EA024251B1 - 8-[-3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

8-[-3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA024251B1
EA024251B1 EA201001167A EA201001167A EA024251B1 EA 024251 B1 EA024251 B1 EA 024251B1 EA 201001167 A EA201001167 A EA 201001167A EA 201001167 A EA201001167 A EA 201001167A EA 024251 B1 EA024251 B1 EA 024251B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
xanthine
mass spectrum
tert
silica gel
Prior art date
Application number
EA201001167A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001167A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Эльке Лангкопф
Маттиас Эккхард
Михаэль Марк
Роланд Майер
Ральф Рихард Германн Лотц
Мохаммад Тадайён
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31947613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024251(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE10238243A external-priority patent/DE10238243A1/de
Priority claimed from DE10312353A external-priority patent/DE10312353A1/de
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA201001167A1 publication Critical patent/EA201001167A1/ru
Publication of EA024251B1 publication Critical patent/EA024251B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/12—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1, 3, and 7, e.g. caffeine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

В патенте описаны замещенные ксантины общей формулы (I)в которой R-Rимеют указанные в пп.1-16 формулы изобретения значения, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их пролекарства и их соли, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность дипептидилпептидазы-IV (DPP-1V).

Description

(57) В патенте описаны замещенные ксантины общей формулы (I)
024251 В1
024251 Β1
в которой К1-К3 имеют указанные в пп.1-16 формулы изобретения значения, их таутомеры, их стереоизомеры, их смеси, их пролекарства и их соли, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность дипептидилпептидазы-ΐν (ΟΡΡ-ΙΥ).
Изобретение относится к новым замещенным ксантинам общей формулы
их таутомерам, энантиомерам, диастереомерам, их смесям, их пролекарствам и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на активность такого фермента, как дипептидилпептидаза-ΐν (ΌΡΡ-ΐν), к их получению, их применению для профилактики или лечения заболеваний или состояний, которые взаимосвязаны с повышенной активностью ΌΡΡ-ΐν или которые можно предупредить или облегчить за счет уменьшения активности ΌΡΡ-ΐν, прежде всего сахарного диабета типа I или типа II, к содержащим соединение общей формулы (ΐ) или его физиологически совместимую соль лекарственным средствам, а также к их получению.
Уровень техники
В И8 6303661 описаны новые схемы лечения, предусматривающие введение в организм в терапевтически эффективных количествах ингибитора дипептидилпептидазы (ΌΡΡ-ΐν) или ингибиторов обладающих сходной с ней активностью ферментов, что позволяет уменьшить способность таких ферментов к расщеплению инкретинов, ΟΌΡ-1 и ΟΐΡ. В результате благодаря улучшению процесса высвобождения инсулина можно уменьшить гипергликемию, например, гипергликемию, связанную с приемом пищи.
В \νϋ 02/02560, \νϋ 03/004496, \νϋ 03/024965 и \νϋ 03/057200 описаны гетероциклические соединения, являющиеся ингибиторами фермента ΌΡΡ-ΐν. Эти соединения по своей структуре отличаются от предлагаемых в изобретени соединений, особенно в отношении заместителя в положении 7 и/или 8 ксантина.
Соединения, описанные в ΕΡ 0149578 в качестве анальгетиков, также отличаются от предлагаемых в изобретении соединений по положению 8 ксантина.
В νθ 91/07945 описаны производные ксантина, которые могут использоваться в качестве веществ, способствующих пигментации кожи или волос.
Описание изобретения
В приведенной выше общей формуле ΐ заместители имеют следующие значения:
К1 обозначает метильную группу, метильную группу, которая замещена диметиламинокарбонильной, пирролидин-1-илкарбонильной, пиперидин-1-илкарбонильной, трет-бутилкарбонильной или циклогексилкарбонильной группой, метильную группу, которая замещена нафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, нитронафтильной или диметиламинонафтильной группой, метильную группу, которая замещена 2-фенилэтенильной или бифенилильной группой, метильную группу, которая замещена фенилоксадиазолильной, 5-метил-3-фенилизоксазолильной, фенилпиридинильной, индолильной, бензотиофенильной, хинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (метоксикарбонилметиламино)изохинолинильной, циннолинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, 1,2-дигидро-1метил-2-оксохинолинильной, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксоизохинолинильной, 3,4-дигидро-4-оксофталазинильной, 3,4-дигидро-3-метил-4-оксофталазинильной, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинильной, 3,4-дигидро-3-метил-4-оксохиназолинильной или 2-оксо-2Н-хроменильной группой, 2-метоксиэтильную, 2фенилоксиэтильную или 2-цианоэтильную группу, фенилкарбонилметильную либо 1-(фенилкарбонил) этильную группу, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен аминогруппой, цианометиламиногруппой, метилкарбониламиногруппой, этилкарбониламиногруппой, изопропилкарбониламиногруппой, метоксикарбониламиногруппой, (этилоксикарбониламино)карбониламиногруппой или 2-оксоимидазолидин-1-ильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксигруппой, метоксикарбонильной, этилоксикарбонильной, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной или морфолин-4-илкарбонильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфанильной, метилсульфинильной или метилсульфонильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксиметоксигруппой, этилоксикарбонилметоксигруппой, изопропилоксикарбонилметоксигруппой, аминокарбонилметоксигруппой, метиламинокарбонилметоксигруппой, этиламинокарбонилметоксигруппой, изопропиламинокарбонилметоксигруппой, диметиламинокарбонилметоксигруппой, пирролидин-1-илкарбонилметоксигруппой или морфолин-4-илкарбонилметоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен 1(метоксикарбонил)этилоксигруппой или 1-(аминокарбонил)этилоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфинилметоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен двумя метоксигруппами, или фенилкарбонилметильную группу, в которой в фенильном фрагменте два смежных атома водорода заменены на группу -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О- или -Ν(0Η3)-0Ο-Θ-;
К2 обозначает атом водорода, метильную, изопропильную, 2-пропен-1-ильную, 2-пропин-1-ильную
- 1 024251 или фенильную группу, или цианометильную, или метоксикарбонилметильную группу и
К3 обозначает 2-цианобензильную или 2,6-дицианобензильную группу, 2-метил-2-пропен-1-ильную, 2-хлор-2-пропен-1-ильную или 3-бром-2-пропен-1-ильную группу, 2-бутен-1-ильную, 3-метил-2-бутен-1ильную или 2,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-циклопентен-1илметильную группу или 2-фуранилметильную группу.
Упомянутые среди значений указанных выше остатков карбоксигруппы могут быть заменены на переводимую ίη νίνο в карбоксигруппу группу или на отрицательно заряженную в физиологических условиях группу, и помимо этого упомянутые среди значений указанных выше остатков аминогруппы и иминогруппы могут быть замещены отщепляемым ίη νίνο остатком. Подобные группы описаны, например, в \νϋ 98/46576 и у Ν.Μ. №е18еп и др. в 1п1егпайопа1 1оита1 о£ Рйагтасеийск, 39, 1987, сс. 75-85.
Соединения, содержащие отщепляемую ίη νίνο группу, являются пролекарствами соответствующих соединений, у которых эта отщепляемая ίη νίνο группа отщеплена.
Под переводимой ίη νίνο в карбоксигруппу группой подразумевается, например, гидроксиметильная группа либо этерифицированная спиртом карбоксигруппа, в которой спиртовой фрагмент предпочтительно представляет собой С1-С6алканол, фенил-С1-С3алканол, С3-С9циклоалканол, при этом С5С8циклоалканол дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3алкильными группами, С5С8циклоалканол, в котором метиленовая группа в положении 3 или 4 заменена на атом кислорода или на необязательно замещенную Ц-С3алкилом, фенил-С1-С3алкилом, фенил-С1-С3алкоксикарбонилом или ЦС6алкилкарбонилом иминогруппу, а циклоалканольный фрагмент дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3алкильными группами, С4-С7циклоалкенол, С3-С5алкенол, фенил-С3-С5алкенол, С3-С5алкинол или фенил-С3-С5алкинол при условии, что с атомом кислорода не связан атом углерода, несущий двойную или тройную связь, С3-С8циклоалкил-С1-С3алканол, бициклоалканол, который содержит в общей сложности от 8 до 10 атомов углерода и который в бициклоалкильном фрагменте дополнительно может быть замещен одной или двумя С1-С3алкильными группами, 1,3-дигидро-3-оксо-1изобензфуранол либо спирт формулы КР-СО-О-(КЧСКГ)-ОН, в которой Ка обозначает С1-С8алкил, С5С7циклоалкил, С1-С8алкилоксигруппу, С5-С7циклоалкилоксигруппу, фенил или фенил-С1-С3алкил, Кь обозначает атом водорода, С1-С3алкил, С5-С7циклоалкил или фенил и Кс обозначает атом водорода или С1-С3алкил, под отрицательно заряженной в физиологических условиях группой подразумевается тетразол-5-ильная группа, фенилкарбониламинокарбонильная группа, трифторметилкарбониламинокарбонильная группа, С1-С6алкилсульфониламиногруппа, фенилсульфониламиногруппа, бензилсульфониламиногруппа, трифторметилсульфониламиногруппа, С1-С6алкилсульфониламинокарбонильная группа, фенилсульфониламинокарбонильная группа, бензилсульфониламинокарбонильная группа или перфторС1-С6алкилсульфониламинокарбонильная группа, а под отщепляемым ίη νίνο от имино- или аминогруппы остатком подразумевается, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как фенилкарбонильная группа, одно- или двузамещенная идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, С1-С3алкила и С1-С3алкилоксигруппы, пиридиноильная группа либо С1-С16алканоильная группа, такая как формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил или гексаноил, 3,3,3-трихлорпропионильная группа либо аллилоксикарбонильная группа, С1-С16алкилоксикарбонильная либо С1-С16алкилкарбонилоксигруппа, в которых атомы водорода полностью или частично могут быть заменены на атомы фтора или хлора и в качестве примера которых можно назвать метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил, децилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил, гексадецилоксикарбонил, метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтилкарбонилоксигруппу, пропилкарбонилоксигруппу, изопропилкарбонилоксигруппу, бутилкарбонилоксигруппу, трет-бутилкарбонилоксигруппу, пентилкарбонилоксигруппу, гексилкарбонилоксигруппу, октилкарбонилоксигруппу, нонилкарбонилоксигруппу, децилкарбонилоксигруппу, ундецилкарбонилоксигруппу, додецилкарбонилоксигруппу или гексадецилкарбонилоксигруппу, фенил-С1-С6алкилоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонил, фенилэтоксикарбонил или фенилпропоксикарбонил, 3-аминопропионильная группа, в которой аминогруппа одноили двузамещена идентичными или различными заместителями, выбранными из С1-С6алкила и С3С7циклоалкила, С1-С3алкилсульфонил-С2-С4алкилоксикарбонильная группа, С1-С3алкилокси-С2С4алкилокси-С2-С4алкилоксикарбонильная группа либо группа КР-СО-О-(КЧСКГ)-О-СО, С1-С6алкил-СОΝΗ-^ΟΚί-Ο-ΟΟ или С1-С6алкил-СО-О-(К,СК|)-(К,СК|)-О-СО. где КР-КГ имеют указанные выше значения, а К, и К| могут иметь идентичные или различные значения и обозначают атомы водорода или С1С3алкильные группы.
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, в которых
К1 обозначает метильную группу, которая замещена диметиламинокарбонильной, пирролидин-1илкарбонильной, пиперидин-1-илкарбонильной, трет-бутилкарбонильной или циклогексилкарбонильной группой, метильную группу, которая замещена нафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, нитронафтильной или (диметиламино)нафтильной группой, метильную группу, которая замещена 2фенилэтенильной или бифенилильной группой, метильную группу, которая замещена фенилоксадиазолильной, 5-метил-3-фенилизоксазолильной, фенилпиридинильной, индолильной, бензотиофенильной,
- 2 024251 хинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (метоксикарбонилметиламино)изохинолинильной, циннолинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, 1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолинильной, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксоизохинолинильной, 3,4-дигидро-4-оксофталазинильной, 3,4дигидро-3-метил-4-оксофталазинильной, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинильной, 3,4-дигидро-3-метил-4оксохиназолинильной или 2-оксо-2Н-хроменильной группой, 2-метоксиэтильную, 2-фенилоксиэтильную или 2-цианоэтильную группу, фенилкарбонилметильную или 1-(фенилкарбонил)этильную группу, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен аминогруппой, цианометиламиногруппой, метилкарбониламиногруппой, этилкарбониламиногруппой, изопропилкарбониламиногруппой, метоксикарбониламиногруппой, (этилоксикарбониламино)карбониламиногруппой или 2оксоимидазолидин-1-ильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксигруппой, метоксикарбонильной, этилоксикарбонильной, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной или морфолин-4-илкарбонильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфанильной, метилсульфинильной или метилсульфонильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксиметоксигруппой, этилоксикарбонилметоксигруппой, изопропилоксикарбонилметоксигруппой, аминокарбонилметоксигруппой, метиламинокарбонилметоксигруппой, этиламинокарбонилметоксигруппой, изопропиламинокарбонилметоксигруппой, диметиламинокарбонилметоксигруппой, пирролидин-1-илкарбонилметоксигруппой или морфолин-4-илкарбонилметоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен 1-(метоксикарбонил)этилоксигруппой или 1-(аминокарбонил)этилоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфинилметоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен двумя метоксигруппами, или фенилкарбонилметильную группу, в которой в фенильном фрагменте два смежных атома водорода заменены на группу -О-СН2-О-, -О-СН2СН2-О- или -Ы(СНз)-СО-О-;
К2 обозначает метильную, изопропильную или фенильную группу и
К3 обозначает 2-метил-2-пропен-1-ильную, 2-хлор-2-пропен-1-ильную или 3-бром-2-пропен-1ильную группу, 2-бутен-1-ильную или 2,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-циклопентен-1-илметильную группу или 2-фуранилметильную группу, а также следующие соединения:
1-(2-цианоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-(2-{2-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(аминокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил2-бутен- 1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{3-[(метансульфинил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(1-метил-2-оксо-2-фенилэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-феноксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-(2-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3метил-2-бутен- 1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-(2-{2-[(диметиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-метоксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
1-метил-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(2-цианобензил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-метил-3-цианометил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин,
-метил-3-(2-пропин-1 -ил)-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-{2-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-метил-3-(2-пропен-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминолиперидин-1ил)ксантин,
- 3 024251
1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-метил-3-фенил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-((5)3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-цианометил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил )-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(хинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил )-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(2-оксо-2//-хромен-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил )-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(циннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил )-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
-((1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2· бутен-1-ил )-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(хиназолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(изохинолин-3-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил )-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
-[(4-фенилпиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил )-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3-метилсульфанилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[2-(3-метансульфинилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[2-(3-метансульфонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3-карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил )ксантин,
1-[2-(3-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1- ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-{2-[3-(метиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-{2-[3-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил2- бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-{2-[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-этоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-{2*[2-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-{2-[2-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2,6-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-((Е)-3-фенилаллил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(бензо[6]тиофен-3-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил )-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(1//-индол-3-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(бифенил-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
-(2-циклогексил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
- 4 024251
1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-({5-[(метоксикарбонил)метиламино]изохинолин-1-ил}метил)-3-метил-7(З-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксан гин,
-(2-диметиламино-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1’ил)ксантин,
1-[(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2,3-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]'3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил2-бутен-1-ил)-8-(3-аминониперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил]-3-метил7- (3-мегил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)кеантин,
1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-метил-3-изопропил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1 ил)ксантин,
1-[2-(2-цианометиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3-[(метоксикарбояил)метил]-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперндин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(изопропилоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7(З-метил-2-бутен- 1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)хсантин,
1-[2-(2-{[{этоксикарбениламино)карбонил]амино}фенил)-2-оксоэтил]-3метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8- ((5)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-((5)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
-{2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
I -(2-{2-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил·
2-бутен-1 -ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил7-(3-метил-2-бутен-1-ил )-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-нитро-3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-амино-3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин,
-[{З-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-1 -бутен-1 -ил)-8((Д)-З-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
1-[(З-метилизохинолин-1-и л)метил]-3-мети л-7-(2-цианобензил )-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин,
1-[2-(3-карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен·] ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин и
1-[2-(2-карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1 -ил)кеантин,
- 5 024251 их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси, их пролекарства и их соли.
Первую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся первым объектом изобретения, образуют соединения, в которых
К1 обозначает 4-метокси-1-нафтилметильную группу, 2-хинолинилметильную, 4-хинолинилметильную или 6-хинолинилметильную группу, 1-изохинолинилметильную, 3-метил-1-изохинолинилметильную, 4-метил-1-изохинолинилметильную или 3-изохинолинилметильную группу или 2хиназолинилметильную, 4-метил-2-хиназолинилметильную или 4-хиназолинилметильную группу;
К2 обозначает метильную группу и
К3 обозначает 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Вторую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся первым объектом изобретения, образуют соединения, в которых
К1 обозначает [2-(метилкарбониламино)фенил]карбонилметильную, [2-(этилкарбониламино)фенил] карбонилметильную или [2-(изопропилкарбониламино)фенил]карбонилметильную группу;
К2 обозначает метильную группу и
К3 обозначает 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Третью предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся первым объектом изобретения, образуют соединения, в которых
К1 обозначает [2-(аминокарбонилметокси)фенил]карбонилметильную, [2-(метиламинокарбонилметокси)фенил]карбонилметильную, [2-(этиламинокарбонилметокси)фенил]карбонилметильную или [2(изопропиламинокарбонилметокси)фенил]карбонилметильную группу;
К2 обозначает метильную группу и
К3 обозначает 2-бутен-1-ильную, 2-бутин-1-ильную или 1-циклопентен-1-илметильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Вторым объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, в которых
К1 обозначает метильную группу, которая замещена нафтильной, фторнафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, (дифторметокси)нафтильной, цианонафтильной, нитронафтильной или (диметиламино)нафтильной группой, метильную группу, которая замещена фенантренильной группой, метильную группу, которая замещена 2-фенилэтенильной, 2-[(трифторметил)фенил]этенильной, 2(нитрофенил)этенильной, 2-(пентафторфенил)этенильной или бифенилильной группой, метильную группу, которая замещена фенилоксадиазолильной, фенилпиридинильной, индолильной, метилиндолильной, диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндинильной, бензимидазолильной, метилбензимидазолильной, (цианоэтил)бензимидазолильной, (метиламинокарбонилметил)бензимидазолильной, бензилбензимидазолильной, бензофуранильной, ацегилбензофуранильной, цианобензофуранильной, бензоксазолильной, нитробензоксазолильной, бензотиофенильной, метилбензотиазолильной, хинолинильной, метоксихинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (дифторметил)изохинолинильной, (трифторметил)изохинолинильной, диметилизохинолинильной, (1-циано-1-метилэтил)изохинолинильной, фенилизохинолинильной, метоксиизохинолинильной, метоксихлоризохинолинильной, метоксибромизохинолинильной, (метоксикарбонилметиламино)изохинолинильной, диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолинильной, 1,2,3,4-тетрагидрофенантридинильной, циннолинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, изопропилхиназолинильной, циклопропилхиназолинильной, фенилхиназолинильной, аминохиназолинильной, (диметиламино)хиназолинильной, пирролидин-1-илхиназолинильной, пиперидин-1илхиназолинильной, пиперазин-1-илхиназолинильной, морфолин-4-илхиназолинильной, этоксихиназолинильной, изопропилоксихиназолинильной, фенилоксихиназолинильной, имидазо[1,2-а]пиридинильной, метилимидазо[1,2-а]пиридинильной, фенилимидазо[1,2-а]пиридинильной, бензилимидазо[1,2а]пиридинильной, пиразоло[1,5-а]пиридинильной, хиноксалинильной, метилхиноксалинильной, диметилхиноксалинильной, триметилхиноксалинильной, фенилхиноксалинильной, метилфталазинильной, нафтиридинильной, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинильной, 1,2-дигидро-2-оксохинолинильной, 1,2дигидро-1-метил-2-оксохинолинильной, 1,2-дигидро-2-метил-1-оксоизохинолинильной, 3,4-дигидро-4оксофталазинильной, 3,4-дигидро- 3-метил-4-оксофталазинильной, 3,4-дигидро-4-оксохиназолинильной, 3,4-дигидро-3-метил-4-оксохиназолинильной или 2-оксо-2Н-хроменильной группой, фенилкарбонилметильную группу, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен аминогруппой, цианометиламиногруппой, (этилоксикарбонилметил)аминогруппой, (метиламинокарбонил) метиламиногруппой, метилкарбониламиногруппой, этилкарбониламиногруппой, изопропилкарбониламиногруппой, фенилкарбониламиногруппой, метоксикарбониламиногруппой, (этилоксикарбониламино)карбониламиногруппой или 2-оксоимидазолидин-1-ильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен фенильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен карбоксигруппой, метоксикарбонильной, этилоксикарбонильной, аминокарбонильной, метиламинокарбонильной, диметиламинокарбонильной или морфолин-4-илкарбонильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфанильной, метилсульфинильной или метилсульфонильной группой, фенилкарбонилметильную
- 6 024251 группу, в которой фенильный фрагмент замещен метоксигруппой, дифторметоксигруппой, трифторметоксигруппой, этилоксигруппой, изопропилоксигруппой или фенилоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метилсульфинилметоксигруппой, карбоксиметоксигруппой, этилоксикарбонилметоксигруппой, изопропилоксикарбонилметоксигруппой, аминокарбонилметоксигруппой, метиламинокарбонилметоксигруппой, этиламинокарбонилметоксигруппой, изопропиламинокарбонилметоксигруппой, диметиламинокарбонилметоксигруппой, пирролидин-1 -илкарбонилметоксигруппой или морфолин-4-илкарбонилметоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен 1-(этилоксикарбонил)-1-метилэтилоксигруппой, 1-(метоксикарбонил)этилоксигруппой или 1-(аминокарбонил)этилоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен двумя метоксигруппами, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метоксигруппой и нитрогруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метоксигруппой и аминогруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой в фенильном фрагменте два смежных атома водорода заменены на группу -ОСН2-О-, -О-СР2-О-, -О-СН2-СН2-О-, -ΝΗ-ΟΟ-ΝΗ-, -Ν(€Η3)-00-ΝΗ-, ^(СН3)-СО^(СН3)-, -ΝΗ-СО-Оили -^СН3)-СО-О-, (2-фенилэтил)карбонилметильную группу, нафтилкарбонилметильную, индолилкарбонилметильную или хинолинилкарбонилметильную группу или 2-цианоимино-2-фенилэтильную группу;
К2 обозначает метильную, изопропильную, циклопропильную, фенильную или фторфенильную группу и
К3 обозначает 2-метил-2-пропен-1-ильную, 2-хлор-2-пропен-1-ильную или 3-бром-2-пропен-1ильную группу, 1-бутен-1-ильную, 3-метил-1-бутен-1-ильную, 2-бутен-1-ильную, 2-метил-2-бутен-1ильную или 2,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-циклопентен-1илметильную группу или 2-фуранилметильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси, их пролекарства и их соли.
Предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает 1 бутен-1-ильную, 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Наиболее предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых
К1 обозначает метильную группу, которая замещена нафтильной, фторнафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, (дифторметокси)нафтильной, цианонафтильной или нитронафтильной группой, метильную группу, которая замещена 2-(пентафторфенил)этенильной группой, метильную группу, которая замещена бензофуранильной, метилбензотиазолильной, хинолинильной, метоксихинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (дифторметил)изохинолинильной, (трифторметил)изохинолинильной, диметилизохинолинильной, (1-циано-1-метилэтил)изохинолинильной, фенилизохинолинильной, метоксиизохинолинильной, 1,2,3,4-тетрагидрофенантридинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, изопропилхиназолинильной, циклопропилхиназолинильной, фенилхиназолинилыюй, аминохиназолинильной, (диметиламино)хиназолинильной, пирролидин-1-илхиназолинильной, пиперидин-1-илхиназолинильной, пиперазин-1-илхиназолинильной, морфолин-4-илхиназолинильной, этоксихиназолинильной, изопропилоксихиназолинильной, хиноксалинильной, метилхиноксалинильной, диметилхиноксалинильной, триметилхиноксалинильной, фенилхиноксалинильной, [1,5]нафтиридинильной, [1,6]нафтиридинильной, [1,8]нафтиридинильной или 1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолинильной группой, фенилкарбонилметильную группу, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен фенильной группой, фенилкарбонилметильную группу, в которой фенильный фрагмент замещен метоксигруппой, дифторметоксигруппой, трифторметоксигруппой, этилоксигруппой, изопропилоксигруппой или фенилоксигруппой, фенилкарбонилметильную группу, в которой в фенильном фрагменте два смежных атома водорода заменены на группу -О-СН2-О-, -О-СР2-О-, -О-СН2СН2-О-, -^(СНз)-СО-^СНз)- или -^(СН3)-СО-О-, нафтилкарбонилметильную, индолилкарбонилметильную или хинолинилкарбонилметильную группу или 2-цианоимино-2-фенилэтильную группу, К2 обозначает метильную, изопропильную, циклопропильную, фенильную или 4-фторфенильную группу и К3 обозначает 1-бутен-1-ильную, 2-бутен-1-ильную или 2-бутин-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Вторую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют непосредственно указанные выше значения, а К3 обозначает 1-бутен-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Третью предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся вторым объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют непосредственно указанные выше значения, а К3 обозначает 2-бутен-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Четвертую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся вторым объ- 7 024251 ектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют непосредственно указанные выше значения, а К3 обозначает 2-бутин-1-ильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Третьим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, в которых К1 обозначает метильную группу, которая замещена нафтильной, фторнафтильной, метилнафтильной, метоксинафтильной, (дифторметокси)нафтильной, цианонафтильной или нитронафтильной группой, метильную группу, которая замещена 2-(пентафторфенил)этенильной группой, или метильную группу, которая замещена бензофуранильной, метилбензотиазолильной, хинолинильной, метоксихинолинильной, изохинолинильной, метилизохинолинильной, (дифторметил)изохинолинильной, (трифторметил)изохинолинильной, диметилизохинолинильной, (1-циано-1-метилэтил)изохинолинильной, фенилизохинолинильной, метоксиизохинолинильной, 1,2,3,4-тетрагидрофенантридинильной, хиназолинильной, метилхиназолинильной, изопропилхиназолинильной, циклопропилхиназолинильной, фенилхиназолинильной, аминохиназолинильной, (диметиламино)хиназолинильной, пирролидин-1-илхиназолинильной, пиперидин-1-илхиназолинильной, пиперазин-1-илхиназолинильной, морфолин-4-илхиназолинильной, этоксихиназолинильной, изопропилоксихиназолинильной, хиноксалинильной, метилхиноксалинильной, диметилхиноксалинильной, триметилхиноксалинильной, фенилхиноксалинильной, [1,5]нафтиридинильной, [1,6]нафтиридинильной, [1,8]нафтиридинильной или 1,2-дигидро-1-метил-2-оксохинолинильной группой, К2 обозначает метильную, изопропильную, циклопропильную или фенильную группу и К3 обозначает 2-хлорбензильную, 2-бромбензильную, 2-этинилбензильную или 2-цианобензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Первую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 обозначает (3-метилизохинолин-1-ил)метильную группу, К2 обозначает метильную группу и К3 обозначает 2-хлорбензильную, 2-бромбензильную, 2этинилбензильную или 2-цианобензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Вторую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает 2-хлорбензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Третью предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает 2-бромбензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Четвертую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает 2-этинилбензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Пятую предпочтительную подгруппу соединений общей формулы I, являющихся третьим объектом изобретения, образуют соединения, в которых К1 и К2 имеют указанные выше значения, а К3 обозначает 2-цианобензильную группу, их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Особенно предпочтительны следующие соединения общей формулы I:
(1) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((7?)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (2) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7(2-бутин-1-ил)-8-((Л)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (3) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7(2-бутин-1 -ил)-8-((Д)-3-аминопиперидин-1 -ил(ксантин, (4) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((7?)-3аминопиперидин-1 -ил)ксактин, (5) 1 -[(3-метилизохинолин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((.?)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (6) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К.)-3аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (7) 1-[(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((5)-3аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (8) 1-[(4-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Й)-3аминопиперидин -1 -ил)ксантин, (9) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2бутин-1 -ил)-8-(3-(/?)-аминопиперидин-1 -ил)ксантин,
- 8 024251 (10) 1 -[(4-метоксинафталин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((5)-3аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (11) 1-[(4-метоксинафталин-1 -ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин- 1-ил)-8-((/?)3-аминопинеридин-1-ил)ксантин, (12) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8((Я)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (13) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(/()аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (14) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((5)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (15) 1-(2-{2-[(метиламинокарбони л)метокси]фенил}-2-оксоэтил )-3-метил7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((/?)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (16) 1 -(2- }2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил} -2-оксоэтил)-3-метил7- ((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((5)-3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (17) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил[-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2бутин-1 -ил)-8-((7?)-3 -амино пиперидин-1 -ил)ксантин, (18) 1-{2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((/?)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (19) 1-[(4-цианонаф1алин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3аминопиперидин-1 -и л)ксантин, (20) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Й)-3аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (21) 1 -[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил[-3-метил-7-(2-бутин- 1-ил)-8-((Д)3-аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (22) 1-[(4-фторнафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((/?)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин, (23) 1-((Е)-3-пентафторфенилаллил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((/?)-3аминопи перидии-1 -ил)ксантин, (24) 1-[(3-трифторметилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)8- ((Л)-3-аминопиперидин-1-ил )ксантин, (25) 1 -[(3-дифторметилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)8-((Л)-3-аминопи перидии-1-ил )ксантин, (26) 1 -[2-(бифенил-2-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((й)-3аминопиперидин-1 -ил)ксантин, (27) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)8-((й)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин, (28) 1-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((Д)-3ам и ноли перидии-1-ил )ксантин, (29) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-((Я)З-аминопиперидин-1-ил)ксантин и (30) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бромбензил)-8-((Я)3-амянопиперидин-1-ил)ксантин, а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и их соли.
Соединения общей формулы I получают согласно изобретению известными способами, например, описанными ниже способами.
а) В этом варианте соединение общей формулы
в которой К1 -К3 имеют указанные в начале описания значения, а Ζ1 обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, замещенная гидрокси-, меркапто-, сульфинильная, сульфонильная или сульфо- 9 024251 нилоксигруппа, например атом хлора или брома, метансульфонильная или метансульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с 3-аминопиперидином, его энантиомерами или его солями.
Описанное выше взаимодействие целесообразно проводить в растворителе, таком как изопропанол, бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля или сульфолан, необязательно в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия, карбоната калия или гидроксида калия, третичного органического основания, например триэтиламина, или в присутствии Ν-этилдиизопропиламина (основания Хюнига), при этом указанные органические основания одновременно могут также служить растворителем, и необязательно в присутствии катализатора, например галогенида щелочного металла или катализатора на основе палладия. при температуре от -20 до +180°С, предпочтительно, однако, при температуре от -10 до +120°С. Вместе с тем реакцию можно проводить и без растворителя или в избытке 3аминопиперидина.
б) В этом варианте в соединении общей формулы
в которой К1, К2 и К3 имеют указанные в начале описания значения, удаляют защитную группу. трет-Бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, либо обработкой бромтриметилсиланом или иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, этилацетат, диоксан, метанол, изопропанол или диэтиловый эфир, при температуре от 0 до 80°С.
в) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой К1 согласно указанному в начале описания определению содержит карбоксигруппу, в соединении общей формулы
в которой К2 и К3 имеют указанные в начале описания значения, а К1 содержит защищенную С1С4алкильной группой карбоксигруппу, удаляют защитную группу.
Защитную группу при этом предпочтительно отщеплять, например, гидролитическим путем с помощью кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, либо гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран или диоксан, в присутствии воды.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для карбоксигруппы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы дополнительно фталильную группу.
При необходимости последующее отщепление используемой защитной группы можно осуществлять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, или апротонным путем, например в присутствии иодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 10 до 100°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в приемлемом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, но предпочтительно при комнатных температурах в пределах от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар, 2,4-диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, либо обработкой иодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, этилацетат или
- 10 024251 диэтиловый эфир.
Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С, либо обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50°С.
Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять, как уже указывалось в начале описания, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их отдельные цис- и транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.
Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. АШпдегКЬ. и Ейе1 ЕХ., Торю8 ίη §1егеосйеш181гу. т. 6, изд-во АПеу 1п1ег8С1епсе, 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметрическими атомами углерода можно на основе различий их физикохимических свойств разделять по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с образующим с рацемическим соединением соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, оптически активным веществом, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производного, например на основе различий в растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодными для этой цели средствами. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной либо дибензоилвинной кислоты, ди-О-п-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)ментилоксикарбонил.
Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы I, если они содержат карбоксигруппу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных веществ соединения общих формул П-РУ либо известны из литературы, либо их получают по известным из литературы методам (см. примеры ЕЬХХЦ
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их физиологически совместимые соли обладают, как уже указывалось выше, ценными фармакологическми свойствами, прежде всего ингибирующим действием на фермент ЭРРЧУ.
Биологические свойства новых соединений исследовали по описанной ниже методике.
Способность предлагаемых в изобретении соединений и их соответствующих солей подавлять активность ΌΡΡ-ίν можно продемонстрировать экспериментально с использованием в качестве источника ЭРРбУ экстракта человеческих клеток рака толстой кишки линии Сасо-2. Для дифференцировки клеток с целью индуцировать экспрессию ΏΡΡ-ГУ использовали метод, описанный у КеШег и др. в статье 'Ίηсгеа8еб ехрге88юп οί ш1е8Йпа1 се11 1ше Сасо-2, опубликованной в Ргос. ЫаЙ. Асаб. §сь, т. 90, 1993, сс. 5757-5761. Клеточный экстракт получали из солюбилизированных в буфере (10мМ трис-НС1, 0,15М ЫаС1, апротинин в количестве, соответствующем 0,04 единиц ингибирования трипсина (ЕИТ), 0,5% Νοπ1бе1-Р40, рН 8,0) клеток путем центрифугирования при 35000д в течение 30 мин при 4°С (для удаления клеточного дебриса).
Ниже рассмотрена методика проведения опыта по подавлению активности ЭРРЧУ.
В черные титрационные микропланшеты вносили 50 мкл раствора субстрата (амидо-4трифторметилкумарина, конечная концентрация 100 мкМ). Далее с помощью пипетки добавляли 20 мкл
- 11 024251 буфера для анализа (конечные концентрации: 50 мМ трис-НС1 с рН 7,8, 50мМ ЫаС1, 1% ДМСО). Реакцию инициировали добавлением 30 мкл солюбилизированного белка из клеток линии Сасо-2 (конечная концентрация 0,14 мкг белка на лунку). Анализируемые тестируемые вещества обычно добавляли в предварительно разведенном в 20 мкл виде, причем в этом случае на соответствующую величину уменьшали объем используемого буфера для анализа. Реакцию проводили при комнатной температуре при продолжительности инкубации, равной 60 мин. По истечении этого промежутка времени измеряли интенсивность флуоресценции в приборе типа У1с1ог 1420 Ми1й1аЪе1 Соип1ег при длине волны возбуждения 405 нм и длине волны испускания 535 нм. Холостые значения (соответствуют активности, равной 0%) получали в смесях без белка из клеток линии Сасо-2 (недостающий объем восполняли добавлением соответствующего количества буфера для анализа), а контрольные значения (соответствуют активности, равной 100%) получали в смесях, к которым не добавляли анализируемые вещества. Степень проявляемого каждым из тестируемых веществ действия, выраженную в виде значений ингибирующей концентрации 1С50, рассчитывали на основе кривых зависимости эффекта от дозы, каждую из которых строили по 11 экспериментальным точкам. При этом были получены следующие результаты:
Соединение (пример №) Ингибирующее действие на ϋΡΡ-ΐν, Ю50 [нМ]
2(3) 2160
2(9) 264
2(12) 16
2(17) 32
2(20) 12
2(25) 4
2(27) 9
2(35) 5
2(37) 5
2(43) 6
2(51) 6
2(52) 9
2(59) 250
2(66) 22
2(80) 1
2(86) 2
2(96) 2
2(99) 1
2(100) 3
2(108) 3
2(129) 3
2(130) 3
2(131) 3
2(132) 1
2(135) 3
2(137) 13
2(138) 8
2(139) 4
2(142) 1
2(145) 4
2(148) 1
2(150) 1
2(151) 3
2(152) 4
2(185) 3
2(217) 4
2(247) 2
2(251) 12
2(256) 8
2(260) 13
2(264) 6
2(277) 6
2(280) 5
2(285) 3
2(287) 11
2(288) 14
- 12 024251
Предлагаемые в изобретении соединения обладают хорошей переносимостью, поскольку, например, после перорального введения крысам соединения из примера 2(80) в дозе 10 мг/кг не наблюдалось никаких изменений в поведении животных.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы ΐ и их соответствующие фармацевтически приемлемые соли с учетом их способности подавлять активность ΌΡΡ-ΐν позволяют влиять на все те состояния или заболевания, на которые можно воздействовать за счет подавления активности ΌΡΡ-ΐν. Поэтому можно ожидать, что предлагаемые в изобретении соединения пригодны для профилактики или лечения таких заболеваний или состояний, как сахарный диабет типа ΐ и типа ΐΐ, диабетические осложнения (например ретинопатия, нефропатия или невропатия), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидимии различного генеза, артрит, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, отторжение аллотрансплантата и вызванный кальцитонином остеопороз. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения позволяют предупреждать дегенерацию В-клеток, например апоптоз или некроз панкреатических В-клеток. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее для улучшения или восстановления функциональной активности панкреатических клеток и наряду с этим для увеличения количества и размера панкреатических В-клеток. Кроме того, исходя из той роли, которую играют глюкагоноподобные пептиды, такие, например, как ΟΌΡ-1 и ΟΌΡ-2, и их связи с ингибированием ΌΡΡ-ΐν, ожидается, что предлагаемые в изобретении соединения пригодны помимо прочего для достижения седативного или устраняющего состояние страха эффекта и, кроме того, способны благоприятно влиять на катаболические состояния после хирургических операций или на гормональные стрессовые реакции или позволяют снизить смертность и заболеваемость после инфаркта миокарда. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения пригодны для лечения всех состояний, взаимосвязанных с вышеописанными эффектами и опосредуемых пептидом ΟΌΡ-1 или ΟΌΡ-2. Предлагаемые в изобретении соединения равным образом могут использоваться в качестве мочегонных или гипотензивных средств и пригодны для предупреждения и лечения острой почечной недостаточности. Предлагаемые в изобретении соединения могут далее использоваться для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей. Равным образом они пригодны для предупреждения и терапии хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких, например, как синдром раздраженного кишечника (СРК), болезнь Крона или язвенный колит, а также для применения при панкреатите. Помимо этого ожидается, что они могут использоваться при любого типа повреждениях или нарушениях в желудочно-кишечном тракте, в том числе и, например, при колитах и энтеритах. Кроме того, ожидается, что ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, а тем самым и предлагаемые в изобретении соединения могут применяться для лечения бесплодия или для улучшения репродуктивной способности человека или млекопитающих и прежде всего в том случае, когда бесплодие взаимосвязано с резистентностью к инсулину или с синдромом поликистоза яичников. С другой стороны эти соединения способны влиять на подвижность сперматозоидов и поэтому могут использоваться в качестве мужских контрацептивов. Такие соединения способны помимо этого положительно влиять на состояния, связанные с дефицитом соматотропных гормонов и проявляющиеся в карликовом росте, а также их целесообразно использовать при всех показаниях, при которых допускается применение соматотропных гормонов. Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их ингибирующему действию на ΌΡΡ-ΐν пригодны также для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких, например, как ревматоидный артрит, множественный склероз, тиреоидиты, базедова болезнь и другие. Помимо этого они могут использоваться при вирусных заболеваниях, в том числе, например, и при ВИЧ-инфекциях, для стимуляции гемопоэза, при доброкачественной гиперплазии простаты, при гингивитах, а также для лечения нейронных нарушений и нейродегенеративных заболеваний, таких, например, как болезнь Альцгеймера. Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать и для терапии опухолей, прежде всего для изменения процесса инвазии опухоли, в том числе и метастазирования. В качестве примера при этом можно назвать применение при Т -клеточных лимфомах, остром лимфобластном лейкозе, клеточном раке щитовидной железы, базалиоме или раке молочной железы. К числу других показаний относятся апоплексический удар, ишемии различного генеза, болезнь Паркинсона и мигрень. Помимо этого к другим показаниям относятся фолликулярный и эпидермолитический гиперкератозы, повышенная пролиферация кератиноцитов, псориаз, энцефаломиелиты, гломерулонефриты, липодистрофии, а также психосоматические, депрессивные и нейропсихические заболевания различного генеза.
Предлагаемые в изобретении соединения можно также использовать в сочетании с другими действующими веществами. К подобного рода терапевтическим средствам, которые могут использоваться в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся, например, антидиабетические средства, такие как метформин, сульфонилмочевины (например глибенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например росиглитазон, пиоглитазон), агонисты ΡΡΑΚγ (например Οΐ 262570) и антагонисты ΡΡΑΚ-γ, модуляторы ΡΡΑΚ-γ/α (например ΚΚΡ 297), ингибиторы α-глюкозидазы (например акарбоза, воглибоза), иные ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, а2-антагонисты, инсулин и его аналоги, ΟΌΡ-1 и аналоги ΟΌΡ-1 (например эксендин-4) или амилин. Наряду с указанными выше в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями могут также использоваться ингибиторы
- 13 024251 §ОЬТ2, такие как Т-1095, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1, вещества, влияющие на дерегуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, фруктозо-1,6бисфосфатазы или гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, киназы гликогенсинтазы (протеинкиназы) или пируватдегидрогеназы, средства, понижающие уровень липидов в крови, такие как ингибиторы НМО-СоА-редуктазы (например симвастатин, аторвастатин), фибраты (например безафибрат, фенофибрат), никотиновая кислота и ее производные, агонисты РРАК-α, агонисты РРАК-δ, ингибиторы АСАТ (например авасимиб) или ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб, связывающие желчные кислоты вещества, такие как колестирамин, ингибиторы подвздошного транспорта желчных кислот, повышающие уровень альфалипопротеинов высокой плотности в крови соединения, такие как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1, либо действующие вещества для лечения ожирения, такие как сибутрамин, тетрагидролипстатин, дексфенфлурамин или аксокин, антагонисты рецептора каннбиноида 1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты ЖУ5 либо ЖУ2 или в3-агонисты, такие как 8В-418790 или АО9677. а также агонисты рецептора 5НТ2С.
Помимо этого в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно использовать медикаменты, влияющие на повышенное кровяное давление, такие, например, как антагонисты А11 или ингибиторы АСЕ, диуретики, β-блокаторы, Са-антагонисты и другие или их комбинации.
Для достижения соответствующего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 1 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг, а при пероральном введении составляет от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Получение исходных соединений
Пример I. 1,3-Диметил-7-(2,6-дицианобензил)-8-бромксантин.
Смесь из 555 мг 8-бромтеофиллина и 0,39 мл основания Хюнига в 9 мл Ν,Ν-диметилформамида смешивают с 600 мг 2-бромметилизофталонитрила и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь сливают в воду. Выпавший осадок отделяют вакуумфильтрацией, затем промывают водой и сушат.
Выход: 686 мг (83% от теории).
Значение Κγ 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Масс-спектр (Е81+): т/ζ = 399, 401 [М+Н]+.
