EP1124589B2 - Fibrin-gewebekleber-formulierung und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

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EP1124589B2
EP1124589B2 EP99950784A EP99950784A EP1124589B2 EP 1124589 B2 EP1124589 B2 EP 1124589B2 EP 99950784 A EP99950784 A EP 99950784A EP 99950784 A EP99950784 A EP 99950784A EP 1124589 B2 EP1124589 B2 EP 1124589B2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
fibrinogen
thrombin
tissue adhesive
granules
adhesive formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
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EP99950784A
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English (en)
French (fr)
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EP1124589B1 (de
EP1124589A1 (de
Inventor
Armin Prasch
Bernhard Luy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glatt Process Technology GmbH
Original Assignee
Glatt Process Technology GmbH
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Publication date
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Application filed by Glatt Process Technology GmbH filed Critical Glatt Process Technology GmbH
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Publication of EP1124589B1 publication Critical patent/EP1124589B1/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/043—Mixtures of macromolecular materials

Definitions

  • the invention relates to a suitable formulation of a stable, powdery, dust-free and thus free-flowing, solid dosage form of a fibrin tissue adhesive for use in hemostasis, wound care (healing), Gewebeklebung and seam protection in external and internal surgical operations on humans, wherein the formulation can be represented by means of a fluidized bed drying process.
  • the coagulation of blood occurs in the healthy body in animals (mammals) and in humans naturally in the form of a co-enzyme / enzyme-controlled cascade reaction.
  • the main process is that the (in water, saline and also in the blood) soluble fibrinogen is converted into the insoluble fibrin.
  • the proteolytic enzyme thrombin is necessary, which is formed by the prothrombin activator, a mixture of the Stuart-Prower factor (factor X) and the proaccelerin (factor V) in the presence of calcium ions from the inactive prothrombin (factor II).
  • the thrombin usually cleaves this as monomer (75%) with a molar mass of 340,000 daltons, as di-mer (15%) and as polymer (10%) present fibrinogen in fibrin and thereby forms long molecular chains. These are linked by the fibrin stabilizing factor XIII (and in the presence of calcium ions) to form a stable, cross-linked fibrin polymer.
  • fibrin stabilizing factor XIII and in the presence of calcium ions
  • Disorders of this balance can be life-threatening. Disorders of balance can be in addition to the hereditary deficiency of already a coagulation factor (eg hemophilia), with strong tissue bleeding, in large-scale, diffuse bleeding (soft tissue bleeding), which can not be inhibited by a mechanical closure of larger arterial or venous vessels, or by anticoagulant acting, therapeutically administered drugs for thromboembolic prophylaxis caused.
  • a coagulation factor eg hemophilia
  • diffuse bleeding soft tissue bleeding
  • drugs for thromboembolic prophylaxis caused can be compensated by so-called fibrin tissue adhesives, a mixture of fibrinogen, factor XIII, thrombin and human albumin, and calcium chloride, which causes local haemostasis. Fibrin tissue adhesives are therefore used in many different applications.
  • Tumor surgery especially in maxillofacial surgery as well as in the ENT area (eg tongue cancer resection), often leads to diffuse bleeding which is difficult to control.
  • the commonly used electrosurgical hemostasis by electrocoagulation leaves coagulation after extensive thermal tissue necrosis, which are extremely undesirable especially in these areas.
  • a fibrin tissue adhesive is indicated for non-sustained bleeding.
  • This also applies to patients receiving anticoagulant medication for a particular underlying disease (e.g., heparin embolism prophylaxis therapy) and despite the associated risk of inhibiting blood clotting (prolonged blood clotting, platelet dysfunction).
  • measures must be taken by local application of a fibrin tissue adhesive to ensure haemostasis and prevent postoperative bleeding. This can e.g. also be required in operations on internal organs (e.g., liver, spleen).
  • the tissue adhesive can be supplied endoscopically via a double catheter from the outside.
  • fibrinogen and thrombin are not brought together directly at the site of the bleeding (ie "in the wound"), since the onset of coagulation starts spontaneously in the presence of the wound fluid. Neighboring places are good to cover.
  • the prerequisite for coagulation is the free mobility of the individual molecules involved, eg in water. This is realized in practice in that, for example, the four different components (fibrinogen factor XIII concentrate, solution for fibrinogen, thrombin concentrate, calcium chloride solution for thrombin) are stored separately before use and only directly at the wound in mutual Be brought in contact.
  • the components must each be packaged in a sterile manner and stored in a suitable form and under defined conditions, so that the activity of the individual proteins or enzymes is not damaged by the storage. As a rule, this is achieved in such a way that the protein concentrates are present in freeze-dried form in small containers. In this form they are stable in storage conditions (4 to 8 ° C) for a certain time and for a shorter time even under room conditions (20 ° C). However, the concentrate is freeze-dried in a solid, compressed and hence immobile form, but as a soluble solid. Therefore, the protein concentrates need to be applied before be completely dissolved again in order to start the desired biochemical reaction ( Fig. 1 ).
  • the wound Before the application of the fibrin tissue adhesive, the wound should then be as dry as possible, which is sometimes difficult to achieve in the case of extensive, diffuse bleeding, in order to enable good fixation of the tissue adhesive in place.
  • the two solutions can each be added via syringes, for example in the same volume ratio.
  • the fibrinogen solution should first be applied to the wound and, if possible, immediately overlaid with the thrombin solution. The parts to be glued are then to be fixed until a provisional solidification has occurred.
  • there are mechanical aids for example in the form of a double-chamber hypodermic syringe, via which both solutions can be applied simultaneously to the wound.
  • a spray-dried tissue adhesive formulation is known.
  • these microparticles have a spherical surface and have a grain size of max. 20 ⁇ m.
  • this product is not pourable and bad to dose. It has been shown that this product dusted not only in its application but also has a poor solubility.
  • the object of the present invention is therefore to provide a fibrin tissue adhesive formulation which is easy to handle, dosage and use and can be stored easily for a long time, so that the possible applications of such a fibrin tissue adhesive formulation over the prior Technology be extended significantly.
  • the object of the invention is also to provide a corresponding method for producing such a fibrin tissue adhesive formulation.
  • the object is achieved with respect to the formulation by the characterizing features of claim 1 and with respect to the method by the characterizing features of claim 13.
  • the fibrin tissue adhesive formulation is present in solid free-flowing form as a mixture of the various protein concentrates, wherein the granule size is in the range between 40 and 200 microns and thus is easy to handle and in the application.
  • the granules contained in the formulation are prepared by drying the protein solution in a fluidized bed, since it has surprisingly been found that such gentle drying of the protein solutions or suspensions is possible with these methods that their functional properties are not to change.
  • Another advantage is the fact that the granules are in free-flowing form, so that an exact dosage is possible.
  • the fibrin tissue adhesive formulation according to the invention preferably also contains a calcium salt, for example CaCl 2, and may be constructed so that either the individual protein solutions or suspensions, ie the fibrinogen-factor XIII solution or suspension and the thrombin / CaCl 2 solution or suspension is dried separately and then the dried granules are mixed, or that when drying the protein solution, the fibrinogen first dried and then the thrombin is applied to this granules so prepared. Also, a construction is possible in which the thrombin forms the nucleus.
  • a calcium salt for example CaCl 2
  • the fibrin tissue adhesive formulation of the invention is further emphasized that it can be adjusted depending on the application.
  • the mixing ratio of fibrinogen to thrombin can be specifically selected depending on the application, and on the other hand, it is also possible to control the particle size.
