PT1532149E - 8-[3-amino-piperidinil-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como produto farmacêutico - Google Patents

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Elke Langkopf
Ralf Richard Hermann Lotz
Mohammad Tadayyon
Matthias Eckhardt
Michael Mark
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Description

DESCRIÇÃO ”8-[3-AMINO-PIPERIDINIL-l-IL]-XANTINAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO PRODUTO FARMACÊUTICO" São objecto da presente invenção novas xantinas substituídas da fórmula geral
(D, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais, em particular seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, as quais apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre a actividade da enzima dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV), sua preparação, sua utilização para a prevenção ou tratamento de doenças ou estados que estão associados a uma actividade aumentada da DPP-ΐν ou que podem ser prevenidos ou atenuados por redução da actividade da DPP-IV, em particular de Diabetes mellítus do tipo I ou do tipo II, os produtos farmacêuticos que contêm um composto da fórmula geral (I) ou um sal fisiologicamente aceitável deste, bem como processos para a sua preparação. 1
Na fórmula I acima R1 é um grupo 4-metoxi-l-naftilmetilo, um grupo 2-quinolinilmetilo, 4-quinolinilmetilo ou 6-quinolinilmetilo, um grupo 1-isoquinolinilmetilo, 3-metil-l-isoquinolinilmetilo, 4-metil-l-isoquinolinilmetilo ou 3-isoquinolinilmetilo ou um grupo 2-quinazolinilmetilo, 4-metil-2-quinazolinilmetilo ou 4-quinazolinilmetilo, R2 é um grupo metilo e R1 é um grupo 2-buten-l-ilo ou 2-butin-l-ilo, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais. São muito particularmente preferidos os compostos seguintes da fórmula geral I: (1) 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (2) 1-[(3-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 2 1 1-[(3-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il ) -8- ( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (4) 1-[(4-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (5) 1-[(4-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (6) 1-[(4-metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (7) 1-[(4-metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, (8) 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-l-il)-xantina, assim como os seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
De acordo com a invenção, obtém-se os compostos da fórmula geral I segundo processos em si conhecidos, por exemplo segundo os seguintes processos: a) transformação de um composto da fórmula geral
3 R1 até R3 são definidos como mencionado no inicio e Z1 representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ou sulfoniloxilo, substituído, tal como um átomo de cloro ou de bromo, um grupo metanossulfonilo ou metanossulfoniloxilo, com 3-amino-piperidina, seus enantiómeros ou seus sais. A transformação é realizada convenientemente num solvente, tal como isopropanol, butanol, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, éter monometílico de etilenoglicol, éter dietílico de etilenoglicol ou sulfolano, eventualmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, p. ex. carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio, de uma base orgânica terciária, p. ex. trietilamina, ou na presença de N-etildiisopropilamina (base de Hunig), em que estas bases orgânicas também podem servir simultaneamente de solventes e, eventualmente, na presença de um acelerador de reacção, tal como um halogeneto de um metal alcalino ou um catalisador à base de paládio, a temperaturas entre -20 e 180 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas entre -10 e 120 °C. A transformação também pode ser contudo realizada sem solvente ou num excesso da 3-amino-piperidina . 4 b) desprotecção de um composto da fórmula geral
R2 na qual R1, R2 e R3 são como definido no inicio. A dissociação do resíduo de terc-butiloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com bromotrimetilsilano ou iodotrimetilsilano utilizando-se, eventualmente, um solvente, tal como cloreto de metileno, éster acético, dioxano, metanol, isopropanol ou éter dietílico, a temperaturas entre 0 e 80 °C.
Nas transformações anteriormente descritas, os grupos reactivos eventualmente existentes, tal como os grupos carboxilo, amino, alquilamino ou imino, podem ser protegidos durante a transformação por grupos protectores habituais, os quais são novamente dissociados após a transformação.
Consideram-se, por exemplo, como resíduos protectores para um grupo carboxilo, o grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc-butilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo, como resíduos protectores para um grupo amino, alquilamino ou imino, o grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo, metoxibenzilo 5 ou 2,4-dimetoxibenzilo e para o grupo amino, adicionalmente o grupo ftalilo. A dissociação eventualmente subsequente de um resíduo protector utilizado efectua-se, por exemplo, por hidrogenólise num solvente aquoso, p. ex. em água, isopropanol/água, ácido acético/água, tetra-hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de um base de um metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou por via aprótica, p. ex. na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 120 °C, de um modo preferido a temperaturas entre 10 e 100 °C. A dissociação de um resíduo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo efectua-se contudo, por exemplo, por hidrogenólise, p. ex. com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio/carvão num solvente adequado, tal como metanol, etanol, éster etílico do ácido acético ou ácido acético glacial, eventualmente sob adição de um ácido, tal como ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido, contudo, a temperaturas ambiente entre 20 e 60 °C, e a uma pressão de hidrogénio de 1 até 7 bar, de um modo preferido, contudo, de 3 até 5 bar. A dissociação de um resíduo 2,4-dimetoxibenzilo efectua-se contudo, de um modo preferido, em ácido trifluoroacético na presença de anisol. A dissociação de um resíduo terc-butilcarbonilo ou terc-butiloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou por tratamento com trimetilsilano de iodo, 6 utilizando-se eventualmente um solvente, tal como cloreto de metileno, dioxano, metanol ou éter dietilico. A dissociação de um resíduo trifluoroacetilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, tal como ácido clorídrico, eventualmente na presença de um solvente, tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 e 120 °C ou por tratamento com lixívia sódica, eventualmente na presença de um solvente, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas entre 0 e 50 °C. A dissociação de um resíduo ftalilo efectua-se, de um modo preferido, na presença de hidrazina ou de uma amina primária, tal como metilamina, etilamina ou n-butilamina num solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou dioxano a temperaturas entre 20 e 50 °C.
Tal como já mencionado no início, é ainda possível separar os compostos da fórmula geral I obtidos nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros. Assim, as misturas cis-/trans, por exemplo, podem ser separadas nos seus isómeros cis e trans, e os compostos com, pelo menos, um átomo de carbono opticamente activo, nos seus enantiómeros. É assim possível separar, por exemplo, as misturas cis/trans obtidas por cromatografia nos seus isómeros cis e trans, os compostos da fórmula geral I obtidos, que ocorrem em racematos, nos seus antípodas ópticos segundo métodos em si conhecidos (ver Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in
Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e compostos da fórmula geral I com, pelo menos, 2 átomos de carbono assimétricos, em virtude das suas diferenças físico-químicas, 7 segundo métodos em si conhecidos, p. ex. por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, nos seus diastereómeros que, caso estes se formem na forma racémica, podem ser subsequentemente separados nos enantiómeros tal como mencionado acima. A separação dos enantiómeros efectua-se, de um modo preferido, por separação em coluna em fases quirálicas ou por recristalização a partir de um solvente opticamente activo ou por transformação com uma substância opticamente activa, que forma sais ou derivados, tal como, p. ex., ésteres ou amidas, com o composto racémico, em particular ácidos e seus derivados activados ou álcoois, e separação da mistura diastereomérica, assim obtida, de sais ou de derivados, p. ex. com base nas diferentes solubilidades, em que, por acção de agentes adequados, é possivel libertar os antípodas livres a partir dos sais ou derivados diastereoméricos puros. São ácidos opticamente activos usuais, p. ex., as formas D e L do ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido di-O-p-toluoil-tartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutaminico, ácido asparagínico ou ácido quininico. Como álcool opticamente activo considera-se, por exemplo, (+)- ou (-)-mentol e, como resíduo acilo opticamente activo em amidas, por exemplo, (+)- ou (-)-mentiloxicarbonilo.
Além disso, os compostos da fórmula I obtidos podem ser convertidos, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, nos seus sais, em particular para a aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como ácidos consideram-se para o efeito, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico.
Os compostos das fórmulas gerais II até III utilizados como substâncias de partida são conhecidos da literatura ou obtêm-se segundo processos da literatura conhecidos em si (ver exemplos I até LXXI) .
Tal como já mencionado no início, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis apresentam propriedades farmacológicas valiosas, em particular um efeito inibidor sobre a enzima DPP-IV.
As propriedades biológicas dos novos compostos foram testadas como em seguida: A capacidade das substâncias, e dos seus correspondentes sais, de inibir a actividade da DPP-IV pode ser mostrada numa estrutura de ensaio, em que se utiliza um extracto da linha celular humana de carcinoma do cólon Caco-2 como fonte de DPP-IV. A diferenciação das células, de modo a induzir a expressão de DPP-IV, realizou-se segundo a descrição de Reiher et al. num artigo com o título "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", publicado na Proc. Natl. Acad. Sei. vol. 90, páginas 5757-5761 (1993) . O extracto celular foi obtido de células solubilizadas num tampão (Tris HC1 10 mM, NaCl 0,15 M, 0,04 t.i.u. de aprotinina, 0,5% de Nonidet-P40, pH 8,0) por centrifugação a 35,000 g durante 30 minutos, a 4 °C (para a remoção de detritos celulares). O ensaio de DPP-IV foi realizado tal como em seguida:
Colocou-se previamente 50 mL de solução de substrato (AFC; AFC é amido-4-trifluorometilcoumarina), concentração final de 100 μΜ, em placas de microtitulação pretas. Por pipetagem 9 juntou-se 20 mL de tampão de ensaio (concentrações finais Tris HC1 50 mM pH 7,8, NaCl 50 mM, 1% DMSO). Iniciou-se a reacção por adição de 30 pL de proteína de Caco-2 solubilizada (concentração final 0,14 pg de proteína por poço). Adicionou-se as substâncias teste a testar tipicamente diluídas previamente em 20 mL, em que se reduziu então correspondentemente o volume de tampão de ensaio. Realizou-se a reacção à temperatura ambiente, a duração de incubação perfez 60 minutos. Em seguida mediu-se a fluorescência num contador Victor 1420 Multilabel, em que o comprimento de onda de excitação se situava em 405 nm e o comprimento de onda de emissão em 535 nm. Obteve-se os valores em branco (correspondendo a 0% de actividade) em misturas sem proteína de Caco-2 (o volume foi substituído por tampão de ensaio), os valores de controlo (correspondendo a 100% de actividade) em misturas sem adição de substância. Calculou-se a potência das respectivas substâncias teste, expressa como valores de IC50, a partir de curvas dose-efeito que consistiam respectivamente em 11 pontos de medição. Com isto obteve-se os seguintes resultados:
Composto Inibição da DPP IV (n° do exemplo) IC50 [nM] 2 (52) 9 2 (80) 1 2(129) 3 2(130) 3 2(131) 3 2(132) 1 2(137) 13 2(138) 8 2(142) 1 10
Os compostos preparados de acordo com a invenção são bem tolerados dado que, por exemplo após toma oral de 10 mg/kg do composto do exemplo 2(80) em ratos, não foi possível observar quaisquer alterações comportamentais nos animais.