Аналогично примеру I получают следующие соединения:
(1) 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 269, 271 [М+Н]+;
(2) 3-метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 316, 318 [М+Н]+;
(3) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 415, 417 [М+Н]+;
(4) 3-метил-7-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-8-бромксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната калия): масс-спектр (Е81+): т/ζ = 375, 377 [М+Н]+;
(5) 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 313, 315 [М+Н]+;
(6) 3-метил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: значение Кг: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 327, 329 [М+Н]+;
(7) 3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение Кг: 0,72 (силикагель, этилацетат), массспектр (Е81+): т/ζ = 297/299 [М+Н]+;
(8) 3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит в качестве примеси Ζ-изомер в количестве около 10-20%): значение Кг: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 6:3:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 299, 301 [М+Н]+;
(9) 3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил)метил]-8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 325, 327 [М+Н]+;
(10) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-[( 1 -циклопентен-1 -ил)метил] -8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 443, 445 [М+Н]+;
(11) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит около 25% Ζ-изомера): масс-спектр (Е81+): т/ζ = 417, 419 [М+Н]+;
(12) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-метилаллил)-8-бромксантин: значение Кг: 0,71 (силика- 14 024251 гель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 417, 419 [М+Н]+;
(13) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-бромаллил)-8-бромксантин: значение Кт: 0,68 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 481, 483, 485 [М+Н]+;
(14) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(фуран-2-ил)метил]-8-бромксантин: значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 443, 445 [М+Н]+;
(15) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-хлораллил)-8-бромксантин: значение К£: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 437, 439, 441 [М+Н]+;
(16) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((2)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 431, 433 [М+Н]+;
(17) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Ε)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 431, 433 [М+Н]+;
(18) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(1-фенилсульфанилбутил)-8-бромксантин: значение К£: 0,83 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 527, 529 [М+Н]+;
(19) 3-метил-7-(3-метил-1-фенилсульфанилбутил)-8-бромксантин (используемый в реакции в качестве исходного материала [(1-хлор-3-метилбутил)сульфанил]бензол получают хлорированием [(3метилбутил)сульфанил]бензола Ν-хлорсукцинимидом в четыреххлористом углероде): значение К£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 423, 425 [М+Н]+;
(20) 1,3-диметил-7-(2-бромбензил)-8-хлорксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(21) 1,3-диметил-7-(2-хлорбензил)-8-хлорксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(22) 3-циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,45 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Ε. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 223/225 [М+Н]+.
Пример ΙΙ. 1 -(2-{2-[(Этоксикарбонил)метокси-[фенил] -2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
К смеси из 200 мг 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина и 63 мг карбоната калия в 3 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 63 мг этилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение пяти часов при комнатной температуре. Для переработки смесь смешивают с водой и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, затем промывают водой и в течение трех часов сушат в сушильном шкафу при 80°С.
Выход: 216 мг (94% от теории). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 653 [М+Н]+.
Аналогично примеру ΙΙ получают следующие соединения:
(1) 1-(2-{2-[(аминокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 624 [М+Н]+;
(2) 1 -(2-{ 3-[(метилсульфанил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£.: 0,20 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 6:4), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 627 [М+Н]+;
(3) 1-(2-{3-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£ :0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7);
(4) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2 -оксоэтил) -3 -метил-7-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 638 [М+Н]+;
(5) 1 -(2-{2-[(диметиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 652 [М+Н]+;
(6) 1 -(2-{ 3-[(метоксикарбонил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 639 [М+Н]+;
(7) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 636 [М+Н]+;
(8) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-[( 1 -циклопентен-1 -ил)метил]-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 650 [М+Н]+;
(9) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(10) 1-(2-{2-[(аминокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 608 [М+Н]+;
(11) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 623 [М+Н]+;
(12) 1 -(2-{2-[(изопропилоксикарбонил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пипе-ридин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 667 [М+Н]+;
(13) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3- 15 024251 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(14) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит некоторое количество Ζизомера): значение К£: 0,35 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), массспектр (Ε3Ή): т/ζ = 624 [М+Н]+;
(15) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(З)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 636 [М+Н]+;
(16) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(З)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(17) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 639 [М+Н]+;
(18) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2 -оксоэтил) -3 -метил-7-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)8-[(З)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 638 [М+Н]+;
(19) 2-(2-ацетилфенокси)-Ы-этилацетамид: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 222 [М+Н]+;
(20) 1-{2-[2-(1 -метоксикарбонилэтокси)фенил] -2-оксоэтил} -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 637 [М+Н]+;
(21) 1-{2-[2-(1 -аминокарбонилэтокси)фенил] -2-оксоэтил} -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(22) 2-(2-ацетилфенокси)-Ы-метилацетамид: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 208 [М+Н]+;
(23) 1-{2-[2-(2-оксопропокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 607 [М+Н]+;
(24) 1-{2-[2-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 665 [М+Н]+;
(25) 1-{2-[2-цианометоксифенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЛ): т/ζ = 590 [М+Н]+;
(26) 1-(2-{2-[(метилсульфанил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 611 [М+Н]+;
(27) 1-{[2-(трет-бутилкарбонил)бензофуран-3-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (образуется в качестве основного продукта при взаимодействии 1 -[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина с 1-хлор-3,3-диметилбутан-2-оном): масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 631 [М+Н]+.
Пример III. 1-[2-(2-Гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
К смеси из 2,51 г 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина и 880 мг карбоната натрия в 8 мл диметилсульфоксида добавляют 1,30 г 3-трет-бутилоксикарбониламинопиперидина. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 60°С. Для переработки смесь смешивают с водой и выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Твердый сырой продукт растворяют в этилацетате, раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 10:1 до 1:1).
Выход: 2,56 г (91% от теории). Масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 567 [М+Н]+.
Аналогично примеру III получают следующие соединения:
(1) 3 -метил-7 -(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1 -ил] ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 433 [М+Н]+;
(2) 1-(1 -метил-2-оксо-2-фенилэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 565 [М+Н]+;
(3) 3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пипе-ридин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗР): т/ζ = 478 [ΜΗ]-;
(4) 1-метил-3-[(метоксикарбонил)метил]-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 552 [М+Н]+;
(5) 1-метил-3-цианометил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 519 [М+Н]+;
(6) 1 -метил-3 -(2-пропин-1 -ил)-7 -(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 518 [М+Н]+;
(7) 1-[2-(3 -нитрофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,25 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 7:2:1), масс-спектр (ЕЗ1^): т/ζ = 596 [М+Н]+;
(З) 1 -метил-3 -(2-пропен-1 -ил)-7 -(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 520 [М+Н]+;
(9) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино) пипери- 16 024251 дин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(10) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,52 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 596 [М+Н]+;
(11) 1 -метил-3 -фенил-7-(2-цианобензил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 556 [М+Н]+;
(12) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 596 [М+Н]+;
(13) 1-[(циннолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин в смеси с 1-[(1,4-дигидроциннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантином: значение К£: 0,62 (силикагель, этилацетат);
(14) 1 -({4-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил] -3,4-дигидрофталазин-1-ил}метил)-3 -метил-7 (3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия в присутствии основания Хюнига): значение К£: 0.27 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 720 [М+Н]+;
(15) 1-[(изохинолин-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,31 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 7:3), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 574 [М+Н]+;
(16) 1-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 605 [М+Н]+;
(17) 3 -метил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия): значение К£: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 447 [М+Н]+;
(18) 3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1 -ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия): температура плавления: 235-237°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 417 [М+Н]+;
(19) 1-[(хинолин-4-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия): значение К£: 0,36 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 558 [М+Н]+;
(20) 1- [(изохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия): значение К£: 0,71 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 558 [М+Н]+;
(21) 1-[(изохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -((Б^З-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия, продукт содержит около 20% Ζ-изомера): значение К£: 0,24 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 560 [М+Н]+;
(22) 3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия): значение К£: 0,64 (силикагель, этилацетат), массспектр (Ε8Γ+): т/ζ = 417 [М+Н]+;
(23) 3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия): значение К£: 0,64 (силикагель, этилацетат), массспектр (ΕδΙ+): т/ζ = 417 [М+Н]+;
(24) 3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[(§)-3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 15% Ζ-изомера): значение К£: 0,35 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 419 [М+Н]+;
(25) 3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[(Κ)-3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 15% Ζ-изомера): значение К£: 0,35 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 419 [М+Н]+;
(26) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 551 [М+Н]+;
(27) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-[(1 -циклопентен-1 -ил)метил] -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 578 [М+Н]+;
(28) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-[(1 -циклопентен-1 -ил)метил] -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 563 [М+Н]+;
(29) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-[(1 -циклопентен-1 -ил)метил] -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин:масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 579 [М+Н]+;
(30) 1-метил-3-изопропил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(31) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 551 [М+Н]+;
- 17 024251 (32) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера): значение Кг: 0,20 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 552 [М+Н]+;
(33) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 25% Ζ-изомера): масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 537 [М+Н]+;
(34) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин;
(35) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит некоторое количество Ζ-изомера): значение Кг: 0,30 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 553 [М+Н]+;
(36) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(§)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 551 [М+Н]+;
(37) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 550 [М+Н]+;
(3 8) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[(§)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 567 [М+Н]+;
(3 9) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(40) 1-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 610 [М+Н]+;
(41) 3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(§)-3 -(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия): значение Кг: 0,52 (силикагель, этилацетат), массспектр (Е8Г+): т/ζ = 417 [М+Н]+;
(42) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-метилаллил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(43) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-бромаллил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,22 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), массспектр (Е81+): т/ζ = 601, 603 [М+Н]+;
(44) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(фуран-2-ил)метил]-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(45) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-хлораллил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), массспектр (Е81+): т/ζ = 557, 559 [М+Н]+;
(46) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(47) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 552 [М+Н]+;
(48) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:2);
(49) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 582 [М+Н]+;
(50) 1-[2-(2-нитро-3 -метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 626 [М+Н]+;
(51) 1-(2-{2-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидробензооксазол-7-ил}-2-оксоэтил)3 -метил-7-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин: массспектр (Е8Г+): т/ζ = 738 [М+Н]+;
(52) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(^)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 551 [М+Н]+;
(53) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 551 [М+Н]+;
(54) 1-(2-{2-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидробензооксазол-4-ил}-2-оксоэтил)3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин: значение Кг: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 722 [М+Н]+;
(55) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 615 [М+Н]+;
(56) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 615 [М+Н]+;
- 18 024251 (57) 1-[(1 -метил-1Н-индол-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 560 [М+Н]+;
(58) 1-[(хинолин-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,50 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 558 [М+Н]+;
(59) 1-{[1 -(трет-бутилоксикарбониламино)-1Н-индол-2-ил]метил}-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 646 [М+Н]+;
(60) 1-[(2-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (в смеси с 1-[(2-метил-3-[(2триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантином): значение Кг: 0,15 (силикагель, этилацетат), массспектр (ЕЗГ+): т/ζ = 691 [М+Н]+;
(61) 1-[2-(хинолин-8-ил-] -2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 586 [М+Н]+;
(62) 1-[(1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин (в смеси с 1-[(3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил] -3Н-бензоимидазол-5-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантином): значение Кг: 0,23 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 677 [М+Н]+;
(63) 1-[(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 547 [М+Н]+;
(64) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-1 -бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 537 [М+Н]+;
(65) 1-{2-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-1Н-индол-7-ил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,38 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1);
(66) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(3 -метил-1 -бутен-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 588 [М+Н]+;
(67) 1,3-диметил-7-(2-бромбензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин: значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(68) 1,3-диметил-7-(2-хлорбензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1 -ил]ксантин: значение Кг: 0,42 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(69) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-цианобензил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 635 [М+Н]+, значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7);
(70) 3 -циклопропил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1 -ил] ксантин: масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 443 [М+Н]+, значение Кг: 0,70 (силикагель, этилацетат);
(71) 3-циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил] ксантин: значение Кг: 0,35 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 443 [М+Н]+;
(72) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 644, 646 [М+Н]+, значение Кг: 0,39 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1);
(73) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бромбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 644, 646 [М+Н]+;
(74) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: указанное соединение получают взаимодействием между (4метилхиназолин-2-ил)метилхлоридом и 3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-бромксантином и последующим взаимодействием с (К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидином, масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 645, 647 [М+Н]+;
(75) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: указанное соединение получают взаимодействием между (4фенилхиназолин-2-ил)метилхлоридом и 3-метил-7-(2-хлорбензил)-8-бромксантином и последующим взаимодействием с (К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидином, масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 707, 709 [М+Н]+.
Пример IV. 1-[2-(2-Г идроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин.
Указанное соединение получают обработкой 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3- 19 024251 метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина трибромидом бора в метиленхлориде. Целевой продукт содержит в качестве примеси 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -бром-3 -метилбутил)-8-хлорксантин в количестве около 20%.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 403, 405 [Μ+Η]+.
Аналогично примеру IV получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит в качестве примеси 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-бром-2-бутен-1-ил)-8-бромксантина в количестве около 20%): масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 431, 433 [Μ+Η]+;
(2) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-[( 1 -циклопентен-1 -ил)метил] -8-бромксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 459, 461 [Μ+Η]+;
(3) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит некоторое количество Ζ-изомера): значение К£: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 433, 435 [Μ+Η]+;
(4) 1-[2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-бромксантин: массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 447, 449 [Μ+Η]+.
Пример V. 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин.
К смеси из 2,00 г 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина и 1,38 мг карбоната калия в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 1,71 г 2-бром-1-(2-метоксифенил)этанона. Реакционную смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре. После водной переработки полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 8:1 до 1:8).
Выход: 2,61 г (84% от теории). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 417, 419 [Μ+Η]+.
Аналогично примеру V получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(3 -гидроксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с 2-бром-1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)фенил]этаноном): значение К£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 567 [Μ+Η]+;
(2) 1-(1 -метил-2-оксо-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 401, 403 [Μ+Η]+;
(3) 1-(2-цианоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 391, 393 |Μ+Ν;·ι|';
(4) 1-(2-феноксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин: значение К£: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 600 [Μ+Η]+;
(5) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил] -7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 667 [Μ+Η]+;
(6) 1-(2-метоксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1ил]ксантин: значение К£: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 538 [Μ+Η]+;
(7) 1-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)ксантин: значение К£: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 412 [Μ+Η]+;
(8) 1-[2-(3 -нитрофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 7:2:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 432, 434 [Μ+Η]+;
(9) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-[(2-триметилсиланилэтокси)метил] -8-бромксантин: массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 493, 495 [Μ+Η]+;
(10) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин: значение К£: 0,64 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 432, 434 [Μ+Η]+;
(11) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 476, 478 [Μ+Η]+;
(12) 1-[(хинолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,45 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 7:3), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 574 [Μ+Η]+;
(13) 1-[(2-оксо-2Η-хромен-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (исходный 4-бромметилхромен-2-он получают аналогично методу, описанному у Кгтига и др., СЬет. РЬагт. Ви11. 30, 1982, сс. 552-558): значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 591 [Μ+Η]+;
(14) 1-[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 604 [Μ+Η]+;
(15) 1-[(хиназолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: температура плавления: 195-197°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 575
- 20 024251 [М+Н]+;
(16) 1-[(5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 604 [М+Н]+;
(17) 1-[(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,18 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 591 [М+Н]+;
(18) 1-[(4-фенилпиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 600 [М+Н]+;
(19) 1-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,73 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8С): т/ζ = 600 [М+Н]+;
(20) 1-[2-(3 -метилсульфанилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,43 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8С): т/ζ = 597 [М+Н]+;
(21) 1-[2-(3-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в ^метилпирролидин-2-оне при 60°С): значение К£: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ЕЗ('): т/ζ = 609 [М+Н]+;
(22) 1-[2-(2-этоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в ^метилпирролидин-2-оне при 60°С): значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ЕЗ('): т/ζ = 623 [М+Н]+;
(23) 1-[2-(2,6-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в ^метилпирролидин-2-оне при 60°С): значение К£: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е8С): т/ζ = 611 [М+Н]+;
(24) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в ^метилпирролидин-2-оне при 60°С): значение К£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Е8С): т/ζ = 565 [М+Н]+;
(25) 1 -((Е)-3 -фенилаллил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Е8С): т/ζ = 549 [М+Н]+;
(26) 1-[(1 -бензо [Ь]тиофен-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 579 [М+Н]+;
(27) 1-{[1 -(трет-бутилоксикарбонил)индол-3 -ил]метил}-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,61 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 662 [М+Н]+;
(28) 1-[(бифенил-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,68 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 599 [М+Н]+;
(29) 1-[(1-нафтил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин: значение К£: 0,83 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), массспектр (ЕЗС): т/ζ = 557 [М+Н]+;
(30) 1-[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,25 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 588 [М+Н]+;
(31) 1-(2-циклогексил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: температура плавления: 163-165°С, масс-спектр (ЕЗ('): т/ζ = 557 [М+Н]+;
(32) 1 -(3,3-диметил-2-оксобутил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,95 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1),масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 531 [М+Н]+;
(33) 1-[(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(34) 1- [(2-метилнафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕЗ('): т/ζ = 571 [М+Н]+;
(35) 1-[(5 -нитроизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотно- 21 024251 шении 95:5);
(36) 1 -(2-диметиламино-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,23 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 518 [М+Н]+;
(37) 1-[2-(пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,44 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 558 [М+Н]+;
(3 8) 1-[(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил] -7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,25 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 588 [М+Н]+;
(39) 1-[(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил]-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,30 (силикагель, этилацетат), массспектр (Εδΐ+): т/ζ = 604 [М+Н]+;
(40) 1-[(2-метоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,75 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 587 [М+Н]+;
(41) 1- [(4-метоксинафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 587 [М+Н]+;
(42) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 572 [М+Н]+;
(43) 1-[2-(2,3-диметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,83 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 611 [М+Н]+;
(44) 1-[(5-нитронафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,78 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 602 [М+Н]+;
(45) 1-[2-(пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,39 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 544 [М+Н]+;
(46) 1-[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 572 [М+Н]+;
(47) 1-[(2-нафтил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин1-ил]ксантин: значение К£: 0,78 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 557 [М+Н]+;
(48) 1 -цианометил-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин: значение К£: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 456 [М+Н]+;
(49) 1-[(хинолин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 558 [М+Н]+;
(50) 1-[(3 -метоксинафталин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,83 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 587 [М+Н]+;
(51) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,38 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 609 [М+Н]+;
(52) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием трет-бутилата калия в диметилсульфоксиде): значение К£: 0,48 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 2:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(53) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 595 [М+Н]+;
(54) 1-[(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(55) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(§)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(56) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[(§)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 15% Ζ-изомера): значение К£: 0,30 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 8:2), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(57) 1-[(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -((Б)-2-бутен-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 15% Ζ-изомера): значение К£: 0,30 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 8:2), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
- 22 024251 (58) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -((Е)-2-бутен-1 -ил) -8-[(К) -3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 17% Ζ-изомера): значение Κι: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е5Е): т/ζ = 574 [М+Н]+;
(59) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(§)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 17% Ζ-изомера): значение К£: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е5Е): т/ζ = 574 [М+Н]+;
(60) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Е8П): т/ζ = 445, 447 [М+Н]+;
(61) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил)метил]-8-бромксантин: массспектр (Е81+): т/ζ = 488, 490 [М+Н]+;
(62) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-[(1-циклопентен-1 -ил)метил] -8-бромксантин: масс-спектр (ЕзЬ): т/ζ = 473, 475 [М+Н]+;
(63) 1-[(изохинолин-1-ил)метил] -3-[(метоксикарбонил)метил] -7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(64) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера): значение Ку 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (Е8^): т/ζ = 462, 464 [М+Н]+;
(65) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит некоторое количество Ζ-изомера): значение Ку 0,30 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8^): т/ζ = 447, 449 [М+Н]+;
(66) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение Ку 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е5Е): т/ζ = 460, 462 [М+Н]+;
(67) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 20% Ζ-изомера): масс-спектр (Е5Е): т/ζ = 537 [М+Н]+;
(68) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: массспектр (Е8]+): т/ζ = 461, 463 [М+Н]+;
(69) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение Ку 0,61 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6);
(70) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 17% Ζ-изомера): масс-спектр (Е8^): т/ζ = 638 [М+Н]+;
(71) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 18% Ζ-изомера): значение Ку 0,35 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 6:4), масс-спектр (Е5Е): т/ζ = 537 [М+Н]+;
(72) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е5Е): т/ζ = 580 [М+Н]+;
(73) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е§П): т/ζ = 572 [М+Н]+;
(74) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е8П): т/ζ = 572 [М+Н]+;
(75) 1-[(4-метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е8П): т/ζ = 572 [М+Н]+;
(76) 1-[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е8П): т/ζ = 572 [М+Н]+;
(77) 1-[(4-метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8П): т/ζ = 574 [М+Н]+;
(78) 1- [(4-метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -((Е)-2-бутен-1 -ил) -8-[(К) -3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8П): т/ζ = 574 [М+Н]+;
(79) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,18 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8П): т/ζ = 593 [М+Н]+;
(80) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е8П): т/ζ = 593 [М+Н]+;
(81) 1-[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,56 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Е8П): т/ζ = 587 [М+Н]+;
- 23 024251 (82) 1-[(4-метоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 587 [М+Н]+;
(83) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,86 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 579 [М+Н]+;
(84) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,86 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 579 [М+Н]+;
(85) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 573 [М+Н]+;
(86) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 573 [М+Н]+;
(87) 1-[2-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(88) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 638 [М+Н]+;
(89) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 624 [М+Н]+;
