ES2019379T4 - Procedimiento para preparar compuestos de tiazepina con actividad antidopaminérgica - Google Patents

Procedimiento para preparar compuestos de tiazepina con actividad antidopaminérgica Download PDF

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Description

Esta invención se relaciona con un procedimiento para preparar un nuevo compuesto de dibenzotiazepina de utilidad 5 por su actividad antidopaminérgica, por ejemplo, como
antipsicótico o neuroléptico.
Intentos anteriores realizados para encontrar compuestos útiles en diversas aplicaciones incluyen a la patente USA n° 3.539.573 de Schmutz et al., la cual describe
10 ciertas dibenzotiazepinas y dibenzodiazepinas seleccionadas como de utilidad en diversos estados médicos como neurolépticos-antidepresivos o como neurolépticos. La patente USA n° 3. 389. 139 de Schumtz et al. describe compuestos basados en morfantridinas 6-básico-sustituidas
15 como neuroplégicos, neurolépticos y analgésicos, siendo de utilidad ciertos compuestos seleccionadas para el tratamiento de estados psicóticos. La patente USA 4.097.597 DE Horrom et al. describe derivados de dibenzodiazepina de utilidad como agentes antiesquizofrénicos.
20 Un compuesto de la siguiente fórmula I:
25 en donde X puede ser como se ilustra en la siguiente fórmula la:
y R puede ser (CH2CH20) 2H, ha sido descrito anónimamente en Res. Discl. (1980) , 192: 158-9.
Sin embargo, los compuestos usados como agentes antipsicóticos y neurolépticos han estado afectados por los problemas de efectos secundarios indeseables. Tales efectos secundarios incluyen disquinesias agudas, distonias agudas, inquietud motora, pseudo-Parkinsonismo y disquinesias tardías (TD) . Los síndromes agidos tienen normalmente un inicio temprano, por ejemplo, 1 a 5 días para distonias y disquinesias agudas, y pueden incluir espasmos por torsión, espasmos musculares y distonia de la cara, cuello o espalda con salida de la lengua y espasmos tónicos de los miembros
(disquinesia) . La disquinesia tardía presenta un tiempo de máximo riesgo después de meses o años de tratamiento. Las TD incluyen disquinesia oral-fácil, distonias lingual, facial, bucal, cervical a veces con implicación del tronco y extremidades. Las TD incluyen también movimientos estereotípicos repetitivos de la cara, lengua y miembros, tales como chupeteo y chasqueado de los labios, movimientos mandibulares laterales y salida de la lengua. Cuando se detiene el tratamiento con la droga antipsicótica, los síntomas continúan, frecuentemente durante meses o años. Estos movimientos involuntarios constituyen el efecto secundario más indeseable del tratamiento con drogas antipsicóticasi por ejemplo, el porcentaje de pacientes que desarrollan TD se ha fijado de forma variable en valores tan altos como del 20%. De este modo, existe todavía la necesidad de disponer de compuestos que exhiban actividad antidopaminérgica sin los efectos secundarios hasta ahora experimentados con los compuestos anteriores.
Esta invención proporciona un compuesto de la fórmula
II:
IT
Y sus sales, por ejemplo, sus sales farmacéuticamente aceptables. Dicho compuesto es de utilidad debido a su actividad antidopaminérgica, por ejemplo, como agente 5 antipsicótico o como agente para el tratamiento de la hiperactividad. Dicho compuesto es de un interés incluso mayor ya que se puede utilizar como agente antipsicótico con una reducción sustancial del potencial causante de efectos secundarios, tales como distonia aguda, disquinesia aguda,
10 pseudo-Parkinsonismo, así como disquinesia tardía, que pueden derivarse del uso de otros agentes antipsicóticos o neurolépticos.
El compuesto de fórmula 11 se puede preparar por diversos métodos, incluyendo el tratamiento de la lactama de 15 fórmula 111:
la cual puede prepararse por métodos bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo, en la forma descrita por J.
20 Schmutze et al. Helv. Chim. Acta.,
(1965) , con oxicloruro de fósforo (POC13) para generar el iminocloruro de fórmula IV:
El iminocloruro de fórmula IV puede prepararse también a partir de otros agentes, tales como cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo. El iminocloruro se hace reaccionar entonces con 1-hidroxietoxietilpiperazina de fórmula V:
v
15 para dar el compuesto de fórmula 11. Alternativamente, la lactama de fórmula 111 se puede convertir en una tiolactama de fórmula VI:
20 tal como, por ejemplo, haciendo reaccionar la lactama de fórmula 111 con un compuesto polisulfurado tal como pentasulfuro de fósforo o 2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2,4-difosfenato-2,4-disu1furo (reactivo de Lawesson,
5 obtenido de Aldrich) . La lactama de fórmula VI se puede convertir entonces en un tioeter de fórmula VII:
R1
en donde se elige de manera que S-R1 sea un grupo R1
saliente, por ejemplo, puede ser alquilo (1 -3 c) , por
15 ejemplo, metilo, por alquilación con un yoduro de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo. La piperazina de fórmula V se hace reaccionar entonces con el tioeter de fórmula VII para dar el compuesto de fórmula 11. Una fórmula preferida para preparar el compuesto de 20 fórmula 11 es como sigue. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula XII
con un compuesto de fórmula XIII:
XIII
en donde Z es un átomo o grupo separable como un anión y, a continuación, cuando el compuesto de fórmula 11 se obtiene como una base y se requiere una sal, se hace reaccionar dicho compuesto de fórmula 11, obtenido en forma de una base, con un ácido para proporcionar una sal y, cuando el compuesto de fórmula 11 se obtiene como una sal y se requiere una base, se neutraliza dicho compuesto de fórmula 11, obtenido en forma de una sal, para proporcionar dicha base.
