-(2- (изопропиламино)бе нзо[4]тиазол-6илокси)-Чметилпиколинамид	343,1, 1,92
79	162	и СН, ^н М 1ДЛи ^СНз	4-(2- (изобутилам ино)бен зо[6]тиазол-6илокси)-Г<метилпиколинамид	357,1, 2,10
80	162	ΗΑ_ΝΧ_γο_ϊν5 О ^н и 1дл^цсн,	4-(2- (циклогексил(метил )амино)бензо[4]тиаз ол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	397,2, 2,49
81	162	'--А-ν _Сн_э	4-(2- (бензил(метил)амин о)бензо[б]тиазол-6илокси)-Чметилпиколинамид	405,1, 2,63

- 119 018917

82	162	0 ^н υ ΐΛΛν	1Ч-метил-4-(2-(3фенилпропиламино) бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинами д	419,2, 2,45
83	162	0 %-^СН’ ^в'^е'8^Асг°'ау_в ^г ⁰	14-метил-4-(2-(2(метилсульфонил)эт иламино)бензо[б]ти азол-6илокси)пиколинами д	407,1, 1,85
84	162	ί 0' ^‘Ν'ΥΥ°γνг-'	4-(2-(4,4дифторциклогексил амино)бензо[б]тиазо л-6-илокси)-К[метилпиколинамид	419,2, 2,31
85	162	^н и ичн	Ν-Μβτκπ-4-(2(тетрагидро-2Нпиран-3иламино)бензо[б]ти азол-6илокси)пиколинами д	385,1, 1,95
86	162	ηα_ν °γ^_Γθ ί^^ΝΗ ^н V ТХЯй	(К.)-Ы-метил-4-(2-(6оксопиперидин-3иламино)бензо[б]ти азол-6илокси)пиколинами д	398,1, 1,76
87	162		Ы-метил-4-(2-((2оксо-1,2дигидропиридин-4ил)метиламино)бенз о[б]тиазол-6илокси)пиколинами д	408,1, 1,79
88	162	θ <ΝΗ ^Η·^ε'Λγ\γ. н ^Η Μ ΙαΛμ	(8)-1Ч-метил-4-(2-(6оксопиперидин-3иламино)бензо[с!]ти азол-6илокси)пикол инами д	398,1, 1,76

- 120 018917

89	162	0 ^н	М-метил-4-(2-((6оксо-1,6дигидропиридин-3ил)метиламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)пиколинами д	408,1, 1,77
90	162		(К)-М-метил-4-(2(1,2,3,4тетрагидронафталин -1- иламино)бензо[с1]ти азол-6- илокси)пиколинами д	431,2, 2,58
91	162	л О	4-(2- (циклогептиламино) бензо[б]тиазол-6илокси)-Яметилпиколинамид	397,2, 2,41
92	162	^н М кДЛи	(5)-М-метил-4-(2(1,2,3,4тетрагидронафталин -1- иламино)бензо[б]ти азол-6- илокси)пиколинами д	431,2, 2,57
93	162	и Он ^н м ио °	М-метил-4-(2-(2оксоазепан-3иламино)бензо[б]ти азол-6илокси)пиколинами д	412,1, 1,95
94	162	рн_э0 *'Лсг°ХХ^С ^Н'-> СН,	4-(2-((2- метоксибензил)(мет ил)амино)бензо[<1]ти азол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	435,2, 2,56
95	162	°А ίί М ОН Η,ο._ΝΑ^_γο^_ν5 V ^н и ио	4-(2-(2-гидрокси-1 (тетрагидро-2Нпиран-4ил)этиламино)бензо [с!]тиазол-6-илокси)- Ν- метилпиколинамид	429,2, 1,83

- 121 018917

96	162		4-(2- (би(циклогексан)-2иламино)бензо[с!]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	465,2, 3,05
97	162	д Μ ^он ^н V УЛЛ	4-(2-(2-гидрокси-1 (тетрагидрофуран-3 ил)этиламино)бензо [4]тиазол-6-илокси)Νметилпиколинамид	415,1, 1,79
98	189	Ж ^ΗΧσ°η>Ρ	4-(2-((18,48)-4аминоциклогексила мино)бензо[<1]тиазо л-6-илокси)-Чметилпиколинамид	398,1, 1,73
99	162	и сн, ^н V 1ДУи ^он	(К)-4-(2-(2гидроксипропилами но)бензо[б]тиазол6-илокси)-1Чметилпиколинамид	359,1, 1,75
100	162	0 СН ^н и иуи °^н	(8)-4-(2-(2гидроксипропилами но)бензо[б]тиазол6-илокси)-Иметилпиколинамид	359,1, 1,74
101	162	сн, и ^н’С-( ^н и или °^н	(К)-4-(2-(1гидрокси-3метилбутан-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	387,2, 1,98
102	162	. сн₃ н, ^с._мЛ^°_т^_г'У$-л ^н «у 1дуй ^он	(8)-4-(2-(1гидрокси-3метилбутан-2иламино)бензо[<1]ти азол-6-илокси)-1Чметилпиколинамид	387,2, 1,96
103	162	<? Н,С ^Н’^С’н Τί^Τ'θΊί^ν®^ ^н N у ЦСуй ^он	(8)-4-(2-(1гидроксипропан-2иламино)бензо[4]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	359,1, 1,75

- 122 018917

104	162	о ^сн® ^н V 1Д>й ^он	(К)-4-(2-(1гидроксибутан-2иламино)бензо[<1]ти азол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	373,1, 1,84
105	162	сн₃ ^н ХД ХЛЛй ^он	(8)-4-(2-(1гидроксибутан-2иламино)бензо[4]ти азол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	373,1, 1,87
106	162		(К)-4-(2-(2гидрокси-2фенилэтиламино)бе нзо[<1]тиазол-6илокси)-Кметилпиколинамид	421,1, 2,13
107	162	н,с. О	4-(2-((18,28)-1гидрокси-3метокси-1фенилпропан-2иламино)бензо[<1]ти азол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	465,2, 2,21
108	162	“^Α5θτ°Ό:>Γ»	(К)-4-(2-(1гидрокси-3фенилпропан-2иламино)бензо[(1]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	435,2, 2,17
109	162	<Г\ ^Яу-ауЯ	(8)-4-(2-(1гидрокси-3фенилпропан-2иламино)бензо[с1]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	435,2, 2,18
110	162	о С)* ^Η-/-_ΝА. л ,о.^_{:; 3} ^н М 1ДЯй ^он	(К)-4-(2-(2гидрокси-1фенилэтиламино)бе нзо[с1]тиазол-6илокси)-Ыметилпиколинамид	421,1, 2,15

- 123 018917

111	162	о О к ^н м ^он	(8)-4-(2-(2- гидрокси-1фенилэтиламино)бе нзо[б]тиазол-6илокси)-Ыметилпиколинамид	421,1, 2,16
112	162	^н и хдлй °^н	4-(2-((1 К.,28)-1гидрокси-1фенилпропан-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	435,2, 2,20
113	162	<гл Й н,с )=/ н=с. АхЧ^О^Чг-3 УС ^й иХХрй ^он	4-(2-((18,2К)-1гидрокси-1фенилпропан-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	435,2, 2,19
114	162	н.с о к^сн= ^н I,β ЦС^-п ^он	(К)-4-(2-(1гидрокси-4метилпентан-2иламино)бензо[с1]ти азол-6-илокси)-И метилпиколинамид	401,2, 2,13
115	162	₀ н,с сн, ^н=^с' °Ύτ ®\ ⁴ ^н и хдлй °^н	4-(2-((28,38)-1гидрокси-3метилпентан-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	401,2, 2,10
116	162	н.с сн, и ^НА ^н и 1л>-й °^н	(К.)-4-(2-(1гидрокси-3,3диметилбутан-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-14метилпиколинамид	401,2, 2,08
117	162	^Η10'Ν⁷'·<'>χ·^Ο'ν^Χ+₁-- ⁸ ^н V 1ЛЛй ^он	(8)-4-(2-(1циклогексил-3гидроксипропан-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	441,2, 2,45

- 124 018917

118	162	Н.С сн, о н₃сА ^н ХДЛй ^он	(8)-4-(2-(1гидрокси-3,3диметилбутан-2иламино)бензо[<1]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	401,2, 2,08
119	190	ΐ ό ^СН1 ^н М ЦХЛй	4-(2-((15,45)-4- ацетамидоциклогекс иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-19метилпиколинамид	440,2, 1,85
120	190	н° 5 О ^сн‘ ^НА Α'νθνΑ-Α Я⁷	4-(2-((1 г, 4г)-4ацетамидоциклогекс иламино)бензо[6]ти азол-6-илокси)-Цметилпиколинамид	440,2, 1,85
121	162	о ^н*^с'й ιΓΥθΥ’ν^Ν⁷¹’” Г^он _ΝΗ^	(К)-4-(2-(4-(2амино-3гидроксипропил)1Н-имидазол-1ил)бензо[б]тиазол6-илокси)-Т4метилпиколинамид	425,2, 1,67
122	162		(8)-4-(2-(4-(2амино-3гидроксипропил)1 Н-имидазол-1 ил)бензо[б]тиазол6-илокси)-Мметилпиколинамид	425,2, 1,68
123	162	СИ, ъ	4-(2-(1-(2,5диметоксифенил)-1гидроксипропан-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	495,2, 2,29
124	162	0 Я аслхА’	4-(2-(2-гидрокси-3феноксипропиламин о)бензо[й]тиазол-6илокси)-Ыметилпиколинамид	451,1, 2,26
125	162	он ^н М	4-(2-((1 г,4г)-4гидроксициклогекси ламино)бензо[й]тиаз ол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	399,1, 1,83

- 125 018917

126	162	н,с о Л^СНз ^н М 1ДЛй ^он	(8)-4-(2-(1гидрокси-4метилпентан-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-1Чметилпиколинамид	401,1, 2,14
127	162	<“\^Н — ^н V М-Лй ⁰	4-(2-(2-гидрокси-3метоксипропиламин о)бензо [б]тиазол-6илокси)-Ыметилпиколинамид	389,1, 1,77
128	162	ί?	4-(2-((1К,2К.,48)бицикло[2,2,1]гепта н-2иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	395,2, 2,36
129	162	I О '«ХгХХГ	4-(2- (циклооктиламино)б ензо[б]тиазол-6илокси)-1Мметилпиколинамид	411,2, 2,60
130	162	н.с 9 ХНз ^Η=%-\<ν^ογ^ΓΑ X ^н V 1ДЛй	4-(2- (изопентиламино)бе нзо[б]тиазол-6илокси)-Мметилпиколинамид	371,2, 2,31
131	162	О НС , -г 1 - ²псг°тхХ<>	(8)-4-(2-(1циклогексилэтилами но)бензо[(1]тиаз0л6~ηποκοη)-Νметилпиколинамид	411,2, 2,59
132	191	^Н»С Х^сн.	4-(2-((13,45)-4изобутирамидоцикл огексиламино)бензо [б]тиазол-6-илокси)- Ν- метилпиколинамид	468,3, 2,03
133	191	Сн₀ Н~АСН,	М-метил-4-(2((1з,4з )-4-(3метилбутанамидо)ц иклогексиламино)бе нзо[б]тиазол-6илокси)пиколинами д	482,2, 2,14

- 126 018917

134	191	_ ''Ъ'-'СсуР	ТЧ-метил-4-(2((18,48)-4-((1^)тетрагидрофуран-2карбоксамидо)цикло гексиламино)бензо[ с!]тиазол-6илокси)пиколинами д	496,2, 2,01
135	191	л? ^ЛуоуР	4-(2-(( 1з, 4в)-4бензамидоциклогекс иламино)бензо(4]ти азол-6-илокси)-14метилпиколинамид	502,2, 2,21
136	191	яр 'Ау-ссуг	М-метил-4-(2((1К,48)-4-((5)тетрагидрофуран-2карбоксамидо)цикло гексиламлно)бензо[ 4]тиазол-6илокси)пиколинами д	496,2, 2,01
137	191	о /М_о сн, ^ΡχχχΡΡ	Ν-Μβτππ-4-(2((1К, 4з)-4-((8)-1метилпирролидин-2карбоксамидо)цикло гексиламино)бензо[ б]тиазол-6илокси)пиколинами д	509,3, 1,83
138	162		4-(2- (бензиламино)бензо [с1]тиазол-6-илокси)- Ν- метилпиколинамид	391,1, 2,35
139	162		Ы-метил-4-(2(пиридин-4илметиламино)бенз о[б]тиазол-6илокси)пиколинами д	392,1, 1,78
140	162		4-(2-((18,4К)бицикло[2,2,1]гепта н-2- иламино)бензо[с!]ти азол-6-илокси)-Г4метилпиколинамид	395,2, 2,35

- 127 018917

141	162	Е 0	4-(2-(2- (дифторметокси)бен зиламино)бензо[с1]т иазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	457,1, 2,53
142	162	1 У	4-(2-(2,6- дихлорфенетиламин о)бензо[с1]тиазол-6илокси)-1Чметилпиколинамид	473,0, 2,68
143	162	е У	Ν-ΜβτΗπ-4-(2-(2(тетрагидро-2Нпиран-4ил)этиламино)бензо [4]тиазол-6илокси)пиколинами д	413,2, 2,02
144	162	^ΗΑ·Ν·+₁Τ^γ°'₁<^ΐγ·\ ⁴ V 1дЛй ⁰	4-(2-((2,3- дигидробензо[Ь][ 1,4 ]диоксин-2ил)метиламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)-Ыметилпиколинамид	449,1, 2,52
145	162	о Э^гХеД “	(8)-4-(2-(2- гидрокси-2фенилэтиламино)бе нзо[<1]тиазол-6илокси)-Мметилпиколинамид	421,1, 2,13
146	162	/=ы ^Η’°'Ν-^γ¹ν^ογ¹ν⁵ν%^Λ ^ν м мчу °^н	4-(2-(2-гидрокси-1 (пиридин-3ил)этиламино)бензо [4]тиазол-6-илокси)Νметилпиколинамид	422,1, 1,75
147	162		4-(2-((18.,28)-2гидрокси-1,2,3,4тетрагидронафталин -1иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-М метилпиколинамид	447,2, 2,25

- 128 018917

148	162	ΑΑ Ν Ν О \=/ ^н и бдл	>1-метил-4-(2-(2- (пиразин-2ил)этиламино)бензо [б]тиазол-6илокси)пиколинами Д	407,1, 1,85
149	162	сн, 9 Н,сА ³ ^н М БАЛ	(Κ)-Ν-ΜβτΗπ-4-(2-(3метилбутан-2иламино)бензо[4]ти азол-6илокси)пиколинами д	371,2, 2,20
150	162	сн, ? н₃сЧ ³	(8)-Ы-метил-4-(2-(3метилбутан-2иламино)бензо[4]ти азол-6илокси)пиколинами д	371,2. 2,20
151	178	АаЛ	6-(3-бромпиридин4-илокси)-И(циклогексилметил) бензо[<4]тиазол-2амин	418,1/420 ,1, 2,48
152	180	УУ ТТн ⁷	6-(2-хлорпиридин-4илокси)-М(циклогексплметил) бензо[с1]тиазол-2амин	374,1, 2,86
153	180	УСАЖ⁴³	4-(2- (циклогексилметила мино)бензо[<1]тиазо л-6илокси)пиколинони трил	365,1, 2,74
154	162		4-(2-(1-((1 К,48)бицикло[2,2,1]гепта н-2- ил)этиламино)бензо [с!]тиазол-6-илокси)Ν- метилпиколинамид	423,2, 2,31

- 129 018917

155	175	.СН, Γϊ и Ν ОН	(1К,2К.)-2-(6-(2-(1метил-1 Н-имидазол2-ил)пиридин-4илокси)бензо [б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	422,1, 1,83
156	175	Д4 V ХЛГу	(1 К,2К)-2-(6-(2(пиразин-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	420,1, 1,91
157	175	Л V Хдлу	(1К,2й.)-2-(6-(2- (тиазол-5ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	425,0, 2,05
158	175	^^сн> ^ι»)Τ^ϊ*γ^ου^<: ₄-⁸^^η ν илу	(1 К,2К.)-2-( 6-(2-(1метил-1 Н-имидазол5-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	422,1, 1,84
159	175	/^Ν	(1К.,2К.)-2-(6-(2(тиазол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	425,0, 1,85
160	175	ξ-ννγνν “ \ 1 />“\ он	(1К.,2К.)-2-(6-(2(тиазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	425,0, 2,28

- 130 018917

161	188	ην^ 1 1 I ζ)-Ν он ^Ν-> 3—Γ	(1К,2К)-2-(6-(2(1,2,3,6тетрагидропиридин4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- илам ино)циклогекса нол	423,1, 1,38
162	177	Н₃С 0γ ^Нз° 'Д'хДй °^н ^Ν'-> ^ΙΡΑ_Ν	(1Я,2К)-2-(6-(2-(5этил-4-мети л-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	450,1, 1,82
163	185	^НД-О	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-( 1 -метил- 1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	434,1, 2,31
164	174	¹ Ό УО” 'ОДо	(1К,2К)-2-(6-(6'-(4метилпиперазин-1 ил)-2,3'-бипиридин4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	517,2, 1,75
165	174	о» ΑΟ'ΎΧΗγ	(1К,2Я)-2-(6-(6'морфолино-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	504,1, 1,93
166	174	о л У 7 ΪΙΜ ^он	(1К,2К)-2-(6-(2-(3- (морфолинометил)ф енил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	517,1, 1,78

- 131 018917

167	174		(1К,2К)-2-(6-(2циклогексенилпири дин-4илокси)бензо[4]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	422,1, 2,07
168	174		(1К.,2К)-2-(6-(2-(4- (морфолинометил)ф енил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	517,2, 1,76
169	174	17 Χ7Λν°	(1 К.,2К)-2-(6-(2- циклопропилпириди н-4- илокси)бензо[(1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	382,1, 1,84
170	174	• О~. Н,с Р \|\| I I Τι Г 4*-н рп ^Н-У -.^^-N Уд	(1 К,2К)-2-(6-(6метокси-2,3¹бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	449,1, 1,98
171	174	Ά ^кжсг°хху	(1 К,2К)-2-(6-(2фтор-2,4'бипиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	437,1, 2,22
172	174	οΫϊΧΌΧΟ-	(1К,2К)-2-(6-(3'- фтор-2’-морфолино2,4'-бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	522,2, 2,17

- 132 018917

173	174		(1К,2К)-2-(6-(6'- фтор-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	437,1, 2,04
174	183		(1 К,2В)-2-(6-(2- (пиперидин-1ил)пиридин-4илокси)бензо[6]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	425,1, 1,98
175	183		(1К,2К)-2-(6-(2морфолинопиридин4- илокси)бензо[6]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	427,1, 1,80
176	183	Ар	(1 К,2К)-2-( 6-(2-(4метилпиперазин-1 ил)пиридин-4илокси)бензо[с!]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	440,1, 1,66
177	183	V НА V	Ν-( (К)-1-(4-(2((1К,2К)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[<1]тиаз ол-6- илокси)пиридин-2ил)пирролидин-3ил)ацетамид	468,1, 1,78
178	183	□ ОдЫ /~ч ' °Ό·”Ό>ν-	Ν-((8)-1-(4-(2((!К,21<)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[6]тиаз ол-6илокси)пиридин-2ил)пирролидин-3ил)ацетамид	468,1, 1,77

- 133 018917

179	183	0 ΟίΊΐτβΙ	4-(4-(2-((1 К, 28)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[4]тиаз ол-6илокси)пиридин-2ил)пиперазин-2-он	440,1, 1,70
180	175	Инг»)	(18,28)-2-(6-(2,2¹. бипиридин-4илокси)бензо[д]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	419,0, 1,87
181	175	СН, СЬ\|га1 Γ_ν у^-Ν ’	(18,28)-2-(6-(2-(1- метил-3(трифторметил)-1 Нпиразол-5ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	490,1, 2,60
182	174	0 ''ν Яс^г°т^>-^^>н	(18,28)-2-(6-(2-(1(2-морфолиноэтил)- 1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	521,1, 1,71
183	192	н=% н.с- о, Σ ΥγθγγνχΌ	Ν- (циклогексилметил) -6-(6,7диметоксихинолин4- илокси)бензо[4]тиаз ол-2-амин	450,1, 2,43
184	192	^н=^с-о Η,ΟοΑ тУ'агу	(18,28)-2-(6-(6,7диметоксихинолин4- илокси)бензо[с!]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	452,1, 2,00

- 134 018917

185	176	^Η,Ά ·^Ν1 ^Ν^'Τί^Ύ^Ο'Ίί'%³\ ^н I I 1 I />-н он ^Н-А О-Ν У	(1 К.,2К)-2-( 6-(2-(1этил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	436,0, 1,89
186	176	н,с	(1К,2К)-2-(6-(2-(1- (2(диэтйламино)этил)1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	507,1, 1,75
187	176	У ⁰ УХ”⁵ \ ^н V ХДУу*	(1К,2К)-2-(6-(2-(1- (2,2-дифторэтил)1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	472,0, 1,90
188	179	Й-н 5'°'''СУХ^ч	(1К,2К.)-2-(6-(3-(1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	408,1, 1,70
189	179	н,с Ν-Ν	(1К,2К)-2-(6-(3-(1метил-1 Н-пиразол4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	422,1, 1,79
190	179	М ХХН^	(1К,2К)-2-(6-(3,3’бипиридин-4нлокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	419,1, 1,66

- 135 018917

191	179	Ν=\ ^н.^с'”у	(1К,2К)-2-(6-(3-(1метил-1Н-пиразол5-ил)пиридин-4илокси)бензо[д]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	422,1, 1,83
192	179		(1К,2К)-2-(6-(3,4'бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	419,1, 1,61
193	179	мн₂ V и I Ι ί /)—N он ΧΑ-ν ^—	(1К,2К)-2-(6-(6'амино-3,3'бипиридин-4илокси)бензо[д]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	434,1, 1,60
194	179	9^Н> 0 Ί X ^Н-Ж О-Ν	(1 к,2К)-2-(6-(6'-(4метилпиперазин-1ил)-3,3'-бипиридин4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	517,2, 1,64
195	179	σ°Ό>“β”	(1 К,2К)-2-(6-(3циклопропилпириди н-4- илокси)бензо[<1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	382,1, 1,97
196	174	О^л.	(1К.,2К)-2-(6-(2-(2морфолинопиримид ин-5-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	505,1, 2,03

- 136 018917

197	174		(1Κ,2Κ)-2-(6-(2-(4- (4-метилпиперазин1- ил)фенил)пиридин- 4- илокси)бензо[(1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	516,2, 1,85
198	185	О, ЧхсУИ}	(8)-Ν-(1- циклогексилэтил)-6(6'-морфолино-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2-амин	516,1, 2,50
199	185	н₃с.р ‘-^лгу°-Л>₍нЭ 'Ο-ν Η	(8)-Ν-(1- циклогексилэтил)-6- (6'-(4- метилпиперазин-1 - ил)-2,3'-бипиридин- 4- илоксн)бензо[б]тиаз ол-2-амин	529,2, 2,25
200	177	Г Ε С1МГЭ1 'Κ	(1К,2К)-2-(6-(2-(4- (трифторметил)-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	476,1, 2,35
201	181	< νγ ντ ν -РЭ Η ! I I />-Ν ⁴—' Ν·> -·№-ν η	6-(2-( 1 Н-тетразол-5- ил)пиридин-4илокси)-Ч(циклогексилметил) бензо[4]тиазол-2амин	408,2, 2,35
202	192	“ϊΥ'αΗ⁴³	Ν- (циклогексилметил) -6-(2- метилпиридин-4илокси)бензо[4]тиаз ол-2-амин	354,2, 2,19

- 137 018917

203	192	ΊΤΌΧ’-	(1В,2К)-2-(6-(2метилпиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	356,1, 1,73
204	192		Ν- (циклогексилметил) -6-(хинолин-4илокси)бензо[сЦтиаз ол-2-амин	390,1, 2,38
205	192		(1К,2К)-2-(6- (хинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	392,2, 1,93
206	192	^Η·^α°Ίί⁴1 лл ^Г1-У %Α-ν ^н	Ν- (циклогексилметил) -6-(7метоксихинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	420,2, 2,49
207	192	^НзС'°П ОН 5—г	(1К,2К)-2-(6-(7метоксихинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ОЛ-2иламино)циклогекса НОЛ	422,1, 2,03
208	192	Р	Ν- (циклогексилметил) -6-(6-фторхинолин- 4- илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	408,2, 2,45
209	192		(1В,2В)-2-(6-(3фторпиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	360,1, 1,83
210	192	^с'^о%^оххаг°	Ν- (циклогексилметил) -6-(8метоксихинолин-4илокси)бензо[(1]тиаз ол-2-амин	420,2, 2,46

- 138 018917

211	192	Е	Ν- (циклогексилметил) -6-(6,7дифторхинолин-4илокси)бензо[(1]тиаз ол-2-амин	426,2, 2,61
212	192	Р	(1 К, 28)-2-(6-( 6фторхинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	410,1, 1,98
213	192		(18,28)-2-(6-(8метоксихинолин-4илокси)бензо[4]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	422,1, 1,96
214	192	Ρ Ухду»	(18,28)-2-(6-(6,7дифторхинолин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	428,1, 2,08
215	192	н₃% 0χ°χγν-Χ3 ЧуУ--^\| Η	Ν- (циклогексилметил) -6-(6- метоксихинолин-4илокси)бензо[4]тиаз ол-2-амин	420,2, 2,47
216	192	Η,%	(18,28)-2-(6-(6метоксихинолин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	422,1, 1,98
217	162	ο ^Η’°’Ν'^1Ιχχ^ο'νχ-χΗ °* ^н и ЦЕуО-^	4-(2-((18,68)-6карбамоилциклогекс -3- ениламино)бензо[<3] тиазол-6-илокси)-1Чметилпиколинамид	424,1, 1,86

- 139 018917

218	162	О ^Н °л ^Н N А ХХ Χ^ΝΗ= ό	4-(2-((18.,68.)-6карбамоилциклогекс -3- ениламино)бензо[б] тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	424,1, 1,90
219	192	Ν Ί¹ 9γ°^χχΟ Ν·..Υ %^-Ν ^Η	4-(2- (циклогексилметила мино)бензо[б]тиазо л-6- илокси)хинолин-6карбонитрил	415,1, 2,50
220	192	! μ° ΧΧ^^οη	4-(2-((18,28)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[б]тиаз ол-6илокси)хинолин-бкарбонитрил	417,1, 1,99
221	192	ΨγθγγνχΌ	4-(2- (циклогексилметила мино)бензо[б]тиазо л-6илокси)хинолин-7карбонитрил	415,1, 2,52
222	192	“X. 'Χι'Χγ³.. * ,! 1 1 4- ν рн ^Ν-Χ ΧΥ~ν 5-^·	4-(2-((1 К, 28.)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[б]тиаз ол-6илокси)хинолин-7карбонитрил	417,1, 1,98
223	162	Ρ ⁰ >=\ ν Αχχυχ X ,χΟ ^н V 1ДЛй У сн,	4-(2-(2-фтор-6метоксибензиламин о)бензо[б]тиазол-6илокси)-Е1метилпиколинамид	439,1, 2,40
224	178	А°ХХ>Х^он	(1 К., 28)-2-(6-(3бромпиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	420,1/422 ,0, 1,81
225	173	“ΊσχΦο-	(18,28)-2-(6-(2хлорпиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	376,1, 2,13

- 140 018917

226	173	Ν.- „ 1 I _Ζ>-Ν он Ν-Я Ο-Ν	4-(2-((1 К, 2К.)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[с1]тиаз ол-6илокси)пиколинони трил	367,1, 2,03
227	192	^Рур λύ°τύχΧΙ> Ν-Я Η	Ν- (циклогексилметил) -6-(7-фторхинолин4илокси)бензо[4]тиаз ол-2-амин	408,1, 2,44
228	192	Ν-Я -Я-Ν Η	Ν- (циклогексилметил) -6-(7- (трифторметокси)хи нолин-4- илокси)бензо[4]тиаз ол-2-амин	474,1, 2,76
229	192	γν ^о'Ят\ ^иι I Яч °^н Ν-Я Ο-Ν Уд	(1К,2К)-2-(6-(7фторхинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	410,1, 1,95
230	192	Р-р	(1 К,2К.)-2-(6-(7- (трифторметокси)хи нолин-4- илокси)бензо[с1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	476,1, 2,25
231	177	н,с Л ^н V	(1К,2Н)-2-(6-(2-(4метил-1 Н-имидазол2-ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	422,1, 1,88
232	177	Н,С ^г\| <-^;т' /'τ'⁵ Н ^н м 1л?	(1К,2К)-2-(6-(2-(4,5диметил-ΙΗимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[д]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	436,1, 1,93