(90) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 624 [М+Н]+;
(91) 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(92) 1-[2-(2-нитро-3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 506, 508 [М+Н]+;
(93) 1-[(4-диметиламинохиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия) значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 602 [М+Н]+;
(94) 1-(2-{2-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидробензооксазол-7-ил}-2-оксоэтил)3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,75 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 618, 620 [М+Н]+;
(95) 1-[(имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 547 [М+Н]+;
(96) 1-[(хиноксалин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(97) 1-[2-( 1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(2-бутин1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 619 [М+Н]+;
(98) 1-[(хиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,35 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(99) 1-(2-{2-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2,3-дигидробензооксазол-4-ил}-2-оксоэтил)3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,30 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (Е81-): т/ζ = 600, 602 [М-Н]-;
(100) 1-[(3 -метилхиноксалин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,44 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 573 [М+Н]+;
(101) 1-[(3 -фенилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,85 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 634 [М+Н]+;
(102) 1-[(3,4-диметилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,60 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 3:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 586 [М+Н]+;
(103) 1-[(бензофуран-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Е81+): т/ζ = 547 [М+Н]+;
(104) 1 -{[4-(морфолин-4-ил)хиназолин-2-ил]метил} -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия): значение К£: 0,28 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 644 [М+Н]+;
- 24 024251 (105) 1-{ [4-(пиперидин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил} -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия): значение К£: 0,35 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 642 [М+Н]+;
(106) 1-({4-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]хиназолин-2-ил}метил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия): значение К£: 0,50 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 743 [М+Н]+;
(107) 1-{ [4-(пирролидин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил} -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия): значение К£: 0,59 (силикагель, этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 628 [М+Н]+;
(108) 1- [2-(1 -этоксикарбонил-3 -метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил] -3 метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантин: значение К£: 0,25 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 677 [М+Н]+;
(109) 1-[(4-цианонафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 582 [М+Н]+;
(110) 1-[(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 547 [М+Н]+;
(111) 1-[(8-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,25 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(112) 1-[(8-метоксихинолин-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,60 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 588 [М+Н]+;
(113) 1-[(5-метоксихинолин-8-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 588 [М+Н]+;
(114) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 635 [М+Н]+;
(115) 1-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(116) 1-(2-оксо-4-фенилбутил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 563 [М+Н]+;
(117) 1 -(2-{2-оксо-1,3-бис [(2-триметилсиланилэтокси)метил] -2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил}2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 851 [М+Н]+;
(118) 1-[(3 -дифторметилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (побочный продукт, образующийся при взаимодействии 3метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантина с 1 -хлорметил-3 трифторметил-3,4-дигидроизохинолином): значение К£: 0,75 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 608 [М+Н]+;
(119) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 495, 497 [М+Н]+;
(120) 1-[(3 -метилимидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутило ксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(121) 1-[(5 -метилимидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутило ксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/ конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(122) 1-[(6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,10 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(123) 1-[(3 -бензилимидазо [1,2-а] пиридин-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутило ксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 637 [М+Н]+;
(124) 1- [(4-изопропилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 8:2), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 601 [М+Н]+;
(125) 1-[(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,53 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в
- 25 024251 соотношении 3:2);
(126) 1-[(3-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 623 [Μ+Η]+;
(127) 1-[2-(нафталин-1 -ил] -2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 585 [Μ+Η]+;
(128) 1-[(5-метоксиизохинолин-8-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 24:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 588 [Μ+Η]+;
(129) 1-[(3 -дифторметилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (побочный продукт, образующийся при взаимодействии 3-метил7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантина с 1 -хлорметил-3 -трифторметил-3,4-дигидроизохинолином): значение К£: 0,75 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 608 [Μ+Η]+;
(130) 1-{[1-(1-циано-1-метилэтил)изохинолин-3-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,75 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 625 [Μ+Η]+;
(132) 1 -метоксикарбонилметил-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 489 [Μ+Η]+;
(133) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 635 [Μ+Η]+;
(134) 1-[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в присутствии карбоната цезия): значение К£: 0,40 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 587 [Μ+Η]+;
(135) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(8)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,55 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 8:2), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 635 [Μ+Η]+;
(136) 1-[2-(хинолин-8-ил-]-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 466, 468 [Μ+Η]+;
(137) 1-[(3,4-диметил-6,7-дигидро-5Η-[2]пириндин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,65 (оксид алюминия, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 3:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 576 [Μ+Η]+;
(138) 1-[(3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,40 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 590 [Μ+Η]+;
(139) 1-{2-[1-(трет-бутилоксикарбонил)-Ш-индол-4-ил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 674 [Μ+Η]+;
(140) 1-[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ΕΙ): т/ζ = 587 [Μ]+;
(141) 1-({ 1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил] -2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил}метил)-3 -метил-7 (2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 704 [Μ+Η]+;
(142) 1-[(2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 601 [Μ+Η]+;
(143) 1-[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 573 [Μ+Η]+;
(144) 1- [(4-метилфталазин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 573 [Μ+Η]+;
(145) 1-[(4-бром-3 -метоксиизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 666, 668 [Μ+Η]+;
(146) 1-[(4-дифторметоксинафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/ конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 623 [Μ+Η]+;
(147) 1-{2-[1 -(трет-бутилоксикарбонил)-Ш-индол-7 -ил] -2-оксоэтил} -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8бромксантин: значение К£: 0,83 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(148) 1-[(Ε)-3-(2-нитрофенил)-2-пропен-1-ил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 578 [Μ+Η]+;
(149) 1 -((Ε)-3 -пентафторфенил-2-пропен-1 -ил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбо- 26 024251 ниламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 623 [М+Н]+;
(150) 1-[(4-нитронафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 602 [М+Н]+;
(151) 1- [(бензооксазол-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£.: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 548 [М+Н]+;
(152) 1-[(5-нитробензооксазол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 593 [М+Н]+;
(153) 1-[(3-метилизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-1-бутен-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 468, 470 [М+Н]+;
(154) 1-[(хинолин-7-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 558 [М+Н]+;
(155) 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(156) 1-[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 19:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 573 [М+Н]+;
(157) 1-[(2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,32 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 96:4), масс-спектр (ЕЗ11+): т/ζ = 601 [М+Н]+;
(158) 1-[([1,6]нафтиридин-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,20 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(159) 1-[([1,8]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,12 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 98:2), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(160) 1-[(4-фторнафталин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,47 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 575 [М+Н]+;
(161) 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,39 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(162) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 606 [М+Н]+;
(163) 1-[(8-фенилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 356 [М+Н]+;
(164) 1-[([1,5]нафтиридин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,25 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 559 [М+Н]+;
(165) 1 -((Е)-3 -пентафторфенилаллил)-3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 623 [М+Н]+;
(166) 1-[(Е)-3 -(2-трифторметилфенил)аллил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 601 [М+Н]+;
(167) 1-[(Е)-3 -(3 -трифторметилфенил)аллил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 601 [М+Н]+;
(168) 1-[(Е)-3 -(4-трифторметилфенил)аллил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 601 [М+Н]+;
(169) 1-[(3 -трифторметилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-[(К) -3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,68 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 626 [М+Н]+;
(170) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -цианобензил)-8-хлорксантин;
(171) 1-[(3 -дифторметилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-[(К) -3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,38 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 608 [М+Н]+;
(172) 1- [(4-хлор-3 -метоксиизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 622, 624 [М+Н]+;
- 27 024251 (173) 1-[(4-этоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 603 [М+Н]+;
(174) 1-[(4-изопропилоксихиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 617 [М+Н]+;
(175) 1-[(2-метилбензотиазол-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 578 [М+Н]+;
(176) 1-[(3 -фенилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 634 [М+Н]+;
(177) 1-[(4-фенилоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 651 [М+Н]+;
(178) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 661 [М+Н]+;
(179) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -циклопропил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 598 [М+Н]+;
(180) 1-[2-(3-дифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 601 [М+Н]+;
(181) 1-[(2-фенилхиназолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 635 [М+Н]+;
(182) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 565 [М+Н]+;
(183) 1- [2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 565 [М+Н]+;
(184) 1- [2-(3 -трифторметоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,64 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 619 [М+Н]+;
(185) 1-[2-(бифенил-2-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 611 [М+Н]+;
(186) 1-[2-(бифенил-3 -ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 611 [М+Н]+;
(187) 1-[2-(3-изопропилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,66 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 593 [М+Н]+;
(188) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 598 [М+Н]+;
(189) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил] -3 -циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 661 [М+Н]+;
(190) 1- [(4-цианонафталин-1 -ил)метил] -3 -циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил) -8-[(К) -3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 608 [М+Н]+;
(191) 1-[2-(2-фенилоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 627 [М+Н]+;
(192) 1- [2-(3 -этоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,72 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 579 [М+Н]+;
(193) 1- [2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотно- 28 024251 шении 1:1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 565 [М+Н]+;
(194) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 565 [М+Н]+;
(195) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-бромксантин;
(196) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бромбензил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин;
(197) 1-[(1,2,3,4-тетрагидрофенантридин-6-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,55 (силикагель, этилацетат/ петролейный эфир в соотношении 2:1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 612 [М+Н]+.
Пример VI. 1 -(2-(3-[(Метансульфинил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
К раствору 402 мг 1-(2-{3-[(метилсульфанил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантина в 10 мл гексафторизопропанола добавляют 0,15 мл 35%-ного раствора пероксида водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Затем добавляют 5 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом порциями по 5 мл. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Желтый остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении 5:4:1).
Выход: 299 мг (73% от теории). Значение Кг: 0,28 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1). Масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 643 [М+Н]+.
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(3 -метансульфинилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,05 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 3:1), масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 613 [М+Н]+;
(2) 1-(2-{2-[(метансульфинил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 627 [М+Н]+.
Пример VII. 3-[(2-Триметилсиланилэтокси)метил] -7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К 630 мг 7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в 11 мл ацетонитрила по каплям добавляют 236 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Раствор перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре, после чего ацетонитрил отгоняют в вакууме. Остаток в колбе растворяют в 11 мл Ν,Ν-димегилформамида и смешивают с 258 мг (2-триметилсиланилэтокси)метилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при 120°С. Для переработки добавляют воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в этилацетате. Раствор сушат над сульфатом магния, концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении, изменяющемся от 6:1:0 до 0:5:1).
Выход: 435 мг (53% от теории).
Масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 549 [М+Н]+.
Аналогично примеру VII получают следующие соединения:
(1) 3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)ксантин: масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 396 [М-Н]-;
(2) 3-[(метоксикарбонил)метил] -7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 491 [М+Н]+.
Пример VIII. 7-(3 -Метил-2-бутен-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К 2,32 г 2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3-(3-метил-2-бутен-1-ил)-4-этоксикарбонил-5-{[(этоксикарбониламино)карбонил]амино}-3Н-имидазола в 35 мл этанола добавляют 510 мг трет-бутилата калия. Желтый раствор в течение пяти часов кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры разбавляют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/конц. метанольный аммиак (в соотношении, изменяющемся от 95:5:1 до 90:10:1).
Выход: 630 мг (35% от теории). Значение Кг: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). Масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 419 [М+Н]+.
Пример IX. 2-[3 -(трет-Бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] -3 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-4этоксикарбонил-5-{[(этоксикарбониламино)карбонил]амино}-3Н-имидазол.
К 4,00 г 2-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]-3-(3-метил-2-бутен-1-ил)-4-этокси- 29 024251 карбонил-5-амино-3Н-имидазола в 90 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 2,97 мл этилового эфира изоцианатмуравьиной кислоты, светло-коричневый раствор нагревают до 120°С в масляной бане и оставляют на ночь при этой температуре. После этого еще раз добавляют 0,6 мл этилового эфира изоцианатмуравьиной кислоты и смесь продолжают нагревать еще в течение четырех часов. Для переработки реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/конц. метанольный аммиак (в соотношении, изменяющемся от 98:2:1 до 90:10:1).
Выход: 2,27 г (45% от теории). Значение Кг: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). Масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 537 [М+Н]+.
Пример X. 2-[3 -(трет-Бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] -3-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)-4-это ксикарбонил-5 -амино -3Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием цианоимино-[Ы-(3-метил-2-бутен-1ил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амино]-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]метана с натрием в этаноле при кипячении с обратным холодильником. Значение Кг: 0,26 (оксид алюминия, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 8:2). Масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 422 [М+Н]+.
Пример ХГ. Цианоимино[Ы-(3-метил-2-бутен-1-ил)-М-(этоксикарбонилметил)амино]-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] метан.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием цианоимино[М-(3-метил-2-бутен-1ил)-Ы-(этоксикарбонилметил)амино] фенилоксиметана с 3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидином в присутствии карбоната калия в Ν,ΝΙ-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,10 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 6:4). Масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 422 [М+Н]+.
Пример ХГГ. Цианоимино^-(3-метил-2-бутен-1-ил)^-(этоксикарбонилметил)амино]фенилоксиметан.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием цианоимино[(этоксикарбонилметил) амино]фенилоксиметана с 1-бром-3-метил-2-бутеном в присутствии карбоната калия в ацетоне при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1). Масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 316 [М+Н]+.
Пример ХГГГ. Цианоимино [(этоксикарбонилметил)амино] фенилоксиметан.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием дифенилцианокарбонимидата с гидрохлоридом этилового эфира аминоуксусной кислоты в присутствии триэтиламина в изопропаноле при комнатной температуре (аналогично методу, описанному у К. Веззе и др., Те1гаНейгоп 46, 1990, сс.78037812).
Значение Кг: 0,73 (силикагель, пегролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2). Масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 248 [М+Н]+.
Пример XIV. 1 -Метил-3 - [(метоксикарбонил)метил] -7-(2-цианобензил) -8-хлорксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-метил-7-(2-цианобензил)-8хлорксантина с метиловым эфиром бромуксусной кислоты в присутствии карбоната калия в Ν,Νдиметилформамиде при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1). Масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 388, 390 [М+Н]+.
Аналогично примеру XIV получают следующие соединения:
(1) 1-метил-3-цианометил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин: масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 355, 357 [М+Н]+;
(2) 1-метил-3-(2-пропин-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин: значение Кг: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 354, 356 [М+Н]+;
(3) 1-метил-3-(2-пропен-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин: значение Кг: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 356, 358 [М+Н]+;
(4) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -цианометил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,78 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 576 [М+Н]+;
(5) 1-метил-3-изопропил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин: масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 358, 360 [М+Н]+.
Пример XV. 1-Метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси) метил]-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1). Масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 316, 318 [М+Н]+.
Аналогично примеру XV получают следующие соединения:
- 30 024251 (1) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-8-бромксантин: значение К£: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗБ): т/ζ = 361, 363 [М-Н]-;
(2) 1-[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (поскольку соединение все еще содержит примеси, которые невозможно удалить хроматографией, вещество повторно переводят в ВОС-защищенное производное и затем очищают хроматографией, ср. пример. ХХУ(1)): масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 491 [М+Н]+.
Пример XVI. 1-Метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин.
Указанное в заголовке соединение получают хлорированием 1-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси) метил]-7-(2-цианобензил)ксантина Ν-хлорсукцинимидом в дихлорэтане при кипячении с обратным холодильником.
Масс-спектр (Е^: т/ζ = 445, 447 [М]+.
Пример XVII. 7-(2-Цианобензил)ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 16,68 г 2-амино-7-(2-цианобензил)-1,7дигидропурин-6-она 17,00 г нитрита натрия в смеси из 375 мл конц. уксусной кислоты, 84 мл воды и 5,2 мл конц. соляной кислоты при 50°С.
Выход: 8,46 г (50% от теории). Масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 268 [М+Н]+.
Пример XVIII. 2-Амино-7-(2-цианобензил)-1,7-дигидропурин-6-он.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 20,00 г гидрата гуанозина с 22,54 г 2цианобензилбромида в диметилсульфоксиде при 60°С с последующей обработкой 57 мл конц. соляной кислоты.
Выход: 18,00 г (97% от теории). Масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 267 [М+Н]+.
Пример XIX. 1-{2-[3 -(2-Оксоимидазолидин-1-ил)фенил] -2-оксоэтил}-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-[2-(3-{[(2-хлорэтиламино)карбонил] амино } фенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантина трет-бутилатом калия в Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Пример XX. 1-[2-(3-{ [(2-хлорэтиламино)карбонил] амино } фенил)-2 -оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 221 мг 1-[2-(3-аминофенил)-2оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил] ксантина с 60 мкл 2-хлорэтилизоцианата в 3 мл метиленхлорида при комнатной температуре.
Выход: 163 мг (64% от теории).
Значение К£: 0,20 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 6:3:1).
Масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 671, 673 [М+Н]+.
Аналогично примеру XX получают следующее соединение:
(1) 1-[2-(2-{ [(этоксикарбониламино)карбонил]амино}фенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в Ν,Νдиметилформамиде при 30°С): значение К£: 0,26 (силикагель, циклогексан/эгилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 681 [М+Н]+.
Пример XXI. 1-[2-(3-Аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-[2-(3-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3-метил7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантина порошковым железом в смеси из этанола, воды и ледяной уксусной кислоты (в соотношении 80:25:10) при 100°С.
Значение К£: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 50:30:20:1). Масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 566 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXI получают следующие соединения: (1) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]3 -метил-7-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин:
масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 566 [М+Н]+;
(2) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-мегил-2-бутен-1-ил)-8-[(З)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 566 [М+Н]+;
(3) 1-[(5 -аминоизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,22 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 589 [М+Н]+;
(4) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-[( 1 -циклопентен-1-ил)метил] -8-бромксантин: массспектр (ЕЗС): т/ζ = 458, 460 [М+Н]+;
(5) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера): значение К£: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 432, 434 [М+Н]+;
(6) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 430, 432 [М+Н]+;
- 31 024251 (7) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 552 [М+Н]+;
(δ) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[(δ)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 552 [М+Н]+;
(9) 1-[2-(2-амино-3 -метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,82 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 596 [М+Н]+.
Пример ΧΧΐΐ. 1-(2-{2-[(Этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 248 мг 1-[2-(2-аминофенил)-2оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантина с 40 мкл хлорангидрида пропионовой кислоты в присутствии 60 мкл пиридина в Ν,Νдиметилформамиде при 80°С.
Выход: 168 мг (62% от теории). Значение К£: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7). Масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 622 [М+Н]+.
Аналогично примеру ΧΧΐΐ получают следующие соединения:
(1) 1-({5-[(Метоксикарбонил)метиламино]изохинолин-1-ил}метил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием метилового эфира бромуксусной кислоты и карбоната калия): значение К£: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 661 [М+Н]+;
(2) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-((Ε)-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера): масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 594 [М+Н]+;
(3) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера): масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(4) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -κτ)-8-[(δ)- 3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 608 [М+Н]+;
(5) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,34 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 592 [М+Н]+;
(6) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,25 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 636 [М+Н]+;
(7) 1 -(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 620 [М+Н]+;
(8) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -Μ_τ)-8-|(δ)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,34 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 592 [М+Н]+;
(9) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[^)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/ метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 620 [М+Н]+;
(10) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в ацетонитриле при 55°С): значение К£: 0,25 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 624 [М+Н]+;
(11) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[(δ)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят в ацетонитриле при 65°С): значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 14:3:3), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(12) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 608 [М+Н]+;
(13) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-((Ε)-2-бутен-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 594 [М+Н]+;
(14) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[(δ)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,28 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 8:1:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 594 [М+Н]+;
(15) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,90 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
- 32 024251 (16) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил])ксантин (реакцию проводят в 1,2-дихлорэтане при 45°С): значение Ку 0,30 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 8:1:1), массспектр (Е8]+): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(17) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(8)-3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,48 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 14:3:3), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 608 [М+Н]+;
(18) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 606 [М+Н]+;
(19) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,22 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(20) 1-(2-{2-[(фенилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[3-(отретбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат/изопропанол в соотношении 14:3:3), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 656 [М+Н]+;
(21) 1 -(2-{2-[(циклопропилкарбонил)амино] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-[( 1 -циклопентен-1 -ил) метил]-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига и 4-диметиламинопиридина в метиленхлориде): значение Ку 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 18:1).
Пример XXIII. 1 -(2-{ 3-[(Метоксикарбонил)метокси] фенил] -2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил) -8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-(2-{3-[(метоксикарбонил)метокси]фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде при комнатной температуре.
Масс-спектр (Е8^): т/ζ = 539 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXIII получают следующее соединение:
(1) 1 -(2-{2-[(метоксикарбонил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 539 [М+Н]+.
Пример XXIV. 1-Метил-3-фенил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантин.
Смесь из 829 мг 1-метил-7-(2-цианобензил)-8-хлорксантина, 640 мг фенилбороновой кислоты, 509 мг безводного ацетата меди и 0,43 мл пиридина в 20 мл метиленхлорида в течение четырех дней перемешивают при комнатной температуре в присутствии 100 мг молекулярного сита с размером пор 4А. После этого еще раз добавляют 320 мг фенилбороновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение еще одного дня при комнатной температуре. Для переработки смесь фильтруют через тальк и затем промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 7:3 до 1:1).
Выход: 142 мг (14% от теории). Масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 392, 394 [М+Н]+.
Пример XXV. 1-(2-Фенил-2-оксоэтил)-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3-метил2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина с ди-трет-бутиловым эфиром пироугольной кислоты в присутствии основания Хюнига в метиленхлориде при комнатной температуре.
Значение Ку 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Аналогично примеру XXV получают следующие соединения:
(1) 1-[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Ку 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8^): т/ζ = 591 [М+Н]+;
(2) 7-ацетил-1-(трет-бутилоксикарбонил)-1Н-индол: значение Ку 0,82 (силикагель, метиленхлорид/петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:4:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 260 [М+Н]+.
Пример XXVI. 1-[(Циннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин и 1[(1,4-дигидроциннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин.
К 830 мг 3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантина и 1,25 г трифенилфосфина в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 510 мг смеси из (циннолин-4-ил)метанола и (1,4-дигидроциннолин-4ил)метанола (см. пример XXVГI). Реакционную смесь смешивают с 0,92 мл диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре. После этого смесь концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/петролейный эфир (в соотношении, изменяющемся от 7:3 до 0:1). Таким путем получают смесь из циннолин- и 1,4-дигидроциннолинзамещенных соединений.
Выход: 660 мг (52% от теории).
Значение Ку 0,60 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 7:3).