Convenientemente se usa un compuesto de fórmula XIII en donde Z representa un grupo mesiloxi o tosiloxi, pero preferentemente Z es halógeno. Aún más preferiblemente, Z es un átomo de cloro.
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de un disolvente, con preferencia un disolvente orgánico polar, más preferentemente un alcohol, en especial un alcanol 1-6 C, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol y sus isómeros, especialmente n-propanol. Otros disolventes adecuados incluyen los disolventes apróticos tales como, por ejemplo, dimetilformamida o Nmetilpirrolidona. Si se desea, se puede usar una mezcla adecuada de disolvente orgánicos polares y disolventes apróticos.
Si se desea, el compuesto de fórmula XII se puede
emplear
en forma de una sal, pero cuando dicha sal se
utilice,
ésta se neutraliza para proporcionar la
correspondiente
base libre antes de la reacción con el
compuesto de fórmula XIII, por ejemplo, mediante neutralización in situ. Dicha neutralización se efectúa convenientemente en presencia de una sustancia básica, preferentemente un carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, más preferiblemente carbonato sódico o
potásico.
Adicionalmente, se puede añadir opcionalmente a la mezcla de reacción de un haluro de metal alcalino, ventajosamente en una cantidad catalítica. El yoduro sódico es un haluro de metal alcalino preferido. El efecto de esta adición es convertir Z en la fórmula XIII a un halógeno, preferentemente iodo, con lo cual puede promoverse la reacción del compuesto de fórmula XII con el compuesto de fórmula XIII.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o a temperatura elevada, preferentemente a una temperatura comprendida entre la ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, más especialmente a la temperatura de refluj o y ventaj osamente la reacción se efectúa durante un largo periodo de tiempo, con preferencia 15 a 30 horas, más especialmente 24 horas aproximadamente.
Las sales del compuesto de fórmula 11 preparadas según el procedimiento de la presente invención son con preferencia las sales farmacéuticamente aceptables, pero también pueden prepararse otras sales. Estas otras sales pueden encontrar aplicación, por ejemplo, en la preparación del compuesto de fórmula 11 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales convenientes pueden seleccionarse entre aquellas sales farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica. Se pueden obtener, por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula II con un ácido conveniente, tal como, por ejemplo, ácidos clorhídrico, maleico, fumárico, cítrico, fosfórico, metanosulfónico y sulfúrico. Una sal preferida es la sal semi-fumarato.
El compuesto de fórmula XII se prepara preferentemente por reacción de una 11-sustituido-dibenzo[b, f] [1, 4]tiazepina de fórmula XIV:
y
XIV
0::)0
en donde el sustituyente Y representa un átomo (o un grupo separable como un anión) , con piperazina. Se puede usar un compuesto de fórmula XIV, por ejemplo, en donde Y representa un grupo alcoxi, alquiltio o sulfonato. Así, Y puede representar, por ej emplo, alcoxi 1-6 C, preferentemente metoxi o etoxi, o alquiltio 1-6 C, preferentemente metiltio
o etiltio, o bien Y puede representar un grupo tosiloxi. Con preferencia, Y representa un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, pero especialmente cloro. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o a temperatura elevada, con preferencia a una temperatura comprendida entre la ambiente y la temperatura de refluj o de la mezcla de reacción, más preferentemente a la temperatura de reflujo, y la reacción se efectúa convenientemente en presencia de un disolvente orgánico inerte, con preferencia un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como, por ej emplo, xileno o tolueno. La reacción se efectúa convenientemente durante 2 a 15 horas, con preferencia 3 a 10 horas y particularmente 5 horas aproximadamente.