  • the granules consist of a core, of a carrier material and a protein layer applied thereto.
  • the carrier material may e.g. consist of water-soluble sugars and / or sugar substitutes and / or biological transport substances. Examples are mannitol or serum albumin.
  • Fibrin tissue adhesive formulations having a core are also preferred in the mixed granules.
  • the granules then consist of a core, e.g. again from mannitol, on which then a fibrinogen layer is applied, over which then the Thrombin für is arranged.
  • These mixed granules therefore have a three-layer structure.
  • these mixed granules are produced without a core.
  • a barrier layer is arranged between the fibrinogen layer and the thrombin layer.
  • this barrier layer must separate the fibrinogen layer from the thrombin layer and, on the other hand, it must also be readily soluble in water.
  • Materials for this barrier must therefore meet the two aforementioned criteria. Examples of these are low molecular weight Polyvenylpyrrolidone or cellulose derivatives or carbohydrates, e.g. Dextrosederivate.
  • the invention further relates to a method of making the above-described fibrin tissue adhesive formulation.
  • the fibrinogen, thrombin, factor XIII and calcium salt typically occurring in the fibrin tissue adhesive be dried gently in a fluidized bed apparatus so that a free-flowing, granular solid is formed as a result.
  • a suitable device for this is in the DE 44 41 167 described. Reference is therefore made to this disclosure.
  • the process is carried out so that the fluidization gas is passed through the fluidized bed chamber from bottom to top and the liquid to be dried (solution or suspension) from above (top spray), from below (bottom spray) or laterally (rotor). Fluidized bed) is sprayed through a spray system.
  • the fluidizing gas has at the same time the task of fluidizing the product present in the vortex chamber, supplying the heat required for the evaporation of the spraying liquid (water or organic solvent) to the spray jet or the moist product and at the same time absorbing and removing the evaporated liquid.
  • the discharge of the dried product is on the one hand by the choice of a suitable Fluidisations Kunststoff (smaller than the computationally and experimentally determined so-called. Austrags technically for the product), on the other hand by a present in the upper part of the vortex chamber and regularly abreinigbaren product retention filter or by another from known in the art product separator (such as a cyclone) prevented.
  • the carrier material is placed on the then, for example, from aqueous protein solution or suspension, the solution / suspension is sprayed.
  • the liquid droplets finely atomized in the spray cone impinge on the fluidized powdery carrier material and dry there due to the ideal heat and mass transfer ratios for fluidized bed processes, which are essentially a consequence of the very large specific particle surfaces of the fluidized product.
  • the proteins present in the spray liquid then deposit on the carrier as a solid due to adsorptive forces.
  • the carrier is ideally such that on the one hand it is inert to the proteins (ie it may not be one of them) Interact with the protein structures, which would permanently change the functional properties) and at the same time limit or prevent the solubility of the proteins in water, wound fluid or saline.
  • readily water-soluble sugars eg, mannitol
  • water-soluble excipients known substances due to the very specific properties of the proteins, these must be evaluated individually for their suitability.
  • suitable as carriers are substances which already function in the biological system as transport systems and which can be used at the same time because they are present in the natural, biological systems in addition to the desired proteins of the fibrin tissue adhesive.
  • serum albumin of human origin or in recombinant form may be mentioned for this purpose.
  • agglomerates or granules are formed due to the product moisture slowly increasing in the particle and thus an increase in the particle size.
  • Suitable process conditions variant of the spray pressure, spray rate, product temperature and supply air temperature, solids concentration of the spray solution used) in order to generate these structures in a defined and reproducible manner are known in the prior art of fluidized bed processes.
  • water-soluble binders known from the prior art (eg cellulose derivatives)
  • the particle size can be varied in size and in the particle size distribution ( Schulfer, T .: Worts, O .: Control of fluidized bed granulation. V. Factors affecting granule gowth. Arch. Pharm. Chemistry. Sci. Ed. 6, 1978, 69-82 ).
  • a maximum fast solubility or a delayed solubility and thus a delayed or slow onset coagulation can be set.
  • This slow or delayed coagulation may e.g. In plastic-aesthetic facial surgery, create additional opportunities for additional manipulation or modification of surgical procedures.
  • the solubility can be influenced both by the particle size, the particle structure and by additional substances which increase or decrease the internal binding forces.
  • Suitable supply air temperatures are e.g. between 15 and 100 ° C; but preferably less than 50 or 37 ° C for the product temperature. It has to be taken into account that a possible inactivation always has to be considered in connection with a certain humidity, i. the temperature stability increases with decreasing product moisture in the solid, so that towards the end of drying and higher temperatures can be acceptable.
  • the drying must be carried out to a residual moisture, which is so small that no activity losses are observed depending on the selected storage conditions or that there is already an automatic course of coagulation.
  • Suitable storage conditions are: cold storage at 4 to 8 ° C or room conditions (20 ° C).
  • the granules may additionally be in a protective atmosphere (e.g., nitrogen or carbon dioxide) and e.g. be included in the light. Possible residual moisture may then be removed e.g. between 0.1 - 5% water content.
  • Fig. 1 schematically shows the 2-syringe model
  • Fig. 2 shows a fluidized bed plant for carrying out the method.
  • the manufacturing variants (1) - (7) for the fibrin tissue adhesive can be combined with suitable methods for inactivating viruses.
  • This can either carried out so that the protein concentrates are treated prior to drying with known inactivation method (eg pasteurization or solvent / detergent method), or that the dried granules, as from DE 44 41 167 is known, heat-treated directly in the fluidized bed towards the end or after the actual spray granulation or drying, that the viruses are inactivated accordingly.
  • this treatment step must be performed so as to preserve the functional properties of the proteins.
  • Components 1-4 are sterile packed.
  • the solutions of the components 2 and 4 are brought by means of vacuum in the bottles 1 and 3. After a complete solution (without turbidity) has formed in containers 1 and 3, the solution can be drawn up in sterile syringes (5) and (6) and placed on or in a wound for administration.
  • the amounts used are typically in the ml range.
  • a fluidization gas By means of a fluidization gas, product, powder or granules are fluidized in a fluidized bed system 1.
  • the fluidizing gas is thereby through the fluidized bed plant 1 from bottom to top, e.g. performed by means of a fan, not shown.
  • the task of the fluidization gas is thus the turbulence of the material to be treated, the convective heat supply to the product or to a spray and the removal of the evaporated liquid amount during drying.
  • the inlet of the fluidization gas via the attached in the lower part 2 supply air channel 4.
  • the uniform gas distribution over the cross section of the reaction chamber via a distributor plate 6, which simultaneously separates the material container 5 from the lower part 2.
  • the upper part of the filter housing 7 contains technical aids (for example product retention filters) for retaining fine-grained product which ensure that no product discharge can take place in the exhaust air duct 8 which is also located in the upper area of the fluidized bed installation.
  • Liquid product solution or suspension
  • a spray pump 11 can via a spray channel with spray nozzle 9 and by means of a spray pump 11 from a template, not shown in the fluidized bed plant 1 either from above (top spray position, shown by a solid line) or from below (bottom spray Position, shown in dashed lines) are sprayed.
  • the resulting spray cone either meets already in the material container 5 submitted product and dries there on the resulting particle surface or is dried analogously to spray drying conditions in the reaction chamber and thus forms powder or finely divided granules.
  • the temperature of the fluidizing gas is of course chosen according to the material to be treated and can e.g. in a range of 15 to 100 ° C.