Em relação à capacidade de inibir a actividade da dpp-iv, os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção e os seus correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para influenciar todos os estados ou doenças que possam ser influenciados por uma inibição da actividade da DPP-IV. Pode-se esperar, por conseguinte, que os compostos de acordo com a invenção sejam adequados para a prevenção ou tratamento de doenças ou estados tal como a Diabetes mellitus do tipo 1 e do tipo 2, complicações diabéticas (tal como, p. ex., retinopatia, nefropatia ou neuropatias), acidose ou cetose metabólica, hipoglicemia reactiva, resistência à insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes géneses, artrite, aterosclerose e doenças associadas, obesidade, transplante de aloenxertos e osteoporose causada por calcitonina. Além disso, estas substâncias são adequadas para prevenir a degeneração de células B tal como, p. ex., apoptose ou necrose de células B pancreáticas. As substâncias são ainda adequadas para melhorar ou repor a funcionalidade de células pancreáticas, a par disso, para aumentar o número e dimensão das células B pancreáticas. Adicionalmente, e fundamentado pelo papel dos péptidos semelhantes à glucagona, tal como, p. ex., os GLP-1 e GLP-2 e pela sua ligação à inibição da DPP-IV, espera-se que os compostos de acordo com a invenção sejam adequados para alcançar, entre outros, um efeito sedativo ou ansiolítico, além disso, que influenciem favoravelmente estados catabólicos após operações ou respostas hormonais ao stress ou que possam reduzir a mortalidade ou morbilidade após enfarte do miocárdio. Além 11 disso, estes são adequados para o tratamento de todos os estados que estão associados aos efeitos mencionados acima e são mediados por GLP-1 ou GLP-2. Os compostos de acordo com a invenção podem ser igualmente empregues como agentes diuréticos ou anti-hipertensores e são adequados para a prevenção e tratamento da falha renal aguda. Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser empregues para o tratamento de doenças inflamatórias das vias respiratórias. Do mesmo modo, estes são adequados para a prevenção e terapia de doenças intestinais inflamatórias crónicas tal como, p. ex., sindrome do intestino irritável (S11), doença de Crohn ou colite ulcerosa, bem como a pancreatite. Espera-se, além disso, que estes possam ser empregues em qualquer tipo de lesão ou perturbação no tracto gastrointestinal tal como também, p. ex., em colites e enterites. Espera-se, além disso, que os inibidores da DPP-IV, e deste modo também os compostos de acordo com a invenção, possam ser utilizados para o tratamento da infertilidade ou para melhorar a fertilidade no ser humano ou no organismo mamífero, em particular quando a infertilidade está associada à resistência à insulina ou ao sindrome do ovário policístico. Por outro lado, estas substâncias são adequadas para influenciar a mortalidade dos espermatozóides e, deste modo, podem ser utilizados no homem como contraceptivos. Além disso, as substâncias são adequadas para influenciar estados de carência de hormona de crescimento implicados no nanismo, assim como podem ser convenientemente empregues em todas as indicações nas quais pode ser utilizada a hormona de crescimento. Os compostos de acordo com a invenção são também adequados, em virtude da sua acção inibidor face à dpp iv, para o tratamento de diversas doenças de autoimunidade tal como, p. ex., artrite reumatóide, esclerose múltipla, tireoidites e doença de Basedow, etc. Além disso, estes podem ser empregues em doenças virais, como também, 12 p. ex., em infecções pelo HIV, para a estimulação da produção de sangue, na hiperplasia benigna da próstata, em gengivites, assim como para o tratamento de defeitos neuronais e de doenças neurodegenerativas tal como, p. ex., a doença de Alzheimer. Os compostos descritos podem ser também utilizados para a terapia de tumores, em particular para a alteração da invasão tumoral, bem como da metastatização, são aqui exemplos, a aplicação em linfomas das células T, leucemia linfoblástica aguda, carcinomas da tiróide baseados nas células, carcinomas das células basais ou carcinomas da mama. São indicações adicionais a apoplexia, isquemias de géneses diversas, doença de Parkinson e enxaqueca. Além disso, são domínios de indicação adicionais as hiperceratoses foliculares e epidérmicas, proliferação aumentada de ceratinócitos, psoríase, encefalomielites, glomerulonefrites, lipodistrofias, assim como doenças psicossomáticas, depressivas e neuropsiquiátricas de génese diversas.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados em combinação com outras substâncias activas. Os produtos terapêuticos adequados para uma tal combinação incluem, p. ex., agentes antidiabéticos, tal como, por exemplo, metformina, ureias de sulfonilo (p. ex. glibenclamidas, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindiona (p. ex. rosiglitazona, pioglitazonas), agonistas (p. ex. GI 262570) e antagonistas do PPAR-gama, moduladores do PPAR-gama/alfa (p. ex. KRP 297), inibidores da alfa glucosidase (p. ex. acarbose, voglibose), outros inibidores da DPP-IV, antagonistas de alfa2, insulina e análogos de insulina, análogos de GLP-1 e GLP-1 (p. ex. exendina-4) ou amilina. A par destes, inibidores do SGLT2, tal como T-1095, inibidores da proteína tirosina fosfatase 1, substâncias que influenciam uma produção desregulada da glicose no fígado, tal como, p. ex., inibidores 13 da glicose-6-fosfatase ou da frutose-1,6-bisfosfatase, da glicogénio fosforilase, antagonistas do receptor de glucagona e inibidores da fosfoenolpiruvato carboxicinase, da glicogénio sintase cinase ou da piruvato desidrocinase, redutores de lípidos, tal como por exemplo inibidores da HMG-CoA-redutase (p. ex. simvastatina, atorvastatina), fibratos (p. ex. bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotinico e seus derivados, agonistas do PPAR-alfa, agonistas do PPAR-delta, inibidores da ACAT (p. ex. avasimibe) ou inibidores de absorção de colesterol, tal como, por exemplo, ezetimibe, substâncias que se ligam ao ácido biliar, tal como, por exemplo, colestiramina, inibidores do transporte do ácido biliar no ileo, compostos que aumentam o HDL, tal como, por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABCl ou substâncias activas para o tratamento de obesidade, tal como, por exemplo, sibutramina ou tetra-hidrolipstatina, dexfenfluramina, axocina, antagonistas do receptor canabinóide 1, antagonistas do receptor MCH-1, agonistas do receptor MC4, NPY5 ou NPY2 antagonistas ou agonistas de β3 tal como SB-418790 ou AD-9677 bem como agonistas do receptor 5HT2c. A par disto, é adequada uma combinação com medicamentos para influenciar a pressão sanguínea elevada, tal como, p. ex., antagonistas da AII ou inibidores da ACE, agentes diuréticos, bloqueadores β, antagonistas do Ca e outros ou combinações destes. 0 doseamento necessário para alcançar um efeito correspondente perfaz, convenientemente, no caso da administração intravenosa 1 até 100 mg, de um modo preferido 1 até 30 mg e, no caso da administração oral, 1 até 1000 mg, de um modo preferido 1 até 100 mg, respectivamente 1 até 4 x diariamente. Para o efeito é possível incorporar os compostos da 14 fórmula I preparados de acordo com a invenção, eventualmente em combinação com outras substâncias activas, em conjunto com um ou vários veículos e/ou diluentes inertes habituais, p. ex. com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordas, tal como gordura sólida ou suas misturas adeguadas, em preparações galénicas habituais tal como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Os exemplos seguintes devem explicar mais detalhadamente a invenção:
Preparação dos compostos de partida:
Exemplo I 1,3-Dimetil-7-(2,6-diciano-benzil)-8-bromo-xantina
Mistura-se uma mistura de 555 mg de 8-bromoteofilina e 0,39 mL de base de Hunig em 9 mL de N,N-dimetilformamida com 600 mg de 2-bromometil-isoftalonitrilo e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Para o processamento verte-se a mistura reaccional sobre água. Filtra-se o precipitado formado por sucção, lava-se posteriormente com água e seca-se.
Rendimento: 686 mg (83% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) 15
Espectro de massa (ESI+): m/z = 399, 401 [M+H]
Analogamente ao exemplo I obtém-se os compostos seguintes: (1) 3-Metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 269, 271 [M+H]+ (2) 3-Metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+ (3) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 415, 417 [M+H]+ (4) 3-Metil-7-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-8-bromo-xantina (Realização na presença de carbonato de potássio)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+ (5) 3-Metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 313, 315 [M+H]+ (6) 3-Metil-7-(2,3-dimetil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,43 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 327, 329 [M+H]+ (7) 3-Metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,72 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 297/299 [M+H]+ (8) 3-Metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina (O produto está contaminado com cerca de 10-20% de composto Z) 16
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 299, 301 [M+H]+ (9) 3-Metil-7-[(l-ciclopenten-l-il)metil]-8-bromo-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 325, 327 [M+H]+ (10) 1-(2-Fenil—2—oxo—etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 443, 445 [M+H]+ (11) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina (0 produto contém cerca de 25% de isómero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (12) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-metil-alil)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,71 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+ (13) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-bromo-alil)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,68 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 481, 483, 485 [M+H]+ (14) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(furan-2-il)metil]-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) 17
Espectro de massa (ESI+): m/z = 443, 445 [M+H] (15) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-cloro-alil)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+) : m/z = 437, 439, 441 [M+H]+ (16) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+ (17) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+ (18) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(1-fenilsulfanil-butil)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 527, 529 [M+H]+ (19) 3-Metil-7-(3-metil-l-fenilsulfanil-butil)-8-bromo-xantina (O [(l-cloro-3-metilbutil)sulfanil]-benzeno utilizado como material de partida para a transformação é obtido por cloração de [(3-metil-butil)sulfanil]-benzeno com N-cloro-succinimida em tetracloreto de carbono) 18
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+ (20) 1,3-Dimetil-7-(2-bromo-benzil)-8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (21) 1,3-Dimetil-7-(2-cloro-benzil)-8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (22) 3-Ciclopropil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,45 (Placa pronta para CCD de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 223/225 [M+H]+
Exemplo II 1-(2-{2-[(Etoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A uma mistura de 200 mg de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil] -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)- 8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina e 63 mg de carbonato de potássio em 3 mL de N,N-dimetilformamida junta-se 63 mg de éster etílico do ácido bromoacético. Agita-se a mistura reaccional durante cinco horas à temperatura ambiente.
Para o processamento mistura-se a mesma com água e filtra-se o precipitado formado por sucção, lava-se posteriormente com água e seca-se três horas a 80 °C na estufa.
Rendimento: 216 mg (94% do valor teórico) 19
Espectro de massa (ESI+): m/z = 653 [M+H]
Analogamente ao exemplo II obtém-se os compostos seguintes: (1) 1—(2 — {2 —[(Aminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (2) 1—(2 — {3 —[(Metilsulfanil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)- piperidin-l-il]-xantina
Valor Rf: 0,20 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 6:4) Espectro de massa (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (3) 1—(2 — {3 —[(Etoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) (4) 1—(2—(2—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3 metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (5) 1-(2—{2—[(Dimetilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3 metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+) : m/z = 652 [M+H] + 20 (6) 1—(2—{3—[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 639 [M+H]+ (7) 1-(2—{2—[(Etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3 metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (8) 1—(2—{2—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3 metil-7-[(l-ciclopenten-l-il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (9) 1—(2 — {2 —[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil]-2-oxo-etil)-3 metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (10) 1—(2 — {2 —[(Aminocarbonil)metoxi]-fenil]-2-oxo-etil)-3-metil 7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (11) 1—(2—{2—[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3 metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ 21 (12) 1-(2—{2—[(Isopropiloxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (13) 1—(2—{2—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (14) 1—(2—{2—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (0 produto contém algum isómero Z)
Valor de Rf: 0,35 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (15) 1-(2—{2—[(Etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (16) 1—(2—{2—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (17) 1—(2—{2—[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 639 [M+H]+ 22 (18) 1—(2—{2—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3 metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (19) 2-(2-Acetil-fenoxi)-N-etil-acetamida Espectro de massa (ESI+): m/z = 222 [M+H]+ (20) 1 — {2—[2—(1-Metoxicarbonil-etoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3 metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 637 [M+H]+ (21) 1—{2—[2-(1-Aminocarbonil-etoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil 7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (22) 2-(2-Acetil-fenoxi)-N-metil-acetamida Espectro de massa (ESI+): m/z = 208 [M+H]+ (23) 1—{2—[2—(2-Oxo-propoxi)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2 butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ (24) 1-{2-[2-(1-Etoxicarbonil-l-metil-etoxi)-fenil]-2-oxo-etil} 3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 665 [M+H]+ 23 (25) l-{2-[2-Cianometoxi-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ (26) 1-(2-(2-((Metilsulfanil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (27) 1—{[2-(terc-Butilcarbonil)-benzofuran-3-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina (Originado como produto principal na transformação de 1-(2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina com l-cloro-3,3-dimetil-butan-2-ona)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
Exemplo III 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A uma mistura de 2,51 g de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo- etil] -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina e 880 mg de carbonato de sódio em 8 mL de sulfóxido de dimetilo junta-se 1,30 g de 3-terc-butiloxicarbonilamino-piperidina. Agita-se a mistura reaccional durante 18 horas a 60 °C. Para o processamento mistura-se com água e filtra-se o precipitado formado por sucção. Dissolve-se o produto bruto sólido em éster 24 acético, seca-se a solução sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Submete-se o residuo do balão à cromatografia através de uma coluna de silica gel com ciclo-hexano/éster acético (10:1 para 1:1) como eluente.
Rendimento: 2,56 g (91% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
Analogamente ao exemplo III obtém-se os compostos seguintes: (1) 3-Metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (2) 1-(1-Meti1-2-oxo-2-fenil-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin- l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (3) 3-Metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,90 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI~): m/z = 478 [M-H]“ (4) l-Metil-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (5) l-Metil-3-cianometil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ 25 (6) l-Metil-3-(2-propin-l-il)-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (7) l-[2-(3-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten- 1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,25 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (8) l-Metil-3-(2-propen-l-il)-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (9) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (10) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,52 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ (11) l-Metil-3-fenil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 556 [M+H]+ (12) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 596 [M+H]+ 26 (13) 1-[(Cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8- [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina em mistura com 1-[(1, 4-di-hidro-cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,62 (silica gel, éster acético) (14) 1-({4-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3,4-di-hidro-ftalazin-l-il}-metil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)— 8 —[3 — (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com carbonato de potássio na presença de base de Hunig)
Valor de Rf: 0,27 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 720 [M+H]+ (15) 1-[(Isoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,31 (silica gel, éster acético/éter de petróleo = 7:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (16) 1-[(3-Metil-4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,45 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 95:5)
Espectro de massa (ESI+) : m/z = 605 [M+H] + (17) 3-Metil-7-(2,3-dimetil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina (Realização com carbonato de potássio) 27
Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447 [M+H]+ (18) 3-Metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com carbonato de potássio)
Ponto de fusão: 235-237 °C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (19) 1-[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,36 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z= 558 [M+H]+ (20) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8 - [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,71 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (21) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com carbonato de potássio; o produto contém cerca de 20% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,24 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ (22) 3-Metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina 28 (Realização com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,64 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (23) 3-Metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,64 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (24) 3-Metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (S)-3-(terc butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 15% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (25) 3-Metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 15% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ (26) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (27) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten l-il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ 29 (28) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1-ciclopenten-l il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin- 1—i1]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (29) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1 ciclopenten-l-il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (30) l-Metil-3-isopropil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 522 [M+H]+ (31) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (32) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 10% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético =1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (33) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[3 (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 25% de isómero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ 30 (34) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (35) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (0 produto contém algum isómero Z)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6) Espectro de massa (ESI+): m/z = 553 [M+H]+ (36) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (37) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 550 [M+H]+ (38) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[ (5)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (39) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)~3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 535 [M+H] + 31 (40) l-Metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-7-(2-ciano-benzil)-8- [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 610 [M+H]+ (41) 3-Metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina (Realização com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,52 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417 [M+H]+ (42) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-metil-alil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (43) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-bromo-alil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,22 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601, 603 [M+H]+ (44) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(furan-2-il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (45 ) 1- (2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-cloro-alil)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,49 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ 32 (46) 1-(2—Fenil —2—oxo—etil)-3-metil-7-(2—butin—1-il)-8-[(S)-3 (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+) : m/z = 535 [M+H]+ (47) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6) Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (48) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l i1)— 8 —[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,50 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:2) (49) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (50) 1-[2-(2-Nitro-3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3 metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 626 [M+H]+ (51) 1-(2-{2-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-2,3-di hidro-benzoxazol-7-il]-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 738 [M+H]+ (52) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-metil-2-buten-l il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 33
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (53) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 551 [M+H]+ (54) 1-(2-{2-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-2,3-di-hidro-benzoxazol-4-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 722 [M+H]+ (55) 1—[2 —(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 615 [M+H]+ (56) 1—[2—(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+) : m/z = 615 [M+H]+ (57) l-[(l-Metil-lH-indol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ 34 (58) 1- [(Quinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8 - [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (59) 1-{ [ 1- (terc-Butiloxicarbonilamino) -lfí-indol-2-il] metil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (silica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 646 [M+H]+ (60) 1-[(2-Metil-l-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-1H-benzoimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8- [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (em mistura com 1-[(2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3H-benzoimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina)
Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 691 [M+H]+ (61) 1-[2-(Quinolin-8-il-]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 586 [M+H]+ (62) 1-[(1-[(2-Trimetilsilanil-etoxil)metil]-lii-benzoimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina (em mistura com 1-[(3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3H-benzoimidazol-5- 35 il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3- (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina)
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 677 [M+H]+ (63) 1-[(Pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin- l-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (64) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-1-buten-l-il)-8- [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (65) 1—{2—[1-(terc-Butiloxicarbonil)-lH-indol-7-il]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1) (66) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-l-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ 36 (67) 1,3-Dimetil-7-(2-bromo-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (68) 1,3-Dimetil-7-(2-cloro-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) (69) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8- [3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) (70) 3-Ciclopropil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M+H]+
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, éster acético) (71) 3-Ciclopropil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,35 (Placa pronta para CCD de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ (72) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil) -8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 644, 646 [M+H]+
Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) 37 (73) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-bromo-benzil)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 644, 646 [M+H]+ (74) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por transformação de cloreto de (4-metil-quinazolin-2-il)-metilo e 3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8-bromo-xantina e subsequente transformação com (R)-3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidina Espectro de massa (ESI+): m/z = 645, 647 [M+H]+ (75) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil) -8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por transformação de cloreto de (4-fenil-quinazolin-2-il)-metilo e 3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8-bromo-xantina e subsequente transformação com (R)-3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidina Espectro de massa (ESI+): m/z = 707, 709 [M+H]+