Los compuestos de fórmula XIV pueden preparase, por ejemplo, por métodos análogos a los conocidos en la técnica o, cuando y representa halógeno, preferentemente por reacción de dibenzo [b, f] [1, 4] -tiazepina-11 (10-H) ona de fórmula XV:
con un agente halogenante, con preferencia un pentahaluro u oxihaluro de fósforo (POHa13) . El haluro anterior se elige, por ej emplo, entre cloro o bromo, especialmente cloro. Cuando se desea preparar un compuesto de fórmula XIV en donde Y representa un átomo de cloro, un agente halogenante preferido es oxicloruro de fósforo (POC13) . Cuando se desea preparar un compuesto de fórmula XIV en donde Y representa un átomo de bromo, un agente halogenante preferido es pentabromuro de fósforo. La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una anilina N, Ndisustituida, con preferencia una anilina N, N-dialquil-(1-6 C) -sustituida, más preferentemente N, N-dimetilanilina. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada, con preferencia a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, convenientemente durante un tiempo comprendido entre 3 y 15 horas, con preferencia entre 4 y 10 horas y más particularmente 6 horas.
El compuesto de fórmula XV puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por el método descrito por J. Schmutze et al. Helv. Chim. Acta, 48: 336 (1965) . Con preferencia, el compuesto de fórmula XV se prepara por ciclación de un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas XVI, XVII Y
XVIII:
XVI
ORlO ORll
5 en donde Ph es fenilo y Y representan un átomo o grupo separable como un anión, para formar así un compuesto de fórmula XV. La ciclación se efectúa convenientemente en condiciones ácidas, con preferencia en presencia de un ácido de azufre o fósforo, por ej emplo, ácido sulfúrico
10 concentrado o más preferiblemente ácido polifosfórico. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura elevada, con preferencia a una temperatura de 60 a 120°C, especialmente de 95 a 105 oC, ventaj osamente durante 4-8 horas, con preferencia 6 horas, aproximadamente.
RIO Rll
15 En los compuestos de fórmulas XVII y XVIII, y
pueden representar, por ejemplo, hidrógeno, alquilo 1-6 C o RIO
fenilo opcionalmente sustituido. Con preferencia, RII
representa metilo o etilo y representa preferentemente metilo, etilo o fenilo, pero más particularmente fenilo.
20 El compuesto de fórmula XVIII puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de 2-aminodifenilsulfuro y fenilcloroformato.
El nuevo compuesto de esta invención es un depresor del sistema nervioso central y se puede utilizar como 25 tranquilizante para aliviar estados de hiperactividad, por ejemplo, en ratones, gatos, ratas, perros y otros mamíferos y, adicionalmente, para el tratamiento de estados psicóticos
en el hombre, de la misma manera que la clorpromazina. Para este fin, un compuesto de fórmula II o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable y no tóxica del mismo, se puede administrar oral o parenteralmente en una forma de dosificación convencional, tal como una tableta, píldora, cápsula, inyectable o similar. La dosis en mg/kg de peso corporal para un compuesto de la presente invención en mamíferos variará en función del tamaño del animal y particularmente con respecto a la relación en peso cerebro/cuerpo. En general, una dosis superior en mg/kg para un animal pequeño, tal como un perro, tendrá el mismo efecto que una dosis inferior en mg/kg en un humano adulto. Una dosis eficaz mínima para un compuesto de fórmula II será de por lo menos 1 mg/kg de peso corporal por día aproximadamente para mamíferos, con una dosis máxima para un mamífero pequeño, tal como un perro, de aproximadamente 200 mg/kg por día. Para humanos, será eficaz una dosis de 1 a 40 mg/kg por día aproximadamente, por ejemplo, 50 a 2. 000 mg/día aproximadamente para una persona media de 50 kg de peso. La dosis se puede administrar una vez al día o en dosis divididas, por ejemplo, 2 a 4 dosis al día y ello dependerá de la duración y nivel máximo de actividad de un compuesto particular. La dosis se puede formular convencionalmente en una forma de dosificación oral o parenteral, combinando aproximadamente 25 a 500 mg por unidad de dosificación de un vehículo, excipiente,
aglutinante,
conservante, estabilizante, sazonante o
similar,
convencionales, tal como se lleva a cabo en la
práctica
farmacéutica convencional, por ej emplo, como se
describe en la patente USA 3.755.340. El compuesto de esta invención se puede emplear en composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula II como anteriormente se ha descrito, o bien puede estar contenido en una o más drogas conocidas o co-administrado con estas últimas.
No se ha observado toxicidad manifiesta en el compuesto de fórmula II o sus sales farmacéuticamente aceptables,
cuando se administran a la dosis terapéuticas anteriormente descritas.
Ejemplo 1
11-(4-) [2-(2-hidroxietoxi)eti1]-1-piperazinil] dibenzo[b,f] [1, 4]tiazepina (Fórmula 11)
Un matraz de 2 litros, de fondo redondo, equipado con una varilla agitadora magnética y condensador de reflujo con entrada de nitrógeno, se cargó con 115 g (0, 506 moles) de dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina-11 (10-H)ona (preparada por el método descrito por J. Schmutze et al. Helv. Chim. Acta. ,
48: 336 (1965) ), 700 ml (7, 5 moles) de oxícloruro de fósforo y 38 g (0, 313 moles) de N, N-dimetilanilina. La suspensión de color gris se calentó a suave reflujo empleando un manto de calentamiento. Después de 6 horas de calentamiento, la solución resultante de color ámbar se dejó enfriar a temperatura ambiente (18 -25°C aproximadamente) y se analizó por cromatografía de capa fina (TLC) usando placas de gel de sílice, desarrolladas con éter-hexano (1: 1) y detectadas con luz ultravioleta. El análisis reveló la existencia del iminocloruro deseado, Rf=0, 70, y la ausencia de lactama de partida.