  • the resulting product temperature is lower and may preferably be kept below 50 ° C or better below 37 ° C during drying or spray granulation.

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine geeignete Formulierung einer stabilen, pulverförmigen, möglichst staubfreien und dadurch gut rieselfähigen, festen Darreichungsform eines Fibrin-Gewebeklebers zum Einsatz bei der Blutstillung, Wundversorgung (-heilung), Gewebeklebung und Nahtsicherung bei äußeren und inneren chirurgischen Operationen am Menschen, wobei sich die Formulierung mittels eines Wirbelschichttrocknungsverfahrens darstellen läßt.
  • Die Blutgerinnung läuft im gesunden Körper bei Tieren (Säugetiere) und beim Menschen natürlich in Form einer Co-Enzym/Enzym gesteuerten Kaskadenreaktion ab. Der Hauptvorgang besteht darin, daß das (in Wasser, physiologischer Kochsalzlösung und auch im Blut) lösliche Fibrinogen in das unlösliche Fibrin übergeführt wird. Hierfür ist das proteolytische Enzym Thrombin notwendig, das durch den Prothrombinaktivator, einem Gemisch aus dem Stuart-Prower-Faktor (Faktor X) und dem Proaccelerin (Faktor V) bei Anwesenheit von Calcium-Ionen aus dem inaktiven Prothrombin (Faktor II) gebildet wird. Das Thrombin spaltet das in der Regel als Monomer (zu 75 %) mit einer Molmasse von 340.000 Dalton, als Di-Mer (zu 15 %) und als Polymer (zu 10 %) vorliegende Fibrinogen in Fibrin und bildet dadurch lange Molekülketten. Diese werden durch den fibrinstabilisierenden Faktor XIII (und bei Anwesenheit von Calcium-Ionen) zu einem stabilen, quervernetzten Fibrinpolymer verknüpft. Für diese biochemische Reaktion ist das reibungslose Zusammenspiel einer Reihe von Faktoren (Gerinnungsfaktoren) notwendig. Im gesunden Organismus liegen die benötigten Gerinnungsfaktoren in ausreichender Menge in einem labilen Gleichgewicht vor.
  • Störungen dieses Gleichgewichts können lebensgefährlich sein. Störungen des Gleichgewichts können neben dem erblichen Mangel von bereits einem Gerinnungsfaktor (z.B. Hämophilie), bei starken Gewebeblutungen, bei großflächigen, diffusen Blutungen (Weichgewebeblutungen), die nicht durch einen mechanischen Verschluß größerer arterieller oder venöser Gefäße gehemmt werden können, oder durch antikoagulativ wirkende, therapeutisch verabreichte Medikamente zur Thrombembolieprophylaxe verursacht werden. Diese Störungen können durch sog. Fibrin-Gewebekleber, einem Gemisch aus Fibrinogen, Faktor XIII, Thrombin und Human-Albumin sowie Calciumchlorid, ausgeglichen werden, wodurch es zu einer lokalen Blutstillung kommt. Fibrin-Gewebekleber kommen deshalb bei vielen verschiedenen Einsatzgebieten zur Anwendung.
  • Bei tumorchirurgischen Eingriffen insbesondere in der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie sowie im gesamten HNO-Bereich (z.B. Zungenkarzinom-Resektion) kommt es häufig zu schwer beherrschbaren diffusen Blutungen. Die üblicherweise häufig eingesetzte elektrochirurgische Blutstillung durch Elektrokoagulation hinterläßt nach der Koagulation ausgedehnte thermische Gewebenekrosen, die insbesondere in diesen Bereichen äußerst unerwünscht sind.
  • In der plastisch-ästhetischen Gesichts- und Halschirurgie ("face-lifting") ist die Blutstillung durch Fibrinkleber unverzichtbar, da die Elektrokoagulation wegen der anatomischen Nachbarschaft der Behandlungsstelle zum Verlauf des Gesichtsnerves eine Gefährdung des Gesichtsnerves darstellt und diesen schädigen kann.
  • Des weiteren ist in der Notfallbehandlung bei zahnärztlich-chirurgischen Eingriffen eine Behandlung mit einem Fibrin-Gewebekleber bei nicht sistierenden Blutungen angezeigt. Dies gilt auch bei Patienten, die wegen eines bestimmten Grundleidens antikoagulativ medikamentös behandelt werden (z.B. Therapie zur Embolieprophylaxe durch Heparine) und trotz des damit verbundenen Risikos der gehemmten Blutgerinnung (verlängerte Blutgerinnung, Thrombozytenfunktionshemmung) operiert werden müssen. In diesem Fall sind deshalb durch die lokale Anwendung eines Fibrin-Gewebeklebers Maßnahmen zu ergreifen, die eine Blutstillung gewährleisten und postoperative Blutungen vermeiden. Dies kann z.B. auch bei Operationen an inneren Organen (z.B. Leber, Milz) erforderlich werden. Der Gewebekleber kann dabei über einen Doppelkatheter von außen endoskopisch zugeführt werden.
  • Weiterhin ist der Einsatz eines Fibrin-Gewebeklebers bei der Notfallversorgung großflächiger Wunden durch Verbrennungen dritten Grades sowie bei großflächigen Schürfwunden angezeigt.
  • Bei der Darreichung und Anwendung eines Fibrin-Gewebeklebers ist darauf zu achten, daß Fibrinogen und Thrombin erst direkt am Ort der Blutung (d.h. "in der Wunde") zusammengebracht werden, da die einsetzende Gerinnung spontan bei Anwesenheit der Wundflüssigkeit einsetzt. Benachbarte Stellen sind dabei gut abzudecken. Voraussetzung für die Gerinnung ist die freie Beweglichkeit der einzelnen beteiligten Moleküle z.B. in Wasser. Praktisch realisiert wird dies dadurch, daß z.B. die vier verschiedenen Komponenten (Fibrinogen-Faktor XIII-Konzentrat, Lösung für Fibrinogen, Thrombin-Konzentrat, Calcium-Chlorid-Lösung für Thrombin) vor der Anwendung getrennt aufbewahrt werden und erst direkt an der Wunde in gegenseitigen Kontakt gebracht werden. Die Komponenten müssen jeweils steril verpackt werden und in einer geeigneten Form und unter definierten Bedingungen aufbewahrt werden, so daß die Aktivität der einzelnen Proteine bzw. Enzyme durch die Lagerung nicht geschädigt wird. In der Regel wird dies so gelöst, daß die Proteinkonzentrate in gefriergetrockneter Form in kleinen Behältnissen vorliegen. In dieser Form sind sie bei Kühlschrankbedingungen (4 bis 8 °C) für eine bestimmte Zeit und für eine kürzere Zeit auch bei Raumbedingungen (20 °C) lagerstabil. Gefriergetrocknet liegt das Konzentrat jedoch in fester, komprimierter und dadurch unbeweglicher Form, jedoch als löslicher Feststoff vor. Deshalb müssen die Proteinkonzentrate vor der Anwendung wieder vollständig in Lösung gebracht werden, um die gewünschte biochemische Reaktion starten zu können (Fig. 1). Dies darf jedoch erst direkt an der Wunde erfolgen, so daß die Lösungen jeweils vorher getrennt voneinander vorbereitet werden müssen. Vor der Anwendung des Fibrin-Gewebeklebers sollte dann die Wunde möglichst trocken sein, was bei großflächigen, diffusen Blutungen teilweise nur schwer erreichbar ist, um eine gute Fixierung des Gewebeklebers an Ort und Stelle zu ermöglichen. Die beiden Lösungen können jeweils über Injektionsspritzen z.B. im gleichen Volumenverhältnis zugegeben werden. Dabei ist die Fibrinogen-Lösung zuerst auf die Wunde aufzubringen und möglichst sofort mit der Thrombin-Lösung zu überschichten. Die zu klebenden Teile sind dann so lange zu fixieren, bis eine vorläufige Verfestigung eingetreten ist. Alternativ dazu gibt es mechanische Hilfen, z.B. in Form einer Doppelkammer-Injektionsspritze, über die beide Lösungen gleichzeitig auf die Wunde aufgetragen werden können. Weitere technische Hilfsmittel sind z.B. Spray-Tip-Systeme bei großflächigen Wunden, Doppelballonkatheter in der Urologie oder Doppelkatheter zur endoskopischen Anwendung. Die Konzentration der Proteine in beiden Lösungen muß so eingestellt werden, daß Fibrinogen im deutlichen Überschuß gegenüber Thrombin vorliegt. Geeignete Verhältnisse sind gemäß dem Stand der Technik (z.B. 100:1) bekannt.