- 141 018917

233	182	р. ^н’% О «Ύ °ΊΓΥν^οΗ	(18,28)-3-метокси- 1 -фенил-2-(6(хинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)пропан-1- ОЛ	458,1, 2,18
234	182	Н₃с сн₃ Ху/у--- у у II ) />—N он Μ ^н	(28,38)-3-метил-2(6-(хинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)пентан-1 ол	394,2, 2,08
235	182	п Ч ΥΎθΥν⁵, * + II /— N ОН Ν.Α С^А-ν Η	(8)-2-фенил-2-(6(хинолин-4илокси)бензо[с!]тиаз ол-2- иламино)этанол	414,1, 2,11
236	182	я» Ч, Υύ υ№\_* + 1 I λ-Ν ОН ^Η	(8)-2-циклогексил2-(6-(хинолин-4илокси)бензо[6]тиаз ол-2иламино)этанол	420,2, 2,21
237	182	Гр 0) Μ ХДЛй ^&и	(1К, 28)-1-(6(хинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден2-ол	426,1, 2,20
238	182	НД η Г^Нз ΡΎθΊΓΥ^Ν он ^Ν-_Υ ^η	(8)-4-метил-2-(6(хинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)пентан-1 ол	394,2, 2,09
239	182	α 4 ΤιΤ'θ'ΊΓΥ⁵·^ ** 1 /Αν он ^νΎ --Α-ν η	(18,2К)-1-(6- (хинолин-4илокси)бензо[(1]тиаз ол-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден2-ол	426,1, 2,20
240	182	α. ΧΧΗ ^ои	(К.)-2-циклогексил2-(6-(хинолин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)этанол	420,2, 2,21

- 142 018917

241	182	^νΆ η	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(хинолин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2-амин	404,1, 2,48
242	182	ΛΑ	(8)-3-фенил-2-(6(хинолин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)пропан-1ол	428,0, 2,13
243	182	ίΓ⁴', н₃с /—\	(Κ)-Ν-(Ιциклогексилэтил)-6(хинолин-4илокси)бензо[<Цтиаз ол-2-амин	404,1, 2,48
244	182	л. СН, Γχ о ^НзС< νΎ ΥΥΧ*ι он Μ η	(8)-3-метил-2-(6(хинолин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2иламино)бутан-1 -ол	380,1, 1,95
245	182	н₃с ίί ΥγΑγ⁵, Α\ II >Ν он Ν-,Υ Ι<Αν ^Η	(К.)-4-метил-2-(6(хинолин-4илокси)бензо[й]тиаз ол-2иламино)пентан-1ол	394,2, 2,09
246	182	Ε	N-(2- (дифторметокси)бен зил)-6-(хинолин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2-амин	450,1, 2,47
247	182	СХ/⁰γν\ Μ 1ДЛй	Ν-циклогептил-б(хинолин-4илокси)бензо[с!]тиаз ол-2-амин	390,1, 2,36
248	182	н,с сн, л ο ^Η3°·\1 νΥγνν* он ^ΝΆ Ά-ν η	(8)-3,З-диметил-2(6-(хинолин-4илокси)бензо[й]тиаз ол-2- иламино)бутан-1 -ол	394,1, 2,05

- 143 018917

249	182	ίοο	(8)-6-(хинолин-4илокси)-Ы-(1,2,3,4тетрагидронафталин -1- ил)бензо[б]тиазол- 2-амин	424,1, 2,54
250	182	(χ £ V ^он	(8)-3-циклогексил2-(6-(хинолин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2- иламино)пропан-1ол	434,2, 2,37
251	182	Μ ΊΟΧ	Ν-((1Κ,2Κ,48)бицикло[2,2,1]гепта н-2-ил)-6-(хинолин- 4- илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	388,1, 2,29
252	182	ζ—0 α Ρ όΌ	6-(хинолин-4илокси)-1<-(2(тетрагидро-2Нпиран-4ил)этил)бензо[б]тиа зол-2-амин	406,1, 2,00
253	182	^нз^с, ί 1 η _>СН₃ м ΧΧΗ	Ν-изопентил-б(хинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	364,1, 2,24
254	182	Οόε>0	1Ч-(пиридин-3илметил)-6(хинолин-4илокси)бензо[0]тиаз ол-2-амин	385,1, 1,78
255	182	α Ρ ίυ	N-(2- морфолиноэтил)-6(хинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	407,1, 1,77
256	182	ίχ χχΧϊΡ*	Ν-циклогексил-б(хинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	376,1, 2,21

- 144 018917

257	182	сн₅	N-(2- метоксибензил)-6(хинолин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2-амин	414,1, 2,29
258	177	Ν ТА \ Η н Η ϊ ( ] ζ>-Ν °^Η ^ΝΆ ЧА-ν Α—ς	(1Κ,2Κ)-2-(6-(2- (4,5,6,7-тетрагидро1Η- бензо[6]имидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[6]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	462,2, 2,03
259	176	Ρ Ν-^ ^Ν ^'ιί'^Υ ⁰ Ά ⁵ χ ^Ην ххлу^н	(1й,2К)-2-(6-(2-(1- (2-фторэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[6]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	454,2, 1,89
260	176	н.с-о О ХУАу	(1К,2К)-2-(6-(2-(1 (2-метоксиэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[6]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	466,2, 1,89
261	174	А^тсс?с»	(1И,2Я)-2-(6-(6'амино-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[6]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	434,2, 1,78
262	187	Χτακ-	(1Κ,2Κ)-2-(6-(2-(1Ηимидазол-1ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	408,2, 1,85

- 145 018917

263	192	1 I I I /)-11 он ν-№ У-ч	(1Κ,2Κ)-2-(6-(8фторхинолин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	410,1, 1,95
264	184	жО	(5)-6-(2хлорпиридин-4илокси)-И-(1циклогексилэтил)бе нзо[б]тиазол-2-амин	388,1, 2,95
265	174	μ ^сн1 Ν'Μ ¹ и	(1Я,2К)-2-(6-(2-(1метил-1 Н-пиразол5-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	422,1, 1,93
266	177	сн, ^и»\_ъ ^Η V 1длу^и	(1К,2К)-2-(6-(2-(4,5диэтил-ΙΗимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	464,2, 2,10
267	177	тУ γ№, ^η ^η ν иоу^н	(1К,2К)-2-(6-(2-(5метил-4-пропил-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	464,2, 2,10
268	186	Н₃С / Ν Н.С ,---. Β'^ΥτΎΑλ’θ	(8)-Ν-<1циклогексилэтил)-6(2-(4-метил-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	434,2, 2,35

- 146 018917

269	186	Н₃С н_зС ГТ ГТ	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-(4,5-диметил-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	448,2, 2,43
270	186	сн₃ Н с-<Г К ^НА ГА	(8)-Ν-(1- циклогексилэтил)-6(2-(4-этил-5-метил1Н-имидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	462,2, 2,49
271	186	СА η Ж '·. ΓγΑ ГДУнНЭ	(8)-14-(1- циклогексилэтил)-б(2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Нбензо[б]имидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2-амин	474,2, 2,54
272	186	сн₉ Дижо ^и ν м-л	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-(4,5 -диэтил-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	476,2, 2,62
273	185	н₃^ “ХдЛд,,.з ^Н1°НЭ И ин / ..Р ^\|<Х-м н	(δ)-Ν-(Ιциклогексилэтил)-6(2-(1-пропил-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	462,2, 2,53
274	185	^уутуДЮ Ν-У --.Χ'¹-Ν ^н	(8)-6-(2,3’- бипиридин-4илокси)-М-(1циклогексилэтил)бе нзо[б]тиазол-2-амин	431,2, 2,35
275	185	'ίΧΐ НС ,—, ¹*Лууу_<и?-<) ν-Х \Ац Н	(8)-6-(2,4'- бипиридин-4- илокси)-Ы-(1циклогексилэтил)бе нзо[б]тиазол-2-амин	431,2, 2,35

- 147 018917

276	185	Г 11 н₃с /—\ Μ ^н	(8)-6-(6'-амино-2,3’- бипиридин-4- ηλοκοη)-Ν·(1циклогексилэтил)бе нзо[б]тиазол-2 -амин	446,1, 2,25
277	185	„ ^СНз Ν-м - // 7 ^НА /—\ Ύ-Η Н	(8)-Ν-(1- циклогексилэтил)-6(2-(1-метил-1Нпиразол-5ил)пиридин-4илокси)бензо [сЦтиаз ол-2-амин	434,2, 2,58
278	185	УутУЮ	(8)-6-(2-( 1Нпирроло[2,3- Ь]пиридин-5ил)пиридин-4илокси)-Ы-( 1 циклогексилэтил)бе нзо[б1тиазол-2-амин	470,2, 2,46
279	185	_Γ.0^Ν ^Ηϊ° I I НХ /—у '^Уу’гуу.Ю н..у -Ά-ν н	(8)-Ν-(1- циклогексилэтил)-6(6'-метокси-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	461,2, 2,58
280	174	^Ιΐ=Ρ'γ^<ίν^ογ·^<³ ₄ н м I 1 ί 0^Ν. ^{0Н Ν}-> О'» V-?	(1К,2К)-2-(6-(2,4’- бипиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	419,0, 1,68
281	174	^Ν“ΐΙ ^Ν ° Ύ^ν ⁵ \_^Η μ	(1К,2К)-2-(6-(2-(1- пропил-1Н-пиразол4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	450,0, 2,02
282	174	^η ₂Ν,4.Ν. < и иу ·^	(!К,2К)-2-(6-(6амино-5’(трифторметил)2,3'-бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	502,0, 2,02

- 148 018917

283	174	сн ³ н₃ГгСг	(18,28)-2-(6-(2- (1,3,5-триметил-1 Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	450,0, 1,86
284	174	^κτΊ и хл^уи	(18,28)-2-(6-(2-( 1Нпирроло[2,3- Ь]пиридин-5ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	458,0, 1,91
285	174	“Яа°хх^	(18,28)-2-(6-(2- (пиримидин-5ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса НОЛ	420,1, 1,90
286	174	Сн, ^Ν<:Α_γ'·ν^ΟΥ'ν5 Н %м ХХ^у^н	(18,28)-2-(6-(2-(2- (диметиламино)пир имидин-5ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	463,1, 1,96
287	174	^Ν%^νΊ %σ°Όχο-	4-(2-((18,28)-2- гидроксициклогекси ламино)бензо[с!]тиаз ол-6-илокси)-2,3'бипиридин-6¹карбонитрил	444,0, 2,18
288	174	^Х^°ХХ^^он	(18,28)-2-(6-(2-(4- фторфенил)пиридин -4- илокси)бензо[с!]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	436,0, 2,06

- 149 018917

289	195	^Н= « ^н.с г-А	(8)-4-(2-(1циклогексилэтилами но)бензо[с!]тиазол6-илокси)-М',К'диметилпиколиноги дразид	440,1, 2,33
290	162	ν-Ν^θγγ ^н М	4-(2-(2циклопропилэтилам ино)бензо[с!]тиазол6-илокси)-51метилпиколинамид	369,0, 2,03
291	195	·^€Ύ о ί№Γ»	4-(2-(( 1 К,2К)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[<1]тиаз ол-6-илокси)-Ыметилникотинамид	399,1, 1,72
292	162	5 О ΝΗ, сн, ы^> чУ-Ν н ’	4-(2-((18,2К)-2- аминоциклогексила мино)бензо[с1]тиазо л-6-илокси)-Яметилпиколинамид	398,1, 1,79
293	162	9 О-о^ СН₃ ЕДЛй	4-(2-(3гидроксициклогекси ламино)бензо[0]тиаз ол-6-илокси)-ЕС метилпиколинамид	399,1, 1,76
294	162	А0 ,, ₈ С^Ьг^ ЙУС сн₃ н_А >кАм н	4-(2-(3аминоциклогексила мино)бензо[(1]тиазо л-6-йлокси)Кметилпиколинамид	398,1, 1,65
295	163	СН, Н.._/ ЧАн н И '(Н,	4-(2-((18,2К)-2ацетамидоциклогекс иламино)бензо[6]ти азол-6-илокси)-Т<1метилпиколинамид	440,2, 1,96
296	163	ί? СЯ ΗΝ^ννθΎΑΑ Я Я* СИ, Ν.^-С н	4-(2-(3- ацетамидоциклогекс иламино)бензо[6]ти азол-6-илокси)-1Чметилпиколинамид	440,2, 1,87

- 150 018917

297	163	О СН; V ΙΑΛ9 ^ΝΗ2	4-(2-(( 1 К, 2В.)-2ам ин оци клогекс и ла мино)бензо[б]тиазо л-6-илокси)-1Чметилпиколинамид	398,2 1,79
298	163	я°_Нз	4-(2-((1 К,2К)-2- ацетамидоциклогекс иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Иметилпиколинамид	440,2, 1,84
299	162	τΦοΧχχΧ·”	4-(2-((1 К.,2К.)-2- (гидроксиметил)цик логексиламино)бенз о[б]тиазол-6илокси)-Иметилпиколинамид	413,1, 1,92
300	164	^ΗΝ Яу®⁰ уУу®, θ 6η, V 1АЛ П^СНз	И-метил-4-(2- ((! 8,2К.)-2(метилсульфонилам идо)циклогексилами но)бензо[б]тиазол6илокси)пиколинами д	476,1, 2,05
301	167	ί’ ( \ _н СН, ΗΝ'\<⁼ν^Ον⁴Τ'⁵\ ** /^Ν_( хХД ХХ>-й кл ^см’	4-(2-((18,2К.)-2-(3изопропилуреидо)ц иклогексиламино)бе нзо[с1]тиазол-6илокси)-Иметилпиколинамид	483,2, 2,0
302	165	о (”М° ιΤγθΥ^Γ^Ν' ^СНз СН, Ν^Ι Н	(К)-4-(2-(1ацетилпиперидин-3иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-1Чметилпиколинамид	426,2, 1,91
303	165	о У'Я'сн, ^'ννθγν^Μ'· сн, н	(Я)-4-(2-(1ацетилпирролидин3иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	412,2, 1,84
304	165	и Он° ® τΓν°γ^<ν³ _/)_/ ^{/ сн}’ СИ, ΧΧ-Ν н	(5)-4-(2-(1ацетилпиперидин-3иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-И метилпиколинамид	426,2, 1,91

- 151 018917

305	165	0 и СН₃ Ν..Γ Гук-Х Й	(5)-4-(2-(1ацетилпирролидин3иламино)бензо[с1]ти азол-6-илокси)-1Чметилпиколинамнд	412,21, 1,84
306	165	<? о. ΑΥγγ^ Л^СНа	4-(2-((1- ацетилпиперидин-3ил)метиламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)-!⁴!метилпиколинамид	440,1, 2,04
307	165	Хен, ! О Атту °уу уу⁷ сн₃ ХхйА-м н	4-(2-(1- ацетилпиперидин-4иламино)бензо[с!]ти азол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид	426,2, 1,85
308	165	ч Μ ΐΛΧν0^ο	И'Метил-4-(2-((1(метилсульфонил)пи перидин-3ил)метиламино)бенз о[<1]тиазол-6илокси)пиколинами д	476,1, 1,96
309	166	ϊ О ^НЙУ ОУи и-⁴^	М-метил-4-(2((18,2К)-2-((К)тетрагидрофуран -2карбоксамидо)цикло гексиламино)бензо[ <1]тиазол-6илокси)пиколинами д	496,2, 2,13
310	166	^н0Сг ΧΧ^ιΡЦ. сн н₃с	4-(2-((18,2К)-2- изобутирамидоцикл огексиламино)бензо (д]тиазол-6-илокси)Νметилпиколинамид	468,2, 2,14
311	166	ХХН*^!Л_<^сн’ сн₃	М-метил-4-(2((15,2К)-2-(3мегилбутанамидо)ц иклогексиламино)бе нзо[д]тиазол-6илокси)пиколинами д	482,2, 2,28

- 152 018917

312	166	0Η₅ νΟ ‘кОы ^{н н}	4-(2-((18,2Κ)-2бензамидоциклогекс иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Ыметилликолинамид	502,2, 2,22
313	166	ην\χ°ΥΥ\ β Ρ έΗ,υ ицл ич^нз	М-метил-4-(2((18,2К)-2-((8)-1метилпирролидин-2карбоксамидо)цикло гексиламино)бензо[ <1]тиазол-6илокси)пиколинами Д	509,2, 1,82
314	162	ο ί _Ρ^Ν ^ΗοΧθ Отри	1Ч-метил-4-(2-(2- (пиридин-2ил)этиламино)бензо [б]тиазол-6илокси)пиколинами д	406,1, 1,67
315	162	и Ρ СН₃ Ν-Ο ΟΑ'Ν Η	Ы-метил-4-(2-(2(пиридин-3ил)этиламино)бензо [б]тиазол-6илокси)пиколинами д	406,1, 1,63
316	162	Ζ-Ν ί Ρ рухх-р	Ы-метил-4-(2-(2(пиридин-4ил)этиламино)бензо [б]тиазол-6илокси)пиколинами д	406,1, 1,63
317	162	- Ρ 7^0* Όο ^н,с	4-(2-(2метоксифенетилами но)бензо[с!]тиазол6-илокси)-1Чметилпиколинамид	Ю 4ь. О ί 1
318	162	ύΧρΡ	Я-метил-4-(2((18,28)-2фенилциклопропила мино)бензо[<1]тиазо л-6илокси)пиколинами д	417,1, 2,51

- 153 018917

319	162	о О г~^Гοι ι ¹ //—N сн_э н	4-(2-(2хлорфенетиламино) бензо[б]тиазол-6илокси)-1Мметилпиколинамид	439,1, 2,4
320	162	сн₃ САы ^н	4-(2-((18,28)-2- гидроксициклопент иламино)бензо[0]ти азол-6-илокси)-24метилпиколинамид	385,1, 1,74
321	162	I 0 ^н? η^Υ°Υ^,Υ³^__ί/*οΗ СНз '-№~Н ^н	4-(2-((18,2К)-2гидрокси-2,3дигидро-1Н-инден1иламино)бензо[0]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	433,1, 2,08
322	162	1 О сн₃ 'УЛ-гГ н	4-(2-((18,2К)-2гидроксициклопент иламино)бензо[(1]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	385,1, 1,75
323	162	, ₀ .¾ ^ηυ ιΠν ίΡτ⁵/)-^ он СН₃ Η	4-(2-((1 К,28)-2гидрокси-2,3дигидро-1 Н-инден1иламино)бензо[4]ти азол-б-илокси)-Мметилпиколинамид	433,1, 2,08
324	162	-Дт-арЯ»	4-(2-((1 К,2К.)-2гидроксициклопент иламино)бензо[с!]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	385,1, 1,75
325	162	но4 ^н	4-(2-((18,ЗК,4К)-3(гидроксиметил)биц икло[2,2,1 ]гептан-2иламино)бензо[4]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	425,1, 1,92

- 154 018917

326	164	З^РУХХуРг\|-^сн»	М-метил-4-(2((18,28)-2(метилсульфонилам идо)циклогексилами но)бензо[с!]тиазол6илокси)пиколинами д	476,1, 1,87
327	166	оуР^_сн, н,с	4-(2-((18,28)-2изобутирамидоцикл огексиламино)бензо [4]тиазол-6-илокси)- Ν- метилпиколинамид	468,1, 2,02
328	162	ϋ г, ^Н1^С. /“\ СН, Н.Д н / Н,с-^и	(8)-4-(2-(1-(2метоксифенил)этила мино)бензо[<1]тиазо л-6-илокси)-Мметилпиколинамид	435,1, 2,32
329	162	2 СР ^н';' Е''Ύ°Υ^<;'Γ У _Ν· сн, м..Ц ЧАн η	(8)-Ы-метил-4-(2(1,2,3,4тетрагидронафталин -2- иламино)бензо[д]ти азол-6- илокси)пиколинами д	431,1, 2,55
330	164	^нА^°тхуРл-сн, сн, Ν.,^ 'Ο'Ν Н ну’	1Ч-метил-4-(2((18,28)-2(метилсульфонилам идо)циклогексилам и но)бензо[\|1]тиазол6илокси)пиколинами д	476,1, 1,87
331	164	η ( Ν-Э-СН, ΛνΤΎ³^ ^й сн, н	(8)-К-метил-4-(2-(1(метилсульфонил)пи перидин-3иламино)бензо[б]ти азол-6илокси)пиколинами д	462,1. 1,90

- 155 018917

332	162	Н О¹⁴ ^ΗΥ ιί^χΑ°Τ⁴Γ⁵Χ^Ν сн₃ νΗ	(8)-1Ч-метил-4-(2(пиперидин-3иламино)бензо[б]ти азол-6илокси)пиколинами д	384,1, 1,65
333	167	? ( ^4СН1 ΗΝ ΧΧΧγΑ < X <4 V 1ДЛ ^сн’	(8)-4-(2-(1(изопропилкарбамо ил)пиперидин-3иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	469,2, 1,94
334	166	? ΟΆ НМ^Л<У°Г'¥⁵А' Х^СН’ сн_а νΧ 1Д Ай ^Нз	(8)-4-(2-(1- изобутилпиперидин -3- иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	454,2, 1,99
335	166	ХсГ1О>\|РЪ	(8)-4-(2-(1- (циклопентанкарбон ил)пиперидин-3иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	480,2, 2,2
336	166		(8)-4-(2-(1- бензоилпиперидин- 3- иламино)бензо[б]ти азол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	488,2, 2,09
337	166	7Α°ΌΜ<Α'	4-(2-((1(изопропилкарбамо ил)пиперидин-3ил)метиламино)бенз о[б]тиазол-6илокси)-Мметилпиколинамид	483,2, 2,09
338	170	-'Ъ’-аХмз	Ν- (циклогексилметил) -6-(2- (метиламино)пирид ин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	369,1, 2,09

- 156 018917

339	170	я-АдчЯяял н и	Ν- (циклогексилметил) -6-(2- (этиламино)пиридин -4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	383,1, 2,33
340	174	лч ^НзС'\Х< _л о _Л е у? ХХлЭэ	Ν- (циклогексилметил) -6-(2-(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	420,2, 2,13
341	174	^нмХ>Лг⁰ЛЯ' ^к	6-(2-(1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)-1М(циклогексилметил) бензо[б]тиазол-2амин	406,1, 2,12
342	175	'^ЯЛ'Яг·⁵'. н м мяуэ	Ν- (циклогексилметил) -6-(2-(оксазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	407,1, 2,36
343	170	М 1Д ЯЛ0	Ν- (циклогексилметил) -6-(2-(2метоксиэтиламино)п иридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	413,2, 2,16
344	174	Ν=^ ^Η3°^Νί-Χ η _е х£х ХХрн°^н	(1 К.,2К)-2-( 6-(2-(1метил-1 Н-пиразол4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	422,2, 1,68
345	174	Эол-	(1К,2К)-2-(6-(2,3'бипиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	419,1, 1,69

- 157 018917

346	174	Η,ΝγΝ.	(1 К,2К)-2-(6-(2-(2аминопиримидин-5ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	435,2, 1,61
347	168	о ^н,с ^Ч'У^о'СХ⁸^'~'^он	(В)-2-циклогексил2-(6-(2-(1 -метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)этанол	450,2, 1,96
348	168	1 Ч и 1 Αν он Η,.Α ΓΑ-ΙΜ ^Н	(1К,28)-1-(6-(2-(1мети л-1 Н-пиразол4-ил)пиридин-4илокси)бензо[Л]тиаз ол-2-иламино)-2,3дигидро-1Н-инден2-ол	456,1, 1,94
349	168	_м н,с сн₃ ^н/=-ХуОуАЗ Н и хдчй °^н	(28,38)-3-метил-2(6-(2-(1 -метил-1 Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)пентан-1 ол	424,2, 1,83
350	168	³ '^ΤΎ°ΧΎ³>-ν он ^νΆ -Α-ν ^н	(18,2К)-1-(6-(2-(1метил-1Н-пиразол4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден2-ол	456,1, 1,95
351	168	ГЛ ^Ν=1 < ΗΧ-Ν \ _{л п л} „ \__. ϊ Т И А ОН Ν-Α Н	(8)-2-(6-(2-(1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)6ензо[б]тиаз ол-2-иламино)-3фенилпропан-1-ол	458,1, 1,89

- 158 018917

352	168	и-. /^сн> Н,С-Н 7 7\|Ύ (Ум он ---зР~Ή Η	(8)-3-метил-2-(6-(2(1 -метил- 1Ηпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)бутан-1 -о л	410,1, 1,70
353	168	0 Η,ϋ-Ν Аг,.. \ ³ -.^γ-ΐ,,Α/ν⁵ )—- 1 7 Τ />-ν он Ν..> 4^-Μ η	(8)-2-циклогексил2-(6-(2-(1 -метил- 1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)этанол	I -е —
354	168		(Κ)-Ν-(Ιциклогексилэтил)-6(2-(1 -метил-1 Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	434,1, 2,21
355	168	н,с Ν₌₁ θ' ^и-^с и^о^_г8 Ο ’ ϊ Μ Η ^0Η Ν-.-Α Μ-Ν Η	(К)-4-метил-2-(6-(2(1 -метил- 1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)пентан-1 ол	423,1, 1,85
356	168	^Ру ^4ί=^ 4^Α~·\|\\| Η	N-(2- (дифторметокси)бен зил)-6-(2-( 1 -метил- 1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	480,1, 2,20
357	168	... ο Η,Ο-Ν Д _{Α η Λ ο} / С СДгГн ^он	(8)-2-(6-(2-(1-мети л- 1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2-иламино)-1фенилэтанол	444,1, 1,85

- 159 018917

358	168	н,с Х^СНз ''=^С Γ,ΥУл Τ] ^он Άν ^η	(8)-4-метид-2-(б-(2(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[(1]тиаз ол-2иламино)пентан-1 ол	424,1, 1,85
359	174	сн, Н,С—( Д*, V Хллу^н	(1К,2В)-2-(6-(2-(1изобутил-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[с!]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	464,4, 1,95
360	174	«ССу.^ _н и 1А«^у	(1К.,2К)-2-(6-(2-(1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[й]тиаз ол-2иламино)циклогекса НОЛ	408,1, 1,63
361	168	/-0	6-(2-(1 -метил- 1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)-Ы-(2(тетрагидро-2Нпиран-4ил)этил)бензо[й]тиа зол-2-амин	436,2, 1,74
362	168	АгухуХЬ \Αν Н	(8)-6-(2-(1-метил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)-Ц-(1,2,3,4тетрагидронафталин -1- ил)бензо[с1]тиазол- 2-амин	454,2, 2,25
363	168	уИ Ли иЛ«	(К.)-6-(2-( 1 -мети лI Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)-Ы-(1,2,3,4тетрагидронафталин -1- ил)бензо[й]тиазол2-амин	454,2, 2,24

- 160 018917

364	168	Ο ΧΧ_νά	\-циклогептил-6-(2- ,(1 -метил-1 Н- пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2-амин	420,2, 2,08
365	168	_Ν. Ό СХг*	И-изопентил-6-(2- (1 -метил- 1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2-амин	394,2, 1,98
366	168	Ν=» <Х' о АА и хдай	(8)-6-(2-( 1 -метил1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)-Ы-( 1,2,3,4тетрагидронафталин -2ил)бензо[<1]тиазол2-амин	454,2, 2,22
367	169	η ОУ <ι ^н и ъаа	(8)-4-(2-(1(циклопропилсульф онил)пиперидин-3иламино)бензо[с1]ти азол-6-илокси)-Ъ1метилпиколинамид	488,0, 2,17
368	170		(1 К,2К)-2-(6-(2- (метиламино)пирид ин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	371,1, 1,79
369	170	Ατακ-	(1К,2К)-2-(6-(2- (этиламино)пиридин -4- илокси)бензо[с1]тиаз ол-2иламино)циклогекса нол	385,1, 1,74
370	162	^Η·^οΆ^ο·α>Α	1Ч-метил-4-(2((тетрагидро-2Нпиран-2ил)метиламино)бенз о[<5]тиазол-6илокси)пиколинами д	1---------------------------------------------------------------------------------------------------- С⁴ г, гэ ГМ