Exemplo IV 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Preparada por tratamento de 1-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil] -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina com tribrometo de boro em cloreto de metileno. O produto desejado 38 está contaminado com cerca de 20% de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-bromo-3-metil-butil)-8-cloro-xantina. Espectro de massa (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
Analogamente ao exemplo IV obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina (O produto está contaminado com cerca de 20% de 1-[2-(2-hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-bromo-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 431, 433 [M+H]+ (2) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+) : m/z = 459, 461 [M+H]+ (3) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina (O produto contém algum isómero Z)
Valor de Rf: 0,60 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6) Espectro de massa (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+ (4) 1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+ 39
Exemplo V 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina A uma mistura de 2,00 g de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina e 1,38 mg de carbonato de potássio em 15 mL de Ν,Ν-dimetilformamida junta-se 1,71 g de 2-bromo-l-(2-metoxi-fenil)-etanona. Agita-se a mistura reaccional durante oito horas à temperatura ambiente. Após processamento aquoso, purifica-se o produto bruto por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético (8:1 para 8:1) como eluente. Rendimento: 2,61 g (84% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
Analogamente ao exemplo V obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-[2-(3-Hidroxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (A transformação efectua-se com 2-bromo-l-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-fenil]-etanona)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (2) 1-(l-Metil-2-oxo-2-fenil-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 401, 403 [M+H]+ (3) 1-(2-Ciano-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 391, 393 [M+Na]+ 40 (4) 1-(2-Fenoxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (5) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 667 [M+H]+ (6) 1-(2-Metoxi-etil)-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 538 [M+H]+ (7) l-Metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-7-(2-ciano-benzil) -xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (8) 1-[2-(3-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 7:2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 432, 434 [m+H]+ (9) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 493, 495 [m+H]+ (10) 1- [2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina 41
Valor de Rf: 0,64 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+) : m/z = 432, 434 [M+H]+ (11) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 476, 478 [M+H]+ (12) 1-[(Quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 7:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (13) 1-[(2-Oxo-2íí-cromen-4-il) metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (0 material de partida 4-bromometil-cromen-2-ona é preparado analogamente 552-558.) a Kimura et al., Chem. Pharm. Buli. 1982, 30, Valor de Rf: 0,52 ( I sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (14) 1-[(l-Metil-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 604 [M+H]+
(15) 1-[(Quinazolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Ponto de fusão: 195-197 °C 42
Espectro de massa (ESI+): m/z = 575 [M+H] (16) 1-[(5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 604 [M+H]+ (17) l-[(3-Fenil-[l,2,4]oxadiazol-5-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1—i1]-xantina
Valor de Rf: 0,18 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético =2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (18) 1-[(4-Fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten- 1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (19) 1-[(5-Fenil-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten- 1- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,73 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (20) 1-[2-(3-Metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil- 2- buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,43 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 597 [M+H]+ 43 (21) 1-[2-(3-Metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Realização em N-metilpirrolidin-2-ona a 60 °C)
Valor de Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (22) 1-[2-(2-Etoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Realização em N-metilpirrolidin-2-ona a 60 °C)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (23) 1—[2 —(2,β-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina (Realização em N-metilpirrolidin-2-ona a 60 °C)
Valor de Rf: 0,53 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (24) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2,3-dimetil-2-buten-l-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização em N-metilpirrolidin-2-ona a 60 °C)
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ 44 (25) 1-((E)-3-Fenil-alil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 549 [M+H]+ (26) 1-[(1-Benzo[b]tiofen-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (27) 1 — { [1-(terc-Butiloxicarbonil)-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,61 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 662 [M+H]+ (28) 1-[(Bifenil-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,68 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 599 [M+H]+ (29) 1-[(l-Naftil)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ 45 (30) 1-[(l-Metil-2-oxo-l, 2-di-hidro-quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
(31) 1-(2-Ciclo-hexil-2-oxo-etil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Ponto de fusão: 163-165 °C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (32) 1-(3,3-Dimetil-2-oxo-butil)-3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,95 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 531 [M+H]+ (33) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)— 8 —[3 — (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (34) 1-[(2-Metil-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 571 [M+H]+ (35) 1-[(5-Nitro-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 46
Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (36) 1- (2-Dimetilamino-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (37) 1-[2-(Piperidin-l-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (38) 1-[(2-Metil-l-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-4-il)metil]-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (39) 1-[(2-Metil-l-oxo-l, 2-di-hidro-isoquinolin-4-il)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 604 [M+H]+ (40) 1-[(2-Metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ 47 (41) 1-[(4-Metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 587 [M+H]+ (42) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (43) 1-[2-(2, 3-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (44) 1-[(5-Nitro-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (45) 1- [2-(Pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 544 [M+H]+ (46) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) 48
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H] (47) 1-[(2-Naftil)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ (48) l-Cianometil-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ (49) 1-[(Quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (50) 1-[(3-Metoxi-naftalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,83 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (51) 1—[2 —(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,38 (silica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ (52) 1-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoxazol-7-il)-2-oxo-etil] -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina 49 (Realização com terc-butilato de potássio em sulfóxido de dimetilo)
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (53) 1-[2-(Benzo[1,3] dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7- (3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1—i1]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ (54) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8- [ (R) -3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (55) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (56) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 15% de isómero Z)
Valor de R±: 0,30 (sílica gel, éster acético/ciclo-hexano = 8:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (57) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 15% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, éster acético/ciclo-hexano = 8:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ 50 (58) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (0 produto contém cerca de 17% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,58 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (59) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (0 produto contém cerca de 17% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,58 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (60) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 445, 447 [M+H]+ (61) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 488, 490 [M+H]+ (62) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[ (1-ciclopenten-l-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 473, 475 [M+H]+ (63) 1-[(lsoquinolin-1-il)metil]-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina 51
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (64) 1-[2- (2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina (O produto contém cerca de 10% de isómero z)
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6) Espectro de massa (ESI+): m/z = 462, 464 [M+H]+ (65) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina (O produto contém algum isómero Z)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 447, 449 [M+H]+ (66) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- 8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+ (67) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 20% de isómero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (68) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461, 463 [M+H]+ (69) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina 52
Valor de Rf: 0,61 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6) (70) 1—(2—{2—[(Etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 17% de isómero z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (71) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 18% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 6:4) Espectro de massa (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (72) l-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- 8-[ (S)—3 —(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (73) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (74) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ 53 (75) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (76) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (77) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina valor de Rf: 0,52 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (78) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,52 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ (79) l-[2-(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,18 (silica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ 54 (80) 1—[2 — (2,3-Di-hidro-benzo[l,4]dioxin-5-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ (81) 1-[(4-Metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (82) 1-[(4-Metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 587 [M+H] + (83) l-[2-(Benzo[l,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)- 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,86 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (84) l-[2-(Benzo[l,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,86 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (85) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8- [ (5)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina 55
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (86) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-i1)— 8 —[(R)- 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (87) 1-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (88) 1—(2 — {2 —[(Etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ [5)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+ (89) 1—(2—{2—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (90) 1—(2—[2—[(Metilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ 56 (91) 1-[2-(2-Nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- 8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (92) 1-[2-(2-Nitro-3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 506, 508 [M+H]+ (93) 1-((4-Dimetilamino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina (Realização na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (94) 1-(2-{2-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-2,3-di-hidro-benzoxazol-7-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 618, 620 [M+H]+ (95) 1-[(Imidazo[l,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (96) 1-[(Quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)—8—[3— (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 57
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (97) 1- [2- (1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro-li7-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 619 [M+H]+ (98) 1-[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina valor de Rf: 0,35 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (99) 1-(2-{2-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-2,3-di-hidro-benzoxazol-4-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético =2:1)
Espectro de massa (ESI~): m/z = 600, 602 [M-H]' (100) 1-[(3-Metil-quinoxalin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (101) 1-[(3-Fenil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, éster acético) 58
Espectro de massa (ESI+): m/z = 634 [M+H] (102) 1-[(3, 4-Dimetil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2 butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, éster acético/metanol = 3:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 586 [M+H]+ (103) 1-[(Benzofuran-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- [ (R) 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (104) 1—{[4—(Morfolin-4-il)-quinazolin-2-il]metil}-3-metil-7-(2 butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,28 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 644 [M+H]+ (105) 1—{[4-(Piperidin-l-il)-quinazolin-2-il]metil}-3-metil-7 (2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina (Realização na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,35 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 642 [M+H]+ (106) 1—({4 —[4 —(terc-Butiloxicarbonil)-piperazin-l-il] quinazolin-2-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina (Realização na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 743 [M+H]+ 59 (107) 1—{[4—(Pirrolidin-l-il)-quinazolin-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1- il]-xantina (Realização na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,59 (silica gel, éster acético/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 628 [M+H]+ (108) 1-[2-(l-Etoxicarbonil-3-metil-2-oxo-2, 3-di-hidro-lH-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (silica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 677 [M+H]+ (109) 1-[(4-Ciano-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- 8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metilenometanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 582 [M+H]+ (110) 1-[(Imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ (111) 1-[(8-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ 60 (112) 1-[(8-Metoxi-quinolin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, éster acético/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (113) 1-[(5-Metoxi-quinolin-8-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (114) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (115) 1-[(7-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 561 [M+H] + (116) 1-(2-Oxo-4-fenil-butil)-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (117) 1-(2-{2-Oxo-l,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-2,3- di-hidro-li7-benzoimidazol-4-il}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 851 [M+H]+ 61 (118) 1-[(3-Difluorometil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Produto secundário na transformação de 3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com l-clorometil-3-trifluorometil-3,4-di-hidroisoquinolina)
Valor de Rf: 0,75 (óxido de aluminio, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (119) 1-[2-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 495, 497 [M+H]+ (120) 1-[(3-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (121) 1-[(5-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (122) 1-[(6-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,10 (sílica gel, éster acético/metanol = 98:2) 62
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H] (123) 1-[(3-Benzil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1- il]-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 637 [M+H]+ (124) 1-[(4-Isopropil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin- 1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (125) 1-[(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,53 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 3:2) (126) 1-[(3-Fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (127) 1-[2-(Naftalin-l-il]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) 63
Espectro de massa (ESI+): m/z = 585 [M+H] (128) 1-[(5-Metoxi-isoquinolin-8-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éster acético/metanol = 24:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (129) 1-[(3-Difluorometil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Produto secundário na transformação de 3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com l-clorometil-3-trifluorometil-3,4-di-hidroisoquinolina)
Valor de Rf: 0,75 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (130) 1—{[1-(1-Ciano-l-metil-etil)-isoquinolin-3-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 625 [M+H]+ (132) l-Metoxicarbonilmetil-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (133) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8- [ (R)- 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ 64 (134) 1-[(2,3-Dimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização na presença de carbonato de césio)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 587 [M+H]+ (135) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (136) 1-[2-(Quinolin-8-il-]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 466, 468 [M+H]+ (137) 1-[(3,4-Dimetil-6,7-di-hidro-5J7-[2]pirindin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (óxido de alumínio, éster acético/éter de petróleo = 3:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (138) 1-[(3, 4-Dimetil-5, 6,7,8-tetra-hidro-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (óxido de alumínio, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 590 [M+H]+ 65 (139) 1-(2-[1-(terc-Butiloxicarbonil)-lH-indol-4-il]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 674 [M+H]+ (140) 1-[(l-Metil-2-oxo-l, 2-di-hidro-quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (EI): m/z = 587 [M]+ (141) 1-((1-((2-Trimetilsilanil-etoxil)metil]-2-oxo-l, 2-di-hidro-quinolin-6-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 704 [M+H]+ (142) 1-((2,3, 8-Trimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (143) 1-[(8-Metil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (144) 1-[(4-Metil-ftalazin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ 66 (145) 1-[(4-Bromo-3-metoxi-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 666, 668 [M+H]+ (146) 1-[(4-Difluorometoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (147) 1—{2—[1—(terc-Butiloxicarbonil)-l/í-indol-7-il]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,83 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (148) l-[(E)-3-(2-Nitro-fenil)-2-propen-l-il]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (149) 1—((E)-3-Pentafluorofenil-2-propen-l-il)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (150) 1-[(4-Nitro-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 67
Valor de Rf: 0,41 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (151) 1-[(Benzoxazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)— 8 —[3 — (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 548 [M+H]+ (152) 1-[(5-Nitro-benzoxazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,50 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ (153) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-l-buten-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,65 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 468, 470 [M+H]+ (154) 1-[(Quinolin-7-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ (155) 1—[([1,5]Naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (156) 1-[(8-Metil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 68
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 19:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 573 [M+H]+ (157) 1-[(2,3, 8-Trimetil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)- 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,32 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 96:4)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (158) 1—[([1,6]Naftiridin-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, éster acético/metanol = 98:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (159) 1—[([1,8]Naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,12 (sílica gel, éster acético/metanol = 98:2) Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (160) 1-[(4-Fluoro-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,47 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ (161) 1—[([1,5]Naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ 69 (162) 1-[2-(3-Metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzoxazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (163) 1-[(8-Fenil-quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 356 [M+H]+ (164) 1— [ ( [ 1,5]Naftiridin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- 8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 559 [M+H]+ (165) 1- ( (E)-3-Pentafluorofenil-alil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (166) 1—[(E)—3 —(2-Trifluorometil-fenil)-alil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (167) 1—[(E)—3 —(3-Trifluororneti1-fenil)-alil]-3-metil-7- (2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina 70
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (168) 1—[(E)—3—(4-Trifluorometil-fenil)-alil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 601 [M+H] + (169) 1-[(3-Trifluorometil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)- 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,68 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 626 [M+H]+ (170) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina (171) 1-[(3-Difluorometil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (172) 1-[(4-Cloro-3-metoxi-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622, 624 [M+H]+ (173) 1-[(4-Etoxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 71
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 603 [M+H]+ (174) 1-[(4-Isopropiloxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rfi 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 617 [M+H]+ (175) 1-[(2-Metil-benzotiazol-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il) -8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (176) 1-[(3-Fenil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético =1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ (177) 1-[(4-Feniloxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin- 1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 651 [M+H]+ 72 (178) l-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (179) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (180) 1-[2-(3-Difluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,77 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ (181) 1-[(2-Fenil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 635 [M+H]+ (182) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,57 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ 73 (183) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,63 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (184) 1-[2-(3-Trifluorometoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,64 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 619 [M+H]+ (185) 1- [2-(Bifenil-2-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- 8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (186) l-[2-(Bifenil-3-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- 8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 611 [M+H]+ (187) 1-[2-(3-Isopropiloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,66 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 593 [M+H]+ 74 (188) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 598 [M+H]+ (189) 1-[(4-Fenil-quinazolin-2-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (190) 1-[(4-Ciano-naftalin-l-il)metil]-3-ciclopropil-7-(2-butin-1-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina
Valor de Rf: 0,75, (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (191) 1-[2-(2-Feniloxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-i1)— 8 —[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 627 [M+H]+ (192) l-[2-(3-Etoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)- 8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,72 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1) 75
Espectro de massa (ESI+): m/z = 579 [M+H] (193) 1-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,67 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (194) 1-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il)-xantina
Valor de Rf: 0,57 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (195) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-cloro-benzil)-8-bromo-xantina (196) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-bromo-benzil)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (197) 1—[(1,2,3, 4-Tetra-hidro-fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,55 (silica gel, éster acético/ éter de petróleo = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 612 [M+H]+ 76
Exemplo VI 1—(2—{3—[(Metanossulfinil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A uma solução de 402 mg de 1-(2—{3—[(metilsulfanil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina em 10 mL de hexafluoroisopropanol junta-se 0,15 mL de uma solução a 35% de peróxido de hidrogénio. Agita-se a mistura reaccional durante meia hora à temperatura ambiente. Adiciona-se depois 5 mL de uma solução a 10% de tiossulfato de sódio. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com, respectivamente, 5 mL de cloreto de metileno. Seca-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o resíduo amarelo por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético/metanol (5:4:1) como eluente.