  • Dies macht deutlich, daß die Anwendung einerseits einer qualifizierten und konzentrierten Vorbereitung bedarf, die in Notfallsituationen teilweise nicht immer sichergestellt werden kann. Andererseits ist die Anwendung durch die umständliche und manuelle Handhabung des 2-Spritzen-Systems ebenfalls eingeschränkt.
  • Aus der WO 97/44015 ist eine sprühgetrocknete Gewebekleber-Formulierung bekannt. Diese Mikropartikel weisen jedoch eine sphärische Oberfläche auf und besitzen eine Korngröße von max. 20 µm. Dadurch ist dieses Produkt nicht rieselfähig und schlecht zu dosieren. Es hat sich gezeigt, daß dieses Produkt nicht nur bei seiner Anwendung staubt sondern auch eine schlechte Löslichkeit aufweist.
  • Aus dem Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie 5 Auflage 1984 Seiten 156-166 ist bekannt daß Granulat durch Wirkelschich- und Sprühtrocknung erhalten werden können.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Fibrin-Gewebekleber-Formulierung anzugeben, die in der Handhabung, Dosierung und Anwendung einfach ist und über längere Zeit problemlos aufbewahrt werden kann, so daß die Einsatzmöglichkeiten einer derartigen Fibrin-Gewebekleber-Formulierung gegenüber dem Stand der Technik deutlich erweitert werden.
  • Aufgabe der Erfindung ist es gleichfalls ein entsprechendes Verfahren zur Herstellung einer derartigen Fibrin-Gewebekleber-Formulierung anzugeben.
  • Die Aufgabe wird in bezug auf die Formulierung durch die kennzeichnenden Merkmale des Anspruches 1 und in bezug auf das Verfahren durch die kennzeichnenden Merkmale des Patentanspruches 13 gelöst.
  • Die Unteransprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.
  • Erfindungsgemäß wird somit vorgeschlagen, daß die Fibrin-Gewebekleber-Formulierung in fester rieselfähiger Form als Gemisch der verschiedenen Proteinkonzentrate vorliegt, wobei die Granulatgröße im Bereich zwischen 40 und 200 µm liegt und somit problemlos in der Handhabung und in der Anwendung ist. Erfindungswesentlich ist dabei, daß die in der Formulierung enthaltenen Granulate durch Trocknung der Proteinlösung in einer Wirbelschicht hergestellt werden, da es sich überraschenderweise gezeigt hat, daß mit diesen Verfahren eine so schonende Trocknung der Proteinlösungen bzw. Suspensionen möglich ist, daß sich ihre funktionalen Eigenschaften nicht ändern. Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, daß das Granulat in rieselfähiger Form vorliegt, so daß eine exakte Dosierung möglich ist.
  • Die Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach der Erfindung weist damit weitreichende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik auf. Die Erfindung zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß
    • das Gemisch (= der Fibrin-Gewebekleber) nicht reagiert (d.h. die Gerinnung auslöst), solange es in dieser festen Form vorliegt;
    • das Gemisch (= der Fibrin-Gewebekleber) in fester und jedoch gleichzeitig pulver- bzw. granulatförmigen, dadurch rieselfähigen und staubfreien Form vorliegt, wodurch das Gemisch direkt auf die zu versorgende Wunde aufgetragen werden kann, ohne daß von der Anwendung die Protein-Komponenten (Fibrinogen-Faktor XIII-Konzentrat und Thrombin-Konzentrat) in Lösung gebracht werden müssen;
    • das Gemisch (= der Fibrin-Gewebekleber) sich in der Wundflüssigkeit gut, vollständig und schnell löst;
    • das Gemisch (= der Fibrin-Gewebekleber), nachdem bzw. während es sich in der Wundflüssigkeit gelöst hat bzw. löst, die biochemische Reaktion der Blutgerinnung auslöst und eine sich fixierende feste Schicht bildet und damit eine geeignete Wundversorgung darstellt;
    • durch die Möglichkeit, die Partikelgröße vergleichsweise einfach variieren zu können, neue Anwendungsmöglichkeiten resultieren. Beispielsweise in der Form, daß es möglich wird, durch Variation der Partikelgröße bei der Dosierung den Wundkontakt entweder stark lokalisieren zu können (bei homogen verteilten, größeren Partikeln) oder auch großflächig in einer dünnen Pulverschicht (z.B. durch Spray-Systeme bei feinem Granulat) zu ermöglichen;
    • sich im Gemisch als Granulatmischung unterschiedliche Mischungsverhältnisse beider Komponenten leicht einstellen lassen und so die Eigenschaften des Fibrin-Gewebeklebers (Löslichkeit, Einsetzen der Gerinnung) gezielt eingestellt werden können;
    • durch die Tatsache, daß sich Pulver sehr homogen vermischen läßt, der "content uniformity" gut sicherstellen läßt, auch wenn ein breites Partikelgrößenspektrum vorliegt (d.h. das unabhängig von Partikeleigenschaften wie Korngröße Dichte, und andere immer das gewünschte Mischungsverhältnis besteht).
  • Die erfindungsgemäße Fibrin-Gewebekleber-Formulierung enthält bevorzugt noch ein Calciumsalz z.B. CaCl2 und kann dabei so aufgebaut sein, daß entweder die einzelnen Proteinlösungen bzw. Suspensionen, d.h. die Fibrinogen-Faktor XIII-Lösung bzw. Suspension und die Thrombin/CaCl2-Lösung bzw. Suspension separat getrokknet und dann die getrockneten Granulate gemischt werden, oder daß bei der Trocknung der Proteinlösung zuerst das Fibrinogen getrocknet und dann auf dieses so hergestellte Granulat das Thrombin aufgebracht wird. Auch ist ein Aufbau möglich, bei dem das Thrombin den Kern bildet.
  • Bei der Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach der Erfindung ist weiterhin hervorzuheben, daß diese je nach Anwendungsfall eingestellt werden kann. So kann in der Gewebekleber-Formulierung zum einen das Mischungsverhältnis von Fibrinogen zu Thrombin gezielt je nach Anwendungsfall ausgewählt werden, zum anderen ist auch eine Steuerung der Partikelgröße möglich.