- 161 018917

371	175	] I 1 Г о*¹ М О-Ν Уд	(18,28)-2-(6-(2- (фуран-2ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	408,1, 1,94
372	175	г? ^\|4%ИЧ'°'тХ^%г'³\ ^н V Ц-Л^м£°^н	(18,28)-2-(6-(2- (оксазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиаз ол-2- иламино)циклогекса нол	409,1, 1,98
373	169	ΑνΥΛ Р'Е УМ ХХм	(8)-Ν-(1- (циклопропилсульф онил)пиперидин-3ил)-6-(2-( 1 -мети л1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиаз ол-2-амин	511,2, 2,0
374	193	о _ ^ΗΝ'Χ^ί:;ίΎ'^οΥ^5ΓχίΓ⁵\ ^/—С/ СН, 4ΑνΗ сн₃	4-(2- (циклогексилметила мино)-4метилбензо[с!]тиазо л-6-илокси)-Мметилпиколинамид	411 ;2,81
375	194	0 СН₃ N^1 Цк^Н С1	4-(4-хлор-2- (циклогексилметила мино)бензо[6]тиазо л-6-илокси)-Р1метилпиколинамид	431;3,31
376	195	О Вг НО, ^н,^'ХУ⁰'тХг⁵\ ХЛ <ЧМ кЛЛй '-⁷	4-(7-бром-2- ((18,28)-2- гидроксициклогекси ламино)бензо[б]тиаз ол-6-илокси)-Чметилпиколинамид	479, 2,37
377	196	о Сн_э нз ^нм'уХГ°Т\|Г®\ Х~^] έκ,Μ чДЛрг-⁷	4-(2-((18,28)-2- гидроксициклогекси ламино)-7метилбензо[б]тиазо л-6-илокси)-Мметилпиколинамид	413, 2,09

- 162 018917

Соедин.	Пример	Структура	Название	(М+Н)+, Кт(мин)
378	197	о οι но, сн₃ мЯ	4-(7-хлор-2((1К,2К)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[(1]тиаз ол-6-илокси)-Мметилпиколинамид	433, 2,33
379	198	О __ ^нс^Сг_рХХян	4-(2- (циклогексилметила мино)-5фторбензо[6]тиазол6-ηαοκοη)-Νметилпиколинамид	415, 2,81
380	203		4-(2- (циклогексилметила мино)бензо[<1]тиазо л-6-илокси)-1Чизобутоксипиколин амид	455,1. 2,90
381	204	'^йЛ-О ^,н	4-(2-(( 1К,2К)-2гидроксициклогекси ламино)бензо[6]тиаз ол-6-илокси)-Мизобутоксипиколин амид	457,0, 2,35

Таблица 4

Соедин.	Пример	Структура	Название	(М+Н) +, Е1(мин)
1	168	Д>£>,	6-(2-(1-метил-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)-Я-(4-(4метилпиперазин-1ил)бензил)бензо[<1]тиа зол-2-амин	512,2, 1,79

- 163 018917

2	199	Λ V /-Ν Ν-СН* ^н υ ιλλη	К-метил-4-(2-(3-(4метилпиперазин-1 ил)пропиламино)бенз о[4]тиазол-6илокси)пиколинамид	441,0;!, 66
3	207	ΟΙιΐτβΙ оО^Лухх^	(1К,2К)-2-(6-(2'морфолино-2,4'бипиридин-4илокси)бензо[с1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	504,1, 1,99
4	207	СГига1	(1К,2К.)-2-(6-(2'-(4метилпиперазин-1 ил)-2,4’-бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	517,2, 1,86
5	207	_м-гД СКгга! „хУЛухху	1-(4-(2-((1 К.,2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо [ά] тиазол -6-илокси)-2,4'бипиридин-2'ил)пи перидин-4 -о л	518,2, 1,93
6	207	_Νβ£χ СЛгв1	(1К,2К)-2-(6-(2'-((К)3(диметнламино)пирро лидин-1 -ил)-2,4'бипиридин-4и локси)бензо [4] тиазо л-2иламино)циклогексан ол	531,2, 1,85
7	207	_м<д СЫг Χ^νΛΛττχ^	4-(4-(2-((1 К,2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо[с1]тиазол -6-илокси)-2,4бипиридин-2'ил)пиперазин-2-он	517,2, 1,89

- 164 018917

8	207	_Н-А ^СЬга1	(1К.,2К)-2-(6-(2'-((8)- 3(диметиламино)пирро лидин-1 -ил)-2,4'бипиридин-4илокси)бензо[с1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	531,2, 1,85
9	207	Ν<^) ^С1 сн. V/	(1К,2К)-2-(6-(2'-(4(днметиламино)пипер идин-1-ил)-2,4'бипиридин-4илокси)бензо [<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	545,2, 1,87
10	207	нА ^С1,\|,л оЖог’-Ссу» _ри	(1К,2К)-2-(6-(2'(пирролидин-1 -ил)2,4'-бипиридин-4илокси)бензо[с1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	488,2, 2,05
11	207	СНга1	(1К,2К.)-2-(6-(2'-(4фторпиперидин-1 -ил)2,4’-бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	520,2, 2,10
12	207	Скга1 сн, Ц) МУ’уи	(1К.,2К.)-2-(6-(2'(диметиламино)-2,4'бнпиридин-4илокси)бензо [б]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	462,1, 1,95
13	207	ΗΟ,χ-χ. СГмга! V XX,гХ^н	1 -(4-(2-(( 1К,2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо [сЦтиазол -6-илокси)-2,3'бипиридин-6'ил)пиперидин-4-ол	518,2, 1,88

- 165 018917

14	207	.СН, СГмг«\| Η,ο-Ν ’	(1К,2К)-2-(6-(6’-((К)- 3(диметилами но)пирро лидин-1 -ил)-2,З¹бипиридин-4илокси)бензо[сЦтиазо л-2иламино)циклогексан ол	531,2, 1,80
15	207	О С1-ига1 ^но Ασ'τΟΟ-^»	4-(4-(2-((18,28.)-2гидроксициклогексил амино)бензо[б]тиазол -6-илокси)-2,3'бяпиридин-6'ил)пиперазин-2-он	517,2, 1,86
16	207	СК СГига! ^н _эс-ы,	(18,28)-2-(6-(6'-((8)- 3(диметиламино)пирро лидин-1 -ил)-2,3’бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	531,2, 1,80
17	207	СИ. Сйи-л! ^ΒΐΛσ°ϊΑλ^	(18,28)-2-(6-(6¹-(4(диметилам ино)пипер идин-1 -ил)-2,3'бипиридин-4илокси)беизо[б]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	545,2, 1,83
18	207	г-х сгигд1 V ХАА'у*	(18,28)-2-(6-(6’(пирролидин-1 -ил)2,3'-бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	488,1, 1,95

- 166 018917

19	207	стига!	(1К,2К)-2-(6-(6'-(4фторпиперидин-1 -и л)- 2,3 '-бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2илам ино)циклогексан ол	520,2, 2,10
20	207	СН₃ ΟίιγοΙ н,с-^ V Хдлуи	(1К,2К)-2-(6-(6'- (диметиламино)-2,3'бипиридин-4илокси)бензо [<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	462,1, 1,88
21	207	СМга1 У’-со^	(1К,2К)-2-(6-(6'(пиперидин-1-ил)-2,3'бипирндин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	502,2, 2,08
22	207	ДН, СЬМ1	(1к,2В.)-2-(6-(6'-(4изопропилпиперазин1 -ил)-2,3 ’-бипиридин4илокси)бензо[<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	545,2, 1,87
23	210		Ν- (циклогексилметил)6-(пиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-амин	340,1, 2,11
24	169	ч--, 9 СЫга1 р-г- ^м'<Д	(8)-6-(2-( 1 -метил- 1Нпиразол-4ил)пиридин-4πποκοπ)-Ν-(1(метилсуль фо нил)пип еридин-3ил)бензо[б]тиазол-2амин	485,0, 1,91

- 167 018917

25	169	_ы /—χ 9 .сн,СГ\|\|га1 < Ν·έ—' О 3 м ицуй	(8)-14-(1- I (этилсульфонил)пипе ридин-3 -ил)-6-(2-( 1 мети л-1 Н-пиразо л-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-амин	499,0, 1,98
26	179	,_н έ'Ύ* °^л	4-фтор-3-(4-(2((1К,2К.)-2гидроксициклогексил амино)бензо [сЦтиазол -6-илокси)пиридин-2ηπ)-Ν,Νдиметилбензамид	507,1, 1,95
27	179	?Η, Π	3-(4-(2-((1 К, 2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо[<1]тиазол -6-илокси)пиридин-2ηπ)-Ν,Νдиметилбензамид	489,1, 1,95
28	179		(3-(4-(2-((1 К., 2К)-2гидроксициклогексил амиио)бензо[<1]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)фенил)(пирролиди н-1-ил)метанон	515,2, 2,05
29	179	гУУ СГвгй ^^^Νν^/^ιί^ν°Ύ^ζΐ%τ'⁵№^Η л ι и Хлл'у⁴	(3-(4-(2-((1К,2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо[<1]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)фенил)(морфолино )метанон	531,2, 1,95
30	179	«Α_Η^ [4% с*>™· ГО СО О	(3-(4-(2-((1 К.,2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо[д]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)фенил)(4метилпиперазин-1 ил)метанон	544,1, 1,72

- 168 018917

31	179		(4-(2-((1 К., 2й)-2гидроксициклогексил амино)бензо[<1]тиазол -6-илокси)-2,3’бипиридин-5'ил)(морфолино)метан он	532,1, 1,86
32	179	0 сыт О Сху^н	4-(4-(2-((1 К,2Я)-2гидроксициклогексил амино)бензо [4]тиазо л -6-илокси)пириди н-2μ)-Ν,Νдимети лбе нзамид	489,2, 1,95
33	179	о СНга1	(4-(4-(2-(( 1 К, 2К)-2гидроксицикл о гексил амино)бензо[<1]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)фенил)(пирролиди н-1-ил)метанон	515,2, 2,05
34	179	0 СГ1Г31 Срргкху	(4-(4-(2-((1 К, 2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо[<1]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)фенил)(морфолино )метанон	531,2, 1,95
35	179	0 СКгй1 Ротоу	(4-(4-(2-((1 К, 2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо[4]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)фенил)(4метилпиперазин-1ил)метанон	544,2, 1,80
36	179	Р СГмга! ^во^“ ХГОЛу	4-(4-(2-((1 К, 2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо[4]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)-Я-(2гидроксиэтил)бензами д	505,2, 1,84
37	179	9 С№аГ ιΧ Хролу	4-(4-(2-((1 К, 2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо[4]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)бензамид	461,1, 1,85

- 169 018917

38	179	смгвг Яу»Ч	(1к,2й)-2-(6-(2-(2-(4метилпиперази н -1 ил)пиримидин-5ил)пиридин-4и локси)бензо [сЦтиазо л-2иламино)циклогексан ол	518,2, 1,81
39	185	СЮга1 ^н и хлгу^н	(1К,2К)-2-(6-(2-(1Нпиразол-5ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2- илам ино)циклогексан ол	408,0, 1,78
40	185	__ СЫгй	3-(4-(2-(( 1К,2К)-2гидроксициклогексил амино)бензо [4]ти азол -6-илокси)пиридин-2ηπ)-Ν-(2гидроксиэтил)бензами д	505,1, 1,86
41	177	Н_ас С1кгз1 €1 N”4^41 Η Ι \|1 _ ^4ϊ:ζ^4<4^ογ^^:ν“⁵ _ν н ν илу	(1К,2К)-2-(6-(2-(4-(4мети л-1 Н-имидазол-2ил)фенил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиазо л-2- иламино)циклогексан ол	498,1, 1,89
42	177	Н_ЭС Скга! _н,ояз ^й	(1К,2К)-2-(6-(2-(4(4,5-диметил-1Нимидазол-2ил)фенил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2иламиио)циклогексан ол	512,2, 1,93
43	180	Сбега! ЯУХГРО Ν-Я М-\|/н	(8)-4-(2-(1циклогексилэтиламин о)бензо[ё]тиазол-6илокси)пиколинонитр ил	379,1, 2,94

- 170 018917

44	177	Г Г СМгй ъ	(1 К,2 К.)-2-(6-(2-(4-(4- (трифторм ети л)-1Нимидазол-2- и л)фенил)пиридин -4илокси)бензо[<1]тиазо л-2- иламино)циклогексан ол	552,1, 2,26
45	208	Γ^ΥΊι с*⁸¹ ^ϊ7ΥΥ°Αυ\	(1К,2К)-2-(6-(2-(4(пирролидин-1илметил)фенил)пирид ин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	501,2, 1,85
46	208	СИйа1	(1К.,2К.)-2-(6-(2-(4-((4метилпиперазин-1 ил)метил)фенил)пири дин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	530,2, 1,82
47	211	5 -р О ^н М ХДЛ» ^он	4-(2-((1 К, 2К)-2гидроксициклогексил амино)- 1-оксобензо[<1]тиазол-6илокси)-Иметилпиколинамид	415,1, 1,81
48	168	_Ν„ Г-\ сьм V ХХ*-йГ-^он	((18,28)-2-(6-(2-(1- метил- 1 Н-пиразо л-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2иламино)циклогексил )метанол	436,0, 1,90
49	179	ζ==~ СЫга1 а Чу ^Ν<ΐ^ΥΎ^οΥ^ΐΥ^5/ΓΝ ^{он ν}Ύ χΑή ^н	(1К, 28)-1-(6-(2,3'бипиридин-4илокси)бензо [сЦтиазо л-2-иламино)-2,3диги дро-1 Н-и н ден -2ол	453,0, 2,09

- 171 018917

50	179	СЬга1 ж -Ά ТТТТ-Ь” ^ои	(1К,28)-1-(6-(6'амино-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	468,0, 2,02
51	179	Н,С γ О,- кА	(1К.,28)-1-(6-(6'-(4м ети лпиперазин -1 ил)-2,3'-бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	551,1, 1,96
52	179	04 <*“ СЖ о< жиТдл ^он	(1К.,28)-1-(6-(6'морфолино-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-иламино)-2,3диги дро-1 Н-инден-2ол	538,1, 2,18
53	179	/¾. СКка! Π ν? ОТХДж” он	(1 К,28)-1-(6-(2,4'бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	453,1, 2,15
54	179	/¾¾. СЫга1 .№, О> Д-аа^м дд ЖДТДДй ^он	(1К.,28)-1-(б-(2-(1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	442,0, 2,01
55	179	/ч. С1ШЧ1 О Ш ^он	(1К,28)-1-(6-(2-(1пропи л-1 Н-пи разо л-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1Н -инден-2ол	484,1, 2,25

- 172 018917

56	179	/¾. Стга! Π ТТ >-	(18,28)-1-(6-(2-(1-(2морфолиноэтил)-1 Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	555,1, 1,92
57	176	/Ча- ΟΤΙΙΓΒΙ НА .^Ν=ι V⁴) Ϊ ] Т 1 Н он	(18,28)-1-(6-(2-(1эти л-1 Н-пиразо л-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-и ламино)-2,3 дигидро-1 Н-инден-2ол	470,0, 2,16
58	176	хч~ СЛга1 ^Н-°О-л Ол ·»	(18,28)-1-(6-(2-(1-(2метоксиэтил)-1 Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	500,0, 2,12
59	176	‘‘Х-У л». о·, ' •Хог-'ССИ³ -	(18,28)-1-(6-(2-(1-(2(диэтиламино)этил)1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3днгидро-Ш-инден-2ол	541,1, 1,97
60	179	хиХдуя ^он	(4-(4-(2-((18,28)-2гидрокси-2,3дигидро-1 Н-инден-1 иламино)бензо[<1]тиаз ол-6-илокси)пиридин2ил)фенил)(пирролиди н-1-ил)метанон	549,2, 2,25

- 173 018917

61	212	Н,С-д Опта! Чухх+Ч	(5)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-(1-этил-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-амин	448,1, 2,79
62	212	__ СЫга1 ЧуоуЧ	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-(1-(2,2дифторэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-амин	484,1, 2,44
63	212	Н,С СМга! Η,Ο Ч ΧνΥτΛΌ хи Οχ	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-(1-(2(диэтиламино)этил)1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-амин	519,2, 2,18
64	212	Н,С-с^_^ ΟήϊΓβί ЧуохЧ	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-( 1 -(2-метокси эти л)1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-амин	478,1, 2,37
65	212	__ СЪка! Оху+Ч	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-(1 -(2-фторэтил)1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-амин	466,1, 2,38

- 174 018917

66	213	0—» С1мв1 ч А’АА	(8)-Ν-(1циклогексилэтил)-6(2-(1-(2морфо линоэти л)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[6]тиазо л-2-амин	533,1, 2,14т1п
67	176	/¾. Сйга\| ϊΎ пн ^он	(1К,28)-1-(6-(2-(1-(2фторэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1Н-инден-2ол	488,1, 2,17
68	176	/¾. СМгаГ Ач Οι ^ΝΛγ таСЯ» ЦЦП	(1К, 28)-1-(6-(2-(1(2,2-дифторэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	506,1, 2,25
69	179	/’аь Сгйа> П О) Г'Аг_т°гт>.;_и _Н1С.н,® УАн	(1К, 28)-1 -(6-(2'-(4метилпиперазин-1 ил)-2,4^,-бипиридин-4илокси)бензо[6]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1Н-инден-2ол	551,2, 2,09
70	207	.СН, СМгШ АСгХАя “	(1К,28)-1-(6-(6’-((8)-3(диметиламино)пирро лидин- 1-ил)-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3 дигидро-1 Н-инден-2ол	565,2, 2,02
71	179	НН^) ^СМга1 ₀ААу^у0у-^у5 н йа υΑ^Ν^	4-(4-(2-((1 К,2К)-2- гидроксициклогексил амино)бензо[с1]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)пиридин-2(1Н)-он	435,1, 1,82

- 175 018917

72	179	Е СЬиа1	(1Я,2К)-2-(6-(5'-фтор2,3’-бипиридин-4илокси)бензо[4]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	437,1, 2,07
73	179	,СН_а снга1 О	(1К.,2К)-2-(6-(5'метокси-2,3'бипиридин-4илокси)бензо[6]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	449,1, 2,00
74	179	ОуА С№га1 ΗΗ,Αζ^Ογγδ М Тдсу^н	5-(4-(2-((1 К., 2К.)-2гидроксициклогексил амино)бензо[<Г\|тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)пиридин-2( 1 Н)-он	435,1, 1,77
75	173	/¾¾. СЫга1 (а СК/ЧАг№ 1—' М Ш ^он	(1 К,28)-1-(6-(2хлорпиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	410,0, 2,63
76	176	.χΟ. С1ига1 ягосЬ	(В.)-4-метил-2-(6-(2- (1-(2морфолиноэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4и локси)бензо [4]тиазо л-2-иламино)пентан1-ол	523,1, 1,84
77	176	Н_эс СЫга\| А ^НА а я ''•Αζχ,Ο,Λ ϊ }—» и ил ^он	(К)-4-метил-2-(б-(2(1 -пропил- 1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазо л-2-иламино)пентан1-ол	452,1, 2,31

- 176 018917

78	176	Η,ο,_Ν^ с«\| у^сн> Н-гАл.-О-.л- З, Υ-з т υ г <^{ν он}	(К)-4-метил-2-(6-(6’(4-мети лпиперази н -1 ил)-2,3'-бипиридин-4илокси)бензо [0]тиазо л-2-иламино)пентан1-ол	519,1, 1,85
79	176	Н,С О1!га\| Н.Н..^-. А ^СН5 амХауй °^н	(К.)-2-(6-(6'-амино2,3’-бипиридин-4илокси)бензо[6]тиазо л-2-иламино)-4метилпентан-1 -ол	436,0, 1,94
80	176	И,С Сгкга! '*'М^/ ζ у- Ά°Ό>5 -	(К)-2-(6-(2-(1-(2· (ди этилами но)эти л)1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-4метил пентан-1 -о л	509,1;1, 89
81	176	Е СЫга1 /'^р н,с к Х^сн> ^'дЛЛсЛ' ^он Ν..Χ ^,Χί^Η Н	(К.)-2-(6-(2-(1-(2,2- дифторэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-4метилпентан-1-ол	474,0, 2,07
82	176	^.СНд СМга1 ? А ч л \.Υγθ.Λ^5 у^ Ли ил ^он	(К)-2-(б-(2-(1-(2метоксиэтил)-! Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазо л-2-иламино)-4метилпентан-1 -ол	468,1, 2,00
83	176	СН_{3 нс} СГнга! к Л У-, иХдл ^он	(К)-2-(6-(2-(1-этил1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[0]тиазо л-2-иламино)-4метилпентан-1 -ол	438,1, 2,13

- 177 018917

84	176	Р С1чга1 ч У^сн=	(Ю-2-(6-(2-(1-(2фторэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4и локси)бензо [ά] тиазо л-2-иламино)-4метилпентан-1 -ол	456,3, 2,11
85	16	0 ГЛ №1 ^н’^С'>ЛУ'/^О'УУ⁵, Н ^н М Цуи ^он	4-(2-((18,2К.)-2гидроксициклогексил амино)бензо[б]тиазол -6-илокси)-1Чметилпиколинамид; 4-(2-(( 1 К.,28)-2гидроксициклогексил амино)бензо[с1]тиазол -6-илокси)-Ыметилпиколинамид	399,1, 2,07
86	177	_Нз н,<= с^ ^н’^с Духди. Д ^н и 1аа ^он	(К)-2-(б-(2-(4-этил-5- метил-1 Н-имидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-4мети лпентан-1 -ол	452,1, 2,18
87	209	гА _к СКга1 н,с-ОУЖ 0 π ιχ^	(1 К,28.)-2-(6-(2-(1-(2(4-метилпиперазин-1 ил)эти л)-1 Н-пиразо л4-ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	534,3, 1,78
88	209	Н₃С. _ы СРяга! АСг ХХ^	(18.,28.)-2-(6-(2-(1-(2(диметиламино)этил)1Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	479,2, 1,77

- 178 018917

89	209		(18,28)-2-(6-(2-(1-(2(пирролидин-1- ил)этил)-1Н-пиразол4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	505,2, 1,80
90	209		(18,28)-2-(6-(2-(1-(2- (4-фторпиперидин-1 ил)этил)-1 Н-пиразол4-ил)пиридин-4илокси)бензо [<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	537,2, 1,83
91	209	о С1К11 Г',,-, Ν», ^ΗΝ^ ^ν^ύ№υ№·>_^η V (Хгу^н	4-(2-(4-(4-(2-((18,28)2- гидроксициклогексил амино)бензо[б]тиазол -6-илокси)пиридин-2ил)-1 Н-пиразол-1 ил)этил)пиперазин-2он	534,2, 1,73
92	179	У? скм ° “Хг’-а:^»	(18,28)-2-(6-(2-(1- ((1,3-диоксолан-2ил)метил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо [сЦтиазо л-2иламино)циклогексан ол	494,2, 1,92
93	214	,—<^р С1ига1 °хг°и?У“·	(8)-6-(2-хлорпиридии- 4-илокси)-1Ч-(1(этилсульфонил)пипе ридин-3ил)бензо[б]тиазол-2амин	453,0, 2,59

- 179 018917

94	217	ΆτννννУ ^йи иу™	(8)-6-(2-(1 Н-пиразол4-ил)пиридин-4илокси)-Ы-(1(этилсульфонил)пипе ридин-3ил)бензо[с1]тиазол-2амин	485,1; 1,73
95	217	Уч 1 О-Р у-кДучАА_Г8_Х V й и ух л·	(8)-Ν-(1(этилсульфонил)пипе ридин-3 -ил)-6-(2-( 1 пропил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-амин	527,1; 2,24
96	217	л О-Р у/ χχ ххх^	(8)-Ν-(1(этилсульфонил)пипе ридин-3-ил)-6-(2-{ 1 (2-морфолиноэтил)1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[Ф]тиазо л-2-амин	598,3; 1,67
97	218	.№> См-Р Α\Χ-_ν<ν_νε У й V 1ДХ^НН	(8)-6-(2-( 1 -этил- 1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)-Ы-(1(этилсульфонил)пипе ридин-3ил)бензо[<1]тиазол-2~ амин	513,2; 1,89
98	218	Λι О-Р Р^АууОууу Н й IX 1Хг™	(8)-Ν-(1(этилсульфонил)пипе ридин-3 -и л)-6-(2-( 1 (2-фторэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиазо л-2-амин	531,2, 1,87

- 180 018917

99	218	р о г V ΙΑΑ^νη	(8)-6-(2-(1-(2,2- \| дифторэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4илокси)-Ы-(1(этилсульфонил)пипе ридин-3ил)бензо[6]тиазол-2амин	549,2; 1,93
100	218	г\4-/ а ' V ΙΧΛ^ΝΗ	(8)-14-(1(этилсульфонил)пипе ридин- 3-и л)-6-(2-( 1 (2-метоксиэтил)-1Нпиразол-4ил)пиридин-4и локси)бензо [6]тиазо л-2-амин	543,2; 2,10
101	218	ΑΊ. Ο*-⁷	(8)-6-(2-(1-(2(диэтиламино)этил)- 1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4илокси)-Ч-(1(этилсульфонил)пипе ридин-3ил)бензо[<1]тиазол-2амин	589,2, 1,94
102	177	Η Ρ νАхАхх⁵, Ал ^й 1Д Ι.ΑΑ^{ΝΗ οη}	(К.)-4-метил-2-(6-(2(4-метил-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)пентан1-ол	424,2; 2,03
103		Οχ Ь ^йЛО°'ХЖа^{нн οη}	(К.)-4-метил-2-(6-(2(4,5,6,7-тетрагидро1Н-бензо[(1]имидазол2-ил)пиридин-4илокси)бензо [0]тиазо л-2-иламино)пентан1-ол

- 181 018917

104	219	О ЦСУЖОН	(1Й.,2К)-2-(6- (пиридин-4илокси)бензо[4]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	342,1; 1,74
105	207	+Ί 0)	(1К.,28)-1-(6-(6^,-фтор2,3'-бипиридин-4- илокси)бензо[(1]тиазо л-2-и ламино)-2,3 дигидро-1 Н-инден-2ол	471,1; 2,32
106	207	Ό О ΛχαΡΟ	(1К,28)-1-(6-(6'(диметиламино )-2,3 ’бипиридин-4илокси)бензо[б]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	496,1; 2,11
107		⁸ УСг ХУу* ^ън	(1 К., 28)-1-(6-(2-(4метил-1 Н-имидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[(1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол
108		-Τι 0/ “СХОХ °“	(1 К., 28)-1 -(6-(2-(4,5диметил-ΙΗим идазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол
109		^н ν о юх^мн ^Ν-Α Ά'ν	(1К.,28)-1-(6-(2-(5эти л-4-метнл-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2\| ол

- 182 018917

110		ίΡΥΥ ΑΥ⁵'. ' -ли ^н м мД^мн	(1К.,28)-1 -(6-(2(4,5,6,7-тетрагидро- 1 Н-бензо[с1]имидазол2-ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиазо л-2-иламино)-2,3ди гидро- 1 Н-инден-2 ол
111		X о О?	(1 К,28)-1-(6-(2-(4(трифторметил)-1Нимидазол-2ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол
112	216	ь	(1К,2К)-2-(6-(2-(3метоксипроп-1инил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	410,1; 1,96
113	216	^Νυϋυ\_ XX ХХж?	(1К.,2К.)-2-(6-(2-(3(диметиламино)проп- 1 -инил)пиридин-4илокси)бензо[с!]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	423,2; 1,80
114	216		(1 К,2К)-2-(6-(2- (циклопропилэтинил) пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2иламино)циклогексаи ол	406,2; 2,04
115	215	ХсАХ^нр	(1 К,2 8.)-2-(6-(2этинилпиридин-4илокси)бензо[д]тиазо л-2иламино)циклогексан ол	366,1; 1,91

- 183 018917

116	216	ΧοΡιΟ	(1 к,28)-1 -(6-(2-(3 метоксипроп-1инил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	444,1; 2,26
117	216	νυθ^{Η он}	(1К, 28)-1-(6-(2-(3(диметиламино)проп- 1 -инил)пири дин-4илокси)бензо[4]тиазо л-2-иламино)-2,3ди гидро-1 Н-инден-2 ол	457,1; 2,05
118	216	Δ О.	(1К,28)-1-(6-(2(циклопропилэтинил) пиридин-4илокси)бензо[<Цтиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	440,0; 2,35
119	215	X ίΡΟΡ»»	(1К..28)-1-(6-(2этинилпиридин-4илокси)бензо[<1]тиазо л-2-иламино)-2,3дигидро-1 Н-инден-2ол	400,1; 2,20

*С1лга1 - хиральный

Показано, что каждое из соединений, приведенных в табл. 2, ингибирует С8Е-1К с характеризующейся значением 1С₅₀ активностью, составляющей менее примерно 10 мкМ. Многие из соединений ингибируют С8Е-1К с характеризующейся значением 1С₅₀ активностью, составляющей менее примерно 1 мкМ, или менее примерно 0,1 мкМ, или менее примерно 0,01 мкМ. Показано, что соединения, приведенные в табл. 3 и 4, обладают активностью, составляющей менее примерно 1 мкМ. Как таковые, все соединения, приведенные в табл. 2, 3 и 4 являются предпочтительными по отдельности и как представители группы.