El exceso de oxicloruro de fósforo se eliminó en vacio empleando un evaporador rotativo. El residuo siruposo de color marrón se disolvió en 1. 500 ml de tolueno, se trató con 500 ml de una mezcla de hielo -agua y se agitó durante 30 minutos. La capa de tolueno fue separada, lavada dos veces con 200 ml de agua y secada con sulfato de magnesio anhidro. Después de separar el agente de secado por filtración, el filtrado se concentró en vacío usando un evaporador rotativo para proporcionar el iminocloruro en bruto como un sólido de color amarillo claro: 115, 15 g (rendimiento 92, 6%) ; punto de fusión (p. f. ) 106-108°.
En un matraz de 3 litros, de 3 cuellos, de fondo redondo, equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y manto de calentamiento, se colocaron 114 g (0, 464 moles) del iminocloruro anterior y
1. 000 ml de xileno. La solución amarilla resultante se trató con 161, 7 g (0, 928 moles) de 1-(2-hidroxietoxi) etilpiperazina, tras lo cual se enjuagó con 200 ml de xileno. Esta mezcla de reacción se calentó a suave reflujo durante 30 horas, durante cuyo tiempo comenzó a separarse un aceite de color marrón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El análisis de cromatografía de capa fina (TLC) (gel de sílice, metanol/cloruro de metileno 1: 9, detección por luz ultravioleta e iodo) indicó el consumo completo del iminocloruro y la presencia del producto deseado con Rr=0, 5 (aproximadamente) . La mezcla se trató con 700 ml de hidróxido sódico 1 N Y 700 ml de éter dietílico. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con 500 ml de éter dietílico. El extracto etéreo combinado se trató con 400 ml de ácido clorhídrico 1 N. El extracto ácido se trató con porciones de carbonato sódico sólido para dar un aceite marrón el cual fue extraído 4 veces con 400 ml de cloruro de metileno. Estos extractos de cloruro de metileno se combinaron y secaron con sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se eliminó por filtración y el filtrado se concentró en vacío usando un evaporador rotativo, para proporcionar el producto en bruto como un aceite ámbar viscoso, 194, 5 g, el cual fue purificado por cromatografía instantánea, como sigue:
El producto en bruto en una cantidad mínima de cloruro de metileno se aplicó a una columna de 9 cm x 51 cm de gel de sílice empacado en cloruro de metileno. La columna fue eludida bajo presión de nitrógeno con porciones de 4 litros cada una de cloruro de metileno y 2%, 4% Y 6% de
metanol/cloruro
de metileno (2: 98; 4: 96, 6: 94
respectivamente)
al tiempo que se recogieron fracciones de
250
ml. Estas fracciones fueron controladas por TLC
(condiciones citadas más abaj o) . El producto del título comenzó a eluir con 4% de metanol/cloruro de metileno
(4:
96) . La combinación de las fracciones puras y la separación del disolvente en vacío proporcionó el producto del título, 138, 7 g (rendimiento 77, 7%) . La TLe usando gel de sílice, metanol/cloruro de metileno (1: 9) con detección ultravioleta (u. v. ) y con íodo, reveló un solo compuesto:
RrO, 5.
Análisis
calculado para:
e21H2SN302S:
e, 65. 77; H, 6. 57; N, 10. 75
Encontrado:
e, 65.25; H, 6. 52; N, 10, 62
Ejemplo 2
Sal hidrocloruro de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil]dibenzo[b, f] [1, 4]tiazepina
Una porción de un producto preparado por el método del ejemplo 1, 10, 0 g (26 milimoles (rnmol) ), se disolvió en 40 ml de etanol, tras lo cual se trató con 30 ml de solución etanólica saturada de cloruro de hidrógeno y se agitó hasta aparecer turbidez (aproximadamente 20 minutos) . La solución heterogénea se añadió entonces a 500 ml de éter dietílico con agitación. La sal cristalizada blanca resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó en vacío en una pistola de secado sobre etanol en reflujo, para dar el compuesto del título, 10, 7 g, p. f. 218-219°. Análisis calculado para:
e21H2SN302S, 2Hel: e, 55. 26;
5.96 ; N, 9.20
Encontrado: e, 55.17; H, 6.00; N, 9,07
Ejemplo 3 Maleato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil] dibenzo[b,f] [1,4]tiazepina.
Una porción de un producto preparado por el método del ejemplo 1, 3, 6 g (9, 33 rnmol) , se disolvió en 25 ml de etanol y se trató con 1, 08 g (9, 38 rnmol) de ácido maleico. Esta mezcla se calentó con agitación hasta completarse la solución y se dej ó enfriar a temperatura ambiente. La adición de éter dietílico se tradujo en un precipitado el cual fue recogido por filtración, lavado con éter dietílico y secado en vacío en una pistola de secado sobre etanol en
5 reflujo, para dar el compuesto del título, 4, 2 g, p. f. 129130°. Análisis calculado para: e21H2sN302S. e4H404: e, 60. 10; H, 5. 85; N, 8. 41 Encontrado: e, 60. 08; H, 5. 85; N, 8, 36
10 Ejemplo 4 Semifumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil]dibenzo[b, f] [1, 4]tiazepina
Una porción de un producto preparado por el método del ejemplo 1, 2, 1 9 (5, 47 mmol) , se disolvió en 20 mI de etanol y se trató con 0, 67 9 (5, 7 mmol) de ácido fumárico. Después de calentar, se consiguió la disolución completa durante unos pocos minutos, tras lo cual comenzó a cristalizar la
20 sal. Después de una hora a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración y se secó en vacío en una pistola de secado sobre etanol en reflujo para dar el compuesto del título, 2, 4 g, p. f. 172-173°. Análisis calculado para:
25 e21H2sN302S. O. 5e4H404 : e, 62. 57; H, 6. 16; N, 9. 51 Encontrado: e, 62.15; H, 6. 19; N, 9, 25
Ejemplos 5-8 Se reconocen varios ensayos para demostrar la actividad
30 antidopaminérgica de un compuesto y/o como predictivos de la actividad antipsicótica en mamíferos. Para estos ensayos, se utilizó un compuesto de fórmula 11 en forma de una sal (por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo 2) . Todas las dosis que aparecen en las tablas están expresadas en la
35 forma de la base libre.
Ejemplo 5
Efecto inducido por apomorfina en ratones para que éstos trepen
Este ensayo ha sido descrito por Ther y Schramm [Arch
(1962) ; Peuch, Simon and
291 (1978) ]. Los ratones que fueron administrados con una dosis adecuada de apomorfina (un agonista de dopamina) treparon por las paredes de una jaula u otra estructura adecuada y permanecieron en o cerca de la parte superior durante 20-30 minutos. Por otro lado, ratones que no habían sido tratados treparon ocasionalmente y luego bajaron. El efecto de trepado exagerado de ratones tratados con apomorfina puede ser antogonizado por tratamiento previo con agentes bloqueantes de dopamina. El antagonismo del trepado inducido por apomorfina en ratones es, por tanto, una indicación de la actividad bloqueante potencial de dopamina del agente. Dado que los agentes bloqueantes de dopamina son normalmente agentes antipsicóticos, el ensayo se considera como evidencia de la actividad antipsicótica potencial del agente. A 20 ratones se administró por vía oral, en dosis graduadas, el vehículo propiamente dicho (hidroxipropilmetilcel ulosa (HPMC) 0, 5% p/v, mooleato de polioxietilen (20) sorbitan (Tween 80) 0, 1% p/v y agua destilada) o el vehículo con el compuesto de ensayo de la presente invención. Después de 30 minutos, se administró subcutáneamente hidrocloruro de apomorfina a 1, 25 mg/kg y los ratones se colocaron en jaulas conteniendo 28 travesaños horizontales, por los cuales los ratones podrían trepar. Transcurridos 13 minutos, los ratones fueron clasificados con respecto al efecto de trepado. La clasificación de trepado fue la media de los travesaños más altos y más bajos por los cuales el ratón trepó durante un periodo de 1 minuto a partir de 13-14 minutos a partir de la administración de apomorfina. Los resultados obtenidos con ratones ayunados durante 24 horas se ofrecen en la tabla 1.
El compuesto de la presente invención antagonizó el efecto de trepado, lo cual se considera un resultado predictivo de actividad antipsicótica.
TABLA 1
Compuesto ensayado
Dosis (mg/kg i. p. ) Clasificación media trepado
Vehículo Fórmula 11 (sal HC1) Fórmula 11 ( sal HC1) Fórmula 11 (sal HC1) Fórmula 11 ( sal HC1)
10 20 40 80 24 24 15 2 O
Ejemplo 6
15 Antagonismo de hiperacti vidad inducida por apomorfina en ratas.
Este ensayo ha sido descrito por Swerdlow y Koob [Pharmacol. Biochem. and Behav., 23: 303 (198 5) ], las ratas 20 administradas con anfetamina a una dosis moderada llegan a ser hiperactivas. La hiperactividad puede durar varias horas y se puede medir de varias formas, por ejemplo, contando el número de veées que la rata camina de un extremo a otro de un pasillo largo. La base fisiológica de la hiperactividad 5 inducida por anfetamina se cree que es la liberación de cantidades excesivas de dopamina en el cerebro. La hiperactividad de ratas tratadas con anfetaminas se puede antagonizar (evitar) por tratamiento previo con agentes bloqueantes de dopamina. Por tanto, el antagonismo de la 10 hiperacti vidad inducida por anfetaminas en ratas en una indicación de la actividad bloqueante potencial de dopamina y de la actividad antipsicótica potencial del agente. El compuesto de la presente invención como la sal hidrocloruro
10
o el vehículo (como se ha definido en el ej emplo 5) se
15 admkinistraron oralmente a 20 ratas y se inyectó entonces anfetamina intraperi tonealmente. La actividad (efecto de caminar de un extremo a otro de un largo pasillo) se registró durante dos horas. Las clasificaciones de actividad se ofrecen en la tabla 2. El compuesto de la presente
20 invención antagonizó la hiperactividad, un resultado predictivo de la actividad antipsicótica.
TABLA 2
Compuesto ensayado
Dosis (mg/kg p. o. ) Clasificación activada (0-2 Hr) (número medio que la rata cruza la línea central del pasillo
Vehículo Fórmula 11 (sal HC1) Fórmula 11 (sal HC1) Fórmula 11 (sal HC1) Fórmula 11 (sal HC1)
10 20 40 80 14 8 118, 3 P 0, 05 92, 4 P 0, 0005 64 ,3 P 0, 0005 39, 8 P 0, 0005
10 Ej emplo 7 Efecto del compuesto de ensayo sobre los niveles estriatales en la rata de ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanílico (HVA)
15 Entre los diversos efectos farmacológicos de los agentes antipsicóticos, se ha investigado en gran medida su acción como antagonistas de dopamina en el cerebro. El
aumento del metabolismo de dopamina (ácido dihidroxifenilacético y ácido homovanílico (DOPAC y HVA) ) por agentes antipsicóticos, ha sido atribuido a un bloqueo de los receptores de dopamina [A. Carlson y M. Lindquist, Acta. 5 Pharmac. Tox. , (1963) : 140]. Los efectos de un compuesto de la invención sobre los ni veles de DOPAC y HVA en el estriato de la rata fueron medidos por HPLC usando detección electroquímica de acuerdo con el método de Saller y Salama
[J. Chromatography, (1984) 309: 287]. Se suspendió un 10 compuesto de fórmula 11 (sal hidrocloruro) en el vehículo
(como se ha definido en el ej emplo 5) Y se administró intraperitonealmente (i. p. ) a 8 ratas Sprague Dawley con los siguientes resultados.
Sé-
Compuesto Dosis o Control ensayado (mg/kg DOPAC HVA
Fórmula 11 10 145 140 (sal HC1) Fórmula 11 20 220 210
(sal HCl)
Fórmula 11 40 300 260 (sal HC1)
20 Ej emplo 8
Evasión condicionada en monos ardilla
El ensayo de evasión condicionada ha sido descrito por Herz, A. , Int. Rev. Neurobiol, (1960)
229-277. En este ensayo, se presenta, durante 5 segundos, un estímulo de aviso. Los monos son entrenados para oprimir una palanca
5 para desconectar el estímulo de aviso, evitando con ello el suministro de choques eléctricos a l/seg durante 10 segundos que deberían comenzar al término del estímulo de aviso. Si no existe ninguna respuesta durante el estímulo de aviso
(ninguna respuesta de evasión) y comienzan los choques
10 eléctricos, una respuesta durante los choques detiene a estos últimos. Los experimentos de este tipo se repiten cada minuto durante 6 horas. Las drogas antipsicóticas producen una notable reducción en la respuesta al estímulo de aviso. Se administró un compuesto de la presente invención de 15 fórmula 11 (sal hidrocloruro) por vía oral. El vehículo usado fue el definido en el ejemplo 5. Los resultados se ofrecen en la tabla 3. El compuesto de la presente invención produjo una notable reducción de las respuestas de evasión, un resultado predictivo de la actividad antipsicótica.
20 TABLA 3 Evasión condicionada en monos ardilla
Compuesto ensayado
Dosis (mg/kg p. o. ) Número de monos que alcanzan una clasificación de 75% (o menos) de respuestas de evasión/número ensayado
Vehículo Fórmula 11 (sal HC1) Fórmula 11 (sal HC1) Fórmula 11 (sal HC1)
5 10 20 0/20 0/4 15/20 19/20
10 Ej emplo 9 Ensayo respecto a la producción de distonia agua, disquinesia aguda y disquinesia tardía
Un ensayo para predecir si una droga antipsicótica
15 potencial producirá o no movimientos involuntarios del tipo expuesto en esta descripción, tales como distonia agua y disquinesia aguda, se realiza en el mono araña sensibilizado con haloperidol y receptivo a la droga. Tales ensayos son descritos por Barany, Haggstrom and Gunne, Acta Pharmacol.
20 et Toxicol. , (1983) J. Liebman y R. Neale, Psychopharmacology,
25 -29; y B. Weiss y S.
Santelli, Science, (1978) , 200: 799-8 O 1. (Véase también una discusión de los resultados de ensayo en A. Gunne and S. Barany Psychopharmacology, (1979) , 63: 195-198) . Igualmente, las drogas antipsicóticas que se conocen por producir disquinesia tardía en pacientes esquizofrénicos, producen reacciones disquínéticas y distóncias agudas en el mono araña sensibilizado con haloperidol. La clozapina, la única droga antipsicótica para la cual no se ha registrado ningún efecto de disquinesia tardía, no produce una reacción disquinética en el mono araña sensibilizado. A monos araña sensibilizados se administraron por vía oral el compuesto de fórmula 11, clozapina, tioridazina o haloperidol. A continuación fueron observados en sus propias jaulas continuamente durante 8 horas y se anotaron las apariciones de reacciones disquinéticas. Los resultados se ofrecen en la tabla 4. El compuesto de la presente invención exhibió notablemente menos reacciones disquinéticas y distónicas en comparación con las drogas disquinéticas conocidas haloperidol o tioridazina. Además de producir menos reacciones, la intensidad de las reacciones producidas por el compuesto de la presente invención fue inferior a las producidas por tioridazina o haloperidol. Por ejemplo, a 20 mg/kg p.o. , el compuesto de la presente invención produjo reacciones en dos de 13 monos; sin embargo, una de estas reacciones fue extremadamente débil, durando solo aproximadamente 5 minutos. La reacción a 10 mg /kg fue también débil, durando solo 20 segundos aproximadamente. Por el contrario, las reacciones producidas por tioridazina o haloperidol duraron normalmente varias horas y fueron de una intensidad moderada a elevada.
TABLA 4
Reacciones disquinéticas en monos araña Sensibilizados
Compuesto Dosis Número de monos con
ensayado (mg/kg p. o. ) reacciones disquinéticas/número ensayado
Haloperidol Tioridazina Clozapina Clozapina Clozapina Clozapina Fórmula 11
(sal HCl) Fórmula 11
(sal HCl) Fórmula 11
(sal HCl) Fórmula 11
(sal HCl) Fórmula 11
(sal HCl) 1, 0 10 10 20 40 60 2, 5
40 13/13
11/13 0/1 0/13 0/11 0/5 0/13
1/13
1/13
2/13
0/4
10 Ej emplo 10
(a) 11-[4-[2-(2-hidroxietoxi)etilj-l-piperazinilj-dibenzo[b,fj [1,4jtiazepina. (Fórmula 11)
En 60 mI de n-propanol y 15 mI de N-metilpirrolidona se combinaron conjuntamente 25 rnmol de dihidrocloruro de 11piperazinildibenzo [b, fJ [1, 4J tiazepina, 150 rnmol de carbonato sódico, 1 rnmol de yoduro sódico y 27 rnmoles de 2cloroetoxietanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadieron 75 mI de acetato de etilo y la mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 250 mI) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó en vacío para dar un aceite. El aceite se disolvió en etanol y se trató con 14 rnmoles de ácido fumárico. El producto se aisló como la sal semifumarato en un rendimiento del 78%, p. f. 172-173°.
El derivado de tiazepina usado como material de partida se preparó como sigue:
(b) ll-piperazinil-dibenzo [b, f][1, 4]tiazepina
Se disolvieron 1, 7 moles de piperazina en 750 mI de tolueno caliente (50°C aproximadamente) y se añadió 11cloro-dibenzo[b, fJ [1, 4Jtiazepina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para separar hidrocloruro de piperazina y la fase orgánica se lavó varias veces con agua para separar la piperazina en exceso. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después de filtrar se separó el disolvente en vacío para dar el producto como un aceite. El aceite se disolvió en etanol y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en etanol.
La ll-piperazinil-dibenzo[b, fJ [1, 4Jtiazepina se aisló como la sal dihidrocloruro en un rendimiento del 88% aproximadamente.
(c) ll-Cloro-dibenzo[b,f] [1, 4]tiazepina
Un matraz de 2 litros y de fondo redondo, equipado con varilla agitadora magnética y condensador de reflujo con una entrada de nitrógeno, se cargó con 115 g (0, 506 mo1es) de dibenzo[b, f] [1, 4]tiazepina-11 (10-H) ona, 700 mI (7, 5 moles) de oxicloruro de fósforo y 38 g (0, 313 moles de N, Ndimetilanilina. La suspensión gris se calentó a suave reflujo empleando un manto de calentamiento. Después de 6
5 horas de calentamiento, la solución ámbar resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente (18-25°C aproximadamente) y se analizó por cromatografía de capa fina (TLC) usando placas de gel de sílice, desarrolladas con éter-hexano (1:1) y detectadas con luz ultravioleta. El análisis reveló la
10 existencia del iminocloruro deseado, Rf=0, 70, y la ausencia de lactama de partida. El oxicloruro de fósforo en exceso se separó en vacío usando un evaporador rotativo. El residuo siruposo de color marrón se disolvió en 1.500 mI de tolueno, se trató con 500
15 mI de una mezcla de hielo -agua y se agitó durante 30 minutos. La capa de tolueno se separó, se lavó dos veces con 200 mI de agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro.
Después de separar el agente de secado por filtrado se concentró en vacío usando 20 rotativo, para dar el iminocloruro en bruto amarillo claro; 115, 15 g (92, 6% rendimiento) ,
(d) Dibenzo[b, f] [1, 4]tiazepina-ll(lOH)ona.
filtración, el un evaporador como un sólido p. f. 106-108°.
Se calentó ácido polifosfórico (1, 2 moles) a 65°C y se añadió con agitación 2-(feniltio) fenilcarbamato de fenilo
(0, 16 moles) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C * 5°C Y se mantuvo a esa temperatura durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 80°C aproximadamente y se añadió
30 lentamente agua (1, 5 litros) . Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se separó por filtración con un sólido blanquecino, se lavó pulverizándolo con acetona y se secó. El rendimiento fue de 87% aproximadamente.
(e) 2-(Feniltio)fenilcarbamato de fenilo
Se disolvió 2-aminodifenilsulfuro (0, 4 moles) en tolueno (500 mI) y se enfrió a 5°C. A la solución agitada se añadió lentamente, durante 1 hora, cloroformato de fenilo
(0, 24 moles) en tolueno (50 mI) . Terminada la adición, se inició la adición simultánea de cloroformato de fenilo (0, 24 moles) en tolueno (50 mI) y de una solución acuosa de hidróxido sódico (0, 3 moles) y carbonato sódico (0, 35 moles)
(200 mI) .
Terminada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar, el tolueno se separó en vacío. La recristalización del residuo en hexano proporcionó el uretano en un rendimiento del 90% aproximadamente.
Ejemplo A
Tabletas: Cada tableta contiene: Compuesto de fórmula 11 5 Lactosa 88 mg
Estearato de magnesio 2 mg Almidón glicolato sódico 4 mg
El compuesto de fórmula 11, la lactosa y una porción del almidón glicolato sódico y la polivinilpirrolidona se mezclan en un mezclador adecuado y se añade agua hasta obtener la masa deseada para granulación. La masa obtenida puede pasarse a través de una malla de tamaño adecuado y secarse para obtener el contenido óptimo en humedad. Se añade entonces el resto del almidón glicolato sódico y estearato de magnesio y el granulado seco se pasa entonces a través de otro tamiz antes de someterse a la mezcla final y compresión para obtener tabletas cada una de ellas con un peso de 100 mg.
Ejemplo
B
Tabletas:
Cada
tableta contiene:
Compuesto
de fórmula 11 250 mg
Lactosa
122 mg
Estearato
de magnesio 4 mg
Almidón
pregelatinizado 8 mg
Almidón
glicolato sódico 16 mg
Las tabletas se formulan en la forma descrita en el ejemplo A para obtener tabletas cada una de ellas con un peso de 600 mg. El almidón pregelatinizado sustituye a la polivinilpirrolidona.
Ejemplo C
Tabletas: Cada tableta contiene: Compuesto de fórmula 11 100 mg Lactosa 84 mg Acido esteárico 4 mg Almidón pregelatinizado 4 mg Almidón (maiz) 8 mg
Las tabletas son formuladas en la forma descrita en el ejemplo A para obtener tabletas cada una de ellas con un peso de 200 mg. El ácido esteárico, el almidón pregelatinizado y el almidón (maíz) sustituyen al estearato de magnesio, poli vinilpirrolidona y el almidón glicolato sódico.

Claims (1)

  1. REIVINDICAC IONES
    la. Un compuesto de fórmula 11
    o una sal del mismo.
    2a. Un compuesto según la reivindicación la en forma de una sal aceptable farmacéuticamente. 15 3a. Un compuesto según la reivindicación la en forma de la sal hemifumarato.
    4a. Un compuesto según la reivindicación la en forma 20 de la sal hidrocloruro.
    5a. Un procedimiento para preparar un compuesto según ,la reivindicación laelegido entre
    (a) hacer reaccionar un cloruro de imina de fórmula 25 IV:
    con 1-hidroxietoxietil-piperazina; y
    (b) hacer reaccionar un tioéter de fórmula VII:
    con una piperazina de fórmula V:
    y a continuación, cuando el compuesto de fórmula 11 se obtiene como base y se requiere una sal, hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula 11 obtenido en forma de base con un ácido, para dar una sal, y, cuando el compuesto de fórmula 11 se obtiene como sal y se requiere una base, neutralizar dicho compuesto de fórmula 11 obtenido en forma de sal para dar dicha base.
    6a• Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula 11:
    o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en asociación con un vehículo o excipiente no tóxico aceptable
    farmacéuticamente.
    7a• Un compuesto de fórmula 11, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para ser usado en el tratamiento de estados psicóticos en el hombre.
    sa. El uso de un compuesto de fórmula 11, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de estados psicóticos en el hombre.
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