  • Bei der Fibrin-Gewebekleber-Formulierung bei der jeweils zuerst separate Granulate der jeweiligen Proteine hergestellt und diese dann vermischt werden, ist es auch möglich, daß das Granulat aus einem Kern, aus einem Trägermaterial und einer darauf aufgebrachten Proteinschicht besteht. Das Trägermaterial kann z.B. aus wasserlöslichen Zuckern und/oder Zuckeraustauschstoffen und/oder biologischen Transportsubstanzen bestehen. Beispiele sind Mannitol oder Serum-Albumin.
  • Fibrin-Gewebekleber-Formulierungen mit einem Kern, d.h. mit einem Trägermaterial sind auch bei den Mischgranulaten bevorzugt. In diesem Fall besteht dann das Granulat aus einem Kern, z.B. wieder aus Mannitol, auf dem dann eine Fibrinogenschicht aufgebracht ist, über der dann die Thrombinschicht angeordnet ist. Diese Mischgranulate haben demnach einen dreischichtigen Aufbau. Selbstverständlich ist es gemäß der vorliegenden Erfindung auch möglich, daß diese Mischgranulate ohne Kern hergestellt werden. Bei der Ausführungsform mit den Mischgranulaten ist es weiterhin bevorzugt, wenn zwischen der Fibrinogenschicht und der Thrombinschicht eine Sperrschicht angeordnet ist. Diese Sperrschicht muß zum einen die Fibrinogenschicht von der Thrombinschicht trennen und muß zum anderen aber auch gut wasserlöslich sein. Materialien für diese Sperrschicht müssen deshalb die beiden vorstehend genannten Kriterien erfüllen. Beispiele hierfür sind niedermolekulare Polyvenylpyrrolidone oder auch Cellulosederivate oder auch Kohlehydrate, z.B. Dextrosederivate.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Fibrin-Gewebekleber-Formulierung.
  • Erfindungsgemäß wird vorgeschlagen, die im Fibrin-Gewebekleber typischerweise vorkommenden Proteine Fibrinogen, Thrombin, Faktor XIII sowie Calciumsalz in einer Wirbelschichtapparatur, schonend getrocknet werden, so daß dadurch ein rieselfähiger, granulatförmiger Feststoff entsteht. Eine geeignete Vorrichtung hierfür ist in der DE 44 41 167 beschrieben. Auf diesen Offenbarungsgehalt wird deshalb Bezug genommen.
  • Bevorzugt wird das Verfahren so ausgeführt, daß das Fluidisationsgas durch die Wirbelschichtkammer von unten nach oben geführt wird und die zu trocknende Flüssigkeit (Lösung oder Suspension) von oben (Top-Spray), von unten (Bottom-Spray) oder auch seitlich (Rotor-Wirbelschicht) über ein Sprühsystem eingesprüht wird. Das Fluidisationsgas hat gleichzeitig die Aufgabe, in der Wirbelkammer vorliegendes Produkt zu verwirbeln, die zum Verdunsten der Sprühflüssigkeit (Wasser oder organisches Lösungsmittel) benötigte Wärme dem Sprühstrahl oder dem feuchten Produkt zuzuführen und gleichzeitig die verdunstete Flüssigkeitsmenge aufzunehmen und abzutransportieren. Der Austrag des getrockneten Produktes wird einerseits durch die Wahl einer geeigneten Fluidisationsgeschwindigkeit (kleiner als die rechnerisch und experimentell ermittelbare sog. Austragsgeschwindigkeit für das Produkt), andererseits auch durch einen im oberen Bereich der Wirbelkammer vorhandenen und regelmäßig abreinigbaren Produktrückhaltefilter oder auch durch einen anderen, aus dem Stand der Technik bekannten Produktabscheider (wie z.B. ein Zyklonabscheider) verhindert.
  • Vorgegangen werden kann dabei z.B. derart, daß in der Wirbelkammer das Trägermaterial vorgelegt wird auf das dann z.B. aus wäßriger Protein-Lösung bzw. Suspension die Lösung/Suspension aufgesprüht wird. Die im Sprühkegel fein zerstäubten Flüssigkeitströpfchen treffen dabei auf das aufgewirbelte pulverige Trägermaterial und trocknen dort aufgrund der für Wirbelschichtverfahren idealen Wärme- und Stoffübergangsverhältnisse, die im wesentlich eine Folge der sehr großen spezifischen Partikeloberflächen des verwirbelten Produktes sind. Auf dem Träger lagern sich dann die in der Sprühflüssigkeit vorhandenen Proteine als Feststoff infolge adsorptiver Kräfte an. Der Träger ist idealerweise so beschaffen, daß er einerseits inert gegenüber den Proteinen ist (d.h. es darf zu keiner Wechselwirkung mit dem Proteinstrukturen kommen, was die funktionellen Eigenschaften bleibend ändern würde) und daß gleichzeitig die Löslichkeit der Proteine in Wasser, Wundflüssigkeit oder physiologischer Kochsalzlösung eingeschränkt oder verhindert wird. In Frage kommen deshalb z.B. gut wasserlösliche Zucker (z.B. Mannitol) oder auch andere, gemäß dem Stand der Technik als gut wasserlösliche Trägerstoffe bekannte Substanzen. Diese müssen jedoch, aufgrund der sehr spezifischen Eigenschaften der Proteine, auf deren Eignung einzeln bewertet werden. Als Träger auch geeignet sind Substanzen, die bereits im biologischen System als Transportsysteme fungieren und die gleichzeitig deshalb eingesetzt werden können, da sie in den natürlichen, biologischen Systemen neben den gewünschten Proteinen des Fibrin-Gewebeklebers vorliegen. Als Beispiel kann hierfür Serum-Albumin humanen Ursprungs oder in rekombinanter Form genannt werden.
  • Während des Sprühens kommt es aufgrund der im Partikel langsam zunehmenden Produktfeuchte zur Ausbildung von Agglomeraten oder Granulaten und dadurch zu einer Zunahme der Partikelgröße. Um die gute Wasserlöslichkeit zu erhalten, kann es vorteilhaft sein, amorphe Granulatstrukturen mit den daraus folgenden großen spezifischen Oberflächen zu erzeugen. Geeignete Prozeßbedingungen (Variation des Sprühdruckes, Sprührate, Produkttemperatur und Zulufttemperatur, Feststoff-Konzentration der eingesetzten Sprühlösung), um diese Strukturen definiert und reproduzierbar zu erzeugen, sind gemäß dem Stand der Technik von Wirbelschichtverfahren bekannt. Durch Zugabe gemäß dem Stand der Technik bekannter wasserlöslicher Bindemittel (z.B. Cellulose-Derivate) kann die Partikelgröße in der Größe und in der Korngrößenverteilung variiert werden (Schäfer, T.: Worts, O.: Control of fluidized bed granulation. V. Factors affecting granule gowth. Arch. Pharm. Chemie. Sci. Ed. 6, 1978, 69-82).
  • Mit der exakten Einstellung einer bestimmten Partikelgröße können die Forderungen "Rieselfähigkeit" (und damit auch Dosierbarkeit), "Löslichkeit", "Staubfreiheit" und "Mischbarkeit" gut eingestellt und auch bewußt variiert werden. So ist es vorteilhaft, durch eine möglichst feine und kleine Partikelgröße eine großflächige, feindisperse Anwendung des Fibrin-Gewebeklebers zu ermöglichen. Gleichzeitig kann durch größere Partikel mit enger Partikelgrößenverteilung eine lokal stark begrenzte, gezielte Dosierung des Fibrin-Gewebeklebers möglich werden. Ein weiterer Freiheitsgrad für die Anwendung eines festen, rieselfähigen Fibrin-Gewebeklebers kann z.B. die Löslichkeit des Granulats darstellen. Damit kann z.B. eine maximal schnelle Löslichkeit oder eine verzögerte Löslichkeit und eine damit auch verzögert oder langsamer einsetzende Gerinnung eingestellt werden. Diese langsame oder verzögerte Gerinnung kann z.B. bei plastisch-ästhetischen Gesichtsoperationen zusätzliche Möglichkeiten zur zusätzlichen Manipulation oder Änderung operativer Eingriffe schaffen. Die Löslichkeit läßt sich sowohl über die Partikelgröße, die Partikelstruktur und über zusätzliche Substanzen, die die inneren Bindungskräfte erhöhen oder erniedrigen, beeinflussen.
  • Bei der Wahl der Prozeßbedingungen muß weiterhin primär darauf geachtet werden, daß die relevanten Proteine nicht geschädigt werden (z.B. durch hohe Temperaturen). Geeignete Zulufttemperaturen liegen z.B. zwischen 15 und 100 °C; für die Produkttemperatur bevorzugt jedoch kleiner 50 oder 37 °C. Berücksichtigt werden muß dabei, daß eine mögliche Inaktivierung immer im Zusammenhang mit einer bestimmten Feuchte betrachtet werden muß, d.h. die Temperaturstabilität nimmt mit abnehmender Produktfeuchte im Feststoff zu, so daß gegen Ende der Trocknung auch höhere Temperaturen akzeptabel sein können.
  • Die Trocknung muß bis zu einer Restfeuchte erfolgen, die so klein ist, daß je nach den gewählten Lagerbedingungen keine Aktivitätsverluste beobachtet werden oder daß es bereits zu einem selbsttätigen Ablaufen der Gerinnung kommt. Geeignete Lagerbedingungen sind: Kühllagerung bei 4 bis 8 °C oder Raumbedingungen (20 °C). Das Granulat kann zusätzlich in einer schützenden Atmosphäre (z.B. Stickstoff oder Kohlendioxid) und z.B. unter Lichtausschluß eingeschlossen sein. Mögliche Restfeuchten können dann z.B. zwischen 0,1 - 5 % Wassergehalt liegen.
  • Die Erfindung wird nachfolgend durch Beispiele und die Figuren 1 und 2 näher erläutert.
  • Fig. 1 zeigt schematisch das 2-Spritzenmodell, Fig. 2 zeigt eine Wirbelschichtanlage zur Durchführung des Verfahrens.
  • Allgemeine Vorschriften zur Herstellung des Granulats:
    1. (1) Auf vorgelegtes Mannitol (mit Partikelgröße 50-100 µm) wird das Fibrinogen-Konzentrat (zusammen mit dem Faktor XIII) aus wäßriger Lösung aufgesprüht. Das Verhältnis Trägermaterial zu Proteinmenge kann z.B. in einem Bereich von 1:1 bis 100:1 variiert werden und liegt bevorzugt in einem Bereich von 1:1 bis 10:1. Getrocknet wird bis zur geeigneten Restfeuchte, die Produkttemperatur überschreitet während des Sprühens und des anschließenden Nachtrocknens die Temperatur von 35 °C nicht.
    2. (2) Anschließend wird auf gleiche Weise auf ebenfalls vorgelegtes Mannitol (mit Partikelgröße 50 - 100 µm) das Thrombin-Konzentrat aus wäßriger Lösung mit einer definierten Menge Calcium-Chlorid aufgesprüht. Da Thrombin im Fibrin-Gewebekleber mengenmäßig den deutlich kleineren Anteil hat, liegt das Verhältnis Trägermaterial zu Proteinmenge für Thrombin z.B. in einem Bereich von 50:1 bis 1000:1 und bevorzugt im Bereich 50:1 bis 200:1. Im Anschluß an das Sprühen wird ebenfalls bis zu einer geeigneten Restfeuchte unter Einhaltung einer maximalen Produkttemperatur von 35 °C getrocknet. Beide erhaltenen Granulate werden anschließend vermischt und können dann direkt als Mischung auf die Wunde aufgetragen werden. Das Mischungsverhältnis orientiert sich an dem, gemäß dem Stand der Technik vorgegebenen, Verhältnis von Fibrinogen zu Thrombin, wie dieses auch bei den bisher bekannten flüssigen Darreichungsformen eingestellt wird. Darüber hinaus sind jedoch auch andere Mischungsverhältnisse Fibrinogen-Granulat zu Thrombin-Granulat gut und leicht einstellbar (anders als bei Lösungen, wo sich die Volumenverhältnisse an der Löslichkeit orientieren müssen). Somit kann durch definierte, homogene Mischungen die Wirkung des Fibrin-Gewebeklebers hinsichtlich Einsetzen der Gerinnung, Beginn einer irreparablen Verfestigung oder auch Festigkeit des vollständig geronnenen Klebers einfach und gezielt beeinflußt werden.
  • Alternativ dazu kann auch gemäß folgendem Prozeßablauf ein Fibrin-Gewebekleber hergestellt werden:
    • (3) Durchführung der Trocknung von Fibrinogen wie unter (1) beschrieben (auf Trägermaterial).
    • (4) Auf das getrocknete Granulat wird Thrombin aus einer organischen Suspension (geeignet ist z.B. Isopropanol) zusammen mit Calcium-Chlorid aufgesprüht. Thrombin (und auch Fibrinogen) ist in Isopropanol stabil, wird chemisch dadurch nicht verändert, löst sich jedoch nicht in Isopropanol. Thrombin lagert sich somit auf das mit Fibrinogen beladene Granulat an. Durch die Abwesenheit von Wasser kommt es nicht zu einer vorzeitigen Gerinnung z.B. bereits auf dem Granulat während der Sprühgranulation. Das Mischgranulat, bestehend aus Träger, Fibrinogen-Faktor XIII und Thrombin, kann direkt auf der Wunde angewandt werden. Anteile Fibrinogen zu Thrombin entsprechen wieder dem aus dem Stand der Technik bekannten Verhältnis. Die Löslichkeit, und damit verbunden auch die Gerinnung, wird bei diesem Mischgranulat, insbesondere auch durch die Abwesenheit einer erheblichen Trägermaterialmenge, die sich bei der Anwendung nicht erst lösen muß, erhöht.
    • (5) Um ein direktes Aufsprühen von Thrombin-haltiger, wäßriger Lösung (+ CaCl2) auf vorgelegtes Fibrinogen-Granulat (hergestellt gemäß (1)) zu ermöglichen, kann als innere Barriere auf das Fibrinogen-Granulat z.B. eine gut wasserlösliche Sperrschicht als räumliche Trennung von Fibrinogen und Thrombin aufgebracht werden. Für diese Sperrschicht gilt, daß zum einen beide Wirkstoffe dadurch chemisch nicht verändert werden dürfen, daß die Sperrschicht gut wasserlöslich ist und daß sie eine wirksame Trennung von Fibrinogen und Thrombin während des Sprühens und Granulierens und auch in der endgültigen, lagerstabilen, festen, getrockneten Form darstellt. Dafür geeignet sind z.B. niedermolekulare, Polyvinylpyrrolidon- oder auch Cellulose-Derivat-Lösungen oder auch Kohlehydrate (z.B. Dextrose-Derivate). Für das so hergestellte Produkt ist die gleiche Charakteristik bezüglich Löslichkeit und Gerinnung zu erwarten wie für das gemäß (4) produzierte Granulat.
  • Daneben sind auch Prozeßvarianten ohne ein zusätzlich vorgelegtes Trägermaterial möglich:
    • (6) Durch Einsprühen aus wäßriger Fibrinogen-Lösung oder aus isopropanolischer (bzw. organischer) Suspension in eine leere Anlage werden in-situ Granulatkeime bzw. fein verteilte Partikel erzeugt, die als Starterkerne für eine weitere Granulation dienen können. Die dafür zu verwendende Anlage kann z.B. ein Sprühturm oder auch eine Wirbelschichtanlage mit ausreichend freier Flugstrecke für die versprühten Flüssigkeitströpfchen sein. Bei Einhaltung geeigneter Prozeßbedingungen können die versprühten Flüssigkeitströpfchen entsprechend den Verhältnissen eines Sprühtrockners (jedoch mit reduzierten Trocknungstemperaturen) in einer Wirbelschichtanlage getrocknet werden, bevor sie z.B. im noch feuchten Zustand die Behälterwand berühren und dort kleben bleiben. Diese so erzeugten feinen Partikel werden durch das Fluidisationsgas in Bewegung und in der Schwebe gehalten und kommen so mit dem Sprühnebel der weiterhin eingesprühten Flüssigkeit in Kontakt und beginnen dann zu granulieren. Auf diese Weise kann, insbesondere durch sehr vorsichtige Fahrweise des Prozesses während des Anfahrens des Prozesses, in der ursprünglich leeren Anlage ein definiertes Granulatwachstum generiert werden. Dies kann z.B. durch Zugabe bekannter Bindemittel unterstützt werden. Durch Kombination mit einem klassierenden Granulataustrag (z.B. über einen Zick-Zack-Sichter und klassierendem Luftstrom) besteht die Möglichkeit, Granulat mit einer definierten Partikelgröße in der Anlage zu erzeugen und den Prozeß sogar in einer kontinuierlichen oder quasi-kontinuierlichen Fahrweise zu betreiben.
    • (7) Auf das gemäß (6) erzeugte Fibrinogen-Konzentrat-Granulat kann direkt wie unter (4) oder (5) beschrieben, Thrombin mit oder ohne eine zusätzliche Sperr-(bzw. Coating-)schicht aufgebracht werden.
  • Gemäß dem Stand der Technik können bzw. müssen die Herstellungsvarianten (1)-(7) für den Fibrin-Gewebekleber mit geeigneten Verfahren zum Inaktivieren von Viren kombiniert werden. Dies kann entweder so erfolgen, daß die Proteinkonzentrate vor der Trocknung mit bekannten Inaktivierungs-Verfahren (z.B. Pasteurisieren oder Solvent/Detergent-Verfahren) behandelt werden, oder daß das getrocknete Granulat, wie aus DE 44 41 167 bekannt, direkt in der Wirbelschicht gegen Ende oder nach der eigentlichen Sprühgranulation oder Trocknung derartig wärmebehandelt wird, daß die Viren entsprechend inaktiviert werden. Dieser Behandlungsschritt muß jedoch so durchgeführt werden, daß die funktionellen Eigenschaften der Proteine erhalten bleiben.
  • Fig. 1 zeigt die schematische Darstellung der erforderlichen Vorbereitung der verschiedenen Komponenten eines Fibrin-Gewebeklebers vor der Anwendung und Möglichkeiten zur Verabreichung nach dem Stand der Technik.
    • 1
    Fibrinogen-Faktor XIII-Konzentrat
    2
    Lösung (z.B. physiologische Kochsalzlösung)
    3
    Thrombin-Konzentrat
    4
    Calcium-Chlorid-Lösung
  • Die Komponenten 1-4 sind sterilverpackt. In der Regel werden die Lösungen aus den Komponenten 2 und 4 mittels Vakuum in die Flaschen 1 und 3 gebracht. Nachdem sich in den Behältnissen 1 und 3 eine vollständige Lösung (ohne Trübung) gebildet hat, können die Lösung in Sterilspritzen (5) und (6) aufgezogen werden und an bzw. in einer Wunde zur Verabreichung kommen. Die eingesetzten Mengen liegen typischerweise im ml-Bereich.
  • Fig. 2 zeigt eine mögliche Ausführungsform einer Wirbelschichtanlage zur Herstellung des Granulates.
    • 1
    Wirbelschichtanlage
    2
    Unterteil
    3
    Anpreßvorrichtung (z.B. Hydraulikzylinder)
    4
    Zuluftkanal
    5
    Materialbehälter
    6
    Anströmboden (Gasverteiler)
    7
    Filtergehäuse (Entspannungszone)
    8
    Abluftkanal
    9
    Sprühkanal mit Sprühdüse (Top-Spray und Bottom-Spray-Position)
    10
    Produktrückhaltefilter
    11
    Sprühpumpe
  • Mittels eines Fluidisationsgases wird Produkt, Pulver oder Granulat in einer Wirbelschichtanlage 1 verwirbelt. Das Fluidisationsgas wird dabei durch die Wirbelschichtanlage 1 von unten nach oben z.B. mittels eines nicht dargestellten Ventilators durchgeführt. Die Aufgabe des Fluidisationsgases ist somit die Verwirbelung des zu behandelnden Gutes, die konvektive Wärmezufuhr an das Produkt bzw. an einen Sprühnebel und der Abtransport der verdunsteten Flüssigkeitsmenge während der Trocknung. Der Einlaß des Fluidisationsgases erfolgt über den im Unterteil 2 angebrachten Zuluftkanal 4. Die gleichmäßige Gasverteilung über dem Querschnitt des Reaktionsraumes erfolgt über einen Anströmboden 6, der gleichzeitig den Materialbehälter 5 vom Unterteil 2 trennt. Im Filtergehäuse 7 sind im oberen Bereich technische Hilfsmittel (z.B. Produktrückhaltefilter) zur Rückhaltung von feinkörnigem Produkt angebracht, die sicherstellen, daß kein Produktaustrag in den ebenfalls im oberen Bereich der Wirbelschichtanlage angebrachten Abluftkanal 8 erfolgen kann. Flüssiges Produkt (Lösung oder Suspension) kann über einen Sprühkanal mit Sprühdüse 9 und mittels einer Sprühpumpe 11 aus einer nicht dargestellten Vorlage in die Wirbelschichtanlage 1 entweder von oben (Top-Spray-Position, mit durchgezogener Linie dargestellt) oder von unten (Bottom-Spray-Position, gestrichelt dargestellt) eingesprüht werden. Der dadurch entstehende Sprühkegel trifft entweder auf bereits im Materialbehälter 5 vorgelegtes Produkt und trocknet dort auf der daraus resultierenden Partikeloberfläche oder wird analog zu Sprühtrocknungsbedingungen im Reaktionsraum direkt getrocknet und bildet so Pulver bzw. feinverteiltes Granulat. Durch eine Messung der Produkttemperatur während des Wirbelschichtprozesses und einer darauf basierenden Prozeßsteuerung kann eine produktschonende Trocknung eingehalten werden. Die Temperatur des Fluidisationsgases ist dabei selbstverständlich nach dem zu behandelnden Gut ausgewählt und kann z.B. in einem Bereich von 15 bis 100 °C liegen. Die resultierende Produkttemperatur ist niedriger und kann bevorzugt kleiner 50 °C oder besser kleiner 37 °C während der Trocknung bzw. Sprühgranulation gehalten werden.

Claims (16)

  1. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung enthaltend Thrombin, Fibrinogen und Faktor XIII
    dadurch gekennzeichnet,
    daß das Thrombin und Fibrinogen mit Faktor XIII als Gemisch in rieselfähiger fester Granulatform vorliegt, wobei das Granulat durch Trocknung der Proteinlösungen oder Suspensionen in einer Wirbelschichtapparatur erhalten worden ist, und daß das Granulat eine Partikelgröße von 40-200 µm aufweist.
  2. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus separat getrockneten Thrombin- und Fibrinogengranulaten besteht.
  3. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Thrombinund/oder Fibrinogengranulate einen Kern als Träger aufweisen.
  4. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ausgewählt ist aus wasserlöslichen Zuckern und/oder Zukkeraustauschstoffen und/oder biologischen Transportsubstanzen.
  5. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch ein Mischgranulat ist, bei dem Thrombin die äußere Schicht und das Fibrinogen den inneren Kern bildet.
  6. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischgranulat aus einem Kern als Träger einer darauf angeordneten Fibrinogenschicht und einer äußeren Schicht aus Thrombin besteht.
  7. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Fibrinogen- und der äußeren Thrombinschicht eine Sperrschicht vorhanden ist.
  8. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Sperrschicht aus niedermolekularem Polyvinylpyrrolidon oder Cellulosederivatlösungen oder Kohlehydratlösungen durch Trocknung dieser Lösungen hergestellt worden ist.
  9. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Thrombin zu Fibrinogen mit Faktor XIII im Bereich von 1:10 bis 1:1000, bevorzugt von 1:50 bis 1:200 liegt.
  10. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach mindesten einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Thrombingranulate und/oder Fibrinogengranulate und/oder Mischgranulate mit einer äußeren Sperrschicht versehen sind.
  11. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Thrombin- und Fibrinogenproteine durch gentechnologische oder biotechnologische Verfahren rekombinant hergestellt worden sind.
  12. Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Calciumsalz enthält.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Proteinlösungen oder Suspensionen von Fibrinogen mit Faktor XIII und Thrombin in eine Wirbelschichtkammer eingesprüht und mittels eines Fluidationsgases getrocknet werden, wobei die maximale Produkttemperatur 50 °C nicht überschreitet.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt ein Fibrinogenkonzentrat mit Faktor XIII aus wäßriger Lösung in die Wirbelschichtkammer eingesprüht und getrocknet sowie isoliert wird und daß dann in einem zweiten Schritt das Thrombinkonzentrat aus wäßriger Lösung in die Wirbelschichtkammer eingesprüht, getrocknet und isoliert wird und daß dann anschließend beide erhaltenen Granulate vermischt werden.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß in einem ersten Schritt ein Fibrinogenkonzentrat aus wäßriger Lösung in die Wirbelschichtkammer eingesprüht und getrocknet wird und daß dann auf dieses getrocknete Granulat Thrombin aus einer organischen Suspension aufgesprüht wird.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Fibrin-Gewebekleber-Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Proteinlösungen auf ein vorgelegtes Trägermaterial aufgesprüht werden.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100804434B1 (ko) † 1998-12-23 2008-02-20 체에스엘 베링 게엠베하 피브린계 접착제 과립 및 이의 제조방법
US7572769B2 (en) * 1998-12-23 2009-08-11 Csl Behring Gmbh Fibrin adhesive granulate and method for its preparation
DE19962221A1 (de) * 1999-10-01 2001-05-23 Glatt Process Technology Gmbh Dispersionen für Depotapplikationen
US6468660B2 (en) 2000-12-29 2002-10-22 St. Jude Medical, Inc. Biocompatible adhesives
ATE481097T1 (de) 2001-01-16 2010-10-15 Vascular Therapies Llc Implantierbare vorrichtung enthaltend resorbierbares matrixmaterial und antiproliferative wirkstoffe zur vorbeugung oder behandlung von versagen vaskulärer hämodialysezugänge und anderer vaskulärer transplantate
AUPR272901A0 (en) * 2001-01-25 2001-02-22 Gainful Plan Limited Method of preparing biological materials and preparations produced using same
AU2005317689B2 (en) 2004-12-20 2011-05-12 Amo Groningen B.V. Amphiphilic block copolymers and their use
GB0623607D0 (en) 2006-11-27 2007-01-03 Haemostatix Ltd Tissue adhesive
US20080299182A1 (en) * 2007-03-01 2008-12-04 Shuyuan Zhang Methods and formulations for topical gene therapy
GB0909136D0 (en) 2009-05-28 2009-07-01 Profibrix Bv Dry powder composition
PL2435028T3 (pl) * 2009-05-28 2017-09-29 Profibrix Bv Uszczelniacz fibrynowy w postaci suchego proszku
GB0909129D0 (en) * 2009-05-28 2009-07-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Dry powder fibrin sealant
GB0909131D0 (en) * 2009-05-28 2009-07-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Dry powder fibrin sealant
WO2011083154A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Profibrix Bv Dry powder fibrin sealant
KR101786786B1 (ko) * 2010-01-28 2017-10-18 옴릭스 바이오파머슈티컬스 리미티드 개선된 피브린 밀봉 방법
ES2688591T3 (es) 2011-03-28 2018-11-05 Ablynx N.V. Método para producir formulaciones sólidas que comprenden dominios variables individuales de inmunoglobulina
JP2016510059A (ja) * 2013-03-07 2016-04-04 プロフィブリックス・ベーフェー 粉末製剤
DE102013203997A1 (de) * 2013-03-08 2014-09-11 Aesculap Ag Medizinisches Produkt
DE102013203988A1 (de) 2013-03-08 2014-09-11 Aesculap Ag Gewebefusionsmittel
DE102013203999A1 (de) 2013-03-08 2014-09-11 Aesculap Ag Gewebefusionsmittel
KR102576293B1 (ko) 2015-11-06 2023-09-08 에디컨인코포레이티드 압밀된 지혈 셀룰로오스 집합체
EP4374861A3 (de) 2015-11-16 2024-08-07 MedinCell S.A. Verfahren zur aufsplitterung und/oder zum targeting pharmazeutisch aktiver wirkstoffe an synoviales gewebe
US11413335B2 (en) 2018-02-13 2022-08-16 Guangzhou Bioseal Biotech Co. Ltd Hemostatic compositions and methods of making thereof
CN107754005B (zh) 2016-08-15 2021-06-15 广州倍绣生物技术有限公司 止血组合物及其制造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000038752A1 (de) † 1998-12-23 2000-07-06 Aventis Behring Gmbh Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU741878A1 (ru) * 1978-01-31 1980-06-25 Киевский Научно-Исследовательский Институт Гематологии И Переливания Крови Способ получени гемостатической губки
RU2067447C1 (ru) * 1992-03-30 1996-10-10 Научно-производственное объединение "Танаис" Способ получения гемостатического средства "желпластан"
DE4441167C1 (de) 1994-11-18 1996-03-14 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zur Trocknung von Blutplasma
US5658588A (en) * 1995-03-31 1997-08-19 University Of Cincinnati Fibrinogen-coated liposomes
EP0914096B1 (de) * 1996-05-17 2003-08-13 Elan Drug Delivery Limited Mikropartikel und deren verwendung in der wundbehandlung
US6150505A (en) * 1997-09-19 2000-11-21 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. Fibrin microbeads prepared from fibrinogen, thrombin and factor XIII

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000038752A1 (de) † 1998-12-23 2000-07-06 Aventis Behring Gmbh Fibrinklebergranulat und verfahren zu dessen herstellung

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