В дополнение к активности при ингибировании С8Е-1К, для многих соединений, приведенных в табл. 2, 3 и 4, также исследовано ингибирование ВаГ (в соответствии с биохимическими методиками, описанными в И8 10/405945, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки), а также других киназ, и показано, что они ингибируют С8Е-1К значительно сильнее (от примерно 2 до примерно 1000 раз сильнее), чем КаГ и другие исследованные киназы. Более существенно, что многие из исследованных соединений ингибируют КаГ с активностью, превышающей примерно 1 мкМ, и многие из тех же соединений ингибируют С8Б-1К с активностью, составляющей менее примерно 0,1 мкМ. Как таковые, многие из соединений, приведенных в табл. 2, 3 и 4 являются активными и селективными ингибиторами С8Б-1К.

Биологические примеры

Биологический пример 1. Исследования ίη νίίτο взаимодействия киназы с рецептором колониестимулирующего фактора-1 (С8Б-1К).

Киназную активность различных протеинтирозинкиназ можно исследовать с использованием АТФ и подходящего субстрата, содержащего пептид или протеинтирозинкиназу, и исследования переноса фосфатного фрагмента к тирозиновому остатку. Рекомбинантный белок, соответствующий цитоплазматическому домену С8Б-1К человека, приобретали у фирмы Ιηνίίτο^βη СогрогаБоп, Саг1кЬаб, СА И.8.А. (#РУ3249). Для каждого исследования соединение серийно разводили, начиная с 25 мкМ, путем трехкратного разведения в ДМСО в 384-луночных планшетах, затем смешивали с подходящим буфером для проведения реакций киназ, содержащем 50 мМ Нерек (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), 5 мМ МдС1₂, 10 мМ МпС1₂, 0,1% БСА, рН 7,5, 1,0 мМ дитиотреитола, 0,01% Т\\ееп 80 с прибавлением 1 мкМ АТФ. Прибавляли киназный белок и подходящий биотинилированный пептидный субстрат в концентрации 50 нМ до конечного объема, равного 20 мкл, реакционные смеси инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре и реакции останавливали путем прибавления 10 мкл 45 мМ ЭДТК, 50 мМ Нерек рН 7,5. К реакционным смесям, реакции в которых остановлены, прибавляли 30 мкл гранул РТ66 А1рЬаксгееп (Регкш Е1тег, Βοκΐοη, МА, И.8.А.). Реакционные смеси инкубировали в течение ночи и считывали с помощью прибора Εηνίκίοη (Регкш Е1тег). Фосфорилированный пептид исследовали с помощью системы А1рка8сгеен (Регкш Е1тег) с использованием акцепторных гранул, покрытых антифосфотирозиновыми антителами РТ66 и донорных гранул, покрытых стрептавидином, которые испускают флуоресцентные сигналы при длинах волн в диапазоне 520-620 нМ в случае непосредственной близости. Концентрацию соединения, соответствующую равному 50% ингибированию (1С₅₀) рассчитывали с

- 184 018917 помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения для обработки данных ХЬ Είΐ.

Киназу С8Е-1К исследовали в 50 мМ Нерек рН 7,0, 5 мМ МдС1₂, 10 мМ МпС1₂, 1 мМ ДТТ, 1 мг/мл БСА, 1,0 мкМ АТФ и 0,05 мкМ пептидного субстрата биотин-ССССКРКААТБ-ЫН₂ (8ЕЦ ГО ЫО:2). Киназу С8Е-1К прибавляли до конечной концентрации, равной 4 нМ.

Биологический пример 2. Исследование ίη νίίτο ингибирования фосфорилирования тирозина рецептора С8Е-1К.

Для исследования ингибирования фосфорилирования тирозина рецептора С8Е-1К клетки НЕК293Н, приобретенные у фирмы ΙηνίίΓΟ^η Са1. # 11631017, трансфицированные полноразмерным рецептором С8Е-1К человека, клонированные в лаборатории в эписомный вектор трансфекции млекопитающих, инкубировали в течение 1 ч с серийно разведенными соединениями, начиная с 10 мкМ с последующими трехкратными разведениями и затем стимулировали в течение 8 мкМ с помощью 50 нг/мл МС8Е. После удаления надосадочной жидкости клетки подвергали лизису на льду литическим буфером (150 мМ №1С1, 20 мМ Тп< рН 7,5, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1% Ττίΐοη Х-100 и ЫаР, ингибиторы протеазы и фосфатазы) и затем встряхивали в течение 15-20 мкМ при 4°С. Затем лизат переносили в 96-луночные планшеты, покрытые полными антителами к С8Е-1К которые заранее блокировали с помощью 3% блокатора А, выпускающегося фирмой Ме§08са1е бЬсомегу (М8Э), выдерживали в течение 2 ч и затем промывали. Лизаты инкубировали в течение ночи при 4°С и затем планшеты промывали 4x с помощью промывочного буфера Тп< выпускающегося фирмой М8Э. Антитела 8ИЕЕО-ТАС анти-рТуг, выпускающиеся фирмой М8Э, разводили до конечной концентрации, равной 20 нМ в 1% растворе блокатора А (М8Э) и прибавляли в промытые планшеты и инкубировали в течение 1,5-2 ч, а затем прибавляли буфер для считывания (М8Э). Планшеты считывали с помощью прибора 8есЮг 6000 (М8Э). Необработанные данные направляли в АЬаке и значения ЕС₅₀ рассчитывали с помощью программного обеспечения для обработки данных ХЬ Είΐ.

Биологический пример 3. Ингибиторы С8Е-1К в модели МХЕ8-60 Рк/Рб

Пять миллионов клеток МИР8-60 в растворе сбалансированный солевой раствор Хенкса/матригель имплантировали подкожно в правое плечо. Примерно через 3 недели после инъекции опухолевых клеток проводили измерение опухолей и отобранных мышей рандомизировали (п=3 кроме группы, в которой вводили растворитель, для которой п=6) в группы в соответствии с размерами опухолей.

Соединения, которые ингибируют опосредуемую М-С8Е пролиферацию в клетках МХЕ8-60 и фосфорилирование С8Е-1К при значениях ЕС₅₀ <100 нМ, исследовали с помощью модели изогенной опухоли МЫЕ8-60 (5x10) при имплантации подкожно в матригеле и выращивании в течение 3-4 недель, пока их размер не станет равным примерно 150 мм²). Мышам, у которых была образована опухоль МЫЕ8-60, вводили однократную дозу типичных соединений, раскрытых в настоящем изобретении, равную 100 мг/кг; образцы плазмы и опухолей отбирали в различные моменты времени после введения, начиная от 1 и до 24 ч.

С помощью вестерн-блоттинга показано, что некоторые из соединений, раскрытых в настоящем изобретении, через 4 ч после введения ингибируют фосфорилирование Туг723 в С8Е-1К в лизатах опухолей примерно на > 50% по сравнению с контрольными животными, которым вводили растворитель.

Кроме того, некоторые из соединений, раскрытых в настоящем изобретении, исследованы в модели мышей с быстро начинающимся тяжелым артритом (ТегаЮ, К. е1 а1., 1оигпа1 оГ 1ттипо1оду 148:21032108; 1992) и исследование начинали в день 3 после инъекции смеси антиколлагеновых антител с последующим стимулированием с помощью ЬР8. В течение 12 дней воздействия ингибиторами С8Е-1К оценивали отек лап и степень резорбции кости. У животных, подвергавшихся лечению, не наблюдали значительного уменьшения отека по сравнению с животными контрольной группы; однако наблюдалась тенденция к уменьшению степени резорбции кости. До настоящего времени нет сообщений о том, что ингибиторы С8Е-1К эффективны для этой модели артрита. Единственное успешное уменьшение прогрессирования заболевания описано для подавления передачи сигнала от С8Е-1К анти-МС8Е антителами для модели мышей при менее тяжелом, медленнее начинающимся артритом (СатрЬе11 е1 а1. ί. Ьеикос. Бю1. 68: 144-150; 2000).

Биологический пример 4. Биохимическое исследование ίη νίίΐΌ ингибирования передачи сигнала от киназы КаГ.

Ингибирующее воздействие соединений на КаГ определяли с помощью описанного ниже исследования, проводимого с биотинилированием. Активность киназы КаГ определяли с использованием АТФ, рекомбинантного неактивного по отношению к киназе субстрата МЕК и исследовали перенос фосфатного фрагмента к остатку МЕК. Рекомбинантный полноразмерный МЕК с инактивирующей мутацией сайта связывания К97К АТФ (делающей киназу неактивной) экспрессировали в Е. соБ и после очистки метили биотином. МЕК кДНК субклонировали с Ν-концевой меткой (Н1§)₆ и экспрессировали в Е. соБ и рекомбинантный субстрат МЕК очищали от лизата Е. сой с помощью аффинной хроматографии на никеле с последующим анионным обменом. Готовый препарат субстрата МЕК биотинилировали (Р1егсе Е2-Ыпк сульфо^Н8-ЬС-биотин) и концентрировали примерно до 11,25 мкМ. Рекомбинантный КаГ

- 185 018917 (включая изоформы с-ВаГ и мутантный В-Ва!) получали с помощью очистки из клеток 819 насекомых, инфицированных соответствующими рекомбинантными векторами экспрессии ВаГ человека. Рекомбинантные изоформы ВаГ очищали путем взаимодействия с антителами С1и или с помощью хроматографии с использованием ионов металлов.

Для каждого исследования соединение серийно разводили, начиная с 25 мкМ, путем трехкратных разведений в ДМСО и затем смешивали с разными изоформами ВаГ (0,50 нМ каждой). Неактивный по отношению к киназе субстрат биотин-МЕК (50 нМ) прибавляли в буфере для проведения реакций, к которому прибавлен АТФ (1 мкМ). Буфер для проведения реакций содержал 30 мМ Тг18-НС1₂ рН 7,5, 10 мМ МдС1₂, 2 мМ ДТТ, 4 мМ ЭДТК, 25 мМ бета-глицерофосфат, 5 мМ МпС1₂ и 0,01% БСА/ЗФФ. Затем реакционные смеси инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре и реакции останавливали путем прибавления 0,5 М ЭДТК. Реакционные смеси, реакции в которых остановлены, переносили в планшет, покрытый нейтравидином и инкубировали в течение 1 ч. Фосфорилированный продукт исследовали с помощью системы ΌΕΕΕΙΆ флуоресценции с разрешением по времени с применением кроличьих анти-р-МЕК (Се11 81дпа1тд) в качестве первичных антител и меченых европием антикроличьих в качестве вторичных антител. Флуоресценцию с разрешением по времени можно исследовать с помощью флуориметра \Уа11ас 1232 ΌΕΕΕΙΆ. Концентрацию соединения, соответствующую равному 50% ингибированию (1С₅₀), рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения для обработки данных ХЬ Ей.

Биологический пример 5. Биохимическое исследование ίη νίΐτο ингибирования передачи сигнала от сК1Т и киназы РОСЕВЬ.

Значения 1С₅₀ для ингибирования ВТК8 определяли с помощью прибора Л1рйа8стееп путем определения ингибирования соединением переноса фосфата к субстрату соответствующим ферментом. Вкратце, методика заключалась в следующем: соответствующий домен ВТК, приобретенный в виде рекомбинантного белка человека (сК1Т Ир81а1е #14-559, РОСЕВЬ Ιηνίίτο^η #Р3082) инкубировали вместе с серийными разведениями соединения в присутствии субстрата и при концентрациях АТФ в пределах трехкратного значения Кт фермента.

Киназный домен сК1Т исследовали в 50 мМ Нере8, рН=7,5, 5 мМ МдС1₂, 10 мМ МпС1₂, 1 мМ ДТТ, 0,1% БСА с 0,06 мкМ биотинилированного пептидного субстрата (ССЕЕООР8УУИУОИЕ-ИН_;) и 15 мкМ АТФ (АТФ КМ кажущаяся = 15 мкМ). Киназный домен РОСЕВЗ исследовали в 50 мМ Нере8, рН=7,5, 20 мМ МдС1₂, 1 мМ ДТТ, 0,1% БСА с 0,1 мкМ биотинилированного пептидного субстрата (ССЕЕООР8УУИУОИЕ-ИН_;) и 10 мкМ АТФ (АТФ КМ кажущаяся = 25 мкМ). Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 3-4 ч и реакции останавливали буфером (20 мМ ЭДТК, 0,01% Тшееп-20 для РОСЕВЬ и сК1Т). К реакционным смесям с сК1Т, реакции в которых остановлены, прибавляли гранулы Л1рйа8стееп РУ20 и к реакционным смесям с РЭСЕВР, реакции в которых остановлены, прибавляли гранулы РУ20 АЬ/белок А А1рйа8стееп. Обе реакционные смеси инкубировали в течение ночи и считывали с помощью считывающего устройства А1рйа8стееп. Концентрацию соединения, соответствующую равному 50% ингибированию (1С₅₀) рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения для обработки данных ХЬ Ей. В качестве контроля в каждом исследовании изучали стауроспорин и для проверки результатов требовалось Ζ'>0,5.

Биологический пример 6. Исследование жизнеспособности МС8Е зависимых клеток МИЕ860

Жизнеспособность клеток исследовали с помощью Се11 Тйет С1о, Рготеда. Клетки МИЕ860 (мышиные клетки АМЬ) высевали в обработанные с помощью ТС 96-луночные планшеты при плотности 5000 клеток/лунка в ВРМ1-1640, 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка) и 1% смеси пенициллина со стрептомицином до прибавления соединения. Исследуемые соединения серийно разводили (трехкратно) в ДМСО до конечной концентрации 500 x. Для каждой концентрации исследуемого соединения аликвоты по 2 мкл (500x) соединения или 100% ДМСО (контроль) разводили в 500 мкл культуральной среды, которая содержала в 2x конечной концентрации фактор роста МС8Е при 2x концентрации и затем разводили 1ж в клетках. Конечная концентрация МС8Е равнялась 10 нг/мл. Клетки инкубировали в течение 72 ч при 37°С, 5% СО₂. После инкубации в каждую лунку прибавляли 100 мкл Се11 Т11ег С1о для определения жизнеспособных клеток. Исследование проводили в соответствии с инструкцией изготовителя (Рготеда Согрогайоп, Маб18оп,^1. И8А). Исследования при всех экспериментальных условиях повторяли трижды. Необработанные данные направляли в АЬа8е и значения ЕС₅₀ рассчитывали с помощью программного обеспечения для обработки данных ХЬ Е11. Относительные значения в световых единицах для лунок, которые содержали клетки без МС8Е в среде и в которых поэтому не происходил рост, принимали за 100% ингибирование.

Биологический пример 7. Модель индуцированного опухолью остеолизиса

Показано, что модели индуцированного опухолью остеолизиса (Т1О) воспроизводят суммарное разрушение костей, наблюдающееся у страдающих раком пациентов с остеолитическим метастазированием опухолей, и эти исследования многократно описаны в литературе, посвященной бисфосфонату, и с связи с исследованием новых противоостеолитических средств. Результаты этих исследований хорошо

- 186 018917 коррелируют с клиническими данными для людей (К1т Б.-Э е! а1., 2005, Сапе. Кек., 65(9): 3707; Согеу, Е е! а1., 2003, С1ш. Сапе. Кек., 9:295; А1уагех. Е. е! а1., 2003, С1ш. Сапе. Кек., 9: 5705). Методика включает инъекцию опухолевых клеток непосредственно в проксимальную большеберцовую кость. После адаптации клетки пролиферируют и выделяют факторы, которые увеличивают активность остеокластов, что приводит к трабекулярной и кортикальной резорбции кости. После имплантации опухолевых клеток животных лечили противорезорбтивными средствами и в конце исследования по разным методикам определяли разрушение костей.

В этой методике использовали линии клеток на основе опухолевых клеток человека, и они представляли собой линии опухолей, которые предварительно модифицировали так, чтобы они экспрессировали фермент люциферазу, чтобы изучать опухолевые клетки в животном с помощью системы Хеподеп. Интенсивность сигнала также показывает, примерно сколько опухолевых клеток находится на определенном участке.

Мышам подкожно вводили 2,5 мг/кг флуниксин меглумина за 30 мин до введения клеток, чтобы обеспечить обезболивание после процедуры. Затем мышей анестезировали путем вдыхания изофлурана (при отсутствии изофлурана можно сделать инъекцию кетамина/ксилазина). Анестезированных животных помещали в положение на спине и после набора опухолевых клеток в микрошприц объемом 50 или 100 мкл, снабженный иглой 26 или 27 размера, иглу вводили через корковый слой переднего бугорка правой большеберцовой кости, вращая ее, как дрель, чтобы свести к минимуму разрушение коркового слоя. О достаточном прохождении иглы через корковый слой в костный мозг свидетельствует прекращение сопротивления введению иглы. После прохождения через корковый слой в костный мозг большеберцовой кости вводили 10-20 мкл суспензии клеток (6х10⁵ клеток МИА-МВ-231Ьис карциномы молочной железы или 3х10⁵ клеток РС-3МЬис карциномы предстательной железы). За животными наблюдали для обеспечения очевидного восстановления (использовали нагревательный коврик или лампу), пока они полностью не восстанавливались после анестезии.

Прогрессирование роста опухоли в кости можно разделить на пять стадий (стадии 0-4). Эти стадии определяются следующим образом и за ними можно следить путем сравнения с левой лапой мыши, в которую не проводили введение:

Стадия 0: Нормальное состояние отсутствие признаков изменений в кости.

Стадия 1: Неопределенное или минимальное поражение; корковый слой/структура нормальные.

Стадия 2: Явное поражение; минимальное нарушение коркового слоя/структуры.

Стадия 3: Сильное поражение; нарушение коркового слоя/структуры.

Стадия 4: Полное разрушение; отсутствие структуры, терминальная стадия.

Животных, достигших этой стадии, исключают из исследования и умерщвляют.

Для оценки роста опухоли в положении инъекции и на удаленных участках использовали фотонную визуализацию лап с применением системы Хеподеп для количественного определения опухолевых клеток в большеберцовой кости и подтверждения утечки на другие участки. Радиограммы лап снимали один раз в неделю до конца исследования с использованием рентгеновской установки Рахйтоп для оценки разрушения коркового слоя в положении инъекции. При использовании более инвазивных линий клеток, таких как РС-3М-Ьис, за поражением кости следили в течение 1-2 недель после инъекции и неделю после этого. Для линий клеток, которые медленнее приводят к поражениям, таких как МИА-МВ-231Ьис, которые не приводят к поражению костей ранее 4-5 недель после имплантации, первое радиографические исследование проводили примерно через 4 недели после имплантации в болыпеберцовую кость для определения базовых контрольных точек и затем один раз в неделю для определения поражения кости, начиная с момента времени, в который по данным модельных предварительных исследований начинается образование поражений. Например, для мышей, которым вводили МИА-МВ-231Ьис, изображение следует получать примерно через 4 недели после имплантации и получать изображение раз в неделю после этого.

Животным один или два раза в неделю любым стандартным путем можно вводить небольшие молекулы, моноклональные антитела или белки.

Конечной точкой этого исследования является момент времени, в который у большинства не подвергавшихся лечению животных (отрицательный контроль) достигается последняя стадия заболевания (стадия 4) и их умерщвляют. В этот момент оставшихся животных, участвующих в исследовании, умерщвляют независимо от стадии развития их опухолей. Исследование продолжается в течение примерно 510 недель в зависимости от использованной линии клеток. После получения заключительной рентгенограммы у животных с помощью пункции сердца отбирают кровь (для определения содержания костных маркеров в сыворотке; см. ниже). Затем заключительные рентгенограммы раздают 5 добровольцам, которые оценивают каждое изображение по описанной выше шкале. Показатели для каждой мыши усредняют и представляют в виде среднего остеолитического показателя или выраженной в процентах доли животных, у которых наблюдается тяжелый остеолизис (животные с показателями, превышающими 2).

Биологический пример 8. Исследование Ттар5Ь у мышей (1ИБ 1пс., Роийаш Н111к, ΑΖ)

Это исследование представляет собой твердофазный иммунофиксированный анализ ферментной

- 187 018917 активности для определения содержания образовавшейся из остеокластов тартрат-резистентной кислой фосфатазы 5Ь в пробах сыворотки мышей. Тгар5Ь экспрессируется резорбирующими кость остеокластами и выводится в кровоток. Таким образом, содержащаяся в сыворотке Тгар5Ь считается полезным маркером активности и количества остеокластов и резорбции кости.

При исследовании Тгар5Ь мышей используются поликлональные антитела, приготовленные с использованием рекомбинантной мышиной Тгар5Ь в качестве антигена. В этом исследовании антитела инкубировали в покрытых антикроличьим 1дС лунках для микротитрования. После промывки стандартные, контрольные и разведенные образцы сыворотки инкубировали в лунках и активность связанной Тгар5Ь определяли с использованием хромогенного субстрата для развития окраски. Реакцию останавливали и поглощение реакционной смеси исследовали с помощью считывающего устройства для планшетов для микротитрования при длине волны 405 нм. Интенсивность окраски прямо пропорциональна количеству и активности Тгар5Ь, содержащейся в образце. Путем построения зависимости, на которой по ординате расположено среднее поглощение для каждого стандарта, а по абсциссе - концентрация, по калибровочной кривой можно определить значения для неизвестных образцов и представить в Ед/л Тгар5Ь. Чувствительность анализа в этом исследовании составляет 0,1 Ед/л и отклонения для одного определения и между определениями составляют менее 10%. Обнаружено, что содержание Тгар5Ь коррелирует со средним остеолитическим показателем (определенным по рентгенограммам).

Хотя подробно описан целый ряд предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и их вариантов, для специалистов в данной области техники должны быть очевидны другие модификации и способы применения. Соответственно, следует понимать, что без отклонения от сущности настоящего изобретения или объема формулы изобретения в его эквиваленты могут быть внесены различные изменения, модификации и замены.

Выраженная в процентах ингибирующая активность соединений, указанных в табл. 2, 3 и 4, определенная при использовании в концентрации около 1 мкМ в указанных методиках исследований, описанных в биологических примерах, представлена соответственно в табл. 5, 6 и 7. Предполагается, что соединения приводящие к равному 0% ингибированию при концентрации 1 мкМ будут обладать ингибирующей активностью при более высокой концентрации. НИ означает, что это соединение не исследовано по указанной методике.

Таблица 5. Активности соединений, приведенных в табл. 2

Соединение	ΡϋΟΡΚβ	С8Р- 1К
1	ни	99
2	ни	100
3	ни	96
4	ни	100
5	ни	99

сКН	Μ-ΝΡ8- 60 СР	рС8Р1К
НИ	21	НИ
НИ	63	80
НИ	0	НИ
НИ	100	91
НИ	100	93

- 188 018917

6	НИ	85	НИ	ни	НИ
7	ни	94	ни	17	21
8	ни	99	ни	60	92
9	ни	99	ни	58	75
10	35	99	ни	62	79
И	96	99	ни	26	НИ
12	12	99	ни	30	НИ
13	65	99	ни	76	75
14	85	99	ни	56	71
15	88	100	ни	97	92
16	20	99	ни	25	81
17	10	100	85	81	94
18	35	100	ни	91	74
19	2	100	ни	36	НИ
20	0	15	ни	НИ	НИ
21	0	99	ни	55	65
22	0	21	ни	НИ	НИ
23	0	50	ни	ни	НИ
24	20	99	ни	12	НИ
25	7	98	ни	42	35
26	100	98	ни	24	НИ
27	28	99	ни	97	96
28	98	99	ни	98	88
29	51	99	ни	0	НИ
30	14	25	ни	НИ	НИ
31	НИ	100	18	57	79
32	22	100	ни	70	93
33	35	98	ни	35	83
34	89	99	ни	68	65
35	9	19	ни	ни	НИ
36	6	78	0	НИ	НИ

- 189 018917

37	16	79	НИ	НИ	ни
38	14	34	НИ	НИ	ни
39	10	67	НИ	НИ	ни
40	6	99	НИ	0	ни
41	30	100	НИ	100	94
42	12	99	НИ	100	97
43	15	26	НИ	НИ	НИ
44	15	37	НИ	НИ	НИ
45	14	И	НИ	ни	ни
46	15	94	НИ	1	ни
47	12	13	НИ	ни	ни
48	0	84	ни	0	ни
49	25	55	63	ни	ни
50	8	56	59	ни	ни
51	2	95	40	ни	ни
52	50	100	12	56	71
53	0	95	21	ни	ни
54	Ί	100	17	64	60
55	11	97	21	ни	ни
56	0	66	55	ни	ни
57	3	97	35	35	ни
58	85	98	48	30	ни
59	0	97	21	ни	ни
60	2	92	6	ни	ни
61	0	94	74	35	ни
62	5	19	7	НИ	ни
63	3	45	6	ни	ни
64	21	77	0	ни	ни
65	38	99	98	100	97
66	37	100	55	18	37
67	1	97	8	10	0

- 190 018917

68	3	99	6	18	НИ
69	0	100	0	0	НИ
70	0	99	0	0	НИ
71	0	100	27	11	НИ
72	0	100	65	48	НИ
73	2	100	21	0	НИ
74	31	100	34	14	НИ
75	0	99	7	0	ни
76	0	98	9	0	ни
77	15	100	92	79	94
78	0	87	9	ни	ни
79	0	100	31	57	94
80	0	87	7	ни	НИ
81	0	54	16	НИ	НИ
82	0	46	9	НИ	ни
83	0	99	12	26	ни
84	0	99	12	32	44
85	ни	99	79	100	98
87	ни	99	42	21	НИ
88	ни	100	98	100	96
90	ни	99	22	18	НИ
91	ни	99	93	87	97
92	ни	99	98	17	НИ
94	ни	99	14	28	НИ
95	8	98	40	НИ	НИ
96	3	99	33	75	89
97	5	99	99	67	84
98	0	26	7	НИ	НИ
99	9	63	12	ни	НИ
100	9	99	10	ни	НИ
101	91	99	85	85	91

- 191 018917

102	0	83	14	НИ	ни
103	14	60	8	НИ	ни
104	10	99	18	47	63
105	8	99	22	49	70
106	0	99	2	НИ	ни
107	0	67	8	НИ	ни
108	40	99	100	100	98
109	75	100	53	81	90
ПО	8	85	16	НИ	ни
111	2	25	15	НИ	НИ
112	5	28	0	НИ	ни
из	17	97	7	19	ни
114	15	100	92	36	НИ
115	18	99	88	21	НИ
116	18	100	100	10	ни
117	0	100	96	61	88
118	49	100	95	83	69
119	32	99	18	13	ни
120	0	75	5	НИ	ни
121	30	100	9	17	ни
122	0	100	53	19	НИ
123	2	99	15	0	ни
124	0	99	32	51	94
125	0	100	35	44	45
126	99	68	83	НИ	ни
127	20	100	81	95	95
128	83	100	90	95	95
129	34	99	92	94	92
130	25	99	87	72	85
131	55	99	96	100	98
132	58	99	98	100	98

- 192 018917

133	3	99	53	45	92
134	0	98	98	93	93
135	20	100	68	96	91
136	84	100	88	100	97
137	98	100	45	100	98
138	93	99	93	100	88
139	0	100	21	48	94
140	0	100	92	52	90
141	0	100	1	22	НИ
142	97	99	98	100	88
143	4	99	33	97	91
144	100	99	100	100	НИ
145	25	99	34	100	98
146	3	99	5	56	86
147	0	98	90	90	97
148	100	99	99	100	98
149	0	99	4	67	92
150	1	99	34	49	87
151	0	99	5	26	НИ
152	82	99	100	100	98
153	91	97	0	63	НИ
154	18	99	17	48	93
155	8	87	0	НИ	НИ
156	41	100	27	63	16
157	20	100	20	100	99
158	2	99	И	1	НИ
159	1	99	12	17	НИ
160	18	99	13	30	НИ
161	94	100	0	38	НИ