- 33 024251
Аналогично примеру XXVI получают следующие соединения:
(1) 1 -({4-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил] -3,4-дигидрофталазин-1-ил}метил)-3 -метил-7-(3 метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин: значение К£: 0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 557, 559 [М+Н]+;
(2) 1-[(изохинолин-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-хлорксантин: температура плавления: 194-195°С, масс-спектр (Е8^): т/ζ = 410, 412 [М+Н]+;
(3) 1-[(3 -метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-хлорксантин: значение К£: 0,66 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 441, 443 [М+Н]+;
(4) 1-[(хинолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин (реакцию проводят с использованием карбоната калия): значение К£: 0,45 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 438, 440 [М+Н]+;
(5) 1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,78 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 438, 440 [М+Н]+;
(6) 1-[(4-диметиламинонафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,80 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 600 [М+Н]+;
(7) 1-[(изохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-бромксантин (продукт содержит около 20% Ζ-изомера): значение К£: 0,71 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕЗ!1): т/ζ = 440, 442 [М+Н]+;
(8) 1-[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,95 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 440, 442 [М+Н]+;
(9) 1-[(хинолин-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,55 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 8:2), масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 438, 440 [М+Н]+;
(10) 1-{[1-(трет-бутилоксикарбониламино)-1Н-индол-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,74 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8!+): т/ζ = 526, 528 [М+Н]+;
(11) 1 -({2-метил- 1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил] -1Н-бензоимидазол-5-ил}метил)-3 -метил-7 (2-бутин-1-ил)-8-бромксантин (в смеси с 1-({2-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5-ил}метил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантином): масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 571, 573 [М+Н]+;
(12) 1-[(1- [(2-триметилсиланилэтокси)метил] -1Н-бензоимидазол-5 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 ил)-8-бромксантин (в смеси с 1-[(3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантином): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8^): т/ζ = 557, 559 [М+Н]+;
(13) 1-[(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,35 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2), масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 427, 429 [М+Н]+.
Пример XXVII. (Циннолин-4-ил)метанол и (1,4-дигидроциннолин-4-ил)метанол.
Раствор 1,00 г метилового эфира циннолин-4-карбоновой кислоты в 15 мл диэтилового эфира при 0°С по каплям добавляют к суспензии 222 мг алюмогидрида лития в 5 мл диэтилового эфира. По истечении 1,5 ч реакционную смесь осторожно по каплям смешивают с водой, размешивают с метиленхлоридом и подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. По данным 1Н-ЯМР-анализа таким путем получают смесь из циннолин- и 1,4-дигидроциннолинзамещенных соединений в виде желтого масла, которую без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 530 мг (62% от теории).
Значение К£: 0,63 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (Е81+): т/ζ = 161 [М1+Н]+ и 163 [М2+Н]+.
Аналогично примеру XXVII получают следующие соединения:
(1) {2-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}метанол (в смеси с {2метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5-ил}метанолом): масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 293 [М+Н]+;
(2) (2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метанол значение К£: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:2) масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 203 [М+Н]+;
(3) (8-метилхиноксалин-6-ил)метанол: значение К£: 0,18 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Е^+у т/ζ = 175 [М+Н]+;
(4) (Е)-3-пентафторфенил-2-пропен-1-ол (реакцию проводят с использованием гидрида диизобутилалюминия в толуоле): масс-спектр (Е^: т/ζ = 224 [М]+;
(5) (Е)-3-(2-трифторметилфенил)-2-пропен-1-ол (реакцию проводят с использованием гидрида диизобутилалюминия в толуоле);
(6) (Е)-3-(3-трифторметилфенил)-2-пропен-1-ол (реакцию проводят с использованием гидрида дии- 34 024251 зобутилалюминия в толуоле): масс-спектр (Е^: т/ζ = 202 [М]+;
(7) (Е)-3-(4-трифторметилфенил)-2-пропен-1-ол (реакцию проводят с использованием гидрида диизобутилалюминия в толуоле).
Пример XXVIII. 4-Гидроксиметил-2-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-2Н-фталазин-1-он.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой метилового эфира 4-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3,4-дигидрофталазин-1-карбоновой кислоты боргидридом натрия в тетрагидрофуране при 40°С.
Значение К£: 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат 1:1). Масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 307 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXVIII получают следующие соединения:
(1) (3,4-диметилизохинолин-1-ил)метанол (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране): значение К£: 0,35 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (Ε3Ή): т/ζ = 188 [М+Н]+;
(2) (3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране): значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 163 [М+Н]+;
(3) (3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-1-ил)метанол (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране): значение К£: 0,40 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 178 [М+Н]+;
(4) (3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил)метанол (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране): значение К£: 0,45 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 192 [М+Н]+;
(5) 6-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидрофенантридин (реакцию проводят с использованием боргидрида лития в тетрагидрофуране при комнатной температуре): значение К£: 0,40 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 214 [М+Н]+.
Пример XXIX. Метиловый эфир 4-оксо-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3,4-дигидрофталазин1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием метилового эфира 4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-карбоновой кислоты с (2-триметилсиланилэтокси)метилхлоридом в присутствии основания Хюнига в метиленхлориде при комнатной температуре.
Значение К£: 0,75 (силикагель, циклогексан/этилацетат 6:4). Масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 335 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXIX получают следующие соединения:
(1) 7-ацетил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензооксазол-2-он: масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 308 [М+Н]+;
(2) 4-ацетил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензооксазол-2-он: значение К£: 0,87 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1);
(3) 4-ацетил- 1,3-бис[(2-триметилсиланилэтокси)метил]- 1,3-дигидробензоимидазол-2-он (реакцию проводят с использованием трет-бутилата калия в Ν,Ν-диметилформамиде): значение К£: 0,90 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 437 [М+Н]+;
(4) 6-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-хинолин-2-он: значение К£: 0,78 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 290 [М+Н]+;
(5) метиловый эфир {2-метил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-бензоимидазол-5-ил}карбоновой кислоты (в смеси с метиловым эфиром {2-метил-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензоимидазол-5-ил}карбоновой кислоты): масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 321 [М+Н]+.
Пример XXX. 1-[2-(3 -метансульфонилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К 500 мг 1-[2-(3-метилсульфанилфенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,22 мл 35%-ного раствора пероксида водорода и 20 мг вольфрамата натрия. Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего добавляют 1 мл метанола. По истечении последующих 48 ч еще раз добавляют 1,5 мл 35%-ного раствора пероксида водорода, вольфрамат натрия на кончике шпателя и две капли воды. На следующее утро окисление по данным тонкослойной хроматографии полностью завершается, и реакционную смесь разбавляют 50 мл метиленхлорида и дважды промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия порциями по 30 мл. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая в качестве остатка вязкую смолу, которую без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 530 мг (100% от теории). Значение К£: 0,72 (силикагель, этилацетат). Масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 629 [М+Н]+.
Пример XXXI. 1-[2-(3-Карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-[2-(3-метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантина 3 молярным раствором едкого натра в метаноле при комнатной температуре.
- 35 024251
Значение Кг: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1). Масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 595 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXI получают следующие соединения:
(1) 1-[2-(2-карбоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3-метил-2-бутен-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(2) 1-[2-(2-карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием 4-молярного раствора едкого кали в тетрагидрофуране): масс-спектр (ЕЗ^: т/ζ = 609 [М+Н]+;
(3) 1-[2-(2-карбоксиметиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием 4-молярного раствора едкого кали в тетрагидрофуране): значение Кг: 0,65 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 610 [М+Н]+;
(4) 1 -карбоксиметил-3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 475 [М+Н]+.
Пример XXXII. 1-{2-[3 -(метиламинокарбонил)фенил] -2-оксоэтил}-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
Смесь из 190 мг 1-[2-(3-карбоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина, 43 мкл 40%-ного водного раствора метиламина, 103 мг тетрафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,№,№-тетраметилурония, 43 мг Ν-гидроксибензотриазола и 45 мкл триэтиламина в 3 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, 10%ным раствором лимонной кислоты, 10%-ным раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 98:2 до 80:20).
Выход: 173 мг (89% от теории). Значение Кг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1). Масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 608 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXII получают следующие соединения:
(1) 1-{2-[3-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(2) 1-{2-[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 664 [М+Н]+;
(3) 1-{2-[2-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 622 [М+Н]+;
(4) 1-{2-[2-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 664 [М+Н]+;
(5) 1-(2-{2-[(изопропиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига в Ν,Ν-диметилформамиде): масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 650 [М+Н]+;
(6) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига в Ν,Ν-диметилформамиде): масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 636 [М+Н]+;
(7) 1-(2-{2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига в Ν,Ν-диметилформамиде): масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 662 [М+Н]+;
(8) 1-(2-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксо-этокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (реакцию проводят с использованием основания Хюнига в Ν,Ν-диметилформамиде): масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 678 [М+Н]+;
(9) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метиламино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8[(К)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 623 [М+Н]+;
(10) 1-[(2-аминофениламинокарбонил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 565 [М+Н]+.
Пример XXXIII. Гидрохлорид 1-хлорметил-4-метилизохинолина.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой (4-метилизохинолин-1-ил)метанола тионилхлоридом в метиленхлориде.
- 36 024251
Значение К£: 0,76 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1). Масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 192, 194 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXIII получают следующие соединения:
(1) гидрохлорид 1-хлорметил-3,4-диметилизохинолина: значение К£: 0,65 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1) масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 206, 208 [М+Н]+;
(2) гидрохлорид 5-хлорметил-8-метоксихинолина: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 208, 210 [М+Н]+;
(3) гидрохлорид 8-хлорметил-5-метоксихинолина: масс-спектр (Е^: т/ζ = 207, 209 [М]+;
(4) гидрохлорид 2-хлорметил-3-метилимидазо[1,2-а]пиридина: значение К£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид:/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 181, 183 [М+Н]+;
(5) гидрохлорид 8-хлорметил-5-метоксиизохинолина: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 208, 210 [М+Н]+;
(6) гидрохлорид 1 -хлорметил-3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндина: значение К£: 0,50 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 196, 198 [М+Н]+;
(7) гидрохлорид 1-хлорметил-3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина: значение К£: 0,50 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 210, 212 [М+Н]+;
(8) гидрохлорид 6-хлорметил-2,3,8-триметилхиноксалина: масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 221, 223 [М+Н]+;
(9) гидрохлорид 6-хлорметил-8-метилхиноксалина: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 193,195 [М+Н]+;
(10) гидрохлорид 6-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидрофенантридина: значение К£: 0,50 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 232, 234 [М+Н]+.
Пример XXXIV. 1-[(4-Оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(третбутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К раствору 428 мг 1-цианометил-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантина в 3 мл метанола при комнатной температуре по каплям добавляют 0,5 мл 1молярного раствора метанолята натрия в метаноле. По истечении примерно 20 мин образовавшуюся густую суспензию слегка нагревают в водяной бане и разбавляют 2 мл метанола. Сразу же по завершении превращения в иминоэфир по данным тонкослойной хроматографии реакционную смесь нейтрализуют 0,5 мл 1-молярного раствора ледяной уксусной кислоты в метаноле и смешивают с раствором 130 мг антраниловой кислоты в 2 мл метанола. В результате слабого нагрева образуется прозрачный раствор, который перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь в течение примерно 3,5 ч подвергают слабому кипячению с обратным холодильником. После стояния в течение ночи при комнатной температуре отгоняют метанол и остаток размешивают с холодной водой, отделяют вакуум-фильтрацией и сушат. Сырой продукт суспендируют в 5 мл метанола, слегка нагревают и после охлаждения подвергают вакуум-фильтрации, промывают метанолом и сушат в эксикаторе.
Выход: 302 мг (56% от теории). Значение К£: 0,55 (силикагель, этилацетат). Масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 575 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXIV получают следующее соединение:
(1) (4-дифторметоксинафталин-1-ил)метанол: значение К£: 0,33 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 6:4), масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 223 [М-Н]-.
Пример XXXV. (4-Диметиламинонафталин-1-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получают восстановлением 4-диметиламинонафталин-1карбальдегида боргидридом натрия в водном тетрагидрофуране.
Значение К£: 0,67 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Пример XXXVI. 2-Бром-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получают бромированием 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5ил)этанона в метиленхлориде при слабом охлаждении на ледяной бане. Образовавшееся в качестве побочного продукта дибромзамещенное соединение отделяют путем колоночной хроматографии.
Масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 257, 259 [М+Н]+. Значение К£: 0,92 (силикагель, метиленхлорид).
Аналогично примеру XXXVI получают следующие соединения:
(1) 7-(2-бромацетил)-3-метил-3Н-бензооксазол-2-он (бромирование проводят в диоксане при 40°С, продукт содержит в качестве примеси дибромзамещенное соединение в количестве около 20%): значение К£: 0,44 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 270, 272 [М+Н]+;
(2) 1-бензо[1,3]диоксол-4-ил-2-бромэтанон: масс-спектр (ЕЗГ): т/ζ = 243, 245 [М+Н]+, значение К£: 0,94 (силикагель, метиленхлорид);
(3) 2-[2-(2-бромацетил)фенокси]-Ы-этилацетамид (бромирование проводят с использованием бромида меди(П) в диоксане): масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 300, 302 [М+Н]+, (4) 4-(2-бромацетил)-3-метил-3Н-бензооксазол-2-он: значение К£: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 270, 272 [М+Н]+;
(5) 2-[2-(2-бромацетил)фенокси]-Ы-метилацетамид: масс-спектр (ЕЗ!'): т/ζ = 386, 388 [М+Н]+;
- 37 024251 (6) 7-(2-бромацетил)-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензооксазол-2-он: значение К£: 0,84 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 384, 386 [М+Н]+;
(7) 4-(2-бромацетил)-1,3-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он: значение К£: 0,38 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 283, 285 [М+Н]+;
(8) 4-(2-бромацетил)-3-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-3Н-бензооксазол-2-он: значение К£: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1);
(9) 4-(2-бромацетил)-1-этоксикарбонил-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он: значение К£: 0,39 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 341, 343 [М+Н]+;
(10) 2-бром-1-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)этанон: масс-спектр (ЕЗР): т/ζ = 277, 279 [М-Н]-.
Пример XXXVII. (2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этанон.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-(2,3-дигидроксифенил)этанона с 1,2-дибромэтаном в присутствии карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде при 100°С. Значение К£: 0,43 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 1:4). Масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 179 [М+Н]+.
Пример XXXVIII. 1-[(3 -Метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантина с метилиодидом в присутствии карбоната калия в Ν,Ν-диметилформамиде при комнатной температуре.
Значение К£: 0,50 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 589 [М+Н]+.
Аналогично примеру XXXVIII получают следующие соединения:
(1) 7-ацетил-3-метил-3Н-бензооксазол-2-он (метилирование проводят в присутствии карбоната натрия в метаноле): значение К£: 0,46 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 1:1), массспектр (ЕЗ^): т/ζ = 192 [М+Н]+;
(2) 4-ацетил-3-метил-3Н-бензооксазол-2-он (метилирование проводят в присутствии карбоната натрия в метаноле при кипячении с обратным холодильником): значение К£: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 99:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 192 [М+Н]+;
(3) 4-ацетил-1,3-диметил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он (реакцию проводят в присутствии третбутилата калия): значение К£: 0,40 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 2:1), массспектр (ЕЗ^): т/ζ = 205 [М+Н]+;
(4) 4-ацетил-1-этоксикарбонил-3-метил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он: значение К£: 0,23 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 263 [М+Н]+;
(5) 1-[(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(6) 1-{[1-(2-цианоэтил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 600 [М+Н]+;
(7) 1-({ 1-[(метиламинокарбонил)метил] -1Н-бензоимидазол-2-ил}метил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,45 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 618 [М+Н]+;
(8) 1-[(1-бензил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат/метанол в соотношении 5:4:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 637 [М+Н]+.
Пример XXXIX. 1 -[2-(2-Цианометиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантина с параформальдегидом и цианидом калия в присутствии хлорида цинка в ледяной уксусной кислоте при 40°С.
Значение К£: 0,45 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:7). Масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 605 [М+Н]+.
Пример АБ. 1-[2-(2-Аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(З)-3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают восстановлением 1-[2-(2-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-[(З)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил]ксантина дитионитом натрия в смеси из метилгликоля и воды (в соотношении 2:1) при 100°С.
Значение К£: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5).
Аналогично примеру УЕ получают следующее соединение:
(1) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[(К)-3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6).
Пример ΝΕΕ 2-Хлорметил-4-метилхиназолин.
- 38 024251
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 2,95 г 2-хлорметил-4-метилхиназолин-3оксида 6 мл трихлорида фосфора в 150 мл хлороформа при кипячении с обратным холодильником.
Выход: 1,75 г (57% от теории). Значение К£: 0,81 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 193, 195 [М+Н]+.
Пример ХЬП 2-Хлорметил-4-диметиламинохиназолин.
К 500 мг 4-хлор-2-хлорметилхиназолина в 5 мл тетрагидрофурана при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют свежеприготовленный раствор 202 мг диметиламина в 3,2 мл тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь перемешивают еще в течение 3,5 ч при охлаждении на ледяной бане, а затем еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее растворитель в щадящих условиях отгоняют на роторном испарителе и остаток растворяют в метиленхлориде. Раствор промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Твердый остаток размешивают с небольшим количеством трет-бутилметилового эфира, подвергают вакуумфильтрации, после чего промывают петролейным эфиром и сушат в вакууме.
Выход: 323 мг (62% от теории). Значение К£: 0,60 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 222, 224 [М+Н]+.
Аналогично примеру ХЬП получают следующие соединения:
(1) 2-хлорметил-4-(морфолин-4-ил)хиназолин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 264, 266 [М+Н]+;
(2) 2-хлорметил-4-(пиперидин-1-ил)хиназолин: значение К£: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 262, 264 [М+Н]+;
(3) 4-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]-2-хлорметилхиназолин: значение К£: 0,57 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 363, 365 [М+Н]+;
(4) 2-хлорметил-4-(пирролидин-1-ил)хиназолин: значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 248, 250 [М+Н]+;
(5) 2-хлорметил-4-этоксихиназолин (реакцию проводят с использованием метанолята натрия в этаноле при комнатной температуре): значение К£: 0,50 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 223, 225 [М+Н]+;
(6) 2-хлорметил-4-изопропилоксихиназолин (реакцию проводят с использованием изопропанолята натрия в изопропаноле при комнатной температуре): значение К£: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 237, 239 [М+Н]+;
(7) 2-хлорметил-4-фенилоксихиназолин (реакцию проводят с использованием гидрида натрия и фенола в тетрагидрофуране при комнатной температуре): значение К£: 0,65 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 271, 273 [М+Н]+.
Пример ХЫП. 1-(2-{2-[(Этоксикарбонил)метиламино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин.
К 531 мг 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина и 10 мг метилтриоксорения в 4,5 мл толуола при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям добавляют раствор 110 мкл этилового эфира диазоуксусной кислоты в 0,5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем еще раз добавляют примерно 5 мг метилтриоксорения и 20 мкл этилового эфира диазоуксусной кислоты, после чего реакционную смесь нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры вновь добавляют 5 мг метилтриоксорения и 20 мкл этилового эфира диазоуксусной кислоты. После выдержки в течение последующих 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь смешивают с 5 мл конц. водного аммиака, перемешивают встряхиванием и сливают на набивку из экстрелюта (ΈχΙιόΙιιΙ). По истечении 15 мин промывают 200 мл метиленхлорида. Метиленхлоридный раствор концентрируют и остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/изопропанол (в соотношении, изменяющемся от 8:2:0 до 8:1:1).
Выход: 220 мг (36% от теории). Значение К£: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 638 [М+Н]+.
Пример ХЫУ. 1-[(2-Цианобензофуран-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Смесь из 215 мг 1-{2-[2-цианометоксифенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина и 244 мг карбоната цезия в 4 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревают до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение двух часов, после чего перемешивают в течение последующих трех часов при 70°С. Для переработки реакционную смесь смешивают с водой, образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.
Выход: 130 мг (62% от теории). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 572 [М+Н]+.
Пример ХЬУ. 1-[2-(3-Метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2бутин-1 -ил) -8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1-[2-(1-этоксикарбонил-3-метил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет- 39 024251 бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина 1н. раствором едкого натра в метаноле при комнатной температуре.
Значение Кг: 0,36 (силикагель, этилацетат). Масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 605 [М+Н]+.
Пример X^VГ. 4-Ацетил-1 -этоксикарбонил-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
К 1,50 г 1-(2,3-диаминофенил)этанона в 75 мл метиленхлорида добавляют 5,29 г диэтилдикарбоната и 611 мг диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение грех часов при комнатной температуре, после чего еще раз добавляют 100 мг диметиламинопиридина и 1 мл диэтилдикарбоната и перемешивают в течение последующих 20 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают 2н. раствором лимонной кислоты, а также насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 3:1 до 1:2). Целевой продукт размешивают с небольшим количеством трет-бутилметилового эфира, подвергают вакуум-фильтрации, после чего промывают небольшим количеством этилацетата и третбутилметилового эфира и сушат.
Выход: 900 мг (36% от теории).
Значение Кг: 0,15 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1).
Масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 249 [М+Н]+.
Пример X^VII. 1-[(4-Аминохиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
К смеси из 17 мг трет-бутилата калия в 10 мл метанола добавляют 501 мг 1-цианометил-3-метил-7(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантина. После кратковременного нагрева при перемешивании образуется прозрачный раствор, а по истечении примерно 20 мин нитрил согласно тонкослойной хроматограмме практически полностью превращается в иминоэфир. Далее добавляют 206 мг гидрохлорида 2-амино-бензамидина и реакционную смесь в течение четырех часов кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают метанолом и сушат.
Выход: 143 мг (23% от теории). Значение Кг: 0,15 (силикагель, этилацетат). Масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 574 [М+Н]+.
Пример X ЕШПГ 1 -(2-Фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7 -((2)-2-бутен-1-ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-илксантин.
150 мг 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина гидрируют при комнатной температуре в смеси из 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл метанола в присутствии 30 мг 5%-ного палладия активированном угле (отравленного хинолином) до поглощения расчетного количества водорода. После этого на кончике шпателя добавляют активированный уголь и подвергают вакуум-фильтрации. Фильтрат концентрируют и сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 7:3 до 4:6).
Выход: 120 мг (85% от теории). Значение Кг: 0,40 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 4:6). Масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 537 [М+Н]+.
Пример X^IX. 8-Гидроксиметил-5-метоксихинолин.
К раствору 640 мг 8-гидроксиметилхинолин-5-ола в Ν,Ν-диметилформамиде при охлаждении на ледяной бане порциями добавляют 148 мг гидрида натрия (примерно 60%-ного в минеральном масле) и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры. По завершении процесса выделения газа к смеси при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют 230 мкл метилиодида, после чего реакционную смесь перемешивают еще в течение примерно двух часов при комнатной температуре. Для переработки смесь сливают в смесь воды со льдом, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют смесью из диэтилового эфира и этилацетата. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе растирают с петролейным эфиром и декантируют надосадочную жидкость. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента этилацетата.