Rendimento: 299 mg (73% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,28 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
Analogamente ao exemplo VI obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-[2-(3-Metanossulfinil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3- metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,05 (sílica gel, éster acético/ciclo-hexano = 3:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 613 [M+H]+ 77 (2) 1— (2 — {2 —[(Metanossulfinil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3- metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 627 [M+H]+
Exemplo VII 3-[(2-Trimetilsilanil-etoxil)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A 630 mg de 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina em 11 pL de acetonitrilo junta-se, gota a gota, 236 mL de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Agita-se a solução duas horas à temperatura ambiente, separa-se depois o acetonitrilo por destilação no vácuo. Recolhe-se o resíduo do balão em 11 mL de N,N-dimetilformamida e mistura-se com 258 mg de cloreto de (2-trimetilsilanil-etoxil)metilo. Agita-se a mistura reaccional durante três horas a 120 °C. Para o processamento, adiciona-se água, separa-se o precipitado formado por filtração e recolhe-se em éster acético. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, concentra-se e através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético/metanol (6:1:0 para 0:5:1) como eluente submete-se a cromatografia.
Rendimento: 435 mg (53% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 549 [M+H]+
Analogamente ao exemplo VII obtém-se os compostos seguintes: (1) 3-[(2-Trimetilsilanil-etoxil)metil]-7-(2-ciano-benzil)- xantina 78
Espectro de massa (ESI ): m/z = 396 [M-H] (2) 3-[(Metoxicarbonil)metil]-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3- (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,31 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
Exemplo viu 7-(3-Metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A 2,32 g de 2-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5- {[(etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-3ií-imidazole em 35 mL de etanol junta-se 510 mg de terc-butilato de potássio. Aquece-se a solução amarela durante cinco horas sob refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente dilui-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com solução saturada de cloreto de amónio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o produto bruto por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol/amoníaco metanólico concentrado (95:5:1 para 90:10:1) como eluente.
Rendimento: 630 mg (35% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 419 [M+H]+ 79
Exemplo IX 2- [3- (terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-{[(etoxicarbonilamino)carbonil]amino}-3V-imidazole A 4,00 g de 2-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-amino-3V-imidazole em 90 mL de 1,2-dimetoxietano junta-se 2,97 mL de éster etílico do ácido isocanatofórmico e aquece-se a solução castanho claro durante a noite a 120 °C no banho de óleo. Adiciona-se depois novamente 0,6 mL de éster etílico do ácido isocanatofórmico e aquece-se quatro horas adicionais. Para o processamento mistura-se a mistura reaccional com solução saturada de carbonato de potássio e extrai-se com éster acético. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se através de uma coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol/amoniaco metanólico concentrado (98:2:1 para 90:10:1) como eluente.
Rendimento: 2,27 g (45% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 537 [M+H]+ 80
Exemplo X 2-[3-(terc-Butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-3-(3-metil-2-buten-l-il)-4-etoxicarbonil-5-amino-3fí-imidazole
Preparado por transformação de cianimino-[N-(3-metil-2-buten-l-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-metano com sódio em etanol sob refluxo.
Valor de Rf: 0,26 (óxido de alumínio, éster acético/éter de petróleo = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
Exemplo XI
Cianimino-[N-(3-metil-2-buten-l-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-metano
Preparado por transformação de cianimino-[N-(3-metil-2-buten-l-il)-N-(etoxi-carbonilmetil)-amino]-feniloxi-metano com 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidina na presença de carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,10 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 6:4)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 422 [M+H]+ 81
Exemplo XII
Cianimino-[N-(3-metil-2-buten-l-il)-N-(etoxicarbonilmetil)-amino]-feniloxi-metano
Preparado por transformação de cianimino- [(etoxicarbonilmetil)amino]-feniloxi-metano com 1-bromo-3-metil-2-buteno na presença de carbonato de potássio em acetona à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,70 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 316 [M+H]+
Exemplo XIII
Cianimino-[(etoxicarbonilmetil)amino]-feniloxi-metano
Preparado por transformação de difenilcianocarbonimidato com cloridrato de éster etílico do ácido aminoacético na presença de trietilamina em isopropanol à temperatura ambiente (analogamente a R. Besse et al., Tetrahedron 1990, 46, 7803-7812).
Valor de Rf: 0,73 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 248 [M+H]+ 82
Exemplo XIV l-Metil-3-[(metoxicarbonil)metil]-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Preparada por transformação de l-metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina com éster metilico do ácido bromoacético na presença de carbonato de potássio em N, N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,80 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 388, 390 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XIV obtém-se os compostos seguintes: (1) l-Metil-3-cianometil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 355, 357 [M+H]+ (2) l-Metil-3-(2-propin-l-il)-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,80 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 354, 356 [M+H]+ (3) l-Metil-3-(2-propen-l-il)-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,90 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+) : m/z = 356, 358 [M+H]+ (4) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-cianometil-7-(3-metil-2-buten-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ 83 (5) l-Metil-3-isopropil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 358, 360 [M+H]+
Exemplo XV l-Metil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Preparada por tratamento de l-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno à temperatura ambiente. Valor de Rf: 0,50 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 316, 318 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XV obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,26 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI-): m/z = 361, 363 [Μ—H] (2) 1-[(4-Oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Dado que o composto ainda contém impurezas que não podem ser removidas por cromatografia converte-se novamente o material no derivado protegido por BOC e purifica-se depois por cromatografia, comparar o exemplo XXV (1).)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 491 [M+H]+ 84
Exemplo XVI 1-Meti1-3- [ (2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Preparada por cloração de l-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-7-(2-ciano-benzil)-xantina com N-clorossuccinimida em dicloroetano sob refluxo.
Espectro de massa (EI): m/z = 445, 447 [M]+
Exemplo XVII 7-(2-Ciano-benzil)-xantina
Preparada por tratamento de 16,68 g de 2-amino-7-(2-ciano-benzil) -1,7-di-hidropurin-6-ona com 17,00 g de nitrito de sódio numa mistura de 375 mL de ácido acético concentrado, 84 mL de água e 5,2 mL de ácido clorídrico concentrado a 50 °C.
Rendimento: 8,46 g (50% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
Exemplo XVIII 2-Amino-7-(2-ciano-benzil)-1,7-di-hidro-purin-6-ona
Preparada por transformação de 20,00 g de hidrato de guanosina com 22,54 g de brometo de 2-cianobenzilo em sulfóxido de dimetilo a 60 °C e subsequente tratamento com 57 mL de ácido clorídrico concentrado.
Rendimento: 18,00 g (97% do valor teórico) 85
Espectro de massa (ESI+): m/z = 267 [M+H]
Exemplo XIX 1-{2-[3-(2-0xo-imidazolidin-l-il)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por tratamento de 1-[2-(3 — {[(2-cloro-etilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com terc-butilato de potássio em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1)
Exemplo XX 1-[2-(3 — { [ (2-Cloro-etilamino)carbonil]amino}-fenil)-2-oxo-etil] -3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Preparada por transformação de 221 mg de 1-[2-(3-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina com 60 pL de isocianato de 2-cloroetilo em 3 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Rendimento: 163 mg (64% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 6:3:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 671, 673 [M+H]+ 86
Analogamente ao exemplo XX obtém-se os compostos seguintes: (1) 1—[2—(2—{[(Etoxicarbonilamino)carbonil]amino]-fenil)-2-oxo- etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização em N,N-dimetilformamida a 30 °C)
Valor de Rfi 0,26 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6) Espectro de massa (ESI+): m/z = 681 [M+H]+
Exemplo XXI 1-[2-(3-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por tratamento de 1-[2-(3-nitro-fenil)-2-oxo-etil] -3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina com pó de ferro numa mistura de etanol, água e ácido acético glacial (80:25:10) a 100 °C.
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 50:30:20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 566 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXI obtém-se os compostos seguintes: (1)1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Espectro de massa (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ 87 (2) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-1-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (3) 1-[(5-Amino-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,22 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 589 [M+H]+ (4) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-bromo-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+ (5) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l- il)-8-bromo-xantina (O produto contém cerca de 10% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6) Espectro de massa (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+ (6) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 430, 432 [M+H]+ (7) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (RJ-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ 88 (8) 1—[2 — (2 —Amino—fenil)—2—oxo—etil]—3—meti1—7—((E)-2-buten-l-i1)— 8 —[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (9) 1-[2-(2-Amino-3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,82 (silica gel, éster acético/éter de petróleo = 4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 596 [M+H]+
Exemplo xxii 1—(2—{2—[(Etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por transformação de 248 mg de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina com 40 pL de cloreto do ácido propiónico na presença de 60 mL de piridina em N,N-dimetilformamida a 80 °C.
Rendimento: 168 mg (62% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ 89
Analogamente ao exemplo XXII obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-({5-[(Metoxicarbonil)metilamino]-isoquinolin-l-il}metil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com éster metilico do ácido bromoacético e carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 661 [M+H]+ (2) 1-[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 10% de isómero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (3) 1—(2 —{2 —[(Isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (O produto contém cerca de 10% de isómero Z)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (4) 1-[2-(2-Acetalamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2- buten-l-il)-8-[ (S)- 3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l- il] -xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (5) 1-[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 90
Valor de Rf: 0,34 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ (6) 1-(2—{2—[(Isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 636 [M+H] + (7) 1-(2—{2—[(Isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ (8) 1-[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,34 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 592 [M+H]+ (9) 1—(2 —{2 —[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (5)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,44 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 620 [M+H]+ (10) 1—(2 — {2 —[(Metoxicarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 91 (Realização em acetonitrilo a 55 °C)
Valor de Rf: 0,25 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 624 [M+H]+ (11) 1-(2—{2—[(isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização em acetonitrilo a 65 °C)
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/isopropanol = 14:3:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (12) 1—(2—{2—[(Etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (13) 1-[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)-2- buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (14) 1-[2-(2-Acetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)—2— buten-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,28 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/isopropanol = 8:1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (15) 1—(2 —{2 —[(Isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 92
Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (16) 1—(2—{2—[(Isopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il])-xantina (Realização em 1,2-dicloroetano a 45 °C)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/isopropanol = 8:1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (17) 1-(2-{2-[(Etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/isopropanol = 14:3:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+ (18) 1—(2 — {2 —[(Etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 606 [M+H]+ (19) 1—(2—{2—[(Etilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[(S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Valor de Rf: 0,22 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5) (20) 1—(2—{2—[(Fenilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 93
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/isopropanol = 14:3:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 656 [M+H]+ (21) 1—(2—{2—[(Ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3- metil-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com base de Hunig e 4-dimetilamino-piridina em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 18:1)
Exemplo xxiii 1—(2—{3—[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Preparada por tratamento de 1-(2-(3- [(metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXIII obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-(2 —{2 —[(Metoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil- 7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 539 [M+H]+ 94
Exemplo XXIV l-Metil-3-fenil-7-(2-ciano-benzil)-8-cloro-xantina
Agita-se uma mistura de 829 mg de l-metil-7-(2-ciano-benzil) -8-cloro-xantina, 640 mg de ácido fenilborónico, 509 mg de acetato de cobre anidro e 0,43 mL de piridina em 20 mL de cloreto de metileno na presença de 100 mg de peneiro molecular 4Ã durante quatro dias à temperatura ambiente. Adiciona-se depois novamente 320 mg de ácido fenilborónico e agita-se a mistura reaccional um dia adicional à temperatura ambiente. Para o processamento filtra-se a mistura através de talco e lava-se posteriormente com éster acético. Concentra-se o filtrado e submete-se a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético (7:3 para 1:1) como eluente. Rendimento: 142 mg (14% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 392, 394 [M+H]+
Exemplo xxv 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por transformação de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina com éster di-terc-butilico do ácido pirocarbónico, na presença de base de Hunig, em cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1) 95
Analogamente ao exemplo XXV obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-[(4-Oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina valor de Rf: 0,27 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 591 [M+H]+ (2) 7-Acetil-l-(terc-butiloxicarbonil)-lH-indol
Valor de Rf: 0,82 (sílica gel, cloreto de metileno/éter de petróleo/éster acético = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 260 [M+H]+
Exemplo XXVI 1-[(Cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina e 1-[(1,4-di-hidro-cinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina A 830 mg de 3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina e 1,25 g de trifenilfosfina em 25 mL de tetra-hidrofurano, junta-se 510 mg de uma mistura de (cinolin-4-il)-metanol e (1,4— di-hidro-cinolin-4-il)-metanol (ver exemplo XXVII). Mistura-se a mistura reaccional com 0,92 mL de éster dietílico do ácido azodicarboxílico e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Subsequentemente concentra-se e submete-se a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com éster acético/éter de petróleo (7:3 para 0:1) como eluente. Obtém-se uma mistura de composto cinolina e 1,4-di-hidro-cinolina.