- 193 018917

Таблица 6. Активности соединений, приведенных в табл. 3

Соединение	ΡϋΟΡΚβ	С8Р- 1К	сКй	Μ-ΝΡ8-60 СР	рС8Р1К
1	7	100	36	34	НИ
2	18	100	64	НИ	НИ
3	0	100	14	89	72
4	14	99	0	15	НИ
5	29	100	0	76	79
6	29	100	61	65	74
7	9	100	12	35	НИ
8	31	95	99	0	НИ
9	84	100	14	2	НИ
10	9	67	0	НИ	НИ
11	60	100	0	69	92
12	1	95	0	НИ	НИ
13	0	93	9	НИ	НИ
14	0	96	3	НИ	ни
15	7	99	15	4	ни
16	9	99	12	30	ни
17	12	99	19	23	ни
18	23	99	80	22	ни
19	0	96	8	23	ни
20	0	76	0	НИ	ни
21	7	100	64	11	ни
22	21	100	6	36	ни
23	20	57	48	34	ни
24	8	100	40	65	80
25	33	99	65	13	ни
26	8	100	18	37	ни
27	13	100	38	71	95
28	6	100	20	53	83
29	12	100	64	48	72
30	12	100	25	28	ни

- 194 018917

31	20	100	50	57	84
32	11	100	45	65	93
33	2	100	18	54	66
34	0	100	21	43	62
35	24	100	59	56	57
36	24	100	73	85	80
37	0	55	19	НИ	ни
38	21	99	99	НИ	ни
39	5	100	60	76	61
40	18	100	92	90	92
41	0	94	52	НИ	ни
42	6	100	4	44	87
43	18	100	8	100	98
44	98	100	87	100	99
45	11	99	35	58	66
46	30	55	46	НИ	ни
47	4	100	0	55	83
48	16	99	14	26
49	12	100	21	33	77
50	14	99	13	18	НИ
51	0	95	10	НИ	НИ
52	47	100	61	47	ни
53	96	100	100	100	ни
54	65	100	40	39	ни
55	46	100	40	42	53
56	8	96	20	13	НИ
57	19	95	38	НИ	ни
58	93	100	96	100	ни
59	0	98	12	5	28
60	4	69	0	НИ	ни
61	12	95	3	ни	ни

- 195 018917

62	0	99	14	3	56
63	7	100	1	28	44
64	0	100	1	16	49
65	0	87	I	НИ	НИ
66	0	89	13	ни	НИ
67	0	55	Ί	ни	НИ
68	0	96	17	19	54
69	0	90	6	ни	НИ
70	5	94	16	ни	ни
71	1	75	13	ни	ни
72	0	95	8	ни	ни
73	5	96	13	ни	ни
74	4	79	3	ни	ни
75	2	76	и	ни	ни
76	0	64	5	ни	ни
77	2	88	7	ни	ни
78	8	88	И	ни	ни
79	0	99	6	22	34
80	14	99	0	8	19
81	6	100	71	9	18
82	0	100	31	50	92
83	3	100	8	28	62
84	14	100	45	80	90
85	0	99	8	24	46
86	32	63	15	ни	НИ
87	5	99	30	20	6
88	1	67	12	НИ	НИ
89	2	100	15	15	65
90	42	100	64	97	96
91	83	100	86	100	96
92	25	100	97	100	97

- 196 018917

93	0	100	12	23	47
94	9	100	90	17	38
95	2	100	0	60	65
96	0	70	29	НИ	НИ
97	0	100	7	50	59
98	0	60	6	ни	НИ
99	0	86	0	ни	ни
100	6	81	0	ни	НИ
101	0	99	5	20	НИ
102	9	100	0	75	88
103	7	95	0	ни	ни
104	0	86	0	ни	НИ
105	6	100	7	31	НИ
107	99	100	19	100	96
108	4	100	10	70	94
109	16	100	13	67	НИ
ПО	0	98	0	34	ни
111	71	100	76	100	98
112	5	100	8	46	90
ИЗ	0	97	6	14	НИ
114	0	100	4	86	97
115	55	100	18	97	82
116	0	100	21	41	НИ
117	48	100	70	63	92
118	25	100	18	71	67
119	0	94	1	НИ	НИ
120	0	65	0	НИ	НИ
121	0	61	4	НИ	ни
122	0	67	0	НИ	ни
123	0	62	1	НИ	ни
124	10	99	0	18	ни

- 197 018917

125	9	99	2	17	НИ
126	83	100	36	100	97
127	0	95	0	ни	НИ
128	20	100	29	82	88
129	99	100	99	НИ	НИ
130	70	100	90	79	НИ
131	23	100	35	98	96
132	30	80	18	НИ	НИ
133	14	67	19	НИ	НИ
134	13	53	11	НИ	НИ
135	И	75	21	НИ	НИ
136	0	86	3	НИ	НИ
137	2	71	8	НИ	НИ
138	37	100	100	105	НИ
139	19	100	24	46	88
140	100	100	27	25	НИ
141	80	100	100	100	99
142	84	100	100	97	96
143	22	100	63	80	90
144	12	100	38	41	НИ
145	33	100	39	58	86
146	8	100	24	32	НИ
147	100	100	93	100	97
148	2	96	23	1	НИ
149	21	100	29	48	НИ
150	2	100	24	22	НИ
151	38	100	46	43	НИ
152	21	97	25	13	ни
153	23	97	17	15	ни
154	95	100	96	86	83
155	18	99	34	0	ни

- 198 018917

156	3	100	36	33	НИ
157	17	100	43	42	ни
158	1	99	27	0	НИ
159	23	100	29	98	96
160	19	100	95	30	НИ
161	26	54	20	ни	НИ
162	30	100	20	100	99
163	39	100	32	100	99
164	87	100	79	100	100
165	83	100	83	100	98
166	0	100	13	49	78
167	0	100	16	24	НИ
168	43	100	40	100	99
169	0	75	12	НИ	НИ
170	23	100	28	100	96
171	18	100	25	96	95
172	18	100	22	100	97
173	8	100	18	52	81
174	3	86	18	НИ	НИ
175	1	100	И	17	НИ
176	0	63	12	НИ	НИ
177	0	67	15	НИ	НИ
178	-3	82	17	НИ	НИ
179	16	98	10	27	НИ
180	12	100	23	96	93
181	17	72	27	НИ	НИ
182	4	100	16	100	98
183	99	100	100	100	98
184	84	100	45	100	95
185	29	100	32	100	94
186	14	100	13	100	99

- 199 018917

187	25	100	32	100	98
188	35	100	55	38	ни
189	23	100	31	26	НИ
190	19	98	22	5	НИ
191	15	45	19	НИ	ни
192	22	99	56	14	НИ
193	15	95	27	0	ни
194	16	77	20	НИ	ни
195	25	81	90	ни	НИ
196	23	100	29	100	98
197	89	100	93	100	98
198	39	100	48	100	94
199	81	100	61	100	97
200	19	100	29	69	83
201	22	52	17	ни	НИ
202	19	100	32	17	НИ
203	15	98	22	20	ни
204	74	100	92	85	ни
205	39	100	24	96	93
206	98	100	100	100	НИ
207	72	100	36	100	98
208	80	100	99	83	НИ
209	1	100	17	36	НИ
210	26	100	19	26	ни
211	50	100	85	23	ни
212	28	100	37	97	94
213	0	100	30	34	НИ
214	13	100	30	60	76
215	80	100	100	86	НИ
216	45	100	59	98	93
217	23	99	16	0	НИ

- 200 018917

218	23	100	28	16	НИ
219	85	100	97	53	НИ
220	65	100	48	84	91
221	88	100	97	52	НИ
222	69	100	52	91	68
223	28	100	54	100	97
224	0	100	26	33	НИ
225	0	90	21	ни	НИ
226	0	80	20	ни	ни
227	47	100	100	65	ни
228	26	100	70	32	ни
229	30	100	21	80	92
230	14	100	6	58	65
231	49	100	9	100	99
232	64	100	34	100	99
233	84	100	85	59	НИ
234	56	100	64	78	ни
235	81	100	100	100	НИ
236	97	100	100	100	НИ
237	13	100	24	100	94
238	90	100	100	100	НИ
239	25	100	100	90	ни
240	16	100	21	66	71
241	23	100	25	51	65
242	35	100	97	51	НИ
243	69	100	100	76	НИ
244	35	100	25	67	85
245	21	100	16	53	81
246	82	100	100	100	НИ
247	80	100	100	100	НИ
248	41	100	33	51	39

- 201 018917

249	0	100	69	100	НИ
250	0	97	98	20	ни
251	28	100	56	80	74
252	6	100	100	81	НИ
253	6	100	100	86	НИ
254	0	100	98	100	НИ
255	8	100	92	69	ни
256	3	100	71	87	87
257	11	100	100	100	НИ
258	62	100	44	100	99
259	6	100	24	100	98
260	0	100	25	100	98
261	30	100	25	100	98
262	3	100	20	46	48
263	0	99	12	22	24
264	4	97	25	3	НИ
265	12	100	9	32	НИ
266	21	100	18	100	94
267	26	100	16	100	96
268	29	100	25	84	87
269	13	100	18	75	85
270	11	98	21	50	74
271	24	98	46	54	55
272	7	98	24	38	НИ
273	14	100	41	95	88
274	12	100	28	76	82
275	16	100	45	89	94
276	26	100	39	100	97
277	5	100	26	24	НИ
278	12	100	38	82	75
279	7	100	30	60	59

- 202 018917

280	22	100	11	100	65
281	36	100	22	100	96
282	7	99	23	22	ни
283	20	99	38	0	НИ
284	53	100	61	100	НИ
285	8	99	33	0	НИ
286	0	100	23	71	94
287	20	100	57	35	НИ
288	24	100	78	70	НИ
289	2	99	28	0	НИ
290	15	100	10	2	НИ
291	0	48	4	НИ	НИ
292	0	95	3	НИ	НИ
293	0	100	22	67	82
294	0	87	1	НИ	ни
295	0	85	5	ни	НИ
296	9	97	1	ни	НИ
297	9	98	0	42	90
298	0	98	13	41	НИ
299	57	100	32	94	95
300	0	99	2	14	НИ
301	Ί	55	0	ни	НИ
302	0	68	20	НИ	НИ
303	12	74	24	НИ	НИ
304	18	100	9	23	НИ
305	7	87	15	НИ	НИ
306	0	99	6	48	НИ
307	6	90	15	НИ	НИ
308	27	100	51	54	81
309	13	74	6	НИ	НИ
310	13	15	13	ни	НИ

- 203 018917

311	88	93	22	НИ	НИ
312	14	76	0	НИ	ни
313	2	52	23	НИ	ни
314	12	99	13	20	ни
315	0	98	17	27	ни
316	12	99	8	41	98
317	12	100	70	50	95
318	13	100	47	24	78
319	24	100	93	61	91
320	20	100	16	25	НИ
321	41	100	52	82	97
322	11	99	18	21	НИ
323	24	100	25	100	98
324	19	99	21	15	НИ
325	43	100	27	66	ни
326	7	65	44	33	81
327	0	47	6	ни	НИ
328	θ	100	14	63	80
329	17	100	59	84	92
330	8	99	41	58	50
331	10	100	41	68	79
332	10	48	38	НИ	НИ
333	6	86	21	НИ	НИ
334	15	100	20	67	71
335	0	100	21	57	50
336	14	94	23	17	НИ
337	0	95	14	19	НИ
338	52	100	51	44	ни
339	69	100	66	66	84
340	98	100	100	100	96
341	88	100	99	99	96

- 204 018917

342	61	100	84	75	87
343	28	100	59	57	ни
344	65	100	45	100	95
345	13	100	19	97	93
346	0	100	13	67	84
347	58	100	37	100	99
348	55	100	47	100	90
349	73	100	ΊΊ	100	НИ
350	91	100	100	100	НИ
351	79	100	98	100	НИ
352	74	100	45	100	97
353	100	100	100	100	НИ
354	98	100	100	100	НИ
355	27	100	27	100	99
356	99	100	100	100	НИ
357	44	100	91	100	НИ
358	99	100	100	100	НИ
359	19	100	31	95	93
360	16	100	29	100	98
361	75	100	100	ни	НИ
362	92	100	99	100	100
363	99	100	100	ни	НИ
364	100	100	100	ни	ни
365	79	100	100	100	97
366	26	100	94	100	98
367	7	100	13	81	89
368	8	100	24	12	НИ
369	12	100	26	44	НИ
370	34	100	64	60	81
371	9	100	29	69	79
372	8	100	21	75	88

Соединение	ΡϋϋΡΚ,β	С8Р- 18	οΚίι	Μ-ΝΡ8-60 СР	рС8Р1К
373	0	101	51	100	91
374	41	99	98	3	НИ
375	38	100	97	19	НИ
376	28	100	72	87	77
377	49	100	75	93	НИ
378	43	100	62	90	87
379	36	ΊΊ	16	НИ	НИ
380	49	100	53	79	94
381	20	100	30	100	99

- 205 018917

Таблица 7. Активности соединений, приведенных в табл. 4

Соединение	ΡϋΟΡΚβ	С8Р- 1К	сКй	Μ-ΝΡ8-60 СР	рС8Р1К.
1	13	100	73	50	47
2	8	80	14	НИ	НИ
3	¹	100	15	67	85
4	0	100	29	92	94
5	8	100	18	91	92
6	26	100	26	100	99
7	5	100	23	54	НИ
8	35	100	25	100	98
9	45	100	15	100	98
10	9	100	6	76	83
И	4	100	8	38	НИ
12	6	100	14	100	95
13	45	100	73	НИ	НИ
14	85	100	71	НИ	НИ
15	60	100	59	100	99
16	59	100	41	100	100
17	72	100	61	100	100

- 206 018917

18	28	100	45	100	100
19	19	100	33	100	100
20	12	100	30	100	99
21	22	100	32	ни	ни
22	90	100	89	ни	ни
23	0	100	29	7	ни
24	0	100	26	100	100
25	1	100	33	100	86
26	0	100	29	33	ни
27	0	100	67	ни	НИ
28	0	100	98	ни	НИ
29	0	100	65	73	90
30	0	100	18	73	93
31	0	96	26	НИ	НИ
32	0	100	71	ни	НИ
33	0	100	65	100	98
34	1	100	90	ни	НИ
35	90	100	46	100	98
36	26	100	45	5	НИ
37	24	100	88	ни	НИ
38	16	100	27	100	99
39	9	100	98	ни	НИ
40	0	100	27	83	96
41	19	100	66	100	97
42	28	100	28	100	99
43	0	95	14	ни	НИ
44	24	100	45	94	53
45	44	100	53	100	99
46	42	100	24	100	99
47	31	100	55	58	79
48	98	100	79	100	100
49	1	100	И	100	99
50	14	100	10	100	99

- 207 018917

51	78	100	36	100	100
52	42	100	27	100	100
53	14	100	12	100	99
54	1	100	11	100	99
55	2	100	и	100	95
56	И	100	13	100	99
57	11	100	15	100	99
58	0	100	11	100	95
59	27	100	25	100	99
60	0	100	9	100	99
61	23	100	3	100	98
62	27	100	5	97	97
63	21	100	10	100	99
64	16	100	7	91	96
65	21	100	6	100	98
66	28	100	12	100	99
67	42	100	97	100	98
68	100	100	57	100	99
69	28	100	12	100	99
70	86	100	26	100	100
71	25	100	5	73	95
72	20	100	6	65	95
73	20	100	3	56	96
74	22	100	0	60	97
75	10	99	0	0	НИ
76	15	100	8	95	96
77	25	100	6	100	99
78	71	100	7	100	100
79	28	100	2	99	99
80	25	100	0	46	НИ
81	18	100	4	87	97
82	24	100	2	92	99
83	36	100	7	100	99

- 208 018917

В описании цитирована следующая литература.

811СГГ. С.1, с1 а1., Тке с-Гт8 рто1о-опсодспс ргобис! 18 гск-Нсб Ю 1кс гсссрЮг Гог 111с топопис1еаг ркадосу!с дго\\П1 Гас!ог, С8Е 1. Сс11, 1985. 41(3): р. 665-676.

Вои88с1, М.Е. с! а1., ТтапзГотттд ро1спка1 оГ 1кс с-Гт8 ргоЮ-опсодспс (С8Е-1 гссср1ог). 1987. 325(6104): р. 549-552.

Ьсс, Р.8., с! а1., Ткс СЫ рто1оопсорго1сш 8кти1а1с8 С8Е-1 гссср1от тиШиЫдиШпакоп апб спбосу1о818, апб айспиа1с8 тасгоркадс ртокГсгакоп. Етко 1., 1999. 18(13): р. 3616-28.

1пака, Т., с! а1., Ехртс88юп оГ М-С8Е гссср1от спсобсб Ьу с-Гт8 оп 8тоо!к ти8с1с сс118 бскусб Ггот аг1сгю8с1сгокс 1с8юп. 1 Вю1 Скст, 1992. 267(В): р. 5693-9.

- 209 018917

Вакег, А.Н. е! а1., Ехргеккюп оГ !ке со1опу-кйти1а!тд Гас!ог 1 гесер!ог ίη В 1утркосу!ек. Опсодепе, 1993. 8(2): р. 371-8.

8атака, М., е! а1., Асйуайоп апк ргокТегакоп оГ 1ке 1ко1а!ек ткгодка Ьу со1опу кйти1а1тд ГасЮг-1 апк рокк1Ь1е туокетеп! оГ рго!ет ктаке С Вгат Век, 1990. 509(1): р. 119-24.

81ап1еу, Е.В., е! а1., Вю1оду апк аскоп оГ со1опу-ккти1акпд Гас1ог-1. Мо1 Вергок Беу, 1997. 46(1): р. 4-10.

Воигеке, В.Р. апк Ь.В. Вокгкскпе1кег, Еаг1у еуеп!к т М-С8Е гесер!ог Цдпакпд. Сго\\1к Еас!огк, 2000. 17(3): р. 155-66.

Ро11агк, IV., Во1е оГ со1опу-ккти1акпд Гас1ог-1 ш гергокископ апк кеуе1ортеп1. Мо1 Вергок Беу, 1997. 46(1): р. 54-60; кВсиккюп 60-1.

Ба1, Х.М., е! а1., Тагде1ек кЦгиркоп оГ 1ке тоике со1опу-ккти1акпд Гас1ог 1 гесер!ог депе геки1!к т ок!еоре!гок1к, топопис1еаг ркадосу!е кейаепсу, тсгеакек рпптйе ргодепког се11 Ггедиепаек, апк гергокискуе кеГес!к. В1оок, 2002. 99(1): р. 111-20.

8ско11, 8.М., е! а1., Апк-со1опу-ккти1акпд Гас1ог-1 апкЬоку к!а1шпд ш рптагу Ьгеак! акепосагстотак согге1а!ек \νίΩι тагкек тйатта!огу се11 1пГ111га(ек апк ргодпоак. 1 №111 Сапсег 1пк!, 1994. 86(2): р. 120-6.

Кастккг В.М., С8Е-1 апк 1!к гесер!ог т Ьгеак! сагстотак апк пеор1актк оГ 1ке Гета1е гергокискуе 1гас1. Мо1 Вергок Беу, 1997. 46(1): р. 71-4.

Ндап, Η.Υ., е! а1., Рго1о-опсодепек апк р53 рго!ет ехргеккюп ш погта1 сегу1са1 ккакйек кциатоик ер1!ке1тт апк сегу1са1 т!га-ер1!кейа1 пеор1ак1а. Еиг 1 Сапсег, 1999. 35(10): р. 1546-50.

К1гта, Ν., е! а1., Е1еуа!ек ехргеккюп оГ !ке опсодепе с-Гтк апк 1!к Ндапк, !ке тасгоркаде со1опуккти1акпд Гас!ог-1, т сегуюа1 сапсег апк !ке го1е оГ капкГогттд дго^!к Гас!ог-Ье!а1 т ткистд с-Гтк ехргеккюп. Сапсег Век, 2007. 67(5): р. 1918-26.

В1кде, 8.А., е! а1., ЕМ8 ти!акопз т туе1окукр1аккс, 1еикетю апк погта1 киЬ.)ес!к. Ргос Νι!1 Асак δα И8А, 1990. 87(4): р. 1377-80.

АЬи-БиЫег, Е.М., е! а1., Ми!акопа1 апа1ук1к оГ с1акк III гесер!ог 1угокте ктакек (С-К1Т, С-ЕМ8, ЕЬТ3) т 1кюра1Ыс туе1ойЬгок1к. Вг 1 Наета!о1, 2003. 120(3): р. 464-70.

Υηι-ΐβ, Б.Н., е! а1., Тке ге1акопкЫр Ье!^ееп рот! ти!а!юп апк аЬпогта1 ехргеккюп оГ с-Гтк опсодепе т кера!осе11и1аг сагстота. Нера!оЬШагу Рапсгеа! Б1к 1п!, 2004. 3(1): р. 86-9.

Vек!, В.В., е! а1., А 1апкксаре еГГес! т !епокупоу1а1 д1ап!-се11 !итог Ггот аскуакоп оГ С8Е1 ехргеккюп Ьу а 1гапк1оса1юп т а ттогку оГ !итог се11к. Ргос Νι!1 Асак δα И8А, 2006. 103(3): р. 690-5.

Тапака, δ., е! а1., Масгоркаде со1опу-ккти1акпд Гас!ог 1к тк1крепкаЬ1е Гог Ьо!к ргокГегакоп апк к1ГГегепкакоп оГ ок!еос1ак!ргодет!огк. 1 Скп 1пуек!, 1993. 91(1): р. 257-63.

Скоиеш, М.В., е! а1., Тке сепка1 го1е оГок!еоЬ1ак!к т !ке те!ак!ак1к оГ ргок!а!е сапсег. Сапсег Ме!ак!ак1к Веу, 2006. 25(4): р. 601-9.

Уекке11а, В.Ь. апк Е. Согеу, Тагдекпд Гас!огк туоВек ш Ьопе гетокекпд ак кеа!теп! кка!ед1ек т ргок!а!е сапсег Ьопе те!ак!ак1к. Скп Сапсег Век, 2006. 12(20 Р! 2): р. 6285к-6290к.

В1пд1е, Ь., Ν.Ι Вгстп, апк С.Е. Беток, Тке го1е оГ !итоиг-аккоаа!ек тасгоркадек т !итоиг ргодгеккюп: трксакопк Гог пса апксапсег 1кегар1ек. 1 Ра!ко1, 2002. 196(3): р. 254-65.

Ро11агк, IV., Титоиг-екиса!ек тасгоркадек ргото!е !итоиг ргодгеккюп апк те!ак!ак1к. №11 Веу Сапсег, 2004. 4(1): р. 71-8.

2тк, К., е! а1., Со1оп Сапсег Се11-Бепуек Титог Жсто^к Еас!ог-{а1рка} Мек1а!ек !ке Титог Сго\\1кРготокпд Векропке т Масгоркадек Ьу ир-геди1акпд !ке Со1опу^кти1акпд Еас!ог-1 РаИ^ауЮ, 1158/00085472ΌΛΝ-06-2295. Сапсег Век, 2007. 67(3): р. 1038-1045.

Раи1ик, Р., е! а1., Со1опу^!1ти1акпд Еас!ог-1 АпкЬоку Веуегкек Скетогек1к!апсе т Нитап МСЕ-7 Вгеак! Сапсег Хеподгайк 110, 1158/0008-5472.СΛ№-05-3523. Сапсег Век, 2006. 66(В): р. 4349-4356.

Ва1кто11, Е., К.А. Скаг1ек, апк А. Мап!оуат, δто1ке^^ηд апк ро1апхек 1пйаттайоп т !ке 1тйакоп апк рготойоп оГ тайдпап! к1кеаке. Сапсег Се11, 2005. 7(3): р. 211-7.

Мап!оуаш, А., е! а1., Тке скетокте кук!ет т кВегке Гогтк оГ тасгоркаде асйуакоп апк ро1апхакоп. Тгепкк 1ттипо1, 2004. 25(12): р. 677-86.

Ва1кто11, Е., ТЖ-афка т рготойоп апк ргодгеккюп оГ сапсег. Сапсег Ме!ак!ак1к Веу, 2006. 25(3): р. 409-16.

Сокеп, МЯ., е! а1., δΐΓΐ.ιαιιη1 Ью1п£огтакск-Ьакек кек1дп оГ ке1есйуе, 1ггеуегк1Ь1е ктаке 1пк1Ь1!огк. δαепсе, 2005. 308(5726): р. 1318-21.

ВаЬе11о, Б., е! а1., СδЕ1 депе аккоаа!ек \\кк аддгеккВе репокопкйк т !ке 1арапеке рори1акоп. Вюскет Вюркук Век Соттип, 2006. 347(3): р. 791-6.

ка Сок!а, С.Е., е! а1., Ргекепсе оГ ок!еос1ак!-11ке ти1!тис1еа!ек д1ап! се11к т !ке Ьопе апк попок!окс 1екюпк оГ Бапдегкапк се11 Ык1юсу!ок1к. 1 Ехр Мек, 2005. 201(5): р. 687-93.

Сепа, δ., е! а1., М-СδЕ петгакхакоп апк едг-1 кейаепсу ргеуеп! оуапес!оту-ткисек Ьопе 1окк. 1 Сйп 1пуек!, 2000. 105(9): р. 1279-87.

Водд1а, С, е! а1., Во1е оГ ТЖ-афка ргокистд Т-се11к т Ьопе 1окк ткисек Ьу ек!годеп кейаепсу. М1пегуа Мек, 2004, 95(2): р. 125-32.

К1!аига, Н., е! а1., М-СδЕ тек1а!ек ТНЕ-ткисек 1пйатта!огу ок!ео1ук1к. 1 С1т 1пуек!, 2005. 115(12): р. 3418-27.

- 210 018917

Оагокхстекка, А. апб 8.Н. Иа1к!оп, Мсскашктк о£ бксакс: дспебск о£ Радс!'к бксакс о£ Ьопе апб гс1а!сб б18огбег8. №11 С1ш Ргас! Кксита!о1, 2006. 2(5): р. 270-7.

Ьсккг, ЕЕ., с! а1., Сиггсп! тападстеп! о£ бса!тсп!-тбиссб Ьопе 1окк ш теотеп тейк Ьгсак! сапссг 1гса!сб ш !кс Ипкеб Ктдбот. Вг 1 Сапссг, 2006. 94(1): р. 30-5.

кск1сг· 1., с! а1., Тке саикск апб 1гса1тсп1 о£ Ьопе 1окк аккос1а!сб тейк сагстота о£ !кс Ьгсак! Сапссг Тгса! Ису, 2005. 31(2): р. 115-42.

8!оск, 8.А., с! а1., Вопс 1окк ш теп текк ргок1а!с сапссг бса!сб текк допабойорт-гскакшд когтопс адош8к. I С1ш Епбосппо1 Мс!аЬ, 2001. 86(6): р. 2787-91.

Отсек, Р., с! а1., Мсскашктк о£ б1ксакс: Мо1сси1аг 1пмдк!к ш!о акербс 1ооксптд о£ ойкоребк 1тр1ап!к. Ыа! Скп Ргас! Иксита!о1, 2007. 3(3): р. 165-71.

Сихтап-С1агк, 1.Р., с! а1., Ватегк т !кс тападстеп! о£ д1исосогбсо1б-тбиссб ок!сорогок1к. Аркпбк Иксит, 2007. 57(1): р. 140-6.

Ес1бк!сш, А.С., с! а1., Ргасбсс райсгпк ш райсп!к а! пкк £ог д1исосогбсо1б-тбиссб ок!сорогок1к. Ок!сорогок 1п!, 2005. 16(12): р. 2168-74.

КйскИп, С.Т., с! а1., Мсскашктк о£ ТЫР-а1рка- апб КАЫКЕ-тсб1а!сб ок!сос1ак!одспск1к апб Ьопе гскогрбоп ш ркопабс айкпбк. I Скп 1пуск!, 2003. 111(6): р. 821-31.