Выход: 470 мг (68% от теории).
Значение Кг: 0,70 (силикагель, этилацетат).
Масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 190 [М+Н]+.
Аналогично примеру X^IX получают следующее соединение:
(1) 8-гидроксиметил-5-метоксиизохинолин:
значение Кг: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 190 [М+Н]+.
Пример Ь. 8-Гидроксиметилхинолин-5-ол.
3,40 г хинолин-5-ола смешивают при охлаждении на ледяной бане с 8 мл конц. соляной кислоты и 8 мл 37%-ного раствора формалина. После этого реакционную смесь в течение примерно двух часов барботируют газообразным хлористым водородом, что сопровождается медленным повышением температу- 40 024251 ры. Далее реакционную смесь перемешивают в течение ночи, сначала продолжая охлаждать на ледяной бане, а затем при комнатной температуре, после чего концентрируют в вакууме. Остаток в колбе растворяют в воде, покрывают слоем диэтилового эфира и при охлаждении на ледяной бане и интенсивном перемешивании значение ρΗ устанавливают на 10 с помощью разбавленного раствора аммиака. После интенсивного перемешивания при комнатной температуре в течение последующих двух часов отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении 20:1).
Выход: 660 мг (16% от теории). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 176 [Μ+Η]+.
Аналогично примеру Ь получают следующее соединение:
(1) 8-гидроксиметилизохинолин-5-ол: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 176 [Μ+Η]+.
Пример Ы 1-[(2-Циклопропилхиназолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-[( 1 -циклопентен-1 -ил)метил] -8-[3 (трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
Смесь из 250 мг 1-(2-{2-[(циклопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил)метил]-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина и 7,5 мл этанольного раствора аммиака (6-молярного) нагревают в сосуде высокого давления до 150°С и выдерживают при этой температуре в течение семи часов. Для переработки реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 100:0 до 70:30). Содержащую примеси фракцию продукта концентрируют и вновь очищают на колонке для ЖХВР с обращенной фазой с использованием в качестве элюента смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (в соотношении, изменяющемся от 65:15:0,08 до 0:100:0,1). Полученные фракции продукта концентрируют, подщелачивают разбавленным раствором едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют.
Выход: 40 мг (14% от теории). Значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид /этилацетат в соотношении 1:1). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 627 [Μ+Η]+.
Пример ЬП. 4-(2-Бромацетил)-1,3-бис [(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.
К 420 мг 4-ацетил-1,3-бис[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-она в 5 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 520 мг гидротрибромида 2-пирролидинона и 89 мг 2-пирролидинона. Далее реакционную смесь в течение двух часов кипятят с обратным холодильником, после чего еще в нагретом состоянии подвергают вакуум-фильтрации. Осадок на фильтре промывают тетрагидрофураном и концентрируют фильтрат, получая в качестве остатка 660 мг желто-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество размешивают с небольшим количеством метанола, подвергают вакуум-фильтрации, затем промывают небольшим количеством метанола и сушат. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 430 мг (87% от теории). Значение К£: 0,23 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1). Масс-спектр (ΕΙ): т/ζ = 514, 516 [Μ]+.
Аналогично примеру ЬП получают следующие соединения:
(1) 7-(2-бромацетил)-1-(трет-бутилоксикарбонил)-1Η-индол: значение К£: 0,33 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 338, 340 [Μ+Η]+;
(2) 2-бром-1-(3-изопропилоксифенил)этанон (реакцию проводят с использованием трибромида фенилтриметиламмония в метиленхлориде): значение К£: 0,39 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 9:1);
(3) 2-бром-1-(3-дифторметоксифенил)этанон (реакцию проводят с использованием трибромида фенилтриметиламмония в метиленхлориде): значение К£: 0,24 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Μе^ск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1).
Пример ЬШ. Метиловый эфир 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Смесь из 1,91 г 2-аминопиридина и 4,40 г метилового эфира 3-бром-2-оксомасляной кислоты в 40 мл этанола в течение шести часов кипятят с обратным холодильником и затем оставляют стоять на 2 дня при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют на роторном испарителе и сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/метанольный раствор аммиака (в соотношении, изменяющемся от 95:4:1 до 90:9:1). В качестве побочного продукта выделяют 560 мг этилового эфира.
Выход: 2,09 г (54% от теории). Значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 1:1). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 191 [Μ+Η]+.
Пример υν. 2-Хлорметил-4-изопропилхиназолин.
Раствор 2,86 г 1-(2-аминофенил)-2-метилпропан-1-она и 1,33 мл хлорацетонитрила в 14 мл диоксана в течение примерно пяти часов барботируют при перемешивании и при комнатной температуре сухим газообразным хлористым водородом. После этого большую часть диоксана отгоняют в вакууме, созда- 41 024251 ваемом водоструйным насосом. Похожий на мед остаток смешивают со смесью воды со льдом и полученную суспензию подщелачивают при охлаждении на ледяной бане насыщенным раствором карбоната калия. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/метиленхлорид (в соотношении, изменяющемся от 8:2 до 0:1).
Выход: 1,80 г (58% от теории). Значение К£: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/петролейный эфир в соотношении 1:1). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 221, 223 [М+Н]+.
Пример ЬУ. 1-Хлорметил-3-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин.
К 4,00 г полифосфорной кислоты добавляют 530 мг Ы-(1-бензил-2,2,2-трифторэтил)-2-хлорацетамида (полученного взаимодействием 1-бензил-2,2,2-трифторэтиламина с хлорацетилхлоридом в присутствии триэтиламина) и 0,74 мл оксихлорида фосфора. Вязкую смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 130°С. Для переработки охлажденную реакционную смесь смешивают со смесью воды со льдом, интенсивно перемешивают в течение десяти минут и подвергают вакуум-фильтрации. Осадок на фильтре растворяют в этилацетате и раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая в качестве остатка белое твердое вещество.
Выход: 415 мг (84% от теории). Значение К£: 0,55 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 10:1). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 248, 250 [М+Н]+.
Аналогично примеру ЬУ получают следующее соединение:
(1) 1-метил-3-трифторметил-3,4-дигидроизохинолин (исходный Ы-(1-бензил-2,2,2-трифторэтил) ацетамид получают взаимодействием 1-бензил-2,2,2-трифторэтиламина с уксусным ангидридом).
Пример ЬУ!. 3-бромметил-1-(1-циано-1-метилэтил)изохинолин.
Смесь из 375 мг 1-(1-циано-1-метилэтил)-3-метилизохинолина и 321 мг Ν-бромсукцинимида в 5 мл четыреххлористого углерода смешивают с добавляемым на кончике шпателя динитрилом 2,2-азоизомасляной кислоты и в течение примерно шести часов кипятят с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток в колбе без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Значение К£: 0,70 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1).
Аналогично примеру ЬУ! получают следующие соединения:
(1) 6-бромметил-1-[(2-триметилсиланилэтокси)метил]-1Н-хинолин-2-он;
(2) 1 -бромметил-4-бром-3 -метоксиизохинолин;
(3) 2-бромметил-[1,5]нафтиридин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 223, 225 [М+Н]+;
(4) 5-бромметил-[1,6]нафтиридин: значение К£: 0,48 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 98:2);
(5) 7-бромметил-5-фенилхиноксалин: значение К£ :0,85 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 299, 301 [М+Н]+;
(6) 4-бромметил-[1,5]нафтиридин: значение К£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/этилацетат в соотношении 7:3), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 223, 225 [М+Н]+;
(7) 1-бромметил-3-трифторметилизохинолин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 290, 292 [М+Н]+;
(8) 1-бромметил-3-дифторметилизохинолин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 272, 274 [М+Н]+;
(9) 1 -бромметил-4-хлор-3 -метоксиизохинолин.
Пример ЬУП. 1-(1-Циано-1-метилэтил)-3-метилизохинолин.
К 1,60 г Ν-оксида 3-метилизохинолина в 30 мл толуола добавляют 3,30 г динитрила 2,2азоизомасляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение шести часов при 85°С и затем оставляют стоять на два дня при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь экстрагируют 20%-ной соляной кислотой. Объединенные водные фазы разбавляют метиленхлоридом, подщелачивают насыщенным раствором карбоната калия при охлаждении на ледяной бане и экстрагируют мегиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента циклогексана.
Выход: 375 мг (18% от теории).
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 211 [М+Н]+.
Значение К£: 0,75 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 3:1).
Пример ЬУШ. 1-(2-Цианоимино-2-фенилэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантин (смесь Ε/Ζ-изомеров).
К 244 мг 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино) пиперидин-1-ил]ксантина в 7 мл метиленхлорида по каплям добавляют 0,48 мл 1-молярного раствора тетрахлорида титана в метиленхлориде. Затем добавляют 88 мкл 1,3-бис(триметилсилил)карбодиимида и смесь перемешивают в течение четырех часов при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и сливают в смесь воды со льдом. Органическую фазу промывают 0,5н. лимонной кислотой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 98:2 до 95:5).
- 42 024251
Выход: 206 мг (97% от теории). Масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 557 [М-Н]-. Значение Ку 0,16 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Пример ЬК. 1-[(1Н-Бензоимидазол-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-[3 -(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил] ксантин.
350 мг 1-[(2-аминофениламинокарбонил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина в течение двух часов кипятят с обратным холодильником в 3 мл ледяной уксусной кислоты. После этого реакционную смесь концентрируют, остаток в колбе смешивают с 5 мл 1-молярного раствора едкого натра и промывают метиленхлоридом. Затем водную фазу подкисляют 1-молярной соляной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат/метанол (в соотношении, изменяющемся от 6:4:0 до 5:4:1).
Выход: 250 мг (74% от теории).
Масс-спектр (Е8^): т/ζ = 547 [М+Н]+.
Пример ^X. Этиловый эфир 3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 1,16 г этилового эфира 3,4-диметил-4а(пирролидин-1-ил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4аН-[2]пириндин-1-карбоновой кислоты 1,08 г 70%-ной 3хлорпербензойной кислоты в 50 мл метиленхлорида при комнатной температуре.
Выход: 850 мг (97% от теории). Значение Ку 0,30 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1). Масс-спектр (Е8^): т/ζ = 220 [М+Н]+.
Аналогично примеру ^X получают следующее соединение:
(1) этиловый эфир 3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты: значение Ку 0,35 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 234 [М+Н]+.
Пример ^XI. Этиловый эфир 3,4-диметил-4а-(пирролидин-1-ил)-5,6,7,7а-тетрагидро-4аН-[2]пириндин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 2,50 г этилового эфира 5,6-диметил[1,2,4]триазин-3-карбоновой кислоты с 2,74 г 1-(циклопентен-1-ил)пирролидина в 25 мл хлороформа при комнатной температуре.
Выход: 3,00 г (75% от теории). Значение Ку 0,60 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1). Масс-спектр (Е8^): т/ζ = 291 [М+Н]+.
Аналогично примеру ^XI получают следующее соединение:
(1) этиловый эфир 3,4-диметил-4а-(пирролидин-1-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-1карбоновой кислоты: значение Ку 0,60 (оксид алюминия, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1), масс-спектр (Е8^): т/ζ = 305 [М+Н]+.
Пример ^XII. Метиловый эфир 2,3,8-триметилхиноксалин-6-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 1,60 г метилового эфира 3,4диамино-5-метилбензойной кислоты с 0,86 мл диацетила в смеси из воды и этанола при кипячении с обратным холодильником.
Выход: 1,53 г (80% от теории). Значение Ку 0,63 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1). Масс-спектр (Е8^): т/ζ = 231 [М+Н]+.
Аналогично примеру ^XII получают следующие соединения:
(1) метиловый эфир 8-метилхиноксалин-6-карбоновой кислоты (реакцию проводят с использованием глиоксаля в воде): значение Ку 0,55 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1), массспектр (ЕЗ]+): т/ζ = 203 [М+Н]+;
(2) 5-бром-7-метилхиноксалин (реакцию проводят с использованием глиоксаля в смеси воды с этанолом): значение Ку 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 223, 225 [М+Н]+.
Пример ^XIII. Метиловый эфир 3,4-диамино-5-метилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают восстановлением метилового эфира 3-нитро-4-амино5-метилбензойной кислоты при парциальном давлении водорода, равном 50 фунтов/кв.дюйм, в присутствии никеля Ренея в метаноле при комнатной температуре.
Значение Ку 0,40 (силикагель, трет-бутилметиловый эфир).
Пример ^X!У. Метиловый эфир 3-нитро-4-амино-5-метилбензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 3-нитро-4-ацетиламино-5-метилбензойной кислоты газообразным хлористым водородом в метаноле при комнатной температуре с последующим нагреванием с обратным холодильником.
Масс-спектр (Е8^): т/ζ = 211 [М+Н]+. Значение Ку 0,75 (силикагель, трет-бутилметиловый эфир/уксусная кислота в соотношении 99:1).
Пример ^XV. 1 -(2-Фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-1 -бутен-1 -ил)-8-бромксантин.
К 290 мг 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(1-фенилсульфанилбутил)-8-бромксантина в 6 мл гексафторизопропанола добавляют 0,13 мл 35%-ного раствора пероксида водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре, разбавляют метиленхлоридом и промывают
- 43 024251 раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток в колбе растворяют в 6 мл толуола и в течение восьми часов кипятят с обратным холодильником. После этого толуол отгоняют в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 100:0 до 95:5).
Выход: 104 мг (45% от теории). Значение К£: 0,61 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5). Масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 417, 419 [М+Н]+.
Аналогично примеру ЬХУ получают следующее соединение:
(1) 3-метил-7-(3-метил-1-бутен-1-ил)-8-бромксантин: значение К£: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 313, 315 [М+Н]+.
Пример ЬХУЕ 1-Метансульфонилоксиметил-4-дифторметоксинафталин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием (4-дифторметоксинафталин-1ил)метанола с хлорангидридом метансульфоновой кислоты в метиленхлориде в присутствии триэтиламина.
Аналогично примеру ЬХУ! получают следующие соединения:
(1) (Ε)-1-метансульфонилокси-3-(2-нитрофенил)-2-пропен, (2) (Ε)-1-метансульфонилокси-3-пентафторфенил-2-пропен, (3) (Ε)-1-метансульфонилокси-3-(2-трифторметилфенил)-2-пропен, (4) (Ε)-1-метансульфонилокси-3-(3-трифторметилфенил)-2-пропен, (5) (Ε)-1-метансульфонилокси-3-(4-трифторметилфенил)-2-пропен.
Пример ЬХУП. 7-Метил-5-фенилхиноксалин.
Смесь из 400 мг 5-бром-7-метилхиноксалина, 244 мг фенилбороновой кислоты и 100 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия в 12 мл диоксана, 4 мл метанола и 3,6 мл 1-молярного водного раствора карбоната натрия в течение трех часов нагревают с обратным холодильником в атмосфере аргона. После этого реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Этилацетатную фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/этилацетат (в соотношении, изменяющемся от 85:15 до 70:30).
Выход: 390 мг (66% от теории). Значение К£: 0,36 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1). Масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 221 [М+Н]+.
Пример ЬХУШ. 1-Метил-3-трифторметилизохинолин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 905 мг 1-хлорметил-3-трифторметил-3,4дигидроизохинолина 420 мг трет-бутилата калия в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре.
Выход: 755 мг (98% от теории). Масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 212 [М+Н]+.
Аналогично примеру ЬХУШ получают следующее соединение:
(1) 1-метил-3-дифторметилизохинолин (получают из 1-метил-3-трифторметил-3,4-дигидроизохинолина): масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 194 [М+Н]+.
Пример ЬХЕХ 4-Хлор-3-метокси-1-метилизохинолин.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 3-метокси-1-метилизохинолина сульфурилхлоридом в метиленхлориде.
Значение К£: 0,30 (силикагель, циклогексан). Масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 208, 210 [М+Н]+.
Пример ЬХХ. 3-Циклопропил-8-бромксантин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 3-циклопропилксантина с бромом в присутствии карбоната калия в ацетонитриле при 60°С.
Значение К£: 0,65 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1). Масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 271, 273 [М+Н]+.
Пример ЬХХ1. Этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидрофенантридин-6-илкарбоновой кислоты.
Аналогично методу, описанному у Ооикакек и др. (Тейакебгои 48, 1992, с. 6821), раствор 3,90 г этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидробензо[1,2,4]триазин-3-карбоновой кислоты (δ;·ι§ί и др., Не1егосус1е8 29, 1989, с. 2253) в 20 мл диоксана нагревают до температуры перегонки. Затем с помощью двух капельных воронок в течение 25 мин по каплям одновременно добавляют 8,22 г антраниловой кислоты в виде раствора в 20 мл диоксана и 7,02 г изоамилнитрита также в виде раствора в том же количестве диоксана. Реакционную смесь еще в течение последующих 30 мин кипятят с обратным холодильником. Для переработки охлажденный темно-коричневый реакционный раствор разбавляют 150 мл диэтилового эфира, промывают 100 мл 2н. раствора едкого натра и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Коричневый маслянистый остаток в колбе хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/петролейный эфир (в соотношении, изменяющемся от 20:80 до 50:50). Полученный продукт несмотря на то, что он все еще содержит некоторое количество примесей, без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 380 мг (8% от теории). Значение К£: 0,55 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1). Масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 256 [М+Н]+.
- 44 024251
Получение конечных соединений
Пример 1. 1,3-Диметил-7-(2,6-дицианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин.
К смеси из 298 мг 1,3-диметил-7-(2,6-дицианобензил)-8-бромксантина и 420 мг карбоната калия в 9 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 129 мг дигидрохлорида 3-аминопиперидина. Реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при 80°С. Для переработки смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол/конц. метанольный аммиак (в соотношении, изменяющемся от 95:5:1 до 80:20:1).
Выход: 43 мг (14% от теории). Значение К£: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 80.20:1). Масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 419 [М+Н]+.
Аналогично примеру 1 получают следующее соединение:
(1) 1-(2-Цианоэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 433 [М+Н]+.
Пример 2. 1-(2-{2-[(Этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин.
Раствор 209 мг 1-(2-{2-[(этоксикарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбонил-амино)пиперидин-1-ил]ксантина в 4 мл метиленхлорида смешивают с 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение получаса при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором карбоната калия. Органическую фазу сушат, концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/метанол (в соотношении, изменяющемся от 1:0 до 4:1).
Выход: 153 мг (87% от теории). Масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 553 [М+Н]+.
Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:
(1) 1-(2-{2-[(Аминокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 524 [М+Н]+;
(2) 1 -(2-{3-[(метансульфинил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,58 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 100:100:0,1) масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 543 [М+Н]+;
(3) 1-(1 -метил-2-оксо-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 465 [М+Н]+;
(4) 1-(2-феноксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 500 [М+Н]+;
(5) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 80:20:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 435 [М-Н]-;
(6) 1 -(2-{ 3-[(этоксикарбонил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 553 [М+Н]+;
(7) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 538 [М+Н]+;
(8) 1 -(2-{2-[(диметиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 552 [М+Н]+;
(9) 1-(2-метоксиэтил)-3-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 438 [М+Н]+;
(10) 1 -метил-3-[(метоксикарбонил)метил] -7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 452 [М+Н]+;
(11) 1-метил-3-цианометил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 419 [М+Н]+;
(12) 1-метил-3-(2-пропин-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 418 [М+Н]+;
(13) 1-{2-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,54 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 100:100:0,1) масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(14) 1-метил-3-(2-пропен-1-ил)-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 420 [М+Н]+;
(15) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс- 45 024251 спектр (ΕδΉ): т/ζ = 435 [М+Н]+;
(16) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,50 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 100:100:0,1), масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(17) 1-метил-3-фенил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 456 [М+Н]+;
(18) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -πτ)-8-((δ)-3 -аминопиперидин1-ил)ксантин: значение К£: 0,50 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 466 [М+Н]+;
(19) 1 -(2-фенил-2 -оксоэтил)-3 -цианометил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил) -8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение К£: 0.07 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 476 [М+Н]+;
(20) 1- [(хинолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(21) 1-[(2-оксо-2Н-хромен-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 491 [М+Н]+, значение К£: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1);
(22) 1-[(циннолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (в смеси 1:1 с 1-[(1,4-дигидроциннолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантином) (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 56-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 475 [М+Н]+;
(23) 1-[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 178-181°С, масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 504 [М+Н]+;
(24) 1-[(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0.06 (силикагель, метиленхлорид/меганол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1) масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 491 [М+Н]+;
(25) 1-[(хиназолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 475 [М+Н]+;
(26) 1-[(5-метил-3 -фенилизоксазол-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 504 [М+Н]+;
(27) 1-[(изохинолин-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(28) 1-[(3 -фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)метил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 491 [М+Н]+;
(29) 1-[(4-фенилпиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 500 [М+Н]+;
(30) 1-[(5 -фенилпиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 500 [М+Н]+;
(31) гидрохлорид 1-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)метил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида): значение К£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении
- 46 024251
90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 505 [М+Н]+;
(32) 1-[2-(3 -метилсульфанилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 497 [М+Н]+;
(33) 1-[2-(3 -метансульфинилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 513 [М+Н]+;
(34) 1-[2-(3 -метансульфонилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,66 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 529 [М+Н]+;
(35) гидрохлорид 1-[2-(3 -карбоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 56-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,54 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 495 [М+Н]+;
(36) гидрохлорид 1-[2-(3 -метоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт выпадает в осадок в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,47 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 509 [М+Н]+;
(37) гидрохлорид 1-{2-[3 -(метиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт образуется в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,53 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 508 [М+Н]+;
(3 8) гидрохлорид 1-{2-[3 -(диметиламинокарбонил)фенил] -2-оксоэтил}-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт образуется в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,53 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(3 9) гидрохлорид 1-{2-[3 -(морфолин-4-илкарбонил)фенил] -2-оксоэтил}-3 -метил-7-(3 -метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт образуется в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,53 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/ вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 564 [М+Н]+;
(40) гидрохлорид 1-[2-(2-карбоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 56-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт образуется в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,53 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 495 [М+Н]+;
(41) гидрохлорид 1-[2-(2-этоксикарбонилфенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,41 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 523 [М+Н]+;
(42) гидрохлорид 1-{2-[2-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,53 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(43) гидрохлорид 1-{2-[2-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,53 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е§!'): т/ζ = 564 [М+Н]+;
(44) гидрохлорид 1-[2-(2,6-диметоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида): значение Кг: 0,44 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 511 [М+Н]+;
(45) гидрохлорид 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2,3-диметил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопипери- 47 024251 дин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде; продукт образуется в виде гидрохлорида): значение К£: 0,68 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 465 [М+Н]+;
(46) 1 -((Е)-3 -фенилаллил)-3 -метил-7-(3 -метил-2 -бутен-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 449 [М+Н]+;
(47) 1-[(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)метил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 479 [М+Н]+;
(48) 1-[(1Н-индол-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 462 [М+Н]+;
(49) 1-[(бифенил-4-ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 499 [М+Н]+;
(50) 1-[(1 -нафтил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 457 [М+Н]+;
(51) 1-[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(52) 1-[(хинолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 458 [М+Н]+;
(53) 1-(2-циклогексил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 457 [М+Н]+;
(54) 1 -(3,3-диметил-2-оксобутил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 431 [М+Н]+;
(55) 1-[(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,20 (силикагель, мегиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(56) 1-[(2-метилнафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 471 [М+Н]+;
(57) 1-({5-[(метоксикарбонил)метиламино]изохинолин-1-ил}метил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(58) 1 -(2-диметиламино-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 418 [М+Н]+;
(59) 1- [2-(пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2 -бутен-1 -ил) -8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 458 [М+Н]+;
(60) 1-[(2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил] -7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный
- 48 024251 аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(61) 1-[(2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)метил] -7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,13 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 504 [М+Н]+;
(62) 1- [(2-метоксинафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,17 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 487 [М+Н]+;
(63) 1-[(изохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 458 [М+Н]+;
(64) 1- [(4-метоксинафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 487 [М+Н]+;
(65) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 155-158°С масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 472 [М+Н]+;
(66) 1-[2-(2,3-диметоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 511 [М+Н]+;
(67) 1-[(5 -нитронафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 502 [М+Н]+;
(68) 1-[2-(пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 444 [М+Н]+;
(69) 1-[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 472 [М+Н]+;
(70) 1-[(2-нафтил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 457 [М+Н]+;
(71) 1-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 475 [М+Н]+;
(72) 1-[(хинолин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 458 [М+Н]+;
(73) 1-[(4-диметиламинонафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 500 [М+Н]+;
(74) 1-[(изохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 20% Ζ-изомера): значение К£: 0,66 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 460 [М+Н]+;
(75) 1-[(3 -метоксинафталин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 487 [М+Н]+;
(76) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты
- 49 024251
5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 509 [М+Н]+;
(77) 1-[(3 -метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 489 [М+Н]+;
(78) 1-[2-(3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(79) 1-[2-(бензо [ 1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 495 [М+Н]+;
(80) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(81) 1-[(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((З)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(82) 1-[(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((З)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 20% Ζ-изомера): значение К£: 0,12 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(83) 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 15% Ζ-изомера): значение К£: 0,12 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(84) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 17% Ζ-изомера): значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(85) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((З)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде, продукт еще содержит около 17% Ζ-изомера): значение К£: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(86) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 536 [М+Н]+;
(87) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-[( 1 -циклопентен-1-ил)метил] -8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 478 [М+Н]+; (88) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1циклопентен-1-ил)метил]-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 463 [М+Н]+;
(89) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(1-циклопентен-1-ил) метил]-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 550 [М+Н]+;
(90) 1-метил-3-изопропил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 422 [М+Н]+;
(91) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(92) 1 -(2-{2-[(аминокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 508 [М+Н]+;
(93) 1-[2-(2-цианометиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), массспектр (ЕЗ^): т/ζ = 505 [М+Н]+;
(94) 1 -(2-{2-[(изопропиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 550 [М+Н]+;
(95) 1-[(изохинолин-1 -ил)метил] -3 -[(метоксикарбонил)метил] -7-(3 -метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 532 [М+Н]+;
(96) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1- 50 024251 ил)ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера): масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 494 [Μ+Η]+;
(97) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 25% Ζ-изомера): значение К£: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 437 [Μ+Η]+;
(98) 1 -(2-{2-[(изопропилоксикарбонил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 567 [Μ+Η]+;
(99) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 522 [Μ+Η]+;
(100) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 10% Ζ-изомера): масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 522 [Μ+Η]+;
(101) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-мегил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 8% Ζ-изомера): значение К£: 0,51 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Μе^ск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 524 [Μ+Η]+;
(102) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 536 [Μ+Η]+;
(103) 1-[2-(2-{ [(этоксикарбониламино)карбонил]амино}фенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 581 [Μ+Η]+;
(104) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил) ксантин: значение К£: 0,54 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Μе^ск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 452 [Μ+Η]+;
(105) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,48 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Μе^ск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 508 [Μ+Η]+;
(106) 1-[2-(2-аминофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 450 [Μ+Η]+;
(107) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 522 [Μ+Η]+;
(108) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(^^-бутен-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 22% Ζ-изомера): масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 437 [Μ+Η]+;
(109) 1-(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 536 [Μ+Η]+;
(110) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин: значение К£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 492 [Μ+Η]+;
(111) 1-(2-{2-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 562 [Μ+Η]+;
(112) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(3 -метил-2-бутен-1 ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 538 [Μ+Η]+;
(113) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 435 [Μ+Η]+;
(114) 1 -(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-(^^-бутен-1 -ил)-8((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 30% Ζ-изомера): масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 538 [Μ+Η]+;
(115) 1-метил-7-(2-цианобензил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 380 [Μ+Η]+;
(116) 1 -(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-(З-метил-2-бутен-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,40 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Μе^ск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 536 [Μ+Η]+;
(117) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-((§)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (продукт содержит около 23% Ζ-изомера): значение К£: 0,42 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Μе^ск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 437 [Μ+Η]+;
(118) 1 -(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 520 [Μ+Η]+;
- 51 024251 (119) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин: значение К£: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 492 [М+Н]+;
(120) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 520 [М+Н]+;
(121) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-метилаллил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 437 [М+Н]+;
(122) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -бромаллил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,14 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), массспектр (Ε8Ι+): т/ζ = 501, 503 [М+Н]+;
(123) 1-(2-{2-[(метоксикарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,42 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 524 [М+Н]+; (124) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-[(фуран-2-ил)метил]-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин: значение К£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 463 [М+Н]+;
(125) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(2-хлораллил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,18 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1);
(126) 1-{2-[2-(1 -метоксикарбонилэтокси)фенил] -2-оксоэтил}-3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 537 [М+Н]+;
(127) 1-{2-[2-(1-аминокарбонилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(128) 1-(2-фенил-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 435 [М+Н]+;
(129) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 155-156,5°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 472 [М+Н]+;
(130) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 472 [М+Н]+;
(131) 1-[(4-метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 472 [М+Н]+;
(132) 1-[(4-метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 472 [М+Н]+;
(133) 1-[(4-метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-((Ε)-2-бутен-1-ил)-8-((8)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(134) 1-[(4-метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-((Ε)-2-бутен-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 167,5-172°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(135) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 493 [М+Н]+;
(136) 1-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(8)-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 493 [М+Н]+;
(137) 1- [(4-метоксинафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 -ил)-8 -((8)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 487 [М+Н]+;
(138) 1-[(4-метоксинафталин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак
- 52 024251 в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 487 [М+Н]+;
(139) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде):значение Кг: 0,41 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 479 [М+Н]+;
(140) 1-[2-(бензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((З)-3-аминопиперидин1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 479 [М+Н]+;
(141) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(З)-аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 473 [М+Н]+;
(142) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 198-202°С, масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 473 [М+Н]+;
(143) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(144) 1 -(2-{2-[(этиламинокарбонил)метокси] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8((З)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 538 [М+Н]+;
(145) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((З)3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,49 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е8Т+): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(146) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 508 [М+Н]+;
(147) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 494 [М+Н]+;
(148) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 524 [М+Н]+;
(149) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((З)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,49 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 494 [М+Н]+;
(150) 1 -(2-{2-[(метиламинокарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8((З)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 524 [М+Н]+;
(151) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 520 [М+Н]+;
(152) 1-(2-{2-[(изопропилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((К)3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 522 [М+Н]+;
(153) 1-(2-{2-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксо-этокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 578 [М+Н]+;
(154) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-((З)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,50 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 508 [М+Н]+;
(155) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 506 [М+Н]+;
(156) 1-(2-{2-[(этилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((З)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 506 [М+Н]+;
(157) 1-[2-(2-ацетиламинофенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 492 [М+Н]+;
(158) 1-[2-(2-нитро-3 -метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 526 [М+Н]+;
(159) 1-(2-{2-[(фенилкарбонил)амино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Кг: 0,49 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ЕЗУ): т/ζ = 556 [М+Н]+;
- 53 024251 (160) 1- [(2-ацетилбензо фуран-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (образуется в качестве основного продукта при обработке 1-{2-[2-(2-оксопропокси)фенил]-2оксоэтил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде): масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 489 [М+Н]+;
(161) 1-{2-[2-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]-2-оксоэтил}-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 565 [М+Н]+;
(162) 1-[2-(2-амино-3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(3-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение Ку 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 496 [М+Н]+;
(163) 1-[(4-диметиламинохиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин: значение Ку 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8П): т/ζ = 502 [М+Н]+;
(164) 1-[2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-7 -ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Ку 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 508 [М+Н]+;
(165) 1 -(2-{2-[(этоксикарбонил)метиламино] фенил} -2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-бутен-1 -ил)-8((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение Ку 0,51 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е8П): т/ζ = 538 [М+Н]+;
(166) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(^)-2-метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение Ку 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8^): т/ζ = 451 [М+Н]+;
(167) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-2-метил-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение Ку 0,59 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 80:20:1), масс-спектр (Е8^): т/ζ = 451 [М+Н]+;
(168) 1-[(имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Ку 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 447 [М+Н]+;
(169) 1-[(хиноксалин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Ку 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(170) 1-[2-(1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Ку 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е§П): т/ζ = 519 [М+Н]+;
(171) 1-[(хиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(172) 1-[(2-цианобензофуран-3-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Е8^): т/ζ = 472 [М+Н]+;
(173) 1-[2-(2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (Е8^): т/ζ = 492 [М+Н]+, значение Ку 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1);
(174) 1-[(3 -метилхиноксалин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: температура плавления: 188,5-191 °С, масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 473 [М+Н]+;
(175) 1-[(3 -фенилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Ку 0,45 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕЗП): т/ζ = 534 [М+Н]+;
(176) 1-(2-{2-[(метансульфинил)метокси]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: масс-спектр (Е8^): т/ζ = 527 [М+Н]+;
(177) 1- [(бензофуран-3 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (образуется при обработке 1-{[2-{трет-бутилкарбонил)бензофуран-3-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил]ксантина трифторуксусной кислотой в метиленхлориде): масс-спектр (Е8^): т/ζ = 447 [М+Н]+;
(178) гидрохлорид 1-[(3,4-диметилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение Ку 0,75 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол
- 54 024251 в соотношении 10:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 486 [М+Н]+;
(179) 1-[(бензофуран-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 447 [М+Н]+;
(180) 1 -{[4-(морфолин-4-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 544 [М+Н]+;
(181) 1-{ [4-(пиперидин-1 -ил)хиназолин-2-ил]метил}-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 542 [М+Н]+;
(182) 1-{ [4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 543 [М+Н]+;
(183) 1-{[4-(пирролидин-1-ил)хиназолин-2-ил]метил}-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 528 [М+Н]+;
(184) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 505 [М+Н]+;
(185) 1-[(4-цианонафталин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение К£: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 482 [М+Н]+;
(186) 1-[(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 447 [М+Н]+;
(187) 1-[(8-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(188) 1-[(4-аминохиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(189) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(^)-2-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 437 [М+Н]+;
(190) 1- [(8-метоксихинолин-5 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин-2 трифторуксусная кислота: значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 5:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(191) 1-[(5 -метоксихинолин-8-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин-трифторуксусная кислота: значение К£: 0,20 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 1:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(192) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(193) 1-[(7 -метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(194) 1-[(2-циклопропилхиназолин-4-ил)метил] -3 -метил-7-[( 1 -циклопентен-1-ил)метил] -8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), массспектр (Εδΐ+): т/ζ = 527 [М+Н]+;
(195) 1 -(2-оксо-4-фенилбутил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин-трифторуксусная кислота: масс-спектр (Εδΐ+): т/ζ = 463 [М+Н]+;
- 55 024251 (196) 1-(2-{2-[(метиламинокарбонил)метиламино]фенил}-2-оксоэтил)-3-метил-7-((Е)-2-бутен-1-ил)8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,52 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 523 [М+Н]+;
(197) 1-[2-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 491 [М+Н]+;
(198) 1-[(3 -дифторметилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин-трифторуксусная кислота: значение К£: 0,75 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 508 [М+Н]+;
(199) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 96:4:0,5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515 [М+Н]+;
(200) 1-[(3 -метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(201) 1-[2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515 [М+Н]+;
(202) 1-[(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(203) 1-[(6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 176,5-178°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(204) 1-[(3 -бензилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 201-204°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 537 [М+Н]+;
(205) 1-[(4-изопропилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 501 [М+Н]+;
(206) 1-[(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 465 [М+Н]+;
(207) гидрохлорид 1-[(1 -метил-1Н-индол-2 -ил)метил] -3 -метил-7-(2 -бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 460 [М+Н]+;
(208) 1-[(хинолин-3 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 458 [М+Н]+;
(209) 1-[(3 -фенилимидазо [ 1,2-а]пиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 523 [М+Н]+;
(210) гидрохлорид 1 -[(1Н-индол-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантина: значение К£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 446 [М+Н]+;
(211) 1- [2-(нафталин-1 -ил) -2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 485 [М+Н]+;
(212) 1-[(5-метоксиизохинолин-8-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин-трифторуксусная кислота: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотно- 56 024251 шении 5:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(213) 1-{ [1-(1 -циано-1 -метилэтил)изохинолин-3 -ил]метил} -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,25 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), массспектр (ΕδΉ): т/ζ = 525 [М+Н]+;
(214) 1 -(2-цианоимино-2-фенилэтил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин-трифторуксусная кислота (смесь Ε/Ζ-изомеров), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(215) 1-[(1Н-бензоимидазол-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 447 [М+Н]+;
(216) 1-[(1 -метил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин: масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(217) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(218) 1-[(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 487 [М+Н]+;
(219) 1-[(2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин: значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 461 [М+Н]+;
(220) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(^)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): масс-спектр (ΕδΕ): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(221) 1-[2-(хинолин-8-ил-] -2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 486 [М+Н]+;
(222) 1-[(3,4-диметил-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: значение К£: 0,25 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 476 [М+Н]+;
(223) 1-[(3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: значение К£: 0,50 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 490 [М+Н]+;
(224) 1-[2-(1Н-индол-4-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(225) 1-[(1Н-бензоимидазол-5-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин: значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 447 [М+Н]+;
(226) 1-[(пиразоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 447 [М+Н]+;
(227) 1-[(1 -метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(228) 1-[(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин: значение К£: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(229) 1-[(2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ΕδΉ): т/ζ = 501 [М+Н]+;
(230) 1-[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Εδ^): т/ζ = 473 [М+Н]+;
(231) 1- [(4-метилфталазин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксан- 57 024251 тин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,55 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 473 [М+Н]+;
(232) 1-[(4-бром-3 -метоксиизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,40 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е5!+): т/ζ = 566, 568 [М+Н]+;
(233) 1 -(2-фенил-2-оксоэтил)-3 -метил-7-((Е)-1-бутен-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин: значение К£: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), массспектр (ЕЗЙ): т/ζ = 437 [М+Н]+;
(234) 1-[(4-дифторметоксинафталин-1-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0.08 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 523 [М+Н]+;
(235) 1-[2-(1Н-индол-7-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: значение К£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 474 [М+Н]+;
(236) 1-[(Е)-3 -(2-нитрофенил)-2-пропен-1 -ил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 478 [М+Н]+;
(237) 1 -((Е)-3 -пентафторфенил-2-пропен-1-ил)-3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 523 [М+Н]+;
(238) 1-[(4-нитронафталин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение К£: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 502 [М+Н]+;
(239) гидрохлорид 1-{[1 -(2-цианоэтил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]метил}-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8(3-аминопиперидин-1-ил)ксантина (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,55 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 500 [М+Н]+;
(240) 1-({1-[(метиламинокарбонил)метил]-1Н-бензоимидазол-2-ил}метил)-3-метил-7-(2-бутин-1ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 518 [М+Н]+;
(241) 1-[(1 -бензил-1Н-бензоимидазол-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин: значение К£: 0,47 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ЕЗЕ): т/ζ = 537 [М+Н]+;
(242) 1-[(бензооксазол-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: значение К£: 0,50 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 448 [М+Н]+;
(243) 1-[(5-нитробензооксазол-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение К£: 0,49 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 493 [М+Н]+;
(244) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(3 -метил-1 -бутен-1 -ил)-8 -((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: значение К£: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 488 [М+Н]+;
(245) 1-[(хинолин-7-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 458 [М+Н]+;
(246) 1-[( [1,5] нафтиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(247) 1-[(8-метилхиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 473 [М+Н]+;
(248) 1-[(2,3,8-триметилхиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 501 [М+Н]+;
- 58 024251 (249) 1-[([1,6]нафтиридин-5-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(250) 1-[([1,8]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(251) 1-[(4-фторнафталин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 475 [М+Н]+;
(252) 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(253) 1-[2-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-4-ил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 187-189°С, масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 506 [М+Н]+;
(254) 1-[(8-фенилхиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(255) 1-[([1,5]нафтиридин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 459 [М+Н]+;
(256) 1 -((Е)-3 -пентафторфенилаллил)-3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 523 [М+Н]+;
(257) 1-[(Е)-3 -(2-трифторметилфенил)аллил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 501 [М+Н]+;
(258) 1-[(Е)-3 -(3 -трифторметилфенил)аллил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 501 [М+Н]+;
(259) 1-[(Е)-3-(4-трифторметилфенил)аллил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 501 [М+Н]+;
(260) 1-[(3 -трифторметилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-((К) -3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 526 [М+Н]+;
(261) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -изопропил-7-(2-бутин-1 -ил) -8-((К) -3 -аминопиперидин1-ил)ксантин;
(262) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -(4-фторфенил)-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин;
(263) 1 -[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-цианобензил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,51 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 535 [М+Н]+;
(264) 1-[(3 -дифторметилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-((К) -3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин: масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 508 [М+Н]+;
(265) 1-[(4-хлор-3 -метоксиизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 522, 524 [М+Н]+ значение К£: 0,40 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1);
(266) 1-[(4-этоксихиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием 1-молярного раствора соляной кислоты в простом эфире): значение К£: 0,60 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕЗ^): т/ζ = 503 [М+Н]+;
(267) 1-[(4-изопропилоксихиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,55 (готовая пластина для ΤСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (ЕЗС): т/ζ = 517 [М+Н]+;
- 59 024251 (268) 1-[(2-метилбензотиазол-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 167°С, масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 478 [М+Н]+;
(269) 1-[(3 -фенилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,45 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+ ): т/ζ =
534 [М+Н]+;
(270) 1-[(4-фенилоксихиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,60 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 551 [М+Н]+;
(271) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил]-3-циклопропил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,45 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(272) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -циклопропил-7 -(2-бутин-1 -ил) -8-(3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,55 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 498 [М+Н]+;
(273) 1-[(2-фенилхиназолин-4-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-аминопиперидин-1-ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,50 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ =
535 [М+Н]+;
(274) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (ЕЗГ+): т/ζ = 465 [М+Н]+;
(275) 1- [2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,27 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 465 [М+Н]+;
(276) 1-[2-(3-трифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 519 [М+Н]+;
(277) 1-[2-(бифенил-2-ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,35 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 511 [М+Н]+;
(278) 1-[2-(бифенил-3 -ил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,35 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 511 [М+Н]+;
(279) 1-[2-(3-изопропилоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 493 [М+Н]+;
(280) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,50 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г+): т/ζ = 498 [М+Н]+;
(281) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил] -3 -циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение Кг: 0,45 (готовая пластина для ТСX с обращенной фазой
- 60 024251 (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 561 [М+Н]+;
(282) 1-[(4-цианонафталин-1 -ил)метил] -3 -циклопропил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): температура плавления: 191°С, масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 508 [М+Н]+;
(283) 1-[2-(2-фенилоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,40 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 527 [М+Н]+;
(284) 1- [2-(3 -этоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 479 [М+Н]+;
(285) 1- [2-(3 -метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 465 [М+Н]+;
(286) 1-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 465 [М+Н]+;
(287) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 544, 546 [М+Н]+;
(288) 1-[(3 -метилизохинолин-1-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бромбензил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 588, 590 [М+Н]+;
(289) 1-[(1,2,3,4-тетрагидрофенантридин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин-трифторуксусная кислота: значение К£: 0,75 (оксид алюминия, метиленхлорид/метанол в соотношении 10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 512 [М+Н]+;
(290) 1-[2-(3-дифторметоксифенил)-2-оксоэтил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием изопропанольной соляной кислоты 5-6-молярной концентрации в метиленхлориде): значение К£: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 501 [М+Н]+;
(291) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -метил-7-(2-этинилбензил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин;
(292) 1-[(3 -метилизохинолин-1 -ил)метил] -3 -фенил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин;
(293) 1-[(фенантрен-9-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин;
(294) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение К£: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол/триэтиламин в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 545, 547 [М+Н]+;
(295) 1-[(4-фенилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-хлорбензил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил) ксантин: значение К£: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол/триэтиламин в соотношении 90:10:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 607, 609 [М+Н]+.