Rendimento: 660 mg (52% do valor teórico) 96
Valor de Rf: 0,60 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 7:3)
Analogamente ao exemplo XXVI obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-({ 4-Oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3,4-di-hidro-ftalazin-l-il}metil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,85 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (2) 1-[(lsoquinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Ponto de fusão: 194-195 °C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 410, 412 [M+H]+ (3) 1-[(3-Metil-4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-l-il)metil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-cloro-xantina
Valor de Rf: 0,66 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 441, 443 [M+H]+ (4) 1—[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina (Realização com carbonato de potássio)
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (5) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, éster acético) 97
Espectro de massa (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H] (6) 1-[(4-Dimetilamino-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,80 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (7) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-bromo-xantina (O produto contém cerca de 20% de isómero Z)
Valor de Rf: 0,71 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 440, 442 [M+H]+ (8) 1-[(l-Metil-lfí-indol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,95 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 440, 442 [M+H]+ (9) 1—[(Quinolin-3-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 8:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 438, 440 [M+H]+ (10) 1—{[1-(terc-Butiloxicarbonilamino)-lH-indol-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,74 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 526, 528 [M+H]+ 98 (11) 1-({2-Metil-l-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-1H-benzoimidazol-5-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina (em mistura com 1-({2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3A-benzoimidazol-5-il}metil)-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-bromo-xantina)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 571, 573 [M+H]+ (12) 1-[(1-[(2-Trimetilsilanil-etoxil)metil]-lH-benzoimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina (em mistura com 1-[(3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3fí-benzoimidazol-5-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-bromo-xantina)
Valor de Rf: 0,50 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 557, 559 [M+H]+ (13) 1-[(Pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-bromo-xantina
Valor de Rf: 0,35 (silica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 427, 429 [M+H]+
Exemplo XXVII (Cinolin-4-il)-metanol e (1, 4-di-hidro-cinolin-4-il)-metanol
Junta-se, gota a gota, uma solução de 1,00 g de éster metilico do ácido cinolino-4-carboxilico em 15 mL de éter dietílico a 0 °C a uma suspensão de 222 mg de hidreto de alumínio e lítio em 5 mL de éter dietílico. Após 1,5 horas, mistura-se a mistura reaccional, gota a gota, cuidadosamente, 99 com água, agita-se com cloreto de metileno e filtra-se por sucção através de um filtro de fibra de vidro. Extrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno e seca-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Segundo a RMN de 1H, obtém-se uma mistura de composto de cinolina e 1,4-di-hidro-cinolina como óleo amarelo, o qual é adicionalmente transformado sem purificação adicional.
Rendimento: 530 mg (62% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,63 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 161 [Ml+H]+ e 163 [M2+H]+
Analogamente ao exemplo XXVII obtém-se os compostos seguintes: (1) {2-Metil-l-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-metanol (em mistura com {2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3H-benzoimidazol-5-il}-metanol) Espectro de massa (ESI+): m/z = 293 [M+H]+ (2) (2,3,8-Trimetil-quinoxalin-6-il)-metanol
Valor de Rf: 0,45 (silica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:2)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 203 [M+H]+ (3) (8-Metil-quinoxalin-6-il)-metanol
Valor de Rf: 0,18 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 175 [M+H]+ (4) (E)-3-Pentafluorofenil-2-propen-l-ol (Realização com hidreto de diisobutilaluminio em tolueno)
Espectro de massa (EI): m/z = 224 [M]+ (5) (E)-3-(2-Trifluorometil-fenil)-2-propen-l-ol 100 (Realização com hidreto de diisobutilalumínio em tolueno) (6) (E)-3-(3-Trifluorometil-fenil)-2-propen-l-ol (Realização com hidreto de diisobutilalumínio em tolueno) Espectro de massa (EI): m/z = 202 [M]+ (7) (E)-3-(4-Trifluorometil-fenil)-2-propen-l-ol (Realização com hidreto de diisobutilalumínio em tolueno)
Exemplo XXVIII 4-Hidroximetil-2-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-2H-ftalazin-l-ona
Preparada por tratamento de éster metílico do ácido 4-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3,4-di-hidro-ftalazin-l-carboxílico com boro-hidreto de sódio em tetra-hidrofurano a 40 °C.
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXVIII obtém-se os compostos seguintes: (1) (3, 4-Dimetil-isoquinolin-l-il)-metanol (Realização com boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano)
Valor de Rf: 0,35 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 188 [M+H]+ 101 (2) (3-Metil-imidazo[l,2-a]piridin-2-il)-metanol (Realização com boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano)
Valor de Rf: 0,48 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 163 [M+H]+ (3) (3, 4-Dimetil-6, 7-di-hidro-5fí- [2 ] pirindin-l-il) -metanol (Realização com boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano)
Valor de Rf: 0,40 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético =1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 178 [M+H]+ (4) (3, 4-Dimetil-5, 6, 7,8-tetra-hidro-isoquinolin-l-il)-metanol (Realização com boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano)
Valor de Rf: 0,45 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 3:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (5) 6-Hidroximetil-l, 2,3, 4-tetra-hidro-fenantridina (Realização com boro-hidreto de lítio em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 214 [M+H]+ 102
Exemplo XXIX Éster metílico do ácido 4-oxo-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3,4-di-hidro-ftalazin-l-carboxílico
Preparado por transformação de éster metílico do ácido 4-oxo-3,4-di-hidro-ftalazin-l-carboxílico com cloreto de (2-trimetilsilanil-etoxil)metilo na presença de base de Hiinig em cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético 6:4) Espectro de massa (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXIX obtém-se os compostos seguintes: (1) 7-Acetil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3H-benzoxazol-2-ona
Espectro de massa (ESI+): m/z = 308 [M+H]+ (2) 4-Acetil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3fí-benzoxazol-2-ona
Valor de Rf: 0,87 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1) (3) 4—Acetil—1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-1, 3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (Realização com terc-butilato de potássio em N, N-dimetilformamida)
Valor de Rf: 0,90 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 437 [M+H]+ 103 (4) 6-Metil-l-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-lH-quinolin-2-ona
Valor de Rf: 0,78 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 290 [M+H]+ (5) Éster metílico do ácido {2-metil-l-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-lH-benzoimidazol-5-il}-carboxílico (em mistura com éster metílico do ácido {2-metil-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3H-benzoimidazol-5-il}-carboxílico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 321 [M+H]+
Exemplo XXX 1-[2-(3-Metanossulfonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1—i1]-xantina A 500 mg de 1-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina em 5 mL de cloreto de metileno junta-se 0,22 mL de uma solução a 35% de peróxido de hidrogénio e 20 mg de volframato de sódio. Agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente, adiciona-se depois 1 mL de metanol. Após 48 horas adicionais adiciona-se novamente 1,5 mL de solução a 35% de peróxido de hidrogénio, uma ponta de espátula de volframato de sódio e duas gotas de água. Na manhã seguinte, a oxidação está completa, segundo a cromatografia em camada delgada, e dilui-se a mistura reaccional com 50 mL de cloreto de metileno e lava-se duas vezes com, respectivamente, 30 mL de uma solução a 10% de tiossulfato 104 de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se, em que remanesce uma resina viscosa que é transformada adicionalmente sem purificação adicional.
Rendimento: 530 mg (100% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,72 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 629 [M+H]+
Exemplo XXXI 1-[2-(3-Carboxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2- buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por tratamento de 1-[2-(3-metoxicarbonil-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina com lixivia sódica 3 M em metanol à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,34 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXXI obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-[2-(2-Carboxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,49 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 9:1) (2) 1-[2-(2-Carboximetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin- 1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com lixivia de potassa 4 M em tetra-hidrofurano)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 609 [M+H]+ 105 (3) 1-[2-(2-Carboximetilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)— 2-buten-l-il)-8-[ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina (Realização com lixívia de potassa 4 M em tetra-hidrofurano)
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 610 [M+H]+ (4) l-Carboximetil-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 475 [M+H]+
Exemplo xxxiI 1—{2—[3-(Metilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Agita-se uma mistura de 190 mg de 1-[2-(3-carboxi-fenil)-2- oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc- butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina, 43 mL de uma solução aquosa a 40% de metilamina, 103 mg de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio, 43 pg de N-hidroxibenzotriazol e 45 pL de trietilamina em 3 mL de tetra-hidrofurano durante oito horas à temperatura ambiente.
Para o processamento, dilui-se a mistura reaccional com éster acético e lava-se com água, solução a 10% de ácido cítrico, solução a 10% de carbonato de potássio e solução saturada de cloreto de sódio. Concentra-se a fase orgânica e submete-se a cromatografia através de uma coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol (98:2 para 80:20) como eluente.
Rendimento: 173 mg (89% do valor teórico) 106
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXXII obtém-se os compostos seguintes: (1) 1—{2—[3-(Dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,28 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (2) 1—{2—[3-(Morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)- piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ (3) 1—{2—[2-(Dimetilaminocarbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 622 [M+H]+ (4) 1—{2—[2-(Morfolin-4-il-carbonil)-fenil]-2-oxo-etil}-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina 107
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 20:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 664 [M+H]+ (5) 1—(2—{2—[(Isopropilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com base de Hiinig em N,N-dimetilformamida)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 650 [M+H]+ (6) 1—(2—{2—[(Etilaminocarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com base de Hiinig em N, N-dimetilf ormamida)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 636 [M+H]+ (7) 1—(2 — {2—[2-Oxo-2-(pirrolidin-l-il)-etoxi]-fenil}-2-oxo-etil) -3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina (Realização com base de Hiinig em N, N-dimetilf ormamida)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 662 [M+H]+ (8) 1-(2-(2-[2-(Morfolin-4-il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (Realização com base de Hiinig em N, N-dimetilf ormamida)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 678 [M+H]+ (9) 1-(2-(2-((Metilaminocarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[(R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina 108
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 623 [M+H]+ (10) 1-[(2-Amino-fenilaminocarbonil)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
Exemplo XXXIII
Cloridrato de l-clorometil-4-metil-isoquinolina
Preparada por tratamento de (4-metil-isoquinolin-l-il)-metanol com cloreto de tionilo em cloreto de metileno.
Valor de Rf: 0,76 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 192, 194 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXXIII obtém-se os compostos seguintes: (1) Cloridrato de l-clorometil-3,4-dimetil-isoquinolina
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 206, 208 [M+H]+ (2) Cloridrato de 5-clorometil-8-metoxi-quinolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 208, 210 [M+H]+ 109 (3) Cloridrato de 8-clorometil-5-metoxi-quinolina Espectro de massa (EI): m/z = 207, 209 [M]+ (4) Cloridrato de 2-clorometil-3-metil-imidazo[1,2-a]piridina
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 181, 183 [M+H]+ (5) Cloridrato de 8-clorometil-5-metoxi-isoquinolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 208, 210 [M+H]+ (6) Cloridrato de l-clorometil-3,4-dimetil-6, 7-di-hidro-5fí-[2]piridina
Valor de Rf: 0,50 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 196, 198 [M+H]+ (7) Cloridrato de l-clorometil-3, 4-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-isoquinolina
Valor de Rf: 0,50 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético = 10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 210, 212 [M+H]+ (8) Cloridrato de 6-clorometil-2,3,8-trimetil-quinoxalin Espectro de massa (ESI+): m/z = 221, 223 [M+H]+ (9) Cloridrato de 6-Clorometil-8-metil-quinoxalin Espectro de massa (ESI+): m/z = 193,195 [M+H]+ (10) Cloridrato de 6-clorometil-l,2,3,4-tetra-hidro-fenantridin Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 5:1) 110
Espectro de massa (ESI+): m/z = 232, 234 [M+H]
Exemplo XXXIV 1-[(4-Oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A uma solução de 428 mg de l-cianometil-3-metil-7-(2-butin- 1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina em 3 mL de metanol junta-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 0,5 mL de uma solução 1 M de metanolato de sódio em metanol. Após aproximadamente 20 minutos, aquece-se ligeiramente no banho de água a suspensão espessa originada e dilui-se com 2 mL de metanol. Assim que, segundo a cromatografia em camada delgada, a transformação ao éster iminico estiver completada, neutraliza-se a mistura reaccional com 0,5 mL de solução 1 M de ácido acético glacial em metanol e mistura-se com uma solução de 130 mg de ácido antranilico em 2 mL de metanol. Através de um leve aquecimento origina-se uma solução limpida que é agitada 2,5 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente aquece-se a mistura reaccional aproximadamente 3,5 horas sob ligeiro refluxo. Após repouso durante a noite à temperatura ambiente, separa-se o metanol por destilação e agita-se o resíduo com água fria, filtra-se por sucção e seca-se. Suspende-se o produto bruto em 5 mL de metanol, aquece-se ligeiramente e, após arrefecimento, filtra-se por sucção, lava-se posteriormente com metanol e seca-se no dessecador.
Rendimento: 302 mg (56% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,55 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ 111
Analogamente ao exemplo XXXV obtém-se os compostos seguintes: (1) (4-Difluorometoxi-naftalin-l-il)-metanol
Valor de Rf: 0,33 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 6:4) Espectro de massa (ESI): m/z = 223 [M-H]“
Exemplo XXXV (4-Dimetilamino-naftalin-l-il)-metanol
Preparado por redução de 4-dimetilamino-naftalin-l-carbaldeído com boro-hidreto de sódio em tetra-hidrofurano aquoso.
Valor de Rf: 0,67 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1)
Exemplo XXXVI 2-Bromo-l-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etanona
Preparada por bromação de 1-(2,3-di-hidro-benzo[1, 4]dioxin-5-il)-etanona em cloreto de metileno sob ligeiro arrefecimento em banho de gelo. Separa-se o composto de dibromo originado como produto secundário por cromatografia em coluna.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 257, 259 [M+H]+
Valor de Rf: 0,92 (sílica gel, cloreto de metileno) 112
Analogamente ao exemplo XXXVI obtém-se os compostos seguintes: (1) 7- (2-Bromo-acetil) -3-metil-3H-benzoxazol-2-ona (Realiza-se a bromação em dioxano a 40 °C; o produto está contaminado com cerca de 20% de composto de dibromo)
Valor de Rf: 0,44 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+ (2) 1-Benzo[1,3]dioxol-4-il-2-bromo-etanona Espectro de massa (ESI+): m/z = 243, 245 [M+H]+
Valor de Rf: 0,94 (sílica gel, cloreto de metileno) (3) 2-[2-(2-Bromo-acetil)-fenoxi]-N-etil-acetamida (Realiza-se a bromação com brometo de cobre(II) em dioxano) Espectro de massa (ESI+): m/z = 300, 302 [M+H]+ (4) 4-(2-Bromo-acetil)-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona
Valor de Rf: 0,67 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 270, 272 [M+H]+ (5) 2-[2-(2-Bromo-acetil)-fenoxi]-N-metil-acetamida Espectro de massa (ESI+): m/z = 386, 388 [M+H]+ (6) 7-(2-Bromo-acetil)-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3H-benzoxazol-2-ona
Valor de Rf: 0,84 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 384, 386 [M+H]+ 113 (7) 4-(2-Bromo-acetil)-1,3-dimetil-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
Valor de Rf: 0,38 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 283, 285 [M+H]+ (8) 4-(2-Bromo-acetil)-3-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-3H-benzoxazol-2-ona
Valor de Rf: 0,82 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1) (9) 4-(2-Bromo-acetil)-l-etoxicarbonil-3-metil-l, 3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
Valor de Rf: 0,39 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético =2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 341, 343 [M+H]+ (10) 2-Bromo-l-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-etanona Espectro de massa (ESI-): m/z = 277, 279 [M-H]“
Exemplo XXXVII (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etanona
Preparada por transformação de 1-(2,3-di-hidroxi-fenil)-etanona com 1,2-dibromo-etano na presença de carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a 100 °C.
Valor de Rf: 0,43 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 1:4)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 179 [M+H]+ 114
Exemplo XXXVIII 1-[(3-Metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por transformação de 1-[(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il] -xantina com iodeto de metilo na presença de carbonato de potássio em N,N- dimetilformamida à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,50 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XXXVIII obtém-se os compostos seguintes: (1) 7-Acetil-3-metil-3H-benzoxazol-2-ona (A metilação efectua-se na presença de carbonato de sódio em metanol)
Valor de Rf: 0,46 (silica gel, éter de petróleo/éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (2) 4-Acetil-3-metil-3f7-benzoxazol-2-ona (A metilação efectua-se na presença de carbonato de sódio em metanol sob refluxo)
Valor de Rf: 0,67 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 99:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ 115 (3) 4-Acetil-l,3-dimetil-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona (Realização na presença de terc-butilato de potássio)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éster acético/éter de petróleo = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 205 [M+H]+ (4) 4-Acetil-l-etoxicarbonil-3-metil-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona
Valor de Rf: 0,23 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético =2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 263 [M+H]+ (5) 1-[(l-Metil-lH-benzoimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin- 1-il]-xantina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 561 [M+H]+ (6) 1—{[1-(2-Ciano-etil)-li7-benzoimidazol-2-il]metil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1- il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 600 [M+H]+ (7) 1- ({1- [ (Metilaminocarbonil)metil] -lfí-benzoimidazol-2-iljmetil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 618 [M+H]+ 116 1- [ (l-Benzil-liJ-benzoimidazol-2-il)metil] -3-metil-7- (2 butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético/metanol = 5:4:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 637 [M+H]+
Exemplo XXXIX 1-[2-(2-Cianometilamino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Preparada por transformação de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil] -3-meti1-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino) -piperidin-l-il]-xantina com paraformaldeido e cianeto de potássio na presença de cloreto de zinco em ácido acético glacial a 40 °C.
Valor de Rf: 0,45 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:7) Espectro de massa (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
Exemplo XL 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina
Preparada por redução de 1-[2-(2-nitro-fenil)-2-oxo-etil]-3- metil-7-(2-butin-l-il)-8-[ (S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)- piperidin-l-il]-xantina com ditionito de sódio numa mistura de metilglicol e água (2:1) a 100 °C. 117
Valor de Rf: 0,34 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Analogamente ao exemplo XL obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-[2-(2-Amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8- [ (R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-1-il]-xantina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6)
Exemplo XLI 2-Clorometil-4-metil-quinazolina
Preparada por tratamento de 2,95 g de 2-clorometil-4-metil-quinazolin-3-óxido com 6 mL de tricloreto de fósforo em 150 mL de clorofórmio sob refluxo.
Rendimento: 1,75 g (57% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,81 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 193, 195 [M+H]+
Exemplo XLII 2-Clorometil-4-dimetilamino-quinazolina A 500 mg de 4-cloro-2-clorometil-quinazolina em 5 mL de tetra-hidrofurano junta-se, gota a gota, sob arrefecimento em banho de gelo, uma solução preparada de fresco a partir de 202 mg de dimetilamina em 3,2 mL de tetra-hidrofurano. 118
Subsequentemente agita-se a mistura reaccional ainda durante 3,5 horas sob arrefecimento em banho de gelo e 30 minutos adicionais à temperatura ambiente. Separa-se depois o solvente, cuidadosamente, por destilação no evaporador rotativo e recolhe-se o residuo em cloreto de metileno. Lava-se a solução com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Agita-se o residuo sólido com um pouco de éter terc-butil-metilico, filtra-se por sucção, lava-se posteriormente com éter de petróleo e seca-se no vácuo.
Rendimento: 323 mg (62% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,60 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 222, 224 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XLII obtém-se os compostos seguintes: (1) 2-Clorometil-4-(morfolin-4-il)-quinazolina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 264, 266 [M+H]+ (2) 2-Clorometil-4-(piperidin-l-il)-quinazolina
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 262, 264 [M+H]+ (3) 4-[4-(terc-Butiloxicarbonil)-piperazin-l-il]-2-clorometil-quinazolina
Valor de Rf: 0,57 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+ (4) 2-Clorometil-4-(pirrolidin-l-il)-quinazolina
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) 119
Espectro de massa (ESI+): m/z = 248, 250 [M+H] (5) 2-Clorometil-4-etoxi-quinazolina (A transformação efectua-se com etanolato de sódio em etanol à temperatura ambiente.)
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (6) 2-Clorometil-4-isopropiloxi-quinazolina (A transformação efectua-se com isopropanolato de sódio em isopropanol à temperatura ambiente.)
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 237, 239 [M+H]+ (7) 2-Clorometil-4-feniloxi-quinazolina (A transformação efectua-se com hidreto de sódio e fenol em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente.)
Valor de Rf: 0,65 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 271, 273 [M+H]+
Exemplo XLIII 1-(2-{2-[(Etoxicarbonil)metilamino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxvcarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A 531 mg de 1-[2-(2-amino-fenil)-2-oxo-etil]-3-metil-7-((E)- 2-buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)- piperidin-l-il]-xantina e 10 mg de metiltrioxorénio em 4,5 mL de tolueno junta-se, gota a gota, à temperatura ambiente, sob atmosfera de árgon, uma solução de 110 pL de éster etílico do ácido diazoacético em 0,5 mL de tolueno. Agita-se a mistura 120 reaccional durante 15 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se depois novamente cerca de 5 mg de metiltrioxorénio e 20 pL éster etílico do ácido diazoacético e aquece-se a mistura reaccional duas horas até aos 50 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se novamente 5 mg de metiltrioxorénio e 20 pL de éster etílico do ácido diazoacético. Após 16 horas adicionais à temperatura ambiente, mistura-se mistura reaccional com 5 mL de amoníaco aquoso concentrado, agita-se exaustivamente e deita-se para um empacotamento de Extrelut. Após 15 min, lava-se posteriormente com 200 mL de cloreto de metileno. Concentra-se a solução de cloreto de metileno e submete-se a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético/isopropanol (8:2:0 para 8:1:1) como eluente.
Rendimento: 220 mg (36% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 638 [M+H]+
Exemplo XLIV 1-[(2-Ciano-benzofuran-3-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Agita-se uma mistura de 215 mg de 1—{2—[2-cianometoxi- fenil] -2-oxo-etil}-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3- (terc- butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina e 244 mg de carbonato de césio em 4 mL de Ν,Ν-dimetilformamida durante duas horas a 50 °C, depois três horas adicionais a 70 °C. Para o processamento, mistura-se a mistura reaccional com água e filtra-se o precipitado originado por sucção e seca-se.
Rendimento: 130 mg (62% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ 121
Exemplo XLV 1- [2- (3-Metil-2-oxo-2,3-di-hidro-líí-benzoimidazol-4-il) -2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Preparada por tratamento de 1-[2-(l-etoxicarbonil-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lV-benzoimidazol-4-il)-2-oxo-etil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina com lixivia sódica 1 N em metanol à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,36 (silica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
Exemplo XLVI 4-Acetil-l-etoxicarbonil-l,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona A 1,50 g de 1-(2,3-diamino-fenil)-etanona em 75 mL de cloreto de metileno junta-se 5,29 g de dietildicarbonato e 611 mg de dimetilaminopiridina. Agita-se a mistura reaccional durante três horas à temperatura ambiente, adiciona-se depois novamente 100 mg de dimetilaminopiridina e 1 mL de dicarbonato de dietilo e agita-se 20 horas adicionais à temperatura ambiente. Para o processamento, dilui-se a mistura reaccional com cloreto de metileno, lava-se com solução 2 N de ácido cítrico, assim como com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Submete-se o resíduo a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/éster acético (3:1 para 1:2) como eluente. Agita-se o 122 produto desejado com um pouco de éter terc-butil-metílico, filtra-se por sucção, lava-se posteriormente com um pouco de éster acético e éter terc-butil-metilico e seca-se.
Rendimento: 900 mg (36% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético = 2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 249 [M+H]+
Exemplo XLVII 1-[(4-Amino-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina A uma mistura de 17 mg de terc-butilato de potássio em 10 mL de metanol junta-se 501 mg de l-cianometil-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il] -xantina. Após curto aquecimento sob agitação, origina-se uma solução límpida e, após aproximadamente 20 minutos, o nitrilo está extensamente transformado em éster imínico, segundo o cromatograma de camada delgada. Adiciona-se agora 206 mg de cloridrato de 2-amino-benzamidina e aquece-se a mistura reaccional durante quatro horas sob refluxo. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, filtra-se o precipitado originado por sucção, lava-se com metanol e seca-se.
Rendimento: 143 mg (23% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 574 [M+H]+ 123
Exemplo XLVIII 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((Z)-2-buten-l-il)—8—[3— (terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il-xantina
Hidrogena-se 150 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina numa mistura de 5 mL de tetra-hidrofurano e 5 mL de metanol na presença de 30 mg de paládio a 5% sobre carvão activo (contaminado com quinolina) à temperatura ambiente, até estar absorvida a quantidade calculada de hidrogénio. Adiciona-se depois uma ponta de espátula de carvão activo e filtra-se por sucção. Concentra-se o filtrado e purifica-se o produto bruto por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético (7:3 para 4:6).
Rendimento: 120 mg (85% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 4:6)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 537 [M+H]+
Exemplo XLIX 8-Hidroximeti1-5-metoxi-quinolina A uma solução de 640 mg de 8-hidroximetil-quinolin-5-ol em N,N-dimetilformamida junta-se, em porções, sob arrefecimento em banho de gelo, 148 mg de hidreto de sódio (a aproximadamente 60% em óleo mineral) e aquece-se lentamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Terminado o desenvolvimento de gás, adiciona-se, gota a gota, sob arrefecimento em banho de gelo, 230 mL de iodeto de metilo, subsequentemente agita-se a mistura reaccional ainda cerca de duas horas à temperatura ambiente. 124
Para o processamento, verte-se sobre água gelada, satura-se com cloreto de sódio e extrai-se com uma mistura de éter dietilico e éster acético. Lava-se os extractos reunidos com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Tritura-se o resíduo do balão com éter de petróleo e separa-se o sobrenadante por decantação. Purifica-se o produto bruto através de uma coluna de sílica gel com éster acético como eluente.
Rendimento: 470 mg (68% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,70 (sílica gel, éster acético)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Analogamente ao exemplo XLIX obtém-se os compostos seguintes: (1) 8-Hidroximetil-5-metoxi-isoquinolina
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Exemplo L 8-Hidroximetil-quinolin-5-ol
Mistura-se 3,40 g de quinolin-5-ol sob arrefecimento em banho de gelo com 8 mL de ácido clorídrico concentrado e 8 mL de solução a 37% de formalina. Conduz-se depois gás clorídrico através da mistura reaccional durante aproximadamente duas horas, em que a temperatura aumenta lentamente. Agita-se a mistura reaccional durante a noite, primeiro ainda sob arrefecimento em banho de gelo, depois à temperatura ambiente e 125 concentra-se subsequentemente no vácuo. Recolhe-se o resíduo do balão em água, cobre-se com éter dietílico e ajusta-se a solução a pH 10 com amoníaco diluído sob arrefecimento em banho de gelo e forte agitação. Após duas horas adicionais de forte agitação à temperatura ambiente, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com éter dietílico. Lava-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Submete-se o resíduo do balão a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (20:1) como eluente. Rendimento: 660 mg (16% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Analogamente ao exemplo L obtém-se os compostos seguintes: (1) 8-Hidroximetil-isoquinolin-5-ol
Valor de Rf: 0,50 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 5:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Exemplo LI 1-[(2-Ciclopropil-quinazolin-4-il)metil]-3-metil-7-[(1-ciclopenten-l-il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Aquece-se uma mistura de 250 mg de 1-(2-(2- [ (ciclopropilcarbonil)amino]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-[(1- ciclopenten-l-il)metil]-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)- piperidin-l-il]-xantina e 7,5 mL de solução etanólica de amoníaco (6 M) numa bomba durante sete horas até aos 150 °C.
Para o processamento, concentra-se a mistura reaccional e 126 submete-se a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (100:0 para 70:30) como eluente. Concentra-se a fracção contaminada de produto e purifica-se novamente através de uma coluna de HPLC de fase reversa com água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (65:15:0,08 para 0:100:0,1) como eluente. Concentra-se as fracções de produto, ajusta-se à alcalinidade com lixívia sódica diluida e extrai-se com cloreto de metileno. Seca-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio e concentra-se.
Rendimento: 40 mg (14% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,40 (silica gel, cloreto de metileno /éster acético = 1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 627 [M+H]+
Exemplo LII 4-(2-Bromo-acetil)-1,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona A 420 mg de 4-acetil-l,3-bis-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-ona em 5 mL de tetra-hidrofurano junta-se, sob atmosfera de árgon, 520 mg de hidrotribrometo de 2-pirrolidinona e 89 mg de 2-pirrolidinona. Aquece-se a mistura reaccional durante duas horas sob refluxo e filtra-se subsequentemente ainda quente por sucção. Lava-se posteriormente o bolo de filtração com tetra-hidrofurano e concentra-se o filtrado, em que remanescem 660 mg de uma substância sólida amarelo-acastanhada. Agita-se este com um pouco de metanol, filtra-se por sucção, lava-se posteriormente com um pouco de metanol e seca-se. Transforma-se o produto bruto adicionalmente sem purificação adicional. 127
Rendimento: 430 mg (87% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,23 (silica gel, éter de petróleo/éster acético = 9:1)
Espectro de massa (EI): m/z = 514, 516 [M]+
Analogamente ao exemplo lii obtém-se os compostos seguintes: (1) 7-(2-Bromo-acetil)-1-(terc-butiloxicarbonil)-lH-indol
Valor de Rf: 0,33 (silica gel, éter de petróleo/éster acético =9:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 338, 340 [M+H]+ (2) 2-Bromo-l-(3-isopropiloxi-fenil)-etanona (Realização com tribrometo de feniltrimetilamónio em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,39 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 9:1) (3) 2-Bromo-l-(3-difluorometoxi-fenil)-etanona (Realização com tribrometo de feniltrimetilamónio em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,24 (Placa pronta para CCD de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1)
Exemplo LIII
Ester metílico do ácido 3-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
Aquece-se uma mistura de 1,91 g de 2-aminopiridina e 4,40 g de éster metílico do ácido 3-bromo-2-oxo-butírico em 40 mL de etanol durante seis horas sob refluxo e mantém-se 128 subsequentemente em repouso durante 2 dias à temperatura ambiente. Separa-se o solvente por destilação no evaporador rotativo e purifica-se o produto bruto por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol/solução metanólica de amoníaco (95:4:1 para 90:9:1) como eluente. Isola-se 560 mg do éster etílico como produto secundário.
Rendimento: 2,09 g (54% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético =1:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 191 [M+H]+
Exemplo LIV 2-Clorometil-4-isopropil-quinazolina
Conduz-se gás clorídrico seco, durante cerca de cinco horas, sob agitação à temperatura ambiente, através de uma solução de 2,86 g de 1-(2-amino-fenil)-2-metil-propan-l-ona e 1,33 mL de cloroacetonitrilo em 14 mL de dioxano. Subsequentemente separa-se grande parte do dioxano por destilação no vácuo de jacto de água. Mistura-se o resíduo meloso com água gelada e ajusta-se a suspensão originada à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio, sob arrefecimento em banho de gelo. Filtra-se o precipitado por sucção, lava-se com água e seca-se. Purifica-se o produto bruto por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/cloreto de metileno (8:2 para 0:1) como eluente.
Rendimento: 1,80 g (58% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, cloreto de metileno/éter de petróleo = 1:1) 129
Espectro de massa (ESI+): m/z = 221, 223 [M+H]
Exemplo LV l-Clorometil-3-trifluorometil-3,4-di-hidro-isoquinolina A 4,00 g de ácido polifosfórico junta-se 530 mg de N-(l-benzil-2,2,2-trifluoro-etil)-2-cloro-acetamida (preparada por transformação de l-benzil-2,2,2-trifluoro-etilamina com cloreto de cloroacetilo na presença de trietilamina) e 0,74 mL de oxicloreto de fósforo. Agita-se a mistura viscosa durante 1,5 horas a 130 °C. Para o processamento, agita-se vigorosamente a mistura reaccional arrefecida e misturada com água gelada durante dez minutos e filtra-se por sucção. Dissolve-se o bolo de filtração em éster acético e seca-se a solução sobre sulfato de magnésio e concentra-se, em que remanesce uma substância sólida branca.
Rendimento: 415 mg (84% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,55 (óxido de aluminio, éter de petróleo/éster acético = 10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 248, 250 [M+H]+
Analogamente ao exemplo LV obtém-se o seguinte composto: (1) l-Metil-3-trifluorometil-3, 4-di-hidro-isoquinolina (Obtém-se o material de partida N-(l-benzil-2,2,2-trifluoro-etil)-acetamida por transformação de l-benzil-2,2,2-trifluoro-etilamina com anidrido acético) . 130
Exemplo LVI 3-Bromometil-l-(1-ciano-l-metil-etil)-isoquinolina
Mistura-se uma mistura de 375 mg de 1-(1-ciano-l-metil-etil) -3-metil-isoquinolina e 321 mg de N-bromossuccinimida em 5 mL de tetracloreto de carbono com uma ponta de espátula de dinitrilo do ácido 2,2-azoisobutirico e aquece-se aproximadamente seis horas sob refluxo. Filtra-se a mistura reaccional arrefecida e concentra-se. Transforma-se adicionalmente o resíduo do balão sem purificação adicional.
Valor de Rf: 0,70 (silica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:1)
Analogamente ao exemplo LVI obtém-se os compostos seguintes: (1) 6-Bromometil-l-[(2-trimetilsilanil-etoxil)metil]-1H-quinolin-2-ona (2) l-Bromometil-4-bromo-3-metoxi-isoquinolina (3) 2-Bromometil-[1,5]naftiridina
Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (4) 5-Bromometil-[1,6]naftiridina
Valor de Rf: 0,48 (silica gel, éster acético/metanol = 98:2) (5) 7-Bromometil-5-fenil-quinoxalina
Valor de Rf: 0,85 (silica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 299, 301 [M+H]+ (6) 4-Bromometil-[1,5]naftiridina 131
Valor de Rf: 0,56 (sílica gel, cloreto de metileno/éster acético = 7:3)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ (7) l-Bromometil-3-trifluorometil-isoquinolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 290, 292 [M+H]+ (8) l-Bromometil-3-difluorometil-isoquinolina Espectro de massa (ESI+): m/z = 272, 274 [M+H]+ (9) l-Bromometil-4-cloro-3-metoxi-isoquinolina
Exemplo LVii 1-(1-Ciano-l-metil-etil)-3-metil-isoquinolina A 1,60 g de N-óxido de 3-metil-isoquinolina em 30 mL de tolueno junta-se 3,30 g de dinitrilo do ácido 2,2-azoisobutírico. Agita-se a mistura reaccional durante seis horas a 85 °C e mantém-se subsequentemente em repouso durante dois dias à temperatura ambiente. Para o processamento, extrai-se a mistura reaccional com ácido clorídrico a 20%.
Dilui-se as fases aquosas reunidas com cloreto de metileno, ajusta-se à alcalinidade com solução saturada de carbonato de potássio sob arrefecimento em banho de gelo e extrai-se com cloreto de metileno. Seca-se os extractos reunidos de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Submete-se o resíduo a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano como eluente.
Rendimento: 375 mg (18% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 211 [M+H]+ 132
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 3:1)
Exemplo LVIII 1-(2-Cianoimino-2-fenil-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il) - 8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina (mistura E/Z) A 244 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina em 7 mL de cloreto de metileno junta-se, gota a gota, 0,48 mL de uma solução 1 M de tetracloreto de titânio em cloreto de metileno. Subsequentemente adiciona-se 88 pL de 1,3-bis(trimetilsilil)carbodiimida e agita-se a mistura durante quatro horas à temperatura ambiente. Para o processamento, dilui-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e verte-se sobre água gelada. Lava-se a fase orgânica com ácido cítrico 0,5 N, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se.
Purifica-se o produto bruto por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (98:2 para 95:5) como eluente.
Rendimento: 206 mg (97% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI-): m/z = 557 [M-H]-
Valor de Rf: 0,16 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) 133
Exemplo LIX 1-[(lA-Benzoimidazol-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina
Aquece-se 350 mg de 1-[(2-amino-fenilaminocarbonil)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]-xantina em 3 mL de ácido acético glacial durante duas horas sob refluxo. Concentra-se subsequentemente a mistura reaccional, mistura-se o residuo do balão com 5 mL de lixivia sódica 1 M e lava-se com cloreto de metileno. Acidifica-se depois a fase aquosa com ácido clorídrico 1 M e extrai-se com cloreto de metileno. Concentra-se os extractos reunidos e submete-se a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético/metanol (6:4:0 para 5:4:1) como eluente.
Rendimento: 250 mg (74% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
Exemplo LX Éster etílico do ácido 3,4-dimetil-6,7-di-hidro-5H-[2]pirindino-l-carboxílico
Preparado por tratamento de 1,16 g de éster etílico do ácido 3,4-dimetil-4a-(pirrolidin-l-il)-5,6,7,7a-tetra-hidro-4aH-[2] pirindino-l-carboxílico com 1,08 g de ácido 3-cloroperbenzóico a 70% em 50 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente.
Rendimento: 850 mg (97% do valor teórico) 134
Valor de Rf: 0,30 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético =5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
Analogamente ao exemplo LX obtém-se os compostos seguintes: (1) Éster etílico do ácido 3,4-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-isoquinolino-l-carboxílico
Valor de Rf: 0,35 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético =5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
Exemplo LXI
Ester etílico do ácido 3,4-dimetil-4a-(pirrolidin-l-il)-5,6,7,7a-tetra-hidro-4aH-[2]pirindino-l-carboxílico
Preparado por transformação de 2,50 g de éster etílico do ácido 5,6-dimetil-[1,2,4]triazin-3-carboxílico com 2,74 g 1-(ciclopenten-l-il)-pirrolidina em 25 mL de clorofórmio à temperatura ambiente.
Rendimento: 3,00 g (75% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,60 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético =5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
Analogamente ao exemplo LXI obtém-se os compostos seguintes: (1) Éster etílico do ácido 3,4-dimetil-4a-(pirrolidin-l-il)-4a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-isoquinolino-l-carboxílico 135
Valor de Rf: 0,60 (óxido de alumínio, éter de petróleo/éster acético =5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
Exemplo lxii Éster metílico do ácido 2,3,8-trimetil-quinoxalin-6-carboxílico
Preparado por transformação de 1,60 g de éster metílico do ácido 3,4-diamino-5-metil-benzóico com 0,86 mL de diacetilo numa mistura de água e etanol sob refluxo.
Rendimento: 1,53 g (80% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,63 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
Analogamente ao exemplo LXII obtém-se os compostos seguintes: (1) Éster metílico do ácido 8-metil-quinoxalin-6-carboxílico (A transformação efectua-se com glioxal em água).
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, ciclo-hexano/éster acético = 1:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 203 [M+H]+ (2) 5-Bromo-7-metil-quinoxalina (A transformação efectua-se com glioxal numa mistura de água/etanol).
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 223, 225 [M+H]+ 136
Exemplo LXIII Éster metílico do ácido 3,4-diamino-5-metil- benzóico
Preparado por redução de éster metílico do ácido 3-nitro-4-amino-5-metil-benzóico a uma pressão parcial de hidrogénio de 50 psi na presença de níquel de Raney em metanol à temperatura ambiente.
Valor de Rf: 0,40 (sílica gel, éter terc-butil-metílico)
Exemplo LXIV Éster metílico do ácido 3-nitro-4-amino-5-metil-benzóico
Preparado por tratamento de ácido 3-nitro-4-acetilamino-5-metil-benzóico com gás clorídrico em metanol à temperatura ambiente e subsequente aquecimento sob refluxo.
Espectro de massa (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
Valor de Rf: 0,75 (sílica gel, éter terc-butil-metílico/ácido acético = 99:1)
Exemplo LXV 1-(2-Fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-((E)-1-buten-l-il)-8-bromo-xantina A 290 mg de 1-(2-fenil-2-oxo-etil)-3-metil-7-(1- fenilsulfanil-butil)-8-bromo-xantina em 6 mL de hexafluoroisopropanol junta-se 0,13 mL de solução a 35% de peróxido de hidrogénio. Agita-se a mistura reaccional durante 137 uma hora à temperatura ambiente, dilui-se com cloreto de metileno e lava-se com solução de tiossulfato de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Recolhe-se o resíduo do balão em 6 mL de tolueno e aquece-se durante oito horas sob refluxo. Separa-se subsequentemente o tolueno por destilação no vácuo e purifica-se o produto bruto através de uma coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol (100:0 para 95:5) como eluente.
Rendimento: 104 mg (45% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,61 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 417, 419 [M+H]+
Analogamente ao exemplo lxv obtém-se os compostos seguintes: (1) 3-Metil-7-(3-metil-l-buten-l-il)-8-bromo-xantina Valor de Rf: 0,24 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol = 95:5)
Espectro de massa (ESI+) : m/z = 313, 315 [M+H] +
Exemplo LXVI 1-Metanossulfoniloximetil-4-difluorometoxi-naftaleno
Preparado por transformação de (4-difluorometoxi-naftalin-1-il)-metanol com cloreto do ácido metanossulfónico em cloreto de metileno na presença de trietilamina. 138
Analogamente ao exemplo LXVI obtém-se os compostos seguintes: (1) (E)-l-Metanossulfoniloxi-3-(2-nitro-fenil)-2-propeno (2) (E)-l-Metanossulfoniloxi-3-pentafluorofenil-2-propeno (3) (E)-l-Metanossulfoniloxi-3-(2-trifluorometil-fenil)-2-propeno (4) (E)-l-Metanossulfoniloxi-3-(3-trifluorometil-fenil)-2-propeno (5) (E)-l-Metanossulfoniloxi-3-(4-trifluorometil-fenil)-2- propeno
Exemplo LXVII 7-Metil-5-fenil-quinoxalina
Aquece-se, sob refluxo, durante três horas sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 400 mg de 5-bromo-7-metil-quinoxalina, 244 mg de ácido fenilborónico e 100 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio em 12 mL de dioxano, 4 mL de metanol e 3,6 mL de solução aquosa 1 M de carbonato de sódio. Concentra-se subsequentemente a mistura reaccional e distribui-se o resíduo entre éster acético e água. Separa-se a fase de éster acético, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o produto bruto por cromatografia através de uma coluna de sílica gel com ciclo-hexano/éster acético (85:15 para 70:30) como eluente. 139
Rendimento: 390 mg (66% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,36 (silica gel, éter de petróleo/éster acético = 5:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 221 [M+H]+
Exemplo LXVIII l-Metil-3-trifluorometil-isoquinolina
Preparada por tratamento de 905 mg de l-clorometil-3-trifluorometil-3,4-di-hidro-isoquinolina com 420 mg de terc-butilato de potássio em 10 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente.
Rendimento: 755 mg (98% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 212 [M+H]+
Analogamente ao exemplo LXVIII obtém-se os compostos seguintes: (1) 1-Metil-3-difluorometil-isoquinolina (Preparada a partir de l-metil-3-trifluorometil-3,4-di-hidro-isoquinolina)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 194 [M+H]+
Exemplo LXIX 4-Cloro-3-metoxi-l-metil-isoquinolina
Preparada por tratamento de 3-metoxi-l-metil-isoquinolina com cloreto de sulfurilo em cloreto de metileno. 140
Valor de Rf: 0,30 (sílica gel, ciclo-hexano) Espectro de massa (ESI+): m/z = 208, 210 [M+H]
Exemplo LXX 3-Ciclopropil-8-bromo-xantina
Preparada por transformação de 3-ciclopropil-xantina com bromo na presença de carbonato de potássio em acetonitrilo a 60 °C.
Valor de Rf: 0,65 (Placa pronta para CCD de fase reversa (E. Merck), acetonitrilo/água/ácido trifluoroacético = 50:50:1) Espectro de massa (ESI+): m/z = 271, 273 [M+H]+
Exemplo LXXI
Ester etílico do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-fenantridin-6-il-carboxílico
Analogamente ao processo descrito por Gonsalves et al. (Tetrahedron 1992, 48, 6821) aquece-se a refluxo uma solução de 3,90 g de éster etílico do ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- benzo[1,2,4]triazin-3-carboxílico (Sagi et al., Heterocycles 1989, 29, 2253) em 20 mL de dioxano. Adiciona-se depois, simultaneamente, gota a gota, com auxílio de dois funis de gotejamento, 8,22 g de ácido antranílico e 7,02 g de nitrito de isoamilo, dissolvidos respectivamente em 20 mL de dioxano, ao longo de 25 minutos. Aquece-se a mistura reaccional ainda 30 minutos adicionais sob refluxo. Para o processamento, dilui- se a solução reaccional castanha-escura arrefecida com 150 mL de 141 éter dietílico, lava-se com 100 mL de lixívia sódica 2 N e com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Submete-se o resíduo do balão oleoso castanho a cromatografia através de uma coluna de sílica gel com éster acético/éter de petróleo (20:80 para 50:50) como eluente. O produto obtido ainda está algo contaminado, mas é transformado adicionalmente sem purificação adicional.
Rendimento: 380 mg (8% do valor teórico)
Valor de Rf: 0,55 (sílica gel, éter de petróleo/éster acético =2:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 256 [M+H]+
Preparação dos compostos finais:
Exemplo de referência 2 1-(2—{2—[(Etoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina
Mistura-se uma solução de 209 mg de 1-(2-(2- [(etoxicarbonil)metoxi]-fenil}-2-oxo-etil)-3-metil-7-(3-metil-2- buten-l-il)-8-[3-(terc-butiloxicarbonilamino)-piperidin-l-il]- xantina em 4 mL de cloreto de metileno com 1 mL de ácido trifluoroacético e agita-se meia hora à temperatura ambiente.
Para o processamento, dilui-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lava-se com solução saturada de carbonato de potássio. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e submete-se a cromatografia através de uma coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol (1:0 para 4:1) como eluente.
Rendimento: 153 mg (87% do valor teórico)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 553 [M+H]+ 142
Analogamente ao exemplo de referência 2 obtém-se os compostos seguintes de acordo com a invenção: (52) 1-[(Quinolin-4-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3- amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (55) l-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,20 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (63) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,42 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (64) 1-[(4-Metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno) 143
Valor de Rf: 0,14 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (65) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 155-158 °C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (69) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,46 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (72) 1-[(Quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3- amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,15 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (74) 1-[(Isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8- (3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda cerca de 20% de isómero Z) 144
Valor de Rf: 0,66 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 460 [M+H]+ (80) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (81) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (82) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda cerca de 20% de isómero Z) Valor de Rf: 0,12 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ (83) 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda cerca de 15% de isómero Z) Valor de Rf: 0,12 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 95:5:0,1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 461 [M+H]+ 145 (84) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda cerca de 17% de isómero Z) Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (85) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-1-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno; o produto contém ainda cerca de 17% de isómero Z) Valor de Rf: 0,54 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (129) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 155-156,5 °C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (130) 1-[(3-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ 146 (131) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,46 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (132) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,46 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (133) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,48 (silica gel, cloreto de metileno/metanol/amoniaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (134) 1-[(4-Metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)—2— buten-l-il)-8-( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 167,5-172 °C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ 147 (13 7) 1-[(4-Metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-( (S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,62 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/ amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI + ) : m/z = 487 [M+H] + (138) 1-[(4-Metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l- il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,52 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (141) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3- (S)-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Valor de Rf: 0,51 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol/amoníaco aquoso concentrado = 90:10:1)
Espectro de massa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (142) 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-l-il)-xantina (Realização com ácido clorídrico isopropanólico 5-6 M em cloreto de metileno)
Ponto de fusão: 198-202 °C
Espectro de massa (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ 148
Exemplo 4
Drageias com 75 mg de substância activa 1 Núcleo de drageia contém:
Substância activa 75, 0 mg Fosfato de cálcio 93, 0 mg Amido de milho 35, 5 mg Polivinilpirrolidona 10, 0 mg Hidroxipropilmetilcelulose 15, 0 mg Estearato de magnésio 1, 5 mg 230, 0 mg
Preparação:
Mistura-se a substância activa com fosfato de cálcio, amido de milho, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose e metade da quantidade indicada de estearato de magnésio. Prepara-se unidades prensadas com um diâmetro de cerca de 13 mm numa máquina de compressão, friccionam-se estas numa máquina adequada através de um crivo com uma largura de malha de 1,5 mm e mistura-se com a restante quantidade de estearato de magnésio. Este granulado é prensado a comprimidos com a forma desejada numa máquina de compressão.
Peso do núcleo: 230 mg
Cunho: 9 mm, abaulado
Reveste-se os núcleos das drageias assim preparados com uma película que consiste essencialmente em 149 hidroxipropilmetilcelulose. As drageias com película prontas são polidas com cera de abelha.
Peso da drageia: 245 mg.
Exemplo 5
Comprimidos com 100 mg substância activa
Composição: 1 Comprimido contém:
Substância activa 100, 0 mg Lactose O co 0 mg Amido de milho 34, 0 mg Polivinilpirrolidona 4, 0 mg Estearato de magnésio 2, 0 mg 220, 0 mg
Processo de preparação:
Mistura-se a substância activa, a lactose e o amido e humedece-se uniformemente com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. Após crivagem da massa húmida (largura de malha de 2,0 mm) e secagem na estufa de tabuleiro a 50 °C criva-se novamente (largura de malha de 1,5 mm) e adiciona-se o lubrificante. Processa-se a mistura pronta para prensagem para formar comprimidos. Peso do comprimido: 220 mg Diâmetro: 10 mm, biplano, facetado nos dois lados e com entalhe parcial num dos lados. 150
Exemplo 6
Comprimidos com 150 mg substância activa
Composição: 1 Comprimido contém:
Substância activa 150, 0 mg Lactose em pó 89, 0 mg Amido de milho 40, 0 mg Gel de silica coloidal 10, 0 mg Polivinilpirrolidona 10, 0 mg Estearato de magnésio 1, 0 mg 300, 0 mg
Preparação:
Humedece-se a substância activa misturada com lactose, amido de milho e ácido silícico com uma solução aquosa a 20% de polivinilpirrolidona e passa-se através de um crivo com uma largura de malha de 1,5 mm.
Fricciona-se novamente o granulado seco a 45 °C através do mesmo crivo e mistura-se com a quantidade indicada de estearato de magnésio. Prensam-se comprimidos a partir da mistura.
Peso do comprimido: 300 mg
Cunho: 10 mm, plano 151
Exemplo 7 Cápsulas de gelatina dura com 150 mg substância activa 150,0 mg cerca de 180,0 mg cerca de 87,0 mg 3,0 mg cerca de 420,0 mg 1 Cápsula contém: Substância activa Amido de milho seco Lactose em pó Estearato de magnésio
Preparação:
Mistura-se a substância activa com as substâncias auxiliares, passa-se através de um crivo com uma largura de malha de 0,75 mm e mistura-se homogeneamente num aparelho adequado. Enche-se cápsulas de gelatina dura da dimensão 1 com a mistura final.
Enchimento da cápsula: cerca de 320 mg
Invólucro da cápsula: cápsula de gelatina dura da dimensão 1. 152
Exemplo 8
Supositórios com 150 mg de substância activa 1 Supositório contém: 150.0 mg 550.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 2000.0 mg
Substância activa Polietilenoglicol 1500 Polietilenoglicol 6000
Monoestearato de polioxietilensorbitano
Preparação:
Depois de se fundir a massa de supositório distribui-se ai homogeneamente a substância activa e verte-se a massa fundida em formas pré-arrefecidas.
Exemplo 9
Suspensão com 50 mg de substância activa 100 mL de suspensão contêm:
Substância activa 1,00 g
Carboximetilcelulose-sal de Na 0,10 g Éster metilico do ácido p-hidroxibenzóico 0,05 g Éster propilico do ácido p-hidroxibenzóico 0,01 g Açúcar de cana 10,00 g
Glicerina 5,00 g
Solução de sorbitol a 70% 20,00 g 153
0,30 g ad 100 mL
Aroma Água dest.
Preparação:
Aquece-se a água destilada até aos 70 °C. Dissolve-se ai, sob agitação, éster metilico e éster propilico do ácido p-hidroxibenzóico, assim como glicerina e a carboximetilcelulose-sal de sódio. Arrefece-se até à temperatura ambiente e adiciona-se a substância activa, sob agitação, e dispersa-se homogeneamente. Após adição e dissolução do açúcar, da solução de sorbitol e do aroma, evacua-se a suspensão, sob agitação, para eliminar o ar. 5 mL de suspensão contêm 50 mg de substância activa.
Exemplo 10
Ampolas com 10 mg substância activa Composição:
Substância activa 10,0 mg Ácido clorídrico 0,01 n s.q.
Aqua bidest ad 2,0 mL
Preparação:
Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária de HC1 0,01 n, ajusta-se à isotonicidade com solução de cloreto de sódio, filtra-se para esterilização e enche-se em ampolas de 2 mL. 154
Exemplo 11
Ampolas com 50 mg substância activa
Composição:
Substância activa 50,0 mg Ácido clorídrico 0,01 n s.q.
Aqua bidest ad 10,0 mL
Preparação:
Dissolve-se a substância activa na quantidade necessária de HC1 0,01 n, ajusta-se à isotonicidade com solução de cloreto de sódio, filtra-se para esterilização e enche-se em ampolas de 10 mL.
Lisboa, 10 de Fevereiro de 2010 155

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral I
    NH, ) (D, na qual R1 é um grupo 4-metoxi-l-naftilmetilo, um grupo 2-quinolinilmetilo, 4-quinolinilmetilo ou 6-quinolinilmetilo, um grupo 1-isoquinolinilmetilo,. 3-metil-l- isoquinolinilmetilo, 4-metil-l-isoquinolinilmetilo ou 3-isoquinolinilmetilo ou um grupo 2-quinazolinilmetilo, 4-metil-2- quinazolinilmetilo ou 4-quinazolinilmetilo, R2 é um grupo metilo e R3 é um grupo 2-buten-l-ilo ou 2-butin-l-ilo, seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais. 1
  2. 2. Compostos seguintes da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1: 1-[(4-metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metoxi-naftalin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, assim como seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  3. 3. Compostos seguintes da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1: 1-[(quinolin-4-il)metil]-3-meti1-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(quinolin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, assim como seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  4. 4. Compostos seguintes da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1: 1- [ (isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8- (3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 2 1-[(3-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(3-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1—il)—8—((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(3-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1—il)—8—((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(3-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)—2 — buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(3-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)—2 — buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)—2 — buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metil-isoquinolin-l-il)metil]-3-metil-7-((E)—2 — buten-l-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 3 assim como seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais.
  5. 5. Compostos seguintes da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1: 1—[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) - 8-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1—[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1—[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il)-8-(3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1—[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-buten-l-il)-8-((S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1—[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il ) -8- ( (S)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-((E)-2-buten-l-il ) -8- ( (R)-3-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-(3-(S)-amino-piperidin-l-il)-xantina, 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-l-il) -8-(3-(R)-amino-piperidin-l-il)-xantina, assim como seus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, suas misturas e seus sais. 4 Composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 5: 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-l-il)-xantina, assim como seus sais.
  6. 7. Composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 6: 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1—il)—8—(3—(R)-amino-piperidin-l-il)-xantina.
  7. 8. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 até 7 com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
  8. 9. Sais fisiologicamente aceitáveis do composto de acordo com a reivindicação 6 com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
  9. 10. Produto farmacêutico, contendo um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 até 7 ou um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 8 ou 9 a par de, eventualmente, um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  10. 11. Produto farmacêutico, contendo o composto de acordo com a reivindicação 6 ou um sal fisiologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 9 a par de, eventualmente, um ou vários veículos e/ou diluentes inertes.
  11. 12. Produto farmacêutico, contendo o composto de acordo com a reivindicação 7 a par de, eventualmente, um ou vários veículos e/ou diluentes inertes. 5
  12. 13. Utilização de um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 até 9 para a preparação de um produto farmacêutico que é adequado para o tratamento de Diabetes mellitus do tipo I e do tipo II, artrite, obesidade, transplante de aloenxertos e de osteoporose causada por calcitonina.
  13. 14. Utilização de um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 6, 7 e 9 para a preparação de um produto farmacêutico que é adequado para o tratamento de Diabetes mellitus do tipo II ou de obesidade.
  14. 15. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 7 para a preparação de um produto farmacêutico que é adequado para o tratamento de Diabetes mellitus do tipo II.
  15. 16. Processo para a preparação de um produto farmacêutico de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 10 até 12, caracterizado por um composto de acordo com, pelo menos, uma das reivindicações 1 até 9, ser incorporado, por uma via não quimica, num ou em vários veículos e/ou diluentes inertes.
  16. 17. Processo para a preparação de um produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por um composto de acordo com a reivindicação 6 ou 9 ser incorporado num ou em vários veiculos e/ou diluentes inertes.
  17. 18. Processo para a preparação de um produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por um composto de acordo com a reivindicação 7 ser incorporado num ou em vários veiculos e/ou diluentes inertes. 6
  18. 19. Processo para a preparação dos compostos da fórmula geral I de acordo com as reivindicações 1 até 9, caracterizado por a) se transformar um composto da fórmula geral
    na qual R1 até R3 estão definidos tal como mencionado na reivindicação 1 e Z1 representa um grupo abandonante tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ou sulfoniloxilo substituído, com 3-amino-piperidina, seus enantiómeros ou seus sais, ou b) se desproteger um composto da fórmula geral 7
    na qual R1, R2 e R3 estão definidos tal como mencionado na reivindicação 1, e/ou se dissociar subsequentemente os grupos de protecção eventualmente utilizados durante a transformação e/ou se separar os compostos da fórmula geral I assim obtidos nos seus enantiómeros e/ou diastereómeros e/ou se converter os compostos da fórmula I obtidos nos seus sais, em particular para a aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
  19. 20. Processo para a preparação do composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a) se transformar um composto da fórmula geral
    R1 é um grupo 4-metil-2-quinazolinilmetilo, R2 é um grupo metilo, R3 é um grupo 2-butin-l-ilo, e Z1 representa um grupo abandonante tal como um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo ou sulfoniloxilo substituído, com (R)-3-amino-piperidina ou seus sais, ou b) se desproteger um composto da fórmula geral
    na qual 9 R1 é um grupo 4-metil-2-quinazolinilmetilo, R2 é um grupo metilo, R3 é um grupo 2-butin-l-ilo, e/ou se dissociar subsequentemente os grupos de protecção eventualmente utilizados durante a transformação e/ou se converter o composto da fórmula I obtido nos seus sais, em particular para a aplicação farmacêutica, nos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Lisboa, 10 de Fevereiro de 2010 10
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