СатрЬс11, 1.К., с! а1., Тке со1опу-кбти1абпд £ас!огк апб со11адсп-тбиссб айкпбк: схассгЬайоп о£ б1ксакс Ьу М-С8Е апб С-С8Е апб гсс.|шгстсп1 £ог спбодспоик М-С8Е. I Ьсикос Вю1, 2000. 68(1): р. 144-50.

8айок, Т., с! а1., Сбпка1 мдшйсапсс о£ тсгсакеб р1акта сопссп!габоп о£ тасгоркаде со1опу-кбти1абпд £ас!ог ш рабсп!к тейк апдша рсс!опк. 1 Ат Со1 Сагбю1, 2000. 35(3): р. 655-65.

1копот1б1к, I., с! а1., 1псгсаксб сиси1а!тд С-гсасЙус рго!сш апб тасгоркадс-со1опу кйти1айпд £ас!ог агс сотр1стсп!агу ргсб1с!огк о£ 1опд-!сгт ои!сотс ш райсп!к тейк скгошс согопагу айсгу б1ксакс. Еиг Нсаг! I, 2005. 26(16): р. 1618-24.

Мигауата, Т., с! а1., 1п!гарсгйопса1 абт1шк!га!юп о£ апб-с-£тк топос1опа1 апйЬобу ргсусШк 1тба1 сусп!к о£ а!ксгодспск1к Ьи! боек по! гебисс !кс Яс о£ абуапсеб 1сккпк ш ароброргокш Е-бейскп! тке. С1Гси1акоп, 1999. 99(13): р. 1740-6.

Нао, А.к, 8.Т. Оксеп, апб Е.А. Ьшд, Ехргсккюп о£ тасгоркаде со1опу-кйти1абпд £ас!ог апб йк гссср!ог ш ткгодйа асйуабоп 1к Ипкеб !о !сга!одсп-тбиссб псигопа1 батадс. Ысигокскпсс, 2002. 112(4): р. 889-900.

Мигрку, С.М., 1г., Ь. Уапд, апб В. Согбс11, Масгоркадс со1опу-кйти1а!шд £ас!ог аидтсп!к Ьс!аату1о1б-тбиссб т!сг1сикш-1, ш!ег1сикш-6, апб пйпс ох1бс ргобисбоп Ьу ткгодба1 сс11к. 1 Вю1 Скет, 1998. 273(33): р. 20967-71.

Мигрку, С.М., 1г., с! а1., Ехргсккюп о£ тасгоркаде со1опу-кбти1абпд £ас!ог гссср!ог 1к тсгсакеб ш !кс АЬс1аРР(У717Р) (гапкдепк тоикс тобс1 о£ А1/ксппсг'к б1ксакс. Ат 1 Ра!ко1, 2000. 157(3): р. 895-904.

Каки, М., с! а1., Ату1о1б Ьс!а рго!сш бсрокйюп апб псигоп 1окк ш ок!сорсбобс (ор/ор) тке. Вгат Иск Вгат Иск Рго!ос, 2003. 12(2): р. 104-8.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, стереоизомер, таутомер или сольват формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в которой X обозначает О или 8;

И¹ выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, ацил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил;

И² выбран из группы, включающей водород, алкил; или

И¹ и И² вместе образуют гетероарильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями;

И³ выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный алкил, алкинил, замещенный алкинил, карбонитрил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероцик21 22 21 22 лил, аминогруппу, замещенную аминогруппу -ΝΡ И , в которой И и И независимо выбраны из группы, включающей водород и алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и 0-2 заместителя, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, группу -С(О)ЫИ И , в которой И и И независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гидроксигруппу, алкоксигруппу и замещенную алкоксигруппу, и где И²³ и И²⁴ необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную или замещенную

- 211 018917 гетероциклильную группу;

каждый К⁶ независимо обозначает алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, замещенную алкоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу или галоген;

η равно 0, 1 или 2;

если X обозначает О, то К⁴ обозначает водород и К⁵ обозначает водород, или К⁴ и К⁵ вместе образуют группу, выбранную из арила и замещенного арила, содержащего 1-2 заместителя;

если X обозначает 8, то К⁴ обозначает водород, а К⁵ обозначает водород, аминокарбонил, галоген, гетероарил, замещенный гетероарил, циклоалкил или замещенный циклоалкил;

алкил означает одновалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;

замещенный алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу;

алкоксигруппа означает группу -О-алкил;

замещенная алкоксигруппа означает группу -О-(замещенный алкил);

ацил означает группы Н-С(О)-, алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, циклоалкенил-С(О)-, арил-С(О)-, гетероарил-С(О)- и гетероциклил-С(О)-;

ациламиногруппа означает группы -ХК²⁰С(О)алкил, -ЫК²⁰С(О)циклоалкил,

-ХК²⁰С(О)циклоалкенил, -ЫК²⁰С(О)алкенил, -ЫК²⁰С(О)алкинил, -ХК²⁰С(О)арил, -ХК²⁰С(О)гетероарил и ХК²⁰С(О)гетероциклил, где К²⁰ обозначает водород или алкил;

ацилоксигруппа означает группы алкил-С(О)О-, алкенил-С(О)О-, алкинил-С(О)О-, арил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, циклоалкенил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О- и гетероциклил-С(О)О-;

21 22 21 22 замещенная аминогруппа означает группу -ΝΒ К , в которой К и К независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, -8О₂-алкил, -8О₂-циклоалкил, -8О₂-арил, -8О₂-гетероарил и -8О₂-гетероциклил, где К²¹ и К²² необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу, при условии что К²¹ и К²² оба не обозначают водород;

аминокарбонил означает группу ^^ΝΒ К , в которой К и К независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, и где К²³ и К²⁴ необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу;

аминосульфонил означает группу -8О₂NΒ К , в которой К и К независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероциклил, и где К²³ и К²⁴ необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу;

арил или Аг означает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, где эти конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими при условии, что присоединение происходит по ароматическому атому углерода;

замещенный арил означает арильные группы, которые содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу;

арилоксигруппа означает группу -О-арил;

алкенил означает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие не менее 1 винильной ненасыщенной группы (>С=С<);

замещенный алкенил означает алкенильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, и при условии что никакой гидроксильный или тиольный заместитель не присоединен к винильному атому углерода;

- 212 018917 алкинил означает гидрокарбильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и не менее 1 ацетиленовой ненасыщенной группы (-С^С-);

замещенный алкинил означает алкинильные группы, содержащие от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу, и при условии что никакой гидроксильный или тиольный заместитель не присоединен к ацетиленовому атому углерода;

эстерифицированная карбоксигруппа означает группы -С(О)О-алкил, -С(О)О-алкенил или С(О)О-алкинил;

циклоалкил означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, содержащие одно или несколько циклических колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы;

циклоалкенил означает неароматические циклические алкильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, одно или несколько циклических колец и содержащие в кольце по меньшей мере одну ненасыщенную связь >С=С<;

замещенный циклоалкил и замещенный циклоалкенил означает циклоалкильную или циклоалкенильную группу, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей оксогруппу, алкил, замещенный алкил, алкоксигруппу, ацил, ациламиногруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, аминосульфонил, арил, замещенный арил, арилоксигруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилоксигруппу, циклоалкенил, циклоалкенилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилоксигруппу, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилоксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу;

циклоалкилоксигруппа означает -О-циклоалкил;

циклоалкенилоксигруппа означает -О-циклоалкенил.

гетероарил означает ароматическую группу, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, где конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими и/или содержать гетероатом, при условии что присоединение происходит по атому ароматической гетероарильной группы;

замещенный гетероарил означает гетероарильные группы, которые содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей, указанных для замещенного арила;

гетероарилоксигруппа означает -О-гетероарил;

гетероциклил или гетероциклический означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную (но не ароматическую) группу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, где в конденсированных кольцевых системах одно или более колец может представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по неароматическому кольцу;

замещенный гетероциклил или замещенный гетероциклический означает гетероциклильные группы, которые содержат от 1 до 5 таких заместителей, которые указаны для замещенного циклоалкила;

гетероциклилоксигруппа означает группу -О-гетероциклил;

алкилтиогруппа означает группу -8-алкил.
2. Соединение по п.1, в котором В¹ обозначает ЬВ^1а, где Ь обозначает ковалентную связь, В^1а выбран из циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где каждый В^1а является замещенным или незамещенным.
3. Соединение по п.1 формулы (ШЬ) или его стереоизомер, таутомер, сольват или фармацевтически приемлемая соль в которой X обозначает О или 8;

В¹ выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;

В³ выбран из группы, включающей водород, галоген, замещенный алкил, карбонитрил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, аминогруппу, замещенную аминогруппу и аминокарбонил.

- 213 018917
4. Соединение, стереоизомер, таутомер или сольват формулы (V) или его фармацевтически приемлемая соль в которой X обозначает О или 8;

Я¹ обозначает -ЬЯ⁹ или алкил, содержащий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, галогеналкил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, арилоксигруппу, аминокарбонил, эстерифицированную карбоксигруппу и карбоксигруппу;

Ь обозначает ковалентную связь или алкилиден;

Я⁹ выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, тетрагидропиранил, морфолино и пиридил;

где алкил означает одновалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;

алкилиден или алкилен означает двухвалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;

алкоксигруппа означает группу -О-алкил;

аминокарбонил означает группу -С(О)ИЯ Я , в которой Я и Я независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил и циклоалкенил, и где Я²³ и Я²⁴необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу;

арил или Аг означает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, где эти конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими при условии, что присоединение происходит по ароматическому атому углерода;

арилоксигруппа означает группу -О-арил;

алкенил означает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие не менее 1 винильной ненасыщенной группы (>С=С<);

алкинил означает гидрокарбильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие не менее 1 ацетиленовой ненасыщенной группы (-С=С-);

карбоксил или карбоксигруппа означает -СООН или ее соль;

эстерифицированная карбоксигруппа означает группы -С(О)О-алкил, -С(О)О-алкенил или С(О)О-алкинил;

циклоалкил означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, содержащие одно или несколько циклических колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы;

циклоалкенил означает неароматические циклические алкильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, содержащие одно или несколько циклических колец и содержащие в кольце по меньшей мере одну ненасыщенную связь >С=С<;

замещенный циклоалкил и замещенный циклоалкенил означает циклоалкильную или циклоалкенильную группу, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, аминокарбонил, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу, тиогруппу и алкилтиогруппу;

галогеналкил означает замещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 галогенидных групп;

галогеналкоксигруппа означает замещенные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 5 галогенидных групп;

гетероциклил или гетероциклический означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную (но не ароматическую) группу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, где в конденсированных кольцевых системах одно или более колец может представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по неароматическому кольцу.

5. Соединение по п.1 или 4 или его стереоизомер, таутомер или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:

- 214 018917

Структура Название соединения Η ^Ν 4-[2-(4-Бромфениламино)бензооксазол-6илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид 4-[2-((К)-1 -Фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид Чоху-сЛ· Ν Η ΧΥ^Ν υ 4-[2-(2-Морфолин-4-ил-фениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид

о У ' ^Мсн, О 4-[2-( 1 -Тиазол-2-ил-этиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 4-[2-((8)-1-Фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ^η&γ°ΧΧ>αΡ 4-[2-(2-Хлорбензиламино)бензооксазол- 6-илокси]лиридин-2-карбоновой кислоты метиламид йУсу^ 4-(2-(2,4-Дихлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 4-[2-(3-Метилциклогексиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид .с-м-ЯуОу^-о О' 4-[2-(2-Метоксифениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 4-[2-(2-Этоксифениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид СН_} ^Н1СА 5 ^чхууг^ 4-[2-((13,23,33,5К)-2,6,6- Триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид „^чху-сЧ 4-(2-(((15,2К.,4К)-7,7-Диметилбицикло[2.2.1(гепт-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}лиридин-2карбоновой кислоты метиламид „Λ^γΟ^Ο /А снХУ ХХлХУ⁷ 4-[2-(2-Фторбензиламино)бензооксазол- 6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид „«Ч’тУ сн, м хаа у сн₃ 4-[2-(2-Метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 4-[2-((В.)-1-Нафтален-1-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 4-[2«((Я)-1-Фенилпропиламино)· бензооксазол-6-илокси]пиридин“2карбоновой кислоты метиламид ‘^хжуэ 4-(2-((3)-1-Нафтален-2-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид

- 215 018917

4-[2-(Циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 0 ΓΗ Μ У к II Αν СН, А>А н 4-(2-Циклобутиламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ηνΑύ^ΟΆγ^ο\ X сн,1д νΑ 4-(2-Циклопентиламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ΗΝ Α-γΟγ^Ο Υ 6η, V ΜΑ 4-(2-Циклогексиламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид 0 Η У Υ Τ £ Αν & 4-(2-Фениламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид Лахг>Л^а 4-[2-(4-Хлорбензиламино)бензооксазод- 6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ^н,0'Л⁰№у-“· о-сн, 4-(2-(2,4-Диметоксифениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ΎΧΓΌγΡ М-[4-(2-Циклогексиламинобензооксазол- 6-илокси)пиридин-2-ил]ацетамид Αψγνγ⁹ ^н υ μα 4- [2-(Тетрагидропиран-4-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ☆αόαΨ Оз 4-{2-[(К)-1-(2-Метоксифенил)этиламино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид νσ°ΌΑςΡ 14-{4-[2-(2-Хлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2ил 1 ацетамид Ρ 0 -^2 аЛплгР 4-[2-(2,5-Дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ЛаЛ М-{4-[2-(Циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2ил}ацетамид ο ^ΟΝ а л°ххьЛ (К)-[6-(2-Метилкарбомоилпиридин-4илокси)бензооксазол-2-иламино]фенилуксусной кислоты

- 216 018917

л 4-{2-[((К)-Метилкарбомоилфенилметил)амино]бензооксазол-6илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид 0 ,^он 4-[2-((К)-2-Г идрокси-1 -фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид сн, νΟ чДы н (8)-[6-(2-Метилкарбомоилпиридин-4илокси)бензооксазол-2иламино]фенилуксусной кислоты Й-СН, ΛυυΟΟ . 1 |Г Ύ ΊΓ \_м \=/ СН, ЧЛ/н 4-{2-[((8)-Метилкарбомоилфенилметил)амино]бензооксазол-б-илокси}пиридин2-карбоновой кислоты метиламид 4-{2-[(Пиридин-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси] пиридин-2карбоновой кислоты метиламид хХг°ХХсО 4-(2-Бензиламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ''Ло^ххсйО, 4-[2-(3-Хлорбензиламино)бензооксазол- 6-илокси]пирйДин-2-карбоновой кислоты метиламид хЪочЯ? ЬГ 4-[2-(2-Оксазол-5-ил-фениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид о сн, ν^ι 4-[2-((Р.)-3-Г идрокси-1 -фенилпропиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид Η_Ν·νγ°γ*γο 0 сн, ι!ι®1 кДЛй 4-[2-((18,28)-2-Гидроксициклогексиламино)бензооксазол-6-шгокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид метиловый эфир (В.)-[6-(2метилкарбомоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]фенилуксусной кислоты ОоО 4-[2-((К)'1-Циклогексилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид метиловый эфир (8)-[6-(2метилкарбомоилпиридин-4-илокси)бензооксазол-2-иламино]фенилуксусной кислоты о ,^ой χφΟΌλΟ 4 - [2-( (8 )-2-Г идрокси-1 -фенилэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоковой кислоты метиламид ^Η,^'\^ΑΧ°+ιΓθ 4-{2-[(Пиридин-4-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси} пиридин-2карбоновой кислоты метиламид

- 217 018917

Г~С~У н у уЦУй ^Χ_Ν 4-{2-[(Пиридин-3-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси} пиридин-2карбоновой кислоты метиламид Λχχχχθ 4-(2-(Циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты ^н’^с“^АО'°хх>й~^ 4-(2-Фенетиламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид о Ν-СН* 4-{2-[((Е)-Циклогексилметилкарбомоилметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид Луоу^⁰ 4-[2-(2-Пирро лидин-1 -илэтиламино )бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ^‘и-^чУЧ^-Оч^Ч-'О _л Ν-~^ Φ Ο>ίΤ 4-[2-(2-Пиперидин-1-илэтиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид о /^он V ХХлУ⁷ 4-[2-((8)-1-Циклогексил-2-гидроксиэтиламино)бензооксазол-6илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ⁰ <^он ХУуУ 4-[2-((К.)-1-Циклогексил-2-гидроксиэтиламино)бензооксазол-6илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид Агпху) 4-(2-( Цдклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты амид ^Ху-оуу-о О н и цу-й 4-[2-(Циклогекс-3-ениламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоковой кислоты метиламид ^Руху^йХ⁷’ 4-(2-(2,4- Дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]гтиридин-2карбоновой кислоты метиламид *ЛухжР 4-(2-(2-Бромбензиламино)бензооксазол- 6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ^Лу-охУ 4-[2-(2’Фтор-5-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид с< ^Ху^угр 4-(2-(2,6- Дихлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ЛуурчЯ, 4-(2-(2,3-Дихлорбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид

- 218 018917

Р уЯх°ХУ-|ГЯ 4-[2-(2-Хлор-6-фторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ЯуудтЯ 4-(2-(2,З-Дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид {4-[2-(Циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2ил}метанол -Ν °Ят ДУДз Циклогексилметил-[6-(2- [1,3,4]оксадиазол-2-шширидин-4илокси)бензооксазол-2-ил]амин УУПУ^э 4-[2-(Циклогексилметиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбонитрил ,Сн_э ЛужЛ н_эс 4-(2-(2,5-Диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид сн, ЯжТ 4-(2-(2,6-Диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид Т°1ЖР 4-(2-(2-Диметиламинобензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ^ΑΤ°Ό>ζΡ 4-[2-(2-аминобензиламино)бензооксазол- 6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ^ЯуууЯ 4-(2-(2,6-Дифторбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 'Луш-сЯ о 4-[2-(2-Морфолин-4-илбензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ^ТхжЯ 4-[2-(2-Метилбензиламино)бензооксазол- 6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ЖщУ =С 4-[2-(3,4-Диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид о^’о с “‘«РусуТ 4-(2-(2,З-Диметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид о^СНз Жу-А 4-(2-(2,4- Диметоксибензил амино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид

- 219 018917

'•-сн, 4-[2-(2-Этоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 0 н,с ’ й и Ύ пн ^м Ήν Н 4-(2-Изопрогтиламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид 2 сн, ^НАΝ'4χν°ν⁴Γ^Ον_ ^и и Еду “ 4-(2-Изобутиламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид <? н₃с сн_э ^н,с'^йЧуа>у 4-(2-трет-бутиламинобензооксазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид НаС. Д^^Оч^-Ч^-О у—РР ы II [ | [ /)—N МчУ кгАц ^н 4-[2-(Циклогептилметиламино)бензооксазол-б-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид Ηχιχ+Η 4-{2-[(Тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензооксазол-6-илокси}пиридин2-карбоновой кислоты метиламид 4-[2-(2-Пиразол-1 -ил-бензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид *Луох° 4-[2-(Бензилметиламино)бензооксазол-6илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид Р !— ’^ЧухЖ⁷ 4-(2-(1-Фенилпиперидин-4-иламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид Чдуан^ Циклогексилметил- {6-[2-(5-метил-1Нимидазол-2-ил)пиридин-4илокси|бензооксазол-2-ил}амин -хтудз [6-(2-аминометилпиридин-4илокси)бензооксазол-2-ил]циклогексилметиламин Сн, 4-(2-(2,4,6-Триметоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид О С1 4-(2-(5-Хлор-2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид Лухх^ 4-[2-(5-Фтор-2-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид +слх>ф Р 4-[2-(2-Фтор-6-метоксибензиламино)· бензооксазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид

- 220 018917

н_ас 4-[2-(2-Хлор-3,4-Диметоксибензилам ино)бензооксазол-6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид о 4-[2-(2-Пиперидин-1 -ил-бензиламино)бензоо ксаз о л-6- и л о кси ] п иридин-2 карбоновой кислоты метиламид н ЕДЕ ^”н ^λ~° 4- {2- [(2>3-Д игидробензо [ 1,4] диоксин-2илметил)амино]бензооксазол-6илокси}пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ►у>0 '«Ъял^ 4-[2-(2-Хлор-6-метоксибензиламино)бензооксазол-6-илокси)пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ^нцХУ ххайдР* 4-[2-(2-Хлорбензиламино)бензотиазол-6илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид АпоаА 4-[2-(Циклогексилметиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ЯоАЯ сн_э 4- {2-[(К)-1 -(2-Метоксифенил)- этиламино]бензотиазол’билокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид АганА 4-[2-(2,4-Дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид М°п^ сн₃ кЯ ЧА-г/н 4-[2-((К)-1-Фенилэтиламино)бензотиазол- 6-илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ЯгглА СНз 4-[2-(2-Метоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид х А «УСХЛ! 4-(2-Фенэтиламинобензотиазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид

- 221 018917

⁰ /=\ И/Ду ХХдаДН, 4-(2-(2,3-Дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 4-(2-Циклогексиламинобензотиазол-6илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид ? _п О-^ ЧХг Όα 4-(2-(3-Метилциклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид нЛдуУуз Д Ан К! 11 С 1 Άν он 4-(2-((18,28)-2-Гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси]пириДйн-2карбоновой кислоты метиламид ίί ад π сн, н_:у ЧАД и 4-[2-((К)-1 -Циклогексилэтиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид о _Ζ ^^^ιυύ^οΤΎαν^λμ СН, ЦА/н / 4-[2-(2,5-Дифторбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид сн₃ мД ЧАДн / 4-[2-(2-Фторбензиламино)бензотиазол-6илокси]пиридин-2-карбоновой кислоты метиламид о ^ημγΑγ°ΉγΑ ^ \ /° УД ЦХДй 4-{2-[(Тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензотиазол-6-илокси} пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 0 сн, «у ЧАДн Д О 4-[2-(2-Морфолин-4-ил-бензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ъДтеуР Ди 4-[2-(2-Пиразол-1 -илбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид 0 __ сн, Г|Д ЧАДХ. Д сн, 4'[2-(2-Диметиламинобензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид

- 222 018917

СН, ΧύχμΡ сн, 4-(2-(2,6-Диметоксибензиламино)бензотиазол-6-и локси] пиридин-2карбоновой кислоты метиламид СН, ⁰ °н ΗΝ-νγθγγνΝ^Μ СН, 4Αν н 0 н,с 4-(2-(2,5-Диметоксибензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ХгхоОл 4-(2-(2,З-Дифторбензиламино)· бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид Хг’ш-Х 4-[2-(Циклогептилметил амино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид гХолФ 4-(2-(2,6-Дифтор-бензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид о _ ишп⁵ 4-{2-[(Пиридин-2-илметил)амино]бензотиазол-б-илокси }пиридин-2карбоновой кислоты метиламид н₃С 4-(2-(3,4-Дим етоксибензиламино)” бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид ⁰ /=х сн, N О ЦкХй1 о О 4-[2-(2-Пиперидин-1-ил-бензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид л, и· ио~й 4- {2-[(Пиридин-3-илметил)амино] бензотиазол-6-илокси} пиридин-2карбоновой кислоты метиламид о Ης ΗΝ-\>γ⁰γ=νθ СН, N О кЛХн'Х' 4-(2-((1 К,2К)-2-Г идроксициклогекси ламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид С1 ш'З 4-(2-(2,6-Дихлорбензиламино)бензотиазол-6-илокси]пиридин-2карбоновой кислоты метиламид - 4-(2-(циклогексилметиламино)- бензотиазол-6-ил0кси)-К-(2метоксиэтил)пиридин-2-карбоксамид 4-(2-(циклогексилметиламино)бензотиазол-6-илокси)-14-(2(ди м ети лами но)этил)пир и ди н -2 карбоксамид 4-[2-(4-Сульфонамидобензиламино)бензотиазол-6-илокси]пнридин-2карбоновой кислоты метиламид

- 223 018917

О но СН, М кдX—⁷ 4-(2-((1 К,2К)-2*гидроксициклогексиламино)бензо[0]оксазол-6-илокси)-Кметилпиколинамид О ⁰ { н ί Т II Г ^—N он ΧΑ-ν η ¢5)-4-(2-(1-гидрокси-З-фснилпропан-2иламино)бензо[с1]оксазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид ^νΌ°Όλ?<^ (5)-4-(2-(1-циклогексилэтиламино) бензо[0]оксазол-6-илокси)’Т4метилпиколинамид о ό 4-(2-((1 К,2 К.)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[0]тназол-6-илокси)-Х,Кдмметилпиколинамид Ад χχχ^°^Η Ы-циклопропил-4-(2-(( 1 К.,2К)-2гидроксициклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6-илокси)пиколинамид

сн_э Хктгу- 4-(2-(( 1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6-илокси)-М-( 1 метилпиперидин-3-ил)пиколинамид ОуСН, ₀*^Ν·Χγ^Ο-<γν Н н > ) 1. II />-н он ?4-(2-ацетамидоэтил)-4-(2-((1К,2К.)-2гидроксициклогексиламино)бензо[с!]тиазол-6-илоксй)пиколинамид 4-(2-(( 1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[Н]тиазол-6-илокси)-К-(2(пирролидин-1 -ил)этил)пиколинамид 0 γ ^н х идд^™ 4-(2-(( 1 К,2К.)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-М((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиколинамид о X ^н М кДд^н 4-(2-(( 1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[с!]тиазол-6-илокси)-Ь1((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)диколинамид 0 _нс.мСО*ХХ ОдХ* X 4-(2-(( 1 Я,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6-илокси)-Х1-(( 1 метилпиперидин-4-ил)метил)пиколинамид 0 М-метил-4-(2-(фениламино)бензо[0]- тиазол-6-илокси)пиколинамид О ^НАн'\^°ТО⁵М Вг 4-(2-(2-бромфениламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид 4-(2-(2-изопропилфениламино)бензо[ё]тиазол-6-илокси)->1метилпиколинамид

- 224 018917

4-(2-(2-трет-бутилфениламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Ь1метилпиколинамид ϊ Γ·° Ο ι , ί ^Ν А ж ₆ И-метил-4-(2-(2-морфолинофениламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиколинамид 4-(2-(2-этоксифениламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид Α>8 й М-метил-4-(2-(2-феноксифениламино)бензо[4]тиазол-6илокси)пиколинамид ? ΓΑ ΗΝ'Α’ΧΓθγ^Τ'Χ '-' СН, Αί η 4-(2-(3-хлорфениламино)бензо [с1]тиазол-6-илокси)-Н“ метилпиколинамид Ζ7·\ СН, 9 \/”° ηνу®Аг'°ТАг\ ⁷сн, н,Д кДцА 4-(2-(3-метоксифениламино)бензо[с!]тиазол-6-илокси)-Кметилпиколинамид ? Ο Я'» СН, Ν,_> 4><ц Η Λ 4-(2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)бензо[0]тиазол-6-илокси)-Нметилпиколинамид 9 Γ%Ί ™ ι4γ^ού4'4 сн, «4 кАЧ М-метил-4-(2-(3-(пирролндин-1ил)фениламино)бензо[с1]тиазол-6’ илокси)пиколинамид о ГУО сн, Μ кД_мА М-метил-4-(2-(3-морфолинофениламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)пиколинамид

- 225 018917

Λ ο ΗΝ-^νν ^ΝΗ 4-(2-(3-карбомоилфениламино)бензо[с!]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид С Ν—¹ ГН μ ί к к л/~Ν СН_? Ид/ η 4-(2-(3-хлор-4-морфолинофениламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)^метилпиколинамид Си, о К,™. НН^АуУ₁'⁰'Г%Г\ X⁷ СН, Ν,,ί ΧΧ_Ν^Η 4-(2-(3,5-диметоксифениламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид О 5 ί5 ^нг,'тУг°уЭгУ ' сн, ЦТ кДУй №метил-4-(2-(4-морфолинофениламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамид А Р Ххау - (К)-4-(2-(2-гидрокси-2фенилэтиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)-Ы-метилпиколинамид 1 0. уДгаХ» (К)’4-(2-(1-циклогексил-2гидроксиэтиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)-><-метилпиколинамид уХхУ- (8)-4-(2-(1 -циклогексил-2гидроксиэтиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)-К-метилпиколинамид ΗΑ,,ΛγγΟγγγ _н (X и 1 кН ζ>-Ν Ν-' νΧ 4Α_ν >1-метил-4“(2-(2-(пиррол идин-ΙΗπίφβΗΗπβΜΗΗοίδβΗβοΙ^ΙτΗΗΒοπ-όилокси)пиколинамид 0 Η ₃ С Ν ⁰ γ%τ- ® Η ^н μ υΧβ Ν-этил-4-(2-(( 1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамид

- 226 018917

0 Ο'Ρχτ Ίζχ,Υ^οπ 4-(2-((11Х2К.)-2-гидрокси- цикл0гексиламино)бензо[(1]-тиазол-6илокси)-М-(2,2,2-трифторэтил)пиколинамид ^иЛСг 4-(2-(( 1 К,2К.)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)-Ы-пропилпиколинамид ^4°Ό0Αί· М-(циклопропилметил)-4-(2-(( 11<,2К)-2гидроксициклогексиламино)бензо[<1]лиазол-6-илокси)-пиколинамид Хж·· 4-(2-((1 К.,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)-Ы-изопропилпиколинамид 4 Ху-0>.№ \Λν η К-(циклогексилметил)-6-(2-(4-фенил- 1 Н-имидазол-2-ил)пиридин-4- илокси)бензо[4]тиазол-2-амин н_эс 14,0-^4 _ / \ йЛгу тГтУм^З ΤΑν Η №(циклогексилметил)-6-(2-(4,5диметил-1 Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[д]тиазол-2-амин ЧтОУХ №(циклогексилметил)-6-(3фторпиридин-4-илокси)бензо[с1]тиазол-2-амин 4-(2-(2-гидрокси-3-морфолино· пропиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)-№метилпиколинамид ХсХ М-метил-4-(2-(2-феннлпропан-2иламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)пиколинамид

- 227 018917

н₃с ^н Я ия №(циклогексилметил)-6-(2-(4-метил- 1 Н-имидазол-2-ил)пнридин-4- илокси)бензо[с1]тиазол-2-амин 0 А\ААГ\-Я ^н V 1ДЯ 4-(2-(циклопропилметиламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид О А° Ж’ОА “ 4-(2-(2-ацетамидоэтиламино)бензо[д]тиазол-6-идокси)-1<метилпиколинамид ί о аж К-метил*4-(2-(2-морфолиноэтиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)пиколинамид Аж⁰ (К)^-метил-4-(2-((тетрагидрофуран-2ил)метщтамино)бензо[с1]тиазол-6“ илокси)пиколинамид ”А-\УО>С^ ЧЯ-Ν ^н (8)-М-метил-4-(2-((тетрагидрофуран-2ил)метиламино)бензо[0]тиазол-6илокси)пиколинамид 5 0 АЖ М-метил-4-(2-(2-(пирролидин-1 ил)этиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)пиколинамид ι О «ΜγΥγγ, А ^н V 1ЛЯ ЬЕметил-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)бензо[д]тиазол-6илокси)пиколинамид №метил-4-(2-((1-метилпиперидин-4ил)метиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)пиколинамид

- 228 018917

4-(2-((1 -ацетилпнперидин-4ил)метиламино)бензо[й]тиазол-6илокси)-№-метилпиколинамид ί? он ΝνΧ \Χν ^Η 4-(2-(2-гидроксиэтиламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид Ά°χχΧ’· Ы-метил-4-(2-(2-(1-метилпирролидин-2ил)этиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиколинамид θ /-ои η Τ| | X ζ*—ν ^Ν·χΑ ΛίΑ-Ν Η 4-(2-(3-гидроксипропил амино) бензо[ё]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид 9 ( Ν— ^н’^с-н\^°уу\ ^€Ηύ ^н V 1АЛ 4-(2-(1 -этилпиперидин-3иламино)бензо[0]тиазол-6-илокси)-Нметилпиколинамид Япж” 4-(2-(2-метоксиэтиламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид сн₃ 'ΛτοΑ 1Ч-метил-4-(2-(( 1 -метилпиперидин-3ил)метиламино)бензо[<3]тиазол-6илокси)пиколинамид ^ΗΛ Η н5с-)_й СН, о / у_с⁵н Лж ' Ν-ΜβΤΗΠ-4-(2-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4иламино)бензо[(1]тиазол-6илокси)пиколинамид ^Ааи? СН, (8.)-4-(2-(( 1 -этилпирролидин-2ил)метиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)-№метилпиколинамид

- 229 018917

0 /О ^н м Тал <^ν сн₃ (8)-4-(2-((1 -эти лпирролидин-2- ил)метиламино)бензо[с!]тиазол-6илокси)-М-метилпиколинамид 0 нс Н,С. ’ >~СН_;: ^н V 1АДй 4-(2-(изопропиламино)-бензо[б]тиазол- 6-илокси)-1^-метилпиколинамид 2 СН_Э ^н М ТАЛ ^СНз 4-(2-(изобутиламино)бензо[д]тиазол-б- илокси)-К-метилпиколинамид ^Η ₃°-_ΝΑΛγ·°γγ-5 Я ^н V 1Ж, 4-(2-(циклогексил(метил)амино) бензо[с!]тиазол-6-илокси)-Нметилпиколинамид УУ СН_Э 4-(2-(бензил(метил)амино)бензо[4]тиазол-6-илокси)->1метилпиколинамид '^с ж А_ 1У-метил-4-(2-(3-фенилпропиламино)бензо[с!]тиазол-6илокси)пиколинамид О Α= ЖхА‘ ]<-метил-4-(2-(2-(метилсульфонил)- этиламино)бензо[4]тиазол-6- илокси)пиколинамид = д’ Жж 4-(2-(4,4-дифторциклогексиламино) бензо[д]тиазол-6-илокси)-Мметилликолинамид ° Уо ^н М ТАДй М-метил-4-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-3иламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиколинамид

- 230 018917

0 — Ы-метил-4-(2-((2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)метиламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-пиколинамид ‘ЛхауХ’ М-метил-4-(2-((6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)метиламино)бензо[6]тиазол-6-илокси)-пиколинамид ι О 4-(2-(циклогептиламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)-Ыметилгшколинамид сн₃0 ^Ν-Ή МХ СН^ 4-(2-((2-метоксибензил)(метил)амино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид 0—ч Ν '--( ^ОН ‘И’ТХХ 4-(2-(2-гидрокси- 1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этиламино)-бензо[<1]тиазол6-илокси)-М-метилпиколинамид ХсгтхХЧ 4-(2-(би(циклогсксан)-2иламино)бензо[с1]тиазол-6-илокси)-Ь1метилпиколинамид ? ^он^'“γνγνΗΗ ^н V КДУй 4-(2-(2-гидрокси-1 -(тетрагидрофуран-3ил)этиламино)бензо[с!]тиазол-6илокси)-К-метилпиколинамид ыи₂ Ή°ό:Η 4-(2-((1 з,4з)-4амин0циклогексиламино)бензо[6]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид 9 ^СН3 ^'Ν-^^νθν^ν⁸^ ^/—^ ^н М 1ДУй ^он (К)-4-(2-(2-гидроксипропиламино)бензо[с1]тиазол-6-илокси)’>1метиппиколинамид

- 231 018917

9 сн, ^н и °^н ($)-4-(2-(2-гидроксипропиламино)бензо[0]тиазол-6-илокси)->4метилпиколинамид ⁰ н,сТ’ ^Η^“Ν'^>Αν^Ο Υ-Αγ-Μ 3 \ н и ил °^н (В.)-4-(2-(1-гидрокси-3-метилбутан-2иламино)бензо[ё]тиазол-6-илокси)-Ь1метилпиколинамид сн₃ ^н'ЧАу<у°=уузУ$-\ ^н и хда он ($)-4-(2-( 1-гидрокси-3-метилбутан-2иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)->1метилпиколинамид ^н’^с'ыХ<У^э'уч_гз )—\ ^н V ХАА он (8)-4-(2-( 1 -гидроксипропан-2иламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Нметилпиколинамид СНз «.А’-су.Ч (К)-4-(2-( 1 -гидроксибутан-2иламино)бензо[0]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид СН, ^н V 1ДА (8)-4-(2-( 1 -гидроксибутан-2иламино)бензо[и]тиазол-6-илокси)-Ь1метилпиколинамид . р АжЛ (К)-4-(2-(2-гидрокси-2фенилэтиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)-№-метилпиколинамид 1 >-νΡ АЖЛ 4-(2-((18,28)-1 -гидрокси-3-метокси-1 фенилпропан-2-иламинс)5ензо[с1]тиазол-0-илокси)-Мметилпиколинамид АА '‘АжА (К.)-4-(2-(1-гидрокси-3-фенилпропан-2иламино)бензо[с!]тиазол-6-илоксй)-Нметилпиколинамид

- 232 018917

^нЛухх*-г« (8)-4-(2-( 1 -гидрокси-З-фенилпропан-2иламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид 0 оДХХХО ^он (К.)-4-(2-(2-гидрокси-1 фенилэтиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)-Г<-метилпиколинамид 0 О ^н 77 иО& °^н (8)-4-(2-(2-гидрокси-1 фенилэтиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)-М-метилпиколинамид о 9 н₃с )=/ ^Н1С'мЪ|-Ж'°№^чг⁵<_ X» ^н Ю ООй ^он 4-(2-((1 К, 28)-1 -гидрокси-1 фенилпропан-2-иламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-Цметилпиколинамид /~т 9 н,с )=/ ‘ О' ХХО '°^н 4-(2-((18,2К)-1 “Гидрокси-1фенилпропан-2-иламино)бензо[0]тиазол-6-илокси)-1^,'1метилпиколинамид н,с У-сн₃ №^ХгО” (К)-4-(2-( 1 -гидрокси-4-метилпентан-2иламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид _о Н_зс__СН₃ ^Ч'^С ' Ν ⁰ ν’Ο'·'⁵ \ ⁴ ^н 17 Хал« ^он 4-(2-((28,38)-1 -гидрокси-3-метилпентан-2-иламино)бензо[(1]тиазол-6илокси)-Ы-метилпиколинамид Н₃С сн, ί н,с-Х ³ ^Ηί0~Ν'\<ν^ογ^,!>τ'®ν_ Га ^н ν ион ^он (К)-4-(2-(1-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-иламино)-бензо[с1]тиазол-6илокси)-М-метилпиколинамид ж Е ^н 17 ίΧΟ ^он (8)-4-(2-( 1 -циклогексил-3-гидроксипропан-2-иламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)-1Ч-метилпиколинамид

- 233 018917

н,с сн. ° Н,сА л ,0 ,уЧ_:; 5 }-^ н Т I II Г Αν он (8)-4-(2-( 1-гидрокси-3,3-диметилбутан-2-иламино)бензо[4]тиазол-6йлокси)-м-метилпиколинамид я° о /\ ^сн’ ^Н1Сд\^/У°Х\'\ ин] I I /)— N 4-(2-((18,45)-4-ацетамидоциклогексиламино)бензо[сЦтиазол-6-илокси)-Нметилпиколинамид Н //° Ν-< о ΛΆ ^сн’ ^н’Ч^Г^Г³и ^н м иху 4-(2-((1 г,4г)-4-ацетамидоциклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)->1метилпиколинамид сн_г О ъ 9 н,с )=< '“ЛГАНА”' 4-(2-(1-(2,5-диметоксифенил)-1 - гидроксипропан-2-иламино)6ензо[с1]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид О Р 4-(2-(2-гидрокси-3-феноксипропиламино)бензо[с!]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид он аУоаР 4-(2-((1г,4г)-4-гидрокси- циклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6- илокси)-М-метилпиколинамид н,с о У™³ ^Н’^С'М'0<Ч'°Ч^Чт'³\ У' н г 1 1 Г А» он ^ΝΆ А'-/ н (5)-4-(2-( 1 -гидрокси-4-метилпентан-2иламино)бензо[с1]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид η он ^НзС'М'хУХ^ОчУ⁵>г'\ /—( ,^снз ^н Μ ΙΛΧ ⁰ 4-(2-(2-гидрокси-3-метоксипропиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)-М-метилпиколинамид ^н:^Х/А'/уЗ Ϊ-Ρ^{η н} м их и 4-(2-(( 1 К.,2Я,45)-бицикло[2.2.1 ]-гептан- 2-иламино)бензо[<3]тиазол-6-илокси)-М- метилпиколинамид

- 234 018917

1 О 4-(2-(циклооктиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид н,с о х__сн ¹ ”^ЛО' ΌΑ 4-(2-(изопентиламино)бензо[с1]тиазол- 6-илокси)-М-метилпиколинамид аЧхоУ⁰ (8)-4-(2-( 1 -циклогексилэтиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-1Чметилпиколинамид ИХ н Дсн₃/Н_оУоУ 4-(2-((18,4з)-4’изобутирамидоциклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)-К-метилпиколинамид сн, й<^СН ^ΡΤίΧη Ν-метил-4-(2-(( 18,4з)-4-(3метилбутанамидо)циклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)пиколинамид Ό _и Ч_очку-ууР Ν-метил-4-(2-(( 18,48)-4-((К)тетрагидрофуран-2-карбоксоамидо)циклогексиламино)бензо[с!]тиазол-6илокси)-пиколинамид . X чЯу-оуР 4-(2-((18,4з)-4-бензамидоциклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Ь·!метилпиколинамид у 'ЪХслР Ν-Μβτιυι-4-(2-((1Κ,4δ)-4-((8)тетрагидрофуран-2-карбоксоамидо)циклогексиламино)бензо[<1]тиазол-билокси)пиколинамид аЧг’тОЗтЧ 4-(2-(бензиламино)бензо[б]тиазол-6- илокси)-1Ч-метилпиколинамид

- 235 018917

Ό4 1Х-метил-4-(2-(пиридин-4илметиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)пиколинамид ΟθχχΟ 4-(2-((18,4К.)-бицикло[2.2.1]гептан-2иламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид α—ΡΛ ⁰ \=< μ α ^н и μο 4-(2-(2,6-дихлорфенэтиламино)бензо[<Цтиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид - Ρ ''«'РУ'СсУй >1-метил-4-(2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран- 4-ил)этиламино)-бензо[с1]тиазол-6илокси)пиколинамид ^НзС'ы'^ЦрО^х0ОО'\ ^ζ Η I ϊ ί ί /)— Ν ОН ^νΌ ΟΟ-ν η (8)-4-(2-(2-гидрокси-2- фенилэтиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)-1Ч-метилпиколинамид /=Ν ο Ο ^н μ υο °^η 4-(2-(2-гидрокси-1-(пиридин-3ил)этиламино)бензо[0]тиазол-6илокси)-Ь1-метилпиколинамид ο Η0^^\ 4-(2-(( 1 К, 28)-2-гидрокси-1,2,3,4тетрагидронафтален-1иламино)бензо[с!]тиазол-б-илокси)-Мметилпиколинамид Ν Ν '‘ЛуаО Ы-метил-4-(2-(2-(пиразин-2ил)этиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиколинамид сн, Η ^Н ₃С-( ^н ν ил (к)-М-метил-4-(2-(3-метилбутан-2иламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиколинамид

- 236 018917

СН, н Н,С-( Γσ-α+ί (8)-Ы-метил-4-(2-(3-метилбутан-2иламино)бензо[д]тиазол-6илокси)пиколинамид 6-(3-бромпиридин-4-илокси)-М(циклогексилметил)бензо[4]тиазол-2амин 6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-М(циклогексилметил)бензо[ё]тиазол-2амин Γ-ζνθ'/χ-³ УЧ ϊ 1 Ίί Αν 4-(2-(циклогексидметиламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)пиколинонитрил 4-(2-( 1 -((1К,48)-бицикло[2.2.1]гептан- 2-ил)этиламино)бензо[б]тиазол-6- илокси)-Я-метилпиколинамид .сн, Г¹} *Ύγ^ογγ\ ^н V 1дуу^н (1 К,2Е.)-2-(6-(2-( 1 -метил-1 Н-имидазол- 2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[0]тиазол- 2-иламино)циклогексанол %4τΎ^ογ%-®> η V Хлууи (1В.,2К.)-2-(6-(2-(пиразин-2-ил)пиридин- 4-илокси)бензо[д]тиазол-2- иламино)циклогексанол Ν~, <'1 _η ⁵ τΐΆθΎΆΆ ^ΗЛ 1 Γ Αν он Υ V- (1К,2к)-2-(6-(2-(тиазол-5-ил)пиридин- 4-илокси)бензо[6]тиазол-2иламино)циклогексанол сн, 4^·} ^ΐΎθΊΓΤ^Ν он ^Ν-> (1 К,2К)-2-(6-(2-( 1 -метил-1 Н-имидазол- 5-ил)пиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол- 2-иламино)циклогексанол

- 237 018917

/=Ν ^'УЧ''⁵·, η Μ (1 К.,2В.)-2-(6-(2-(тиазол-4-ил)пиридин- 4-илокси)бензо[4]тиазол-2- иламино)циклогексанол <Π ! ] ( 4 «-Ν ΟΗ \>Ν 5—; (1 К.,2К)-2-(6-(2-(тиазол-2-и л)пиридин- 4-илокси)бензо[с1]тиазол-2иламино)циклогексанол ΗΐΝ^Χ ^ΧΓΎθΤΤΜ °^η (1К.,2К)-2-(6-(2-(1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)циклогексанол н,с Π η с ' ^ν'τΛ⁴Τ'°Χ^4!’Γ⁸·^^η Η Ιι 3- Ν ΟΗ Ч-Х ΧΧ-Η (1К.,2К.)-2-(6-(2-(5-этил-4-метил-1Нимидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)циклогексанол Ν& иг._. ³Χ“Ο ΙΎΤΎ/Χν ^-⁷ Ν-ч^ ΧίΧ~Ν ^Η »-N-(1 -циклогексилэтил )-6-(2-(1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[(1]тиазол-2-амин ο Χ'^Ν·γ·^Ν4 ХУХХу (1К,2К)-2-(6-(6'-морфолино-2,3'бипиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)циклогексанол ^[\утх^°^н (1К.,2К)-2-(6-(2-циклогексенилпиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)циклогексанол ХУтуу (1 Е.,2К.)-2-(6-(2-циклопропилпиридин- 4-илокси)бензо[4]тиазол-2- иламино)циклогексанол Η 0'^θ4Ύ^^Ν> ^:^’Ху'⁰’Сх-у^н (1 К,2К.)-2-(6-(6'-метокси-2,3 бипиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)циклогексанол

- 238 018917

И /АN ОН 'Ο-Ν (1К,2К.)-2-(6-(2’-фтор-2,4’-бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)циклогексанол оОЯ'хУ ХУУ^^он (1 К,2К)-2-(6-(3^|-фтор-2^г-морфолино- 2,4'-бипиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол-2-иламино)циклогексанол ρ ν, Αϋχ- (1К.,2К)-2-(6-(6'-фтор-2,3-бипиридин-4илокси)бензо[ё]тиазол-2иламино)циклогексанол Ο»γν^ονν® ч_н V иАуи (1 К.,2К)-2-(6-(2-(пиперидин-1 - ил)пириди-4-илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)циклогексанол <р ΑΑΥΑΑ °^н \τΑ~ν 5—с (1К,2К.)-2-(6-(2-морфолинопиридин-4илокси)бензо[ё]тиазол-2иламино)циклогексанол °» н V V, ^νΟ°ΑΑ^ Ν-((Κ)-1-(4-(2-((1 К_?2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)пирролидин-3“ ил)ацетамид ' °ош>· 1Ч-((8)“1“(4-(2“((1К.₅2й.)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)пирролидин-3ил)ацетамид ^р·. стга! ^Ν ίΎ°ΤΓϊ А” он Ό О-ν \-χ (1 К.,2К.)-2-(6-(2,2'-бипиридин-4илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)циклогексанол ^нз^с~\ ^'А°'ОАу^ь (1 К.,2К)-2-(6-(2-( 1 -этил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[с1]тиазол-2иламино)циклогексанол

- 239 018917

н Ν-Ν .ХсУД· (1К,2В.)-2-(6-(3-(1Н-пиразол-4- ил)пиридин-4-илокси)бензо[д]тиазол-2иламино)циклогексанол Н₃С Ν-Μ (1К.,2К)-2-(6-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-4-илокси)-бензо[д]тиазол- 2-иламино)-циклогексанол (1 К,2Я)-2-(6-(3,3' -бипиридин-4илокси)бензо[с!]тиазол-2иламино)циклогексанол Ν=ι Н₃С'М Χ^ΊΡΊΑν он ^МУ УЧ' X) (1К,2К)-2-(6-(3-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)пиридин-4-илокси)-бензо[<1]тиазол2-иламино)-циклогексанол Ν ,ίΑ θΊΓΥ²·^ ^οη (1К,2К)-2-(6-(3,4'-бипиридин-4илокси)бензо[с!]тиазол-2иламино)цикло гексанол Уд (1К,2К)-2-(6-(6'амино-3,3'-бипиридин- 4-илокси)бензо[д]тиазол-2иламино)циклогексанол ХоУд- (1 К,2К)-2-(6-(3-циклопропил пиридин- 4-илокси)бензо[ё]тиазол-2- иламино)циклогексанол °У ^Ν^⁴γχ4>χ°·γ-^<%ϊγ-·⁵ Η У X Υ X У. θ^Η (1К.,2К)-2-(6-(2-(2-морфолино- пиримидин-5-ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиазол-2иламино)циклогексанол ОХГ-^У (8)-Ν-( 1 -циклогексилэтил)-6-(6'морфолино-2,3’-бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2-амин

- 240 018917

Ν-Я ЕАн Η 6-(2-( 1 Н-тетразол-5-ил)пиридин-4илокси)-Ы-(циклогексилметил)бензо[(1]тиазол-2-амин М-(циклогексилметил)-6-(2метилпиридин-4илокси)бензо[д]тиазол-2-амин (1 К,2К)-2-(6-(2-метилпиридин-4илокси)бензо[с!]тиазол-2иламино)циклогексанол Ρ υ ιλ¥^ν^°^η (1К,2К)-2-(6-(3-фторпиридин-4илокси)бензо[д]тиазол-2иламино)циклогексанол 4-(2-((1 К, 68)-6-карбомоилциклогекс-3ениламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)Ν-метилпиколинамид 0 Х^С-_ЫЯЧ/°ЖЖ2 н 0 ” XX 4-(2-((1 К.,6К)-6-карбомоилциклогекс-3ениламино)бензо[с!]тиазол-6-илокси)Ν-метилпиколинамид Ρ СН, 4-(2-(2-фтор-6-метоксибензиламино)бензо[ё]тиазол-6-илокси)-Кметилпиколинамид .Сху- (1К,2К.)-2-(6-(3-бромпиридин-4илокси)бензо[с!]тиазол-2иламино)циклогексанол (1 К.,2К.)-2-(6-(2-хлорпиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)циклогексанол

- 241 018917

4-(2-(( 18,28)-2-гидроксидиклогексиламино)бензо[й]тиазол-6илокси)пиколинонитрил ^н м 1ДЯу^н (18,2К)-2-(6-(2-(4-метил-1Н-имидазол- 2-ил)пиридин-4-илокси)бензо[с1]тиазол- 2-иламино)циклогексанол «V Плу (1К,28)-2-(6-(2-(4,5-диметил-1Нимидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[с!]тиазол-2иламино)циклогексанол Ля Хот хллл°^ня я (1 К,28.)-2-(6-(2-(4,5,6,7-тетрагидро-1 Нбензо[4]имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол ^Η·^Ν·γΑ ЯЛТХ>!у^н (18,28)-2-( 6-(6'амино-2,3'-бипиридин- 4-илокси)бензо[с1]тиазол-2иламино)цикло гексанол ^0,ЯХХЯ (1К,28)-2-(6-(2-(1Н-имидазол-1- ил)пиридин-4-илокси)бензо[(1]тиазол-2иламино)циклогексанол жоя^ю (8)-6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-Ь!-(1циклогексилэтил)бензо[с!]тиазол-2амин Ν- ^СН’ ^и.О'ЛЛ>Ч^н (18,28)-2-( 6-(2-(1 -мети л- 1Н-пиразол-5ил)пиридин-4-илокси)-бензо[д]тиазол2-иламино)-никлогексанол СН, _Ол..₅кЯ-Я ν^*τΆ Η ^н и ияуи (18,28)-2-(6-(2-(4,5-диэтил-1 Нимидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)циклогексанол

- 242 018917

г Αννν . ^н V ХХу^н (1 К,2К)-2-(6-(2-( 5-метил-4-пропил- 1Нимидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиазол-2иламино)циклогексанол ?ΐί ^НА ЛЛ йЧутухХЗ ΝχΧ Η (8)-1А(1-циклогексилэтил)-6-(2-(4метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиазол-2-амин нДЧж ’ХЗ ^н ν Хал (8)-Ь1-(1-циклогексилэтил)-6-(2-(4,5диметил-1 Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[д]тиазол-2-амин сн₃ ^Η.=^Α.^,0 5 ^Н,<Ш ^й О ХХл ($)Ч4-(1-циклогексилэтил)-6-(2“(4-этиЛ“ 5-метил-1Н-имидазол-2-ил)лиридин-4- илокси)бензо[д]тиазол-2-амин СИ ^НАЖ\ иЧухтхА) (8)-Ν-( 1 -циклогексилэтил)-6-(2(4,5,6,7-тетрагидро-1Нбензо[4]имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазол-2-амин сн, ^м=%-/7 _п ^НЧ^Л ^Ν4> ΑΑν ^Н (8)-№(1-циклогексилэтил)-6-(2-(4,5диэтил-1 Н-имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазол-2-амин н,с ? ^ΝΑ ХА/ ^н (8)-№(1-циклогексилэтил)-6-(2-(1пропил-1 Н-гтиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[0]тиазол-2-амин л-к Г II ^нзС /~\ ^ΑνγνχλΟ ^ΝΆ ХА/ н (8)-6-(2,ЗМ5ипиридин-4-илокси)->1-(1циклогексилэтил)бензо[с1]тиазол-2амин АА) н,с з—X XX хх ХА (8)-6-(2,4М5ипиридин-4-илокси)-М-( Iциклогексилэтил)бензо[с!]тиазол-2амин

- 243 018917

Н,№ _ Ν. ('!..,_:„_3τ._ΛΛ^Η=ΑΠ Ο Ο·,γΐ ' (8)-6-(6'амино-2,3'-бипиридин-4илокси)-ЬГ-(1 -циклогексилэтил)бензо[с!]тиазол-2-амин лЛ ^Н*Ж~\ Аж-ν η (8)-Ν-( 1 -циклогексилэтил )-6-(2-( 1 метил-1 Н-пиразол-5-ил)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиазол-2-амин ь, мЧи (8)-6-(2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)пиридин-4-илокси)-1<’( 1 циклогексилэтил )беизо[с!]тиазо л-2амин ^нз^с г о н.с >—< АхоЖ³ (8)-Ν-( 1 -циклогексилэтил)-6-(6'метокси-2,3'-бипиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2-амин Тейтум °« (1К,2К)-2-(6-(2,4'-бипиридин-4илокси)бензо[6]тиазол-2иламино)циклогексанол ^νί ЖАч-. _н Ди ХХлу (I К,2К)-2-(6-(2-( 1 -пропил-1 Н-пиразол- 4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[с1]тиазол- 2-иламино)циклогексанол V ^Ν УтГ^Т ° ⁵\ ^н н/ и илу^н (1К.,2Я)-2-(6-(2-(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)циклогексанол Агх»_к (1К,2К)-2-(6-(2-(Ш-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)пиридин-4илокси)бензо[с!]тиазол’2иламино)циклогексанол ^ГТ ^чЛА'°г№, ^нм ижуи (1К,2Е)-2-(6-(2-(пиримидин-5ил)пиридин-4-илокси)бензо[с1]тиазол-2иламино)циклогексанол

- 244 018917

сн, V Υ ~ί| V ТАДуи (1Κ,2Κ)-2-(6-(2-(2- (диметиламино)пиримидин-5ил)пиридин-4-илокси)бензо[(1]тиазол-2иламино)циклогексанол V ΧΑΛ^Ν^^0Η 4-(2-((1Κ,2Κ.)-2гидроксициклогексил амино) бензо^тиазол-б-илоксиД.З'· бипиридин-б'-карбонитрил ^θΧΎθΥΧΧ ^οη ^ΝΥ -Υ-Ν ν_τ (1К,2К)-2-(6-(2-(4-фторфенил)пиридин- 4-илокси)бензо[с1]тиазол-2- иламино)циклогексанол Π’ΧΑγγθγ'Υ'Λ ^Η Μ 1ДХй 4-(2-(2-циклопропилэтиламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид ΥΥ ο σΧλΗ» 4-(2-((1 К,2й)-2-ги дроксициклогексиламино)-бензо[0]тиазол-6-илокси)-Мметилникотинамид ο _₃ Ω ^НШ Ωγχ^η> 4-(2-((18,2К.)-2-аминоциклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид 9 ( \-он ^нм^'Хт'’⁰''ХрХ_РА^/СН, Ν..Υ 1ДДн 4-(2-(3-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Мметилп иколинамид 2 η Ο-^ΝΗ’ ^Ηΐ/ Ύ'·γ γχχ_,/ сн, м.Д ΎΛ-ν η 4-(2-(3-аминоциклогексиламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)-Ь1м ети л п и ко ли н ам и д ϊ ο ^и’^|'ХХтД «7 сн3 ΧίΑ-Ν ^{Η Η} СН3 4-(2-((18,2К)-2-ацетамидоциклогексил амино)бензо[<1]тиазол-6илокси)-1\(-метил11иколинамид

- 245 018917

8 ГМ Μγγγγ,Μ Г^сн· сн, н 4-(2-(3-ацетамидоцикл огексиламино)бензо(с1]тиазол-б-йлокси)-Ь1метилпиколинамид ϊ о ^нхГГУ°'СХ⁵^^ы ' СН₃ н 4-(2-((1 К,2К.)-2-аминоциклогексиламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)-14метилликолинамид Ч'О ΧΧΧιΡι-ζ_Η> 4-(2-(( 1 К,2К.)-2-ацетамидоциклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)-К-метилпиколинамид “кСРХХмРгд. Ы-метил-4-(2-((18,2К)-2(метилсульфонамидо)циклогексиламино)бензо[(1]тиазол-6илокси)пиколинамид _н„\^0^₅ О у снДу ХлДй К_о ^сн’ 4-(2-(( 18,2К.)-2-(3-изо пропилуреидо)циклогексиламино)бензо[б]тиазол-6илокси)-М-метилпиколинамид ? Оа° ^н? 'τ^θΎ^ν’ΑΝ ^сн* СН, Ν^ 4Αν н (К)-4-(2-(1 -ацетилгтиперидин-3иламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)-Нметилпиколинамид 0 Я^М’^'СНз (К)-4-(2-( 1 -ацетилпиррол идин-3 иламино)бензо[ё]тиазол-6-илокси)^метилпиколинамид ° Ои° ГмуМтАГ' ^сн· он, мД чА|4 н (8)-4-(2-( 1 -ацетилпиперидин-3иламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид 0 ? Дг ^СНэ У’тСфГ (8)-4-(2-( 1 -ацетиллирролидин-Зиламино)бензо[б]тиазол-6-илокси)->1метилпиколинамид

- 246 018917

о, >-сн, /—Ν 4-(2-(1-ацетилпиперидин-4иламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-Нметилпиколинамид нЛгууцуЯР⁰ сн, О-νΗ н Ы-метил-4-(2-(( 18,28)-2-((8)тетрагидрофуран-2-карбоксоамидо)циклогексиламино)бензо[6]тиазол-6илокси)пиколинамид ны'^Чу^Оу^Ч-'Ч /Р СН₃ ΚίΧ^Η н У-сн, Н₃С 4-(2-((18,2К)-2-изобутирамидоциклогексиламино)-бензо[с!]тиазол-6илокси)-Ы-метилпиколинамид нч'^УУ^У’⁰Р СН, Ν.Ή Χίί^Ν ^{Н Н} '__( см. №метил-4-(2-((15,2К)-2’(3’Метилбутанамидо)циклогексиламино)бензо[Д]тиазол’6-илокси)пиколинамид ЧСХ Пу^ 4-(2-((18,2К)-2-бензамидоциклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)->1-метилпиколинамид ΧχΗ<», №метил-4-(2-(( 18,2К)-2-((5)-1 метиллирролидин’2-карбоксамидо)циклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)пиколинамид /А и / ^η^'Ύ^°Ύ^<:Υ'³Ηλι СН, ΗΑν Н К-метил-4-(2-(2-(пиридин-2ил)этиламино)бензо[с!]тиазол-6илокси)пиколинамид 0 О ^НЯХУ ххн К-метил-4-(2-(2-(пиридин-3ил)этиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)пиколинамид о О ЯХУ ССуи К-метил-4-(2-(2-(пиридиН’4ил)этиламино)бензо[й]тиазол-6илокси)пиколинамид

- 247 018917

Υ. А 4-(2-(2-метоксифенэтиламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид К-метил-4-(2-((15,28)-2-фенилциклопропиламино)бензо[с1]тйазол-6илокси)пиколинамид о О ^ну Ζ⁴» СН₃ Α^νΗ 4-(2-(2-хлорфенэтиламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-Мм етилп иколи намид СН_Д Аж ^η 4-(2-(( 18,28)-2-гидроксициклопентиламино)бензо[с!]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид ΗίΑτν^ογγΜ Ρο„ СН, Η 4-(2-((18,2К)-2-гидроксициклопентиламино)бензо[0]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид нАжЛЖ^г'Л 0 сн₅ УД ЯДА °^Η 4-(2-((1 К, 2К)-2-гидрокси- циклопентиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)-№метилпиколинамид ^η?ΡύγταΡ-Α СН, Π-,.< ‘..^--Ν Η Η 5 ¹ ЬТ-метил-4-(2-((1К.,2К)-2(метилсульфонамидо)циклогексиламино)бензо[(1]тиазол-6илокси)пиколинамид <Χ-^Υ'γ⁵. Α ,0 АД ΙΛΑ Асн, Н₃С 4-(2-(( 1 В.,2к)-2-изобутирамидоциклогексиламино)бензо[д]тиазол-6илокси)^-метилпиколинамид 2 _η ну /=\ Ατ°γγ_Ηφ сн, χ. γ М-Ги_сл (8)-4-(2-(1-(2-метоксифенил)- этиламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)-1Чметилпиколинамид

- 248 018917

НМ-\ду-⁰'₁Уу-5 /Е 9 1 1! Г^-Ν Ν-5-СН, сн₃ ΙΑν Н н “ ³ 1Ч-метил-4-(2-((18,28)-2-(метилсульфонамидо)циклогексиламино)бензо[д]тиазол-6-илокси)пиколинамид г-\ 9 9 ( М-5-СН_э ^Η/γΎ°ΥΥν»ί ° СН, Ь|Д хДн Н (8)-И-метил-4-(2-( 1 -(мети лсульфонил)пиперидин-3-иламино)бензо[0]тиазол6-илокси)пиколинамид 0 ГХн ^ΗΝ τΓνθ'Γν^Ν^- СН₃ N.^^0 N (8)-Ы-метил-4-(2-(пиперидин-3иламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиколинамид /—ν 0 9 < сн₃ гХу-СО-» “У (8)-4-(2-(1 -(изопропи лкарбомоил)пиперидин-3-иламино)бензо[0]тиазол6-илокси)-Н-метилпиколинамид 9 ς ⁴νΟ ΗΝ^>4^χν°><ν\ λ-^/ Осн_зсн,17 170 ^н,с (8)-4-(2-(1 -изобуттирилпиперидин-3иламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид 0x01 (8)-4-(2-(1 -(циклопентанкарбонил)пиперидин-3-иламино)бензо[с1]тиазол6-илокси)-М-метилпиколинамид 0x01 (8)-4-(2-( 1 -бензоилпиперидин-3иламино)бензо[0]тиазол-6-илокси)-1Чметилпиколинамид огаД) М-(циклогексилметил)-6-(2- (метиламино)пиридин-4илокси)бензо[с1]тиазол-2-амин Η 17 ΪΧο-θ Ы-(циклогексилметил)-6-(2- (этиламино)пиридин-4- илокси)бензо[4]тиазол-2-амин

- 249 018917

_{8 н} О ΧΧΛνχχ М-(циклогексилметил)-6-(2-( 1 -метил- 1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-4- илокси)бензо[4]тиазол-2-амин .^Ν«=1 М ТДЛуу 6-(2-( 1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)-М-(циклогексилметил)бензо[<1]тиазол-2-амин о θ'Ίί^τ'^ ^н 1Д ΓΧχν/χ 1Ч-(циклогексилметил)-6-(2-(оксазол-2ил)пиридин-4-илокси)-бензо[<1]тиазол2-амин Ν^, ИХ-Ν Λ _л л „ Λαχχ·^ (1К,2К)-2-(6-(2-(1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[с1]тиазол-2иламино)циклогексанол θΊΟ^ΧΧ-Α^οπ (1К,2К)-2-(6-(2,ЗГбипиридин-4илокси)бензо[д]тиазол-2-иламино)циклогексанол ^Η;ΝγΝ ^Ν'^Α>·Άγ° γΆγ-5 Η V ΤΧ^°^Η (1К,2К)-2-(6-(2-(2-аминопйримидин-5ил)пиридин-4-илокси)-бензо[б]тиазол2-иламино)циклогексанол А Ο V 1X4 ^0Η (К)-2-циклогексил-2-(6-(2-(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)этанол _Ν н.с сн, ^Η’° ^Ν’'^ίτίΆ°ΎΆ^δ \4—⁴V Ιχ-4 ^0Η (28,38)-3-метил-2-(6-(2-(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)пентан-1 -ол /А н_эс-к, 4 _{Λ η} _ „ \_^ ^ΊΓΎ ιΓΤ^ °^η (8)-2-(6-(2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)-3-фенилпропан-1-ол

- 250 018917

СН, _И.»Х о _л УХ-. аСХ ТС хи °^н (8)-3-метил-2-(6-(2-(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)бутан-1 -ол .% О ΗΧ-Ν А л „ \„ . ⁵ АаЯуАА 7^хΠ Т Υ £ /Ям ОН Νχ> О-Ν н (8)-2-циклогексил-2-(6-(2-( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-4- илокси)бензо [б]тиазол-2иламино)этанол ·^Νϊί нс /—\ ^н’^с'^г<Лж-^су№ ИЗ «ΎΪΎη МчЯ ΕΛν Н (Κ.)-Ν-( 1 -циклогексилэтил)-6-(2-( 1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо [<1]тиазол-2-амин Н_ЭС. 1 / ^СН, I Т ϊ I Ям °^нМ-чЯ Я'М Н (К)-4-метил-2-(6-(2-(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[0]тиазол-2иламино)пентан-1-ол у 9 ^Η,ε·^Ν.=ζ--.,ζ_! Ο,ζ, ₅ рГ ххия °^н (5)-2-(6-(2-(1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)-1 -фенилэтанол н,с №, Я н,с-н .-1 ,. η аГТ XX ^зн',1 Ά-Ν н (8)-4-метил-2-(6-(2-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[с!]тиазол-2“ иламино)пентан-1-ол СН₃ Н_зс-Х Νί- ''АлуОл^з _н '111 Ям он мЯ Μ-Ν (1 К, 2К)-2-(6-(2-(1 -изобутил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[б]тиазол-2иламино)циклогексанол Νβη ΗΝ 2 А '^Ύ'Αθ'τΑτΑ ^н ι 1 /У-ν он ^ΝΆ >-,( ΛΖ (1 К,2К)-2-(6-(2-(1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[с1]тиазол-2иламино)циклогексанол /-0 у о КС-Ν X _{п л} / Аж 6-(2-(1 -метил-1 Н-пиразол-4- ил)пиридин-4-илокси)-61-(2- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)этил)бензо[<1]тиазол-2-амин

- 251 018917

О ХХч 1Ч-циклогептил-6-(2-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2-амин % А, н₃с-\5 _{п л ^}_/ ³ Ό' ΌΟ Ы-изопентил-6-(2-(1-метил-1Н-пиразол- 4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол2-амин /—\ 9 ^η>Ρτό>γ ° (8)-4-(2-( 1 -(циклопропилсульфонил)пипервдин-3-иламино)бензо[(1]тиазол6-илокси)-Н-метилпиколинамид (1к,2К)-2-(6-(2-(метиламино)пиридин- 4-илокеи)бензо[4]тиазол-2- иламино)циклогексанол и (1К,2В.)-2-(6-(2-(этиламино)пиридин-4илокси)бензо[6]тиазол-2иламино)циклогексанол Ό°-αλ4 Ъ-метил-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)метиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)пиколинамид Г°\ ] 1 II I /— ч он «Э кА. (1К.,2К)-2-(6-(2-(фуран-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)циклогексанол Г9 Рсг’ПУС» (1К,2К.)-2-(6-(2-(оксазол-2-ил)пиридин4-илокеи)бензо[<1]тиазол-2иламино)циклогексанол (8)-Ν-( 1 -(циклопропилсульфонил)пиперидин-3-ил)-6-(2-(1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2-амин

- 252 018917

0 сн, ν,Α ОН, 4-(2-(циклогексилметиламино)-4метилбензо[д]тиазол-6-илокси)-Ыметилпиколинамид о __ сн, Ν-А ЧЛ-мН С1 4-(4-хлор-2-(циклогексилметиламино)бензо|<3]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид О Вг НО, Χχ'ΡΧ ΧίΧ,Λίί'θ 4-(7-бром-2-(( 1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)-1Ч-метилпиколинамид о сн₃ но. ΧΧ/ΌΟί-Ό 4-(2-(( 1 Е,2К)-2-гидрокси- циклогексиламино)-7метилбензо[с!]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид о οι но, нм^''Ау°у-. 5 } \ бн,м 4-(7-хлор-2-((1К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)-Ы-метилпиколинамид о __ -ЖофХ 4-(2-(циклогексилметиламино)-5фторбензо[с!]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид 4-(2-(циклогекеилметиламино)бензо[4]тиазол-6-илокси)-Мизобутоксипиколинамид Χ^%Χγ°γ·γ γ ^Η Μ 10.γ^{,ίΗ 0Η} 4-(2-((1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6-илокси)-Ь1изобутоксипиколинамид ΟΙίιγθΙ οΟ^-ΊΤΌ^ (1 К,2К)-2-(6-(2'-морфолино-2,4'бипиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол2-иламино)циклогексанол

- 253 018917

Ν-’Χ СГига! (1К_?2К)-2-(6-(2'-(пнрро ли дин-1-ил)- 2_^4’-биπиρидин-4-илοκси)’ бензо[4]тиазол-2-иламино)циклогексанол ^СТ' л ихдху™ (1к,2К)-2-(6-(2’-(диметиламино)-2,4'бипиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол2-иламино)цикло гексанол у-—. СЬга1 И ТТН .ОН О-Ν (1К,2К.)-2-(6-(6'-(пирролидин-1-ил)- 2,3'-бипиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол-2-иламино)циклогексанол СИ, СЫга1 -Ν^^ίΧ. н,с γΧι У Т Т 1 ^-Ν ОН ^Ν-Χ ΧΑν (1й,2К.)-2-(6-(6'-(диметиламино)-2,3'бипиридин-4-илокси)бензо[4]тиазоЛ’ 2-илам ино)ииклогексанол СИига! Оуу ^УХ--Ч-0у>хЛ и О ПХу* (1К,2К)-2-(6-(6'-(пиперидин-1-ил)2,3’-бипиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол-2-иламино)циклогексанол о’-алг³ М-(циклогексилметил)-6-(пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2-амин „ №, сЛУ'³' *^с / /„,-.<μ-’. X 6 О ХУлй (8)-6-(2-(1 -метил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)-М-( 1 (метилсульфонил)пиперидин-Зил)бензо[4]тиазол-2-амин ν„ /_ ,. 8>.СН«а1 'Ά-γθΥν^Χ ^г V 1ДЛ (8)-Ν-( 1 -(этилсульфонил)пиперидин3-ил)-6-(2-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол2-амин

- 254 018917

Гн 4Х-^Р СГига) I^м»! |Г он о О ΑΑν θ 4-фтор-3-(4-(2-(( 1 К,2К)-2- гидроксициклогексиламино) бензо[с!]тиазол-6-илокси)пиридин-2ил)-Ы,1Ч-диметилбензамид <рн_а [О ’ Ги ХХлу¹ 3-(4-(2-((1 К,2К.)-2-гидроксициклогексилам ино)бензо[4]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)-М,1Чдиметилбензамид __ .^гч, ΟΗιμι Т ’ Т 1 I А” ^ои о Ό4θ (3-(4-(2-(( 1К»2Я)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[<1]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)фенил)(пирролидин-1 -ил)метанон ^Х СИга! γ 1 Г || ААхч/ЖуХЛ н π Υ Ύ Υ [ АЙ он о Ό О_Г|' (3-(4-(2-((1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)фенил)(морфолино)метанон л<Х А-Ч СМЙ 1 1 Г Й Α ^Ν уАхХ- 0 --ХХр- 5 _н ” « 1 Ан он 0 νΟ БА-Ы (4-(2-((1К.,2К.)-2-гидрокеициклогекеиламино)бензо[с1]тиазол-6илокси)-2,3'-бипиридин-5'ил)(морфолино)метанон 0 СЕнг·) СН, Π,,Α.ζ'λζ·;.,-! μ О С'х'о 4-(4-(2-((1 К, 2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[с!]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)-Г4А1диметилбензамид 0 СЬ|га1 _н 0 ХА^у* (4-(4-(2-(( 1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[б]тиазол-билокси)пиридин-2-ил)фенил)(пирролидин-1-ил)метанон 0 СНиП ^С-Я^Ч^О-уиХ^.5 и О ХХАу (4-(4-(2-((1 К, 2 К.)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[0]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)фенил)(морфолино)метанон

- 255 018917

Сй|га1 н И >-N он <м--н £- (1К,2К.)-2-(6-(2-(1Н-пиразол-5- ил)пиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол· 2-иламино)циклогексанол С1цга1 “Цу-тХ? Ху~-_М н (8)-4-(2-( 1 -циклогексилэтиламино)бензо[с!]тиазол-6-илокси)пиколинонитрил „ 1—У СП1га1 ^нз%АдуОуД,/ У ^н V МУ ^он 4-(2-((1 К, 2К)-2-гидроксициклогексиламино)-1-оксо-бензо[<1]тиазол-6илокси)-Ы-метилпиколинамид / \ СЙ1ГЭ1 ^4ϊ°^Ν'^ν^ΐγ^ο'ι<^ΐγ·³4 V Хлл -°^н ((18,28)-2-(6-(2-( 1 -метил-1 Н-пиразол4-ил)пиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол-2-иламино)циклогексил)метанол Н_аС-д СГ1га1 ХгоРН³ (8)-М-(1-циклогексилэтил)-6-(2-(1этил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2-амин _ННЧ| С-4пга1 Г Ζ>-Ν РН ^МУ УУ ух 4-(4-(2-((1 К,2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[д]тиазол-6илокси)пирмдин-2-ил)пиридин-2(1Н)он Р С1тга1 Х/м^ογν\ н ν и%у^н (1К.,2К)-2-(6-(5’-фтор-2,3'-бипиридин- 4-илокси)бензо[6]тиазол-2- иламино)циклогексаиол ₀-СН₃ СГпгаЗ ^Ν<./-.γ,..-·-^:-..γ-„.ϊ _н I Т Т Г Ум он ^мУ УУ уу (1В.,2К)-2-(6-(5'-метокси-2,3'бипиридин-4-илокси)бензо[4]тиазол2-иламино)циклогексанол

- 256 018917

С1ига1 Я? ж- 5-(4-(2-(( 1 К.,2К.)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[4]тиазол-6илокси)пиридин-2-ил)пиридин-2( 1Н)он Н,С С1ига1 ' Н,с \ Г^СН'· V ТХ^й ^он (К)-4-метил-2-(6-(2-(1 -пропил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-4илокси)бензо[с!]тиазол-2иламино)пентан-1 -ол Н₃С Стига, ?~^сн’ ^Ν4,Χ.Α-^Ο·_ν---4,. 3 Χχ |1 Т Έ Г _Ζ)-Ν ОН ^ΝχΧ ΧΛΧ (К.)-2-(6-(6'амино-2,3'-бипиридин-4илокси)бензо[с1]тиазол-2-иламино)-4метилпентан-1 -ол сн, н,с с^Л|Га1 к э ЭгугтЛн он «Я РЯ-Ν Н (К.)-2-(6-(2-(1 -этил- 1Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[с!]тиазол2-иламино)-4-метилпентан-1 -ол 0 7-х С|»1 ^НЯ^Л1ГЯ^ОТЯЯЖ ^н м цели ^он 4-(2-(( 18_>2К)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6-илокси)-Мметилпиколинамид; 4-(2-((1 К,28)-2-гидроксициклогексиламино)бензо[с1]тиазол-6“ИЛОКСи)-Мметилпиколинамид М Н_зс СГига! X Х^Нз ^н*^с Ν'^Χγθγ'χ-'Λ н ι 1 )-Ν ОН ^ΝχΧ ΧΧ-κ ^н (К)-2-(6-(2-(4-этил-5-мети л-1Нимидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[0]тиазол-2-иламино)-4метилпентан-1-ол ί—\ О О СИ|га1 < Ν-δ' ^:|\ЯЛчх%Я >—¹ ОН, XX их (8)-6-(2-хлорпиридин-4-илокси)-1У-( 1 - (этилсульфонил)пиперидин-З- ил)бензо[<1]тиазол-2-амин я яЛ ^ΗΝ τΓν°νν^ε° и их (8)-6-(2-( 1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-4илокси)-М-(1-(этилсульфонил)пиперидин-3-ил)бензо[д]тиазол-2амин

- 257 018917

Ч 1 0-0 А 0 «с ХХо (8)-Ν-( 1 -(этилсульфонил)пиперидин3-ил)-6-(2-(1 -пропил-1 Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол2-амин ПО ЛМууУу V а о ио^мн (8)-6-(2-( 1-этил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-4-илокси)-М-( 1 (этилсульфонил)пиперидин-Зил)бензо[с!]тиазол-2-амин ь р ^н и · ,.ζ> ^νη °^н (К)-4-метил-2-(6-(2-(4-метил-1Н- имидазол-2-ил)пиридин-4илокси)бензо[4]тиазол-2иламино)пентан-1 -ол сн нВ /У- ΝΗ ОН ЧА/ (К)-4-метил-2-(6-(2-(4,5,6,7- тетрагидро-1Н-бензо[д]имидазол-2ил)пиридин-4-илокси)бензо[ё]тиазол2-иламино)пентан-1 -ол V ХЛА^Ц^Н (1К,2К)-2-(6-(ггиридин-4-илокси)бензо[д]тиазол-2-иламино)циклогексанол ХХ'НХгХ™ -°^н ^Ν·4 Ο+νθ (1К.,2К)-2-(6-(2-(3-метоксипроп-1- инил)пиридин-4-илокси)· бензо[с!]тиазол-2-иламино)циклогексанол Μ ΧΧΙ>^Νθ^0Η (1К,28.)-2-(6-(2-(3- (диметиламино)проп-1 -инил)пиридин-4-илокси)-бензо[<1]тиазол-2иламино)циклогексанол ν υχ^Νβ°^Η (1К,2К)-2-(6-(2-(циклопропилэтинил)пиридин-4-илокси)бензо[<1]тиазол-2-иламино)циклогексанол

(1 К,2к)-2-(6-(2-этинилпиридин-4илокси)бензо[<1]тиазол-2иламино)циклогексанол

6. Соединение по п.1, или его сольват, или фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
7. Соединение по п.1, или его сольват, или фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой
8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, его стереоизомер, таутомер, сольват или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения нарушения, опосредуемого С8Е-1К, у человека или животного.
10. Применение по п.9, где нарушение, опосредуемое С8Е-1К, представляет собой остеопороз, болезнь костей Педжета, разрежение кости вследствие противораковой терапии, перипростатический остеолизис, вызванный глюкокортикоидами остеопороз, ревматоидный артрит, псориатический артрит,

- 258 018917 остеоартрит, воспалительный артрит или воспаление.
11. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (ШЬ) в которой X обозначает 8;

В¹ выбран из группы, включающей циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил и замещенный гетероциклил;

В³ выбран из группы, включающей замещенный алкил, карбонитрил, гетероарил, замещенный гетероарил, ациламиногруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, замещенный сульфонил и аминокарбонил.
12. Соединение по п.11, в котором В³ представляет собой аминокарбонил.
13. Соединение по п.12, в котором В³ представляет собой -С(О)КНСН₃.
14. Соединение по п.11, в котором В³ выбран из группы, включающей пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-3-ил, пиримидин-2-ил, тиазолил, тетразолил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-3-ил, пиразинил, фенил, тетрагидропиридин, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин, фуранил, оксазол, оксадиазол, циклопропил, циклогексил, циклогексенил, пиперидинил, морфолино, тетрагидро-1Н-бензо[б]имидазол, пирролидинил, пиперазинил и пиперазин-2-он, где каждый В³ является замещенным или незамещенным.
15. Соединение формулы (11а) или его фармацевтически приемлемая соль к¹² в которой X обозначает О или 8;

штриховые линии обозначают насыщенные связи;

Ь обозначает ковалентную связь или алкилиден, содержащий 1-6 атомов углерода;

В¹⁰, В¹¹ и В¹² независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, алкил, алкоксигруппу и аминогруппу;

В³ выбран из группы, включающей карбонитрил, гетероарил, замещенный гетероарил, ациламиногруппу и аминокарбонил;

где алкил означает одновалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;

алкилиден или алкилен означает двухвалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;

алкоксигруппа означает группу -О-алкил;

ациламиногруппа означает группы -КВ²⁰С(О)алкил, -КВ²⁰С(О)циклоалкил,

-КВ²⁰С(О)циклоалкенил, -КВ²⁰С(О)алкенил, -КВ²⁰С(О)алкинил, -ИВ²⁰С(О)арил, -КВ²⁰С(О)гетероарил и КВ²⁰С(О)гетероциклил, где В²⁰ обозначает водород или алкил;

23 24 23 24 аминокарбонил означает группу -С(О)КВ В , в которой В и В независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил, гетероциклил, и где В²³ и В²⁴ необязательно связаны друг с другом и вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциклильную группу;

арил или Аг означает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, где эти конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими при условии, что присоединение происходит по ароматическому атому углерода;

алкенил означает алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие не менее 1 винильной ненасыщенной группы (>С=С<);

алкинил означает гидрокарбильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие не менее 1 ацетиленовой ненасыщенной группы (-С=С-);

эстерифицированная карбоксигруппа означает группы -С(О)О-алкил, -С(О)О-алкенил или С(О)О-алкинил;

циклоалкил означает циклические алкильные группы, содержащие от 3 до 10 атомов углерода, содержащие одно или несколько циклических колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы;

циклоалкенил означает неароматические циклические алкильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, содержащие одно или несколько циклических колец и содержащие в кольце по меньшей мере одну ненасыщенную связь >С=С<;

гетероарил означает ароматическую группу, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу, содержащую одно

- 259 018917 кольцо или несколько конденсированных колец, где конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими и/или содержать гетероатом, при условии что присоединение происходит по атому ароматической гетероарильной группы;

замещенный гетероарил означает гетероарильные группы, которые содержат от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксигруппу, аминогруппу, замещенную аминогруппу, карбоксигруппу, эстерифицированную карбоксигруппу, цианогруппу, галоген, гидроксигруппу и алкилтиогруппу;

гетероциклил или гетероциклический означает насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную (но не ароматическую) группу, содержащую одно кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные, мостиковые и спирановые кольцевые системы, содержащую в кольце от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, где в конденсированных кольцевых системах одно или более колец может представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что присоединение происходит по неароматическому кольцу;

алкилтиогруппа означает группу -5-алкил.
16. Соединение по п.15, в котором X обозначает 5.
17. Соединение по п.15, в котором К¹⁰, К¹¹ и К¹² независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, алкил и алкоксигруппу.
18. Соединение по п.17, в котором Ь обозначает ковалентную связь.
19. Соединение по п.17, в котором Ь обозначает метилен.
20. Соединение по п.18, в котором К¹⁰, К¹¹ и К¹² независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксигруппу, алкил и алкоксигруппу.
21. Соединение по п.20, в котором по меньшей мере один из К¹⁰ , К¹¹ и К¹² обозначает гидроксигруппу.
22. Соединение по п.17, в котором К³ представляет собой -С(О)ЯНСН₃.
23. Соединение по п.17, в котором К³ представляет собой карбонитрил, гетероарил или замещенный гетероарил.