Пример 3. 1-[2-(3 -Карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил]-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 аминопиперидин-1-ил)ксантин.
Указанное в заголовке соединение получают омылением 70 мг 1-(2-{3-[(метоксикарбонил)метокси] фенил}-2-оксоэтил)-3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантина с помощью 0,10 мл 4-молярного раствора едкого кали в смеси из 1 мл тетрагидрофурана и 0,5 мл метанола при комнатной температуре.
Выход: 57 мг (84% от теории). Значение К£: 0,55 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:0,1). Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 525 [М+Н]+.
Аналогично примеру 3 получают следующее соединение:
(1) 1-[2-(2-карбоксиметоксифенил)-2-оксоэтил] -3 -метил-7-(3 -метил-2-бутен-1 -ил)-8-(3 -аминопиперидин-1-ил)ксантин (реакцию проводят с использованием раствора едкого натра): масс-спектр (Ε8Ι-): т/ζ = 523 [М-Н]-.
Пример 4. Драже с содержанием действующего вещества 75 мг.
Состав из расчета на 1 ядро драже:
- 61 024251 действующее вещество фосфат кальция кукурузный крахмал поливинилпирролидон гидроксипропилметилцеллюлоза стеарат магния
75,0 мг 93,0 мг
35.5 мг 10,0 мг 15,0 мг
1.5 мг
230,0 мг
Получение: действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.
Масса ядра: 230 мг.
Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.
На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с пленочным покрытием полируют пчелиным воском.
Масса драже: 245 мг.
Пример 5. Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 100,0 мг лактоза 80,0 мг кукурузный крахмал 34,0 мг поливинилпирролидон 4,0 мг стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг
Получение: действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
Пример 6. Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество 150,0 мг лактоза, порошковая 89,0 мг кукурузный крахмал 40,0 мг коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг поливинилпирролидон 10,0 мг стеарат магния 1.0 мг
300,0 мг
Получение: смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример 7. Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 капсулу:
действующее вещество 150,0 мг кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг лактоза, порошковая примерно 87,0 мг стеарат магния 3,0 мг примерно 420,0 мг
- 62 024251
Получение: действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.
Пример 8. Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг.
Состав из расчета на 1 свечу:
действующее вещество 150,0 мг полиэтиленгликоль 1500 550,0 мг полиэтиленгликоль 6000 460,0 мг полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 840.0 мг
2000,0 мг
Получение: после расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример 9. Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав из расчета на 100 мл суспензии:
действующее вещество
Ча-соль карбоксиметилцеллюлозы метиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты 0,05 г пропиловый эфир «-гидроксибензойной кислоты 0,01 г тростниковый сахар глицерин раствор сорбита, 70%-ный ароматизатор вода, дистиллированная
1,00 г 0,10 г
10,00 г
5,00 г
20,00 г
0,30 г до 100 мл
Получение: дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры η-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют к нему действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.
В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг.
Пример 10. Ампула с содержанием действующего вещества 10 мг
Состав:
действующее вещество 10,0 мг
0,01н. соляная кислота ц.5.
дважды дистиллированная вода до 2,0 мл
Получение: Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2-миллилитровые ампулы.
Пример 11. Ампула с содержанием действующего вещества 50 мг.
Состав:
действующее вещество 50,0 мг
0,01н. соляная кислота η.я.
дважды дистиллированная вода до 10,0 мл
Получение: действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10-миллилитровые ампулы.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в котором К1 обозначает 4-метил-2-хиназолинилметил,
    К2 обозначает метил и
    К3 обозначает 2-бутин-1-ильную группу.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2бутин-1 -ил) -8-((К) -3 -трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1 -ил)ксантин.
  3. 3. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-ил)-8-((8)-3-трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)ксантин.
  4. 4. Способ получения лекарственной формы, характеризующийся ί) удалением защитной группы в соединении формулы (ΙΙΙ) в котором К1 обозначает 4-метил-2-хиназолинилметил, К2 обозначает метил и К3 обозначает 2-бутин-1-ильную группу, с получением соединения формулы (Ι) в котором К1 обозначает 4-метил-2-хиназолинилметил,
    К2 обозначает метил и
    К3 обозначает 2-бутин-1-ильную группу, и ίί) переработкой соединения формулы (Ι) совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями в галеновые формы, которые представляют собой таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
  5. 5. Способ по п.4, в котором соединение формулы (Ι) в сочетании с другим действующим веществом перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями в галеновые формы.
  6. 6. Способ по п.4 или 5, в котором трет-бутилоксикарбонильную группу отщепляют обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, либо обработкой бромтриметилсиланом или иодтриметилсиланом при температуре от 0 до 80°С.
  7. 7. Способ по п.6, в котором используется растворитель, такой как метиленхлорид, этилацетат, диоксан, метанол, изопропанол или диэтиловый эфир.
EA201001167A 2002-08-21 2003-08-18 8-[-3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств EA024251B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238243A DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2002-08-21 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10312353A DE10312353A1 (de) 2003-03-20 2003-03-20 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001167A1 EA201001167A1 (ru) 2011-02-28
EA024251B1 true EA024251B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=31947613

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702022A EA016166B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
EA200500302A EA010303B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
EA201001167A EA024251B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[-3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702022A EA016166B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
EA200500302A EA010303B1 (ru) 2002-08-21 2003-08-18 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (39)

Country Link
EP (6) EP1532149B9 (ru)
JP (6) JP4233524B2 (ru)
KR (2) KR101150449B1 (ru)
CN (4) CN107674077A (ru)
AR (3) AR041025A1 (ru)
AT (1) ATE453644T1 (ru)
AU (2) AU2003253418B2 (ru)
BE (1) BE2011C038I2 (ru)
BR (2) BR122012026540B8 (ru)
CA (1) CA2496249C (ru)
CY (3) CY1109928T1 (ru)
DE (2) DE50312295D1 (ru)
DK (1) DK1532149T3 (ru)
EA (3) EA016166B1 (ru)
EC (2) ECSP055617A (ru)
EG (1) EG25011A (ru)
ES (1) ES2339112T3 (ru)
FR (1) FR11C0052I2 (ru)
HK (1) HK1250708A1 (ru)
HR (2) HRP20090665A2 (ru)
HU (1) HUS1100028I1 (ru)
IL (1) IL166964A (ru)
IN (2) IN2015DN01133A (ru)
LT (1) LTC1532149I2 (ru)
LU (2) LU91889I2 (ru)
ME (1) ME00396B (ru)
MX (1) MXPA05001684A (ru)
MY (2) MY165643A (ru)
NO (4) NO333970B1 (ru)
PE (1) PE20040897A1 (ru)
PL (2) PL403104A1 (ru)
PT (1) PT1532149E (ru)
RS (2) RS52142B (ru)
SA (1) SA03240448B1 (ru)
SI (1) SI1532149T1 (ru)
TW (3) TWI388325B (ru)
UA (1) UA84275C2 (ru)
UY (1) UY27946A1 (ru)
WO (1) WO2004018468A2 (ru)

Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101538224A (zh) * 2002-05-31 2009-09-23 先灵公司 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2496249C (en) * 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1620091B1 (en) 2003-05-05 2010-03-31 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK2161273T3 (en) 2003-12-22 2015-07-20 Leuven K U Res & Dev Imidazo [4,5-C] pyridine compounds and methods for antiviral therapy
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2005219508B2 (en) 2004-02-18 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
AU2012202850B2 (en) * 2004-02-18 2015-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101027303A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 吉里德科学公司 咪唑并[4，5－d]嘧啶类、其应用和制备方法
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2012205240B2 (en) * 2004-11-05 2015-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing chiral 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthines
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PT1841765E (pt) 2004-12-21 2009-05-14 Gilead Sciences Inc Anticorpos para mcp-1 humano
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
GEP20135791B (en) † 2005-09-14 2013-03-25 Takeda Pharmaceutical Use of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007035629A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
AU2006327317B2 (en) * 2005-12-23 2010-11-25 Astrazeneca Ab GABA-B receptor modulators
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US7754720B2 (en) 2006-07-07 2010-07-13 Gilead Sciences, Inc. Pyridazine compound and use thereof
WO2008017670A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090597A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-06 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) * 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR101657960B1 (ko) * 2008-08-15 2016-09-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
UY32177A (es) * 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
EP2382216A1 (en) * 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) * 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
WO2010092163A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
MX339194B (es) 2009-02-13 2016-05-16 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2, un inhibidor de dpp-iv y opcionalmente otro agente antidiabetico, y usos de la misma.
KR20110118668A (ko) 2009-02-13 2011-10-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 １형 당뇨병, ２형 당뇨병, 내당능 장애 또는 고혈당증을 치료하기 위한 ｓｇｌｔ­２ 억제제
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
PL2475428T3 (pl) 2009-09-11 2015-12-31 Probiodrug Ag Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej
ES2596202T3 (es) 2009-09-30 2017-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para la preparación de una forma cristalina de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno
DK2486029T3 (en) 2009-09-30 2015-08-24 Boehringer Ingelheim Int Methods of making of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives.
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN107028924A (zh) 2009-10-02 2017-08-11 勃林格殷格翰国际有限公司 包含bi‑1356和二甲双胍的药物组合物
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
JP2013522279A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
EP2566464A1 (en) 2010-05-05 2013-03-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
PH12012502524A1 (en) * 2010-06-24 2014-02-10 Boehringer Ingelheim Int Diabetes therapy
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
MX371198B (es) * 2010-11-15 2020-01-22 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012152837A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Sandoz Ag Polymorph of linagliptin benzoate
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20130123282A1 (en) 2011-11-16 2013-05-16 Leonid Metsger Solid state forms of linagliptin
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN103254192B (zh) * 2012-02-15 2015-12-02 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用
CN103254193B (zh) * 2012-02-15 2015-04-22 上海医药工业研究院 黄嘌呤类化合物中间体及其制备方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171756A1 (en) * 2012-03-12 2013-11-21 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN103373999B (zh) * 2012-04-28 2016-01-13 上海医药工业研究院 嘌呤类化合物、中间体、制备方法及其应用
US20130303554A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015518843A (ja) 2012-05-25 2015-07-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 創傷、例えば、糖尿病性創傷の処置における、ｄｐｐ−４阻害剤と組み合わせてもよい生物活性物質としてのケラチン生成細胞の使用
CN103509023B (zh) * 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103509022B (zh) * 2012-06-20 2015-04-01 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
EA027274B1 (ru) 2012-08-13 2017-07-31 Сандоз Аг Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая 8-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-7-(2-бутин-1-ил)-3,7-дигидро-3-метил-1-[(4-метил-2-хиназолинил)метил]-1н-пурин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
CN103709163B (zh) * 2012-09-29 2016-12-21 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
CN103319483B (zh) * 2012-10-19 2016-08-03 药源药物化学（上海）有限公司 一种利拉列汀重要中间体的制备方法
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2014097314A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Mylan Laboratories Ltd An improved process for the preparation of linagliptin
HUE035803T2 (en) 2012-12-21 2018-05-28 Sanofi Sa Dual GLP1 / GIP or trigonal GLP1 / GIP / glucagon agonists
CN103936738B (zh) * 2013-01-23 2016-11-23 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936737B (zh) * 2013-01-23 2016-09-14 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN103936739B (zh) * 2013-01-23 2016-08-31 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
CN106008507B (zh) * 2013-01-23 2017-11-28 成都苑东生物制药股份有限公司 黄嘌呤衍生物
JP2016510795A (ja) 2013-03-15 2016-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓保護及び腎臓保護の抗糖尿病治療におけるリナグリプチンの使用
JP2016513682A (ja) 2013-03-15 2016-05-16 ダイアックス コーポレーション 抗血漿カリクレイン抗体
HRP20190101T1 (hr) 2013-04-05 2019-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Terapeutske uporabe empagliflozina
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PL2986304T3 (pl) 2013-04-18 2022-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna, sposoby leczenia i jej zastosowania
KR102238860B1 (ko) * 2013-06-14 2021-04-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 이의 합병증의 치료를 위한 dpp-4 억제제
CN104292228B (zh) * 2013-07-16 2016-03-30 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
WO2015011609A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of linagliptin and an intermediate thereof
CN104418857A (zh) * 2013-08-22 2015-03-18 北京蓝丹医药科技有限公司 无定型利格列汀及其制备方法
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
CN104725379A (zh) * 2013-12-24 2015-06-24 杭州民生药物研究院有限公司 嘌呤酮衍生物及其组合物的制备方法与用途
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104557935B (zh) * 2015-01-27 2016-08-17 江苏嘉逸医药有限公司 制备(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤的提纯方法
CN107683135A (zh) 2015-03-09 2018-02-09 因特克林医疗有限公司 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
JP6901976B2 (ja) * 2015-06-25 2021-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キサンチンをベースとする化合物の調製方法
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10668073B2 (en) 2015-10-09 2020-06-02 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3156048A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical composition of linagliptin in the form of immediate release tablets
CN105566271B (zh) * 2015-12-03 2019-09-13 福建医科大学 双黄酮化合物及其制备治疗癌症的药物的用途
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
WO2018087132A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
KR102469957B1 (ko) 2017-06-30 2022-11-24 한미약품 주식회사 리나글립틴, 메트포르민 및 항산화제를 포함하는, 안정성이 개선된 약제학적 조성물
CN107325114B (zh) * 2017-07-04 2019-06-11 吉林省爱诺德生物工程有限公司 一种头孢洛林酯中间体的制备方法
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
KR102500835B1 (ko) 2017-10-24 2023-02-17 한미약품 주식회사 리나글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법
CN108299436B (zh) * 2018-02-09 2020-01-17 上海慈瑞医药科技股份有限公司 黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用
KR102208009B1 (ko) * 2018-04-26 2021-01-28 주식회사 경보제약 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴
KR102647472B1 (ko) 2018-07-31 2024-03-14 한미약품 주식회사 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 및 메트포르민을 포함하는 경구용 고형 복합제제 및 이의 제조방법
HU231374B1 (hu) 2018-08-06 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás BOC-Linagliptin előállítására
US12240855B2 (en) 2019-03-06 2025-03-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolopyrazole derivative
CN110305131B (zh) * 2019-07-03 2021-12-31 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法
EP3811930A1 (en) 2019-10-24 2021-04-28 Authenda Pharmaceuticals AG Oral gliptin compositions and method for preparation thereof
CN113423404B (zh) * 2019-12-02 2023-09-29 成都苑东生物制药股份有限公司 一种黄嘌呤衍生物药物组合物及其制备方法
WO2021160608A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin
CN112876409A (zh) * 2021-01-20 2021-06-01 都创(上海)医药科技股份有限公司 一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法
EP4373482B1 (en) 2021-07-22 2025-04-30 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparing a pharmaceutical composition comprising linagliptin and metformin hydrochloride
KR20230055762A (ko) 2021-10-19 2023-04-26 한미약품 주식회사 메트포르민, 리나글립틴 및 메글루민을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2023156675A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Krka, D.D., Novo Mesto Process for purification of linagliptin
KR20230126664A (ko) 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 제뉴원사이언스 리나글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물방출이 조절된 약제학적 복합제제
CN114989147B (zh) * 2022-06-20 2024-05-17 广东晨康生物科技有限公司 一种苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
EP4349837A1 (en) 2022-10-05 2024-04-10 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. A pharmaceutical intermediate
EP4608388A1 (en) 2022-10-25 2025-09-03 Starrock Pharma Inc. Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases
WO2025227129A2 (en) 2024-04-25 2025-10-30 Starrock Pharma Llc Delivery vehicles comprising proglucagon derived polypeptides and anabolic polypeptides and uses thereof
CN118496229A (zh) * 2024-05-13 2024-08-16 迪嘉药业集团股份有限公司 一种利格列汀新晶型及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0149578A2 (fr) * 1984-01-17 1985-07-24 Adir Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1991007945A1 (fr) * 1989-11-28 1991-06-13 Lvmh Recherche Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2003004496A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
ATE297904T1 (de) 1997-04-15 2005-07-15 Genentech Inc Halo-alkoxycarbonylverbindungen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ATE385421T1 (de) * 2000-01-21 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
GB0008694D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
CA2496249C (en) * 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
DE10251927A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0149578A2 (fr) * 1984-01-17 1985-07-24 Adir Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1991007945A1 (fr) * 1989-11-28 1991-06-13 Lvmh Recherche Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux
WO2002002560A2 (en) * 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
WO2002068420A1 (de) * 2001-02-24 2002-09-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2003004496A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Dpp-iv-inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes
WO2003024965A2 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014177485A (ja) 2014-09-25
TW200944209A (en) 2009-11-01
MY137619A (en) 2009-02-27
KR20090047560A (ko) 2009-05-12
AU2010201384C1 (en) 2013-09-26
EA200500302A1 (ru) 2005-10-27
JP2016199572A (ja) 2016-12-01
MEP59708A (en) 2011-05-10
CN102964347B (zh) 2015-11-18
CN102964347A (zh) 2013-03-13
CY2013002I1 (el) 2020-05-29
KR101111101B1 (ko) 2012-06-13
RS20050137A (sr) 2007-11-15
HK1183028A1 (zh) 2013-12-13
CN105001222A (zh) 2015-10-28
NO2014008I1 (no) 2014-06-02
NO333970B1 (no) 2013-11-04
ECSP055617A (es) 2005-05-30
TW200404542A (en) 2004-04-01
NO20050069L (no) 2005-03-03
CN105001222B (zh) 2017-11-07
RS20120139A3 (en) 2015-02-27
BRPI0313648B8 (pt) 2021-05-25
ES2339112T3 (es) 2010-05-17
BR122012026540B8 (pt) 2021-05-25
LU91889I9 (ru) 2019-01-03
HK1250708A1 (zh) 2019-01-11
EP2058311A2 (de) 2009-05-13
JP2006503013A (ja) 2006-01-26
HRP20050157B1 (en) 2013-01-31
UA84275C2 (ru) 2008-10-10
EA010303B1 (ru) 2008-08-29
CN1675212A (zh) 2005-09-28
PL403104A1 (pl) 2013-05-13
EP2308878A3 (de) 2011-10-26
AU2010201384A1 (en) 2010-04-29
CY2012001I1 (el) 2016-12-14
AU2003253418B2 (en) 2010-04-22
HRP20090665A2 (hr) 2010-07-31
NO2014008I2 (no) 2014-04-08
CY1109928T1 (el) 2014-09-10
HK1134077A1 (zh) 2010-04-16
TWI388325B (zh) 2013-03-11
PL375342A1 (en) 2005-11-28
JP6139004B2 (ja) 2017-05-31
MXPA05001684A (es) 2005-04-19
RS52142B (sr) 2012-08-31
JP5351486B2 (ja) 2013-11-27
ECSP12005617A (es) 2012-04-30
JP2009079061A (ja) 2009-04-16
JP5623459B2 (ja) 2014-11-12
AR041025A1 (es) 2005-04-27
HK1215439A1 (zh) 2016-08-26
HK1134076A1 (en) 2010-04-16
EP2060573A2 (de) 2009-05-20
EP2058311A3 (de) 2011-04-13
DE122011100059I1 (de) 2012-04-05
CY2012001I2 (el) 2016-12-14
EP2060573A3 (de) 2011-04-13
LTC1532149I2 (lt) 2025-03-10
IL166964A (en) 2011-02-28
DE50312295D1 (de) 2010-02-11
CN107674077A (zh) 2018-02-09
EP1532149B9 (de) 2011-04-20
EP1532149B1 (de) 2009-12-30
PT1532149E (pt) 2010-02-17
FR11C0052I1 (ru) 2012-01-06
ME00396B (me) 2011-05-10
HRP20050157A2 (en) 2006-05-31
EG25011A (en) 2011-05-25
HK1081552A1 (en) 2006-05-19
WO2004018468A3 (de) 2004-04-08
EA016166B1 (ru) 2012-02-28
EP2308878A2 (de) 2011-04-13
SI1532149T1 (sl) 2010-05-31
AR087287A2 (es) 2014-03-12
CA2496249C (en) 2012-01-24
LU91889I2 (fr) 2011-12-21
NO20130968L (no) 2005-03-03
LU92128I2 (fr) 2013-03-11
TW201304782A (zh) 2013-02-01
MY165643A (en) 2018-04-18
HUS1100028I1 (hu) 2016-07-28
EA200702022A1 (ru) 2008-06-30
PE20040897A1 (es) 2005-01-31
UY27946A1 (es) 2004-03-31
IN2015DN01132A (ru) 2015-06-26
TWI319320B (en) 2010-01-11
JP6114231B2 (ja) 2017-04-12
ATE453644T1 (de) 2010-01-15
EA201001167A1 (ru) 2011-02-28
NO336641B1 (no) 2015-10-12
EP3424926A1 (de) 2019-01-09
NO20140234L (no) 2005-03-03
AR077875A2 (es) 2011-09-28
KR20050058375A (ko) 2005-06-16
JP4233524B2 (ja) 2009-03-04
CN100522962C (zh) 2009-08-05
CA2496249A1 (en) 2004-03-04
FR11C0052I2 (fr) 2013-01-11
PL216134B1 (pl) 2014-03-31
WO2004018468A2 (de) 2004-03-04
EP1532149A2 (de) 2005-05-25
JP2012162555A (ja) 2012-08-30
BR0313648A (pt) 2007-05-08
AU2010201384B2 (en) 2013-05-02
AU2003253418A1 (en) 2004-03-11
BRPI0313648B1 (pt) 2018-07-17
IN2015DN01133A (ru) 2015-06-26
BE2011C038I2 (ru) 2022-08-09
JP2009001565A (ja) 2009-01-08
RS20120139A2 (sr) 2012-10-31
TWI469783B (zh) 2015-01-21
LTPA2011013I1 (lt) 2011-11-25
JP4971251B2 (ja) 2012-07-11
EP2070539A1 (de) 2009-06-17
KR101150449B1 (ko) 2012-06-01
BR122012026540B1 (pt) 2019-04-24
DK1532149T3 (da) 2010-05-10
SA03240448B1 (ar) 2009-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010303B1 (ru) 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US7407955B2 (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
HK1215439B (en) Compound of 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
HK1134077B (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
HK1134076B (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines
HK1081552B (en) 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
DE10312353A1 (de) 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
HK1183028B (en) Compound of 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM