JPH064606B2 - ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物 - Google Patents
ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物Info
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗ドーパミン作用のために、例えば抗精神剤
または神経弛緩剤として有用な新規ジベンゾチアゼピ
ン、その製造法、ならびに抗精神作用および神経弛緩作
用を有する製薬学的組成物に関する。
または神経弛緩剤として有用な新規ジベンゾチアゼピ
ン、その製造法、ならびに抗精神作用および神経弛緩作
用を有する製薬学的組成物に関する。
従来の技術 これまで種々の適用に有用な化合物を見い出すことが試
みられてきたが、米国特許第３５３９５７３号明細書に
は、ジベンゾチアゼピンおよびジベンゾジアゼピンが選
択されており、神経弛緩−抗抑制剤または神経弛緩剤の
場合を含めて種々の医学的症状に有用であることが開示
されている。米国特許第3389139号明細書には、６塩基
置換モルフアントリジンを基礎とする化合物が神経遮断
剤、神経弛緩剤および鎮痛剤として教示されており、そ
の際選択された化合物は、精神状態を治療するのに有用
である。米国特許第４０９７５９７号明細書には、抗精
神分裂剤として有用なジベンゾジアゼピン誘導体が開示
されている。
みられてきたが、米国特許第３５３９５７３号明細書に
は、ジベンゾチアゼピンおよびジベンゾジアゼピンが選
択されており、神経弛緩−抗抑制剤または神経弛緩剤の
場合を含めて種々の医学的症状に有用であることが開示
されている。米国特許第3389139号明細書には、６塩基
置換モルフアントリジンを基礎とする化合物が神経遮断
剤、神経弛緩剤および鎮痛剤として教示されており、そ
の際選択された化合物は、精神状態を治療するのに有用
である。米国特許第４０９７５９７号明細書には、抗精
神分裂剤として有用なジベンゾジアゼピン誘導体が開示
されている。
次式Ｉ： 〔式中、Ｘは式Ia： で示されているのと同じものであることができ、但し、
Ｒは(CH2CH2O)2Ｈであることができる〕で示される化合
物は、Res.Discl.(1980)、第１９２巻：第１５８頁〜第
１５９頁に匿名で開示された。
Ｒは(CH2CH2O)2Ｈであることができる〕で示される化合
物は、Res.Discl.(1980)、第１９２巻：第１５８頁〜第
１５９頁に匿名で開示された。
しかし、抗精神剤および神経弛緩剤として使用された化
合物は、望ましくない副作用の問題をまねいた。このよ
うな副作用は、急性運動障害、急性異緊張症、運動筋肉
の無静止状態、仮性パーキンソン症候群および晩発性運
動障害(TD)を包含する。急性症候群は、通常早期徴候、
例えば急性異緊張症および運動障害に対して１〜５日間
を有し、かつ舌の突出を伴なう顔、頚または背の捻転痙
攣症、筋痙攣症および異緊張症ならびに肢の緊張性痙攣
症を包含することができる（運動障害）。晩発性運動障
害は、治療の数ケ月後または数年後に最大の危険の時を
有する。TDは、ときどき体幹および体肢を含めて口部−
顔面の運動障害、舌−顔面−頬面−頚部の異緊張症をな
す。また、TDは、唇を巻き込んだり舌打ちすること、横
に頚を動かすことおよび舌を突出させることのように
顔、舌および肢を繰り返し紋切り型に動かすことをも包
含する。抗精神剤での治療を止めると、微候は屡々数ケ
月または数年間連続する。これらの不本意の運動は、抗
精神剤治療の最も望ましくない副作用を構成し；例え
ば、TDが現われた患者の百分率は、２０％と同程度の高
さであることが種々に報告された。従って、これまで従
来の化合物で経験された副作用なしに抗ドーパミン作用
を示す化合物が必要であることは、依然としてそのまま
である。
合物は、望ましくない副作用の問題をまねいた。このよ
うな副作用は、急性運動障害、急性異緊張症、運動筋肉
の無静止状態、仮性パーキンソン症候群および晩発性運
動障害(TD)を包含する。急性症候群は、通常早期徴候、
例えば急性異緊張症および運動障害に対して１〜５日間
を有し、かつ舌の突出を伴なう顔、頚または背の捻転痙
攣症、筋痙攣症および異緊張症ならびに肢の緊張性痙攣
症を包含することができる（運動障害）。晩発性運動障
害は、治療の数ケ月後または数年後に最大の危険の時を
有する。TDは、ときどき体幹および体肢を含めて口部−
顔面の運動障害、舌−顔面−頬面−頚部の異緊張症をな
す。また、TDは、唇を巻き込んだり舌打ちすること、横
に頚を動かすことおよび舌を突出させることのように
顔、舌および肢を繰り返し紋切り型に動かすことをも包
含する。抗精神剤での治療を止めると、微候は屡々数ケ
月または数年間連続する。これらの不本意の運動は、抗
精神剤治療の最も望ましくない副作用を構成し；例え
ば、TDが現われた患者の百分率は、２０％と同程度の高
さであることが種々に報告された。従って、これまで従
来の化合物で経験された副作用なしに抗ドーパミン作用
を示す化合物が必要であることは、依然としてそのまま
である。
発明を達成するための手段 本発明の対象は、式II： で示される化合物およびその塩、例えば製薬学的に認容
性の塩である。このような化合物は、その抗ドーパミン
作用のために、例えば抗神経剤としてまたは過剰活動を
治療する場合に有用である。このような化合物は、急性
異緊張症、急性運動障害、仮性パーキンソン症候群なら
びに他の抗精神剤また神経弛緩剤を使用することから生
じうる晩発性運動障害のような副作用を惹起する滞在能
力が実質的に減少された抗精神剤として使用することが
できる点でまさに著しく重要である。
性の塩である。このような化合物は、その抗ドーパミン
作用のために、例えば抗神経剤としてまたは過剰活動を
治療する場合に有用である。このような化合物は、急性
異緊張症、急性運動障害、仮性パーキンソン症候群なら
びに他の抗精神剤また神経弛緩剤を使用することから生
じうる晩発性運動障害のような副作用を惹起する滞在能
力が実質的に減少された抗精神剤として使用することが
できる点でまさに著しく重要である。
式IIの化合物は、例えばシュムッツ(J.Schmutz)他著、
ヘルベテイカ・シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta.)第４
８巻：第３３６頁（１９６５）に記載されているように
刊行物によく知られた方法によって得ることができる式
III： で示されるラクタムを取得し、この式IIIのラクタムを
オキシ塩化燐(POCl3)で処理し、式IV： で示される塩化イミノを生成させることを含有する種々
の方法によって得ることができる。
ヘルベテイカ・シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta.)第４
８巻：第３３６頁（１９６５）に記載されているように
刊行物によく知られた方法によって得ることができる式
III： で示されるラクタムを取得し、この式IIIのラクタムを
オキシ塩化燐(POCl3)で処理し、式IV： で示される塩化イミノを生成させることを含有する種々
の方法によって得ることができる。
また、式IVの塩化イミノは、塩化チオニルまたは五塩化
燐のような他の薬剤を用いて生成させることもできる。
次に、この塩化イミノは、式Ｖ： で示される１−ヒドロキシエトキシエチルピペラジンと
反応され、式IIの化合物を生じる。
燐のような他の薬剤を用いて生成させることもできる。
次に、この塩化イミノは、式Ｖ： で示される１−ヒドロキシエトキシエチルピペラジンと
反応され、式IIの化合物を生じる。
また、例えば、式IIIのラクタムを五硫化燐または２，
４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフエタン−２，４−ジスルフィド（アル
ドリッヒ(Aldrich)から得られたロウエッソン試薬(Lawe
sson Reagent)）のようなポリ硫黄化合物と反応させる
ことによって、式IIIのラクタムを、式VI： で示されるチオラクタムに変えることができる。
４−ビス（４−メトキシフエニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジホスフエタン−２，４−ジスルフィド（アル
ドリッヒ(Aldrich)から得られたロウエッソン試薬(Lawe
sson Reagent)）のようなポリ硫黄化合物と反応させる
ことによって、式IIIのラクタムを、式VI： で示されるチオラクタムに変えることができる。
次に、この式VIのラクタムは、式VII： 〔式中、R1はS-R1が離脱基であるように選択され、例え
ばR1はアルキルヨージド、例えば沃化メチルでアルキル
化することによって（１〜３Ｃ）アルキル基、例えばメ
チル基であることができる〕で示されるチオエーテルに
変えることができる。次に、式Ｖのピペラジンは、この
式VIIのチオエーテルと反応され、式IIの化合物を生じ
る。
ばR1はアルキルヨージド、例えば沃化メチルでアルキル
化することによって（１〜３Ｃ）アルキル基、例えばメ
チル基であることができる〕で示されるチオエーテルに
変えることができる。次に、式Ｖのピペラジンは、この
式VIIのチオエーテルと反応され、式IIの化合物を生じ
る。
式IIの化合物を製造するための好ましい方法は次のとお
りである。式XII： で示される化合物は、式XIII： ZCH2CH2OCH2CH2OHXIII 〔式中、Ｚはアニオンとして除去することができる原子
または基である〕で示される化合物と反応され、その後
に式IIの化合物を塩基として得かつ塩を必要とする場合
には、塩基の形で得られた式IIの化合物を酸と反応さ
せ、塩を生じしめ、式IIの化合物を塩として得かつ塩基
を必要とする場合には、塩の形で得られた式IIの化合物
を中和させ、塩基を生ぜしめる。
りである。式XII： で示される化合物は、式XIII： ZCH2CH2OCH2CH2OHXIII 〔式中、Ｚはアニオンとして除去することができる原子
または基である〕で示される化合物と反応され、その後
に式IIの化合物を塩基として得かつ塩を必要とする場合
には、塩基の形で得られた式IIの化合物を酸と反応さ
せ、塩を生じしめ、式IIの化合物を塩として得かつ塩基
を必要とする場合には、塩の形で得られた式IIの化合物
を中和させ、塩基を生ぜしめる。
Ｚがメシロキシ基またはトシロキシ基を表わすような式
XIIIの化合物は有利に使用されるが、好ましくはＺはハ
ロゲン原子である。最も好ましくは、Ｚは塩素原子を表
わす。
XIIIの化合物は有利に使用されるが、好ましくはＺはハ
ロゲン原子である。最も好ましくは、Ｚは塩素原子を表
わす。
反応は、溶剤、好ましくは極性有機溶剤、特にアルコー
ル、殊に（１〜６Ｃ）アルカノール、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノ
ール、ヘキサノールおよびこれらの異性体、殊にｎ−プ
ロパノールの存在で有利に実施される。他の有利な溶剤
は、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロ
リドンのような非極性溶剤を包含する。必要に応じて、
極性有機溶剤と、非極性溶剤との適当な混合物を使用す
ることもできる。
ル、殊に（１〜６Ｃ）アルカノール、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノ
ール、ヘキサノールおよびこれらの異性体、殊にｎ−プ
ロパノールの存在で有利に実施される。他の有利な溶剤
は、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロ
リドンのような非極性溶剤を包含する。必要に応じて、
極性有機溶剤と、非極性溶剤との適当な混合物を使用す
ることもできる。
必要に応じて、式XIIの化合物は、塩の形で使用するこ
とができるが、このような塩を使用する場合には、塩を
式XIIIの化合物との反応前に例えばその場で中和するこ
とによって中和させ、相当する遊離塩基を生じさせる。
このような中和は、塩基性物質、特にアルカリ金属炭酸
塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、殊に炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムの存在で有利に行なわれる。
とができるが、このような塩を使用する場合には、塩を
式XIIIの化合物との反応前に例えばその場で中和するこ
とによって中和させ、相当する遊離塩基を生じさせる。
このような中和は、塩基性物質、特にアルカリ金属炭酸
塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、殊に炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムの存在で有利に行なわれる。
付加的にアルカリ金属ハロゲン化物は、有利に触媒量
で、場合によっては反応混合物に添加することができ
る。好ましいアルカリ金属ハロゲン化物は沃化ナトリウ
ムである。この添加を行なうことにより、式XIII中のＺ
はハロゲン、特に沃素に変換され、それによって式XII
の化合物と、式XIIIの化合物との反応は促進されること
ができる。
で、場合によっては反応混合物に添加することができ
る。好ましいアルカリ金属ハロゲン化物は沃化ナトリウ
ムである。この添加を行なうことにより、式XIII中のＺ
はハロゲン、特に沃素に変換され、それによって式XII
の化合物と、式XIIIの化合物との反応は促進されること
ができる。
反応は、環境温度または高められた温度、特に環境温度
と、反応混合物の還流温度との間の温度、殊に還流温度
で有利に実施され、かつ延長された時間の間、特に１５
〜３０時間、殊に約２４時間有利に実施される。
と、反応混合物の還流温度との間の温度、殊に還流温度
で有利に実施され、かつ延長された時間の間、特に１５
〜３０時間、殊に約２４時間有利に実施される。
本発明方法により得られた式IIの化合物の塩は、特に製
薬学的に認容性の塩であるが、他の塩を得ることもでき
る。このような他の塩は、例えば式IIの化合物およびそ
の製薬学的に認容性の塩の製造に使用することができ
る。有利な塩は、刊行物に知られているような製薬学的
に認容性の塩から選択することができる。この塩は、例
えば式IIの化合物を、例えば塩酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、燐酸、メタンスルホン酸および硫酸のよ
うな有利な酸と反応させることによって得ることができ
る。好ましい塩は、ヘミフマル酸塩である。
薬学的に認容性の塩であるが、他の塩を得ることもでき
る。このような他の塩は、例えば式IIの化合物およびそ
の製薬学的に認容性の塩の製造に使用することができ
る。有利な塩は、刊行物に知られているような製薬学的
に認容性の塩から選択することができる。この塩は、例
えば式IIの化合物を、例えば塩酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、燐酸、メタンスルホン酸および硫酸のよ
うな有利な酸と反応させることによって得ることができ
る。好ましい塩は、ヘミフマル酸塩である。
式XIIの化合物は、式XIV： 〔式中、置換基Ｙはアニオンとして除去することができ
る原子または基を表わす〕で示される１１−置換−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンをピペラジンと反
応させることによって有利に得られる。例えば、Ｙがア
ルコキシ基、アルキルチオ基またはスルホネート基を表
わすような式XIVの化合物を使用することができる。す
なわち、Ｙは、例えば（１〜６Ｃ）−アルコキシ基、特
にメトキシ基もしくはエトキシ基を表わすことができる
か、または（１〜６Ｃ）−アルキルチオ基、特にメチル
チオ基もしくはエチルチオ基を表わすことができるか、
或いはＹは、トシロキシ基を表わすことができる。好ま
しくは、Ｙはハロゲン原子、例えば臭素原子、殊に塩素
原子を表わす。反応は、環境温度または高められた温
度、特に環境温度と、反応混合物の還流温度との間、殊
に還流温度で有利に実施され、かつ不活性有機溶剤、特
に例えばキシレンまたはトルエンのような芳香族炭化水
素溶剤の存在で有利に実施される。反応は、２〜１５時
間、特に３〜１０時間、殊に約５時間有利に実施され
る。
る原子または基を表わす〕で示される１１−置換−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンをピペラジンと反
応させることによって有利に得られる。例えば、Ｙがア
ルコキシ基、アルキルチオ基またはスルホネート基を表
わすような式XIVの化合物を使用することができる。す
なわち、Ｙは、例えば（１〜６Ｃ）−アルコキシ基、特
にメトキシ基もしくはエトキシ基を表わすことができる
か、または（１〜６Ｃ）−アルキルチオ基、特にメチル
チオ基もしくはエチルチオ基を表わすことができるか、
或いはＹは、トシロキシ基を表わすことができる。好ま
しくは、Ｙはハロゲン原子、例えば臭素原子、殊に塩素
原子を表わす。反応は、環境温度または高められた温
度、特に環境温度と、反応混合物の還流温度との間、殊
に還流温度で有利に実施され、かつ不活性有機溶剤、特
に例えばキシレンまたはトルエンのような芳香族炭化水
素溶剤の存在で有利に実施される。反応は、２〜１５時
間、特に３〜１０時間、殊に約５時間有利に実施され
る。
式XIVの化合物は、例えば刊行物に知られたものと同様
の方法によって得ることができるかまたはＹがハロゲン
原子を表わす場合には、式XV： で示されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕−チアゼピン
−１１（１０−Ｈ）オンを、ハロゲン化剤、特に燐ペン
タハロゲン化物または燐オキシハロゲン化物(POHal3)と
反応させることによって有利に得ることができる。上記
ハロゲ化物は、例えば塩素または臭素、殊に塩素から選
択される、Ｙが塩素原子を表わすような式XIVの化合物
を得ることが望まれる場合には、好ましいハロゲン化剤
は、オキシ塩化燐(POCl3)である。Ｙが臭素原子を表わ
すような式XIVの化合物を得ることが望まれる場合に
は、好ましいハロゲン化剤は、五臭化燐である。反応
は、Ｎ，Ｎ−ジ置換アニリン、特にＮ，Ｎ−（ジ〔１〜
６Ｃ〕−アルキル）置換アニリン、殊にＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリンの存在で有利に実施することができる。反応
は、高められた温度、特に反応混合物の還流温度で、有
利に３〜１５時間、特に４〜１０時間、殊に６時間有利
に行なわれる。
の方法によって得ることができるかまたはＹがハロゲン
原子を表わす場合には、式XV： で示されるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕−チアゼピン
−１１（１０−Ｈ）オンを、ハロゲン化剤、特に燐ペン
タハロゲン化物または燐オキシハロゲン化物(POHal3)と
反応させることによって有利に得ることができる。上記
ハロゲ化物は、例えば塩素または臭素、殊に塩素から選
択される、Ｙが塩素原子を表わすような式XIVの化合物
を得ることが望まれる場合には、好ましいハロゲン化剤
は、オキシ塩化燐(POCl3)である。Ｙが臭素原子を表わ
すような式XIVの化合物を得ることが望まれる場合に
は、好ましいハロゲン化剤は、五臭化燐である。反応
は、Ｎ，Ｎ−ジ置換アニリン、特にＮ，Ｎ−（ジ〔１〜
６Ｃ〕−アルキル）置換アニリン、殊にＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリンの存在で有利に実施することができる。反応
は、高められた温度、特に反応混合物の還流温度で、有
利に３〜１５時間、特に４〜１０時間、殊に６時間有利
に行なわれる。
式XVの化合物は、例えば刊行物に知られた方法により、
例えばシュムッツェ(J.Schmutze)他著、ヘルベテイカ・
シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta.)、第４８巻：第３３
６頁（１９６５）により開示された方法によって得るこ
とができる。好ましくは、式XVの化合物は、式XVI、XVI
I、XVIII： 〔上記式中、Phはフエニル基を表わし、OR10およびOR11
はアニオンとして除去することができる原子または基を
表わす〕で示される化合物から選択された化合物を環化
し、その後に式XVの化合物を形成させることによって得
られる。環化は、酸性条件下で、特に硫黄または燐の
酸、例えば濃硫酸または殊にポリ燐酸の存在で有利に行
なわれる。反応は、高められた温度、特に６０℃〜１２
０℃の温度、殊に９５℃〜１０５℃で、有利に約４〜８
時間、特に約６時間有利に実施される。
例えばシュムッツェ(J.Schmutze)他著、ヘルベテイカ・
シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta.)、第４８巻：第３３
６頁（１９６５）により開示された方法によって得るこ
とができる。好ましくは、式XVの化合物は、式XVI、XVI
I、XVIII： 〔上記式中、Phはフエニル基を表わし、OR10およびOR11
はアニオンとして除去することができる原子または基を
表わす〕で示される化合物から選択された化合物を環化
し、その後に式XVの化合物を形成させることによって得
られる。環化は、酸性条件下で、特に硫黄または燐の
酸、例えば濃硫酸または殊にポリ燐酸の存在で有利に行
なわれる。反応は、高められた温度、特に６０℃〜１２
０℃の温度、殊に９５℃〜１０５℃で、有利に約４〜８
時間、特に約６時間有利に実施される。
式XVIIおよびXVIIIの化合物の場合、Ｒ１０およびＲ
１１は、例えば水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基また
は場合によっては置換されたフエニル基を表わすことが
できる。Ｒ１０は、特にメチル基またはエチル基を表わ
し、Ｒ１１は、特にメチル基、エチル基またはフエニル
基、殊にフエニル基を表わす。
１１は、例えば水素原子、（１〜６Ｃ）アルキル基また
は場合によっては置換されたフエニル基を表わすことが
できる。Ｒ１０は、特にメチル基またはエチル基を表わ
し、Ｒ１１は、特にメチル基、エチル基またはフエニル
基、殊にフエニル基を表わす。
式XVIIIの化合物は、例えば２−アミノジフエニルスル
フィドおよびフエニルクロルホルメートを反応させるこ
とによって得ることができる。
フィドおよびフエニルクロルホルメートを反応させるこ
とによって得ることができる。
本発明による新規化合物は、中枢神経系抑制剤であり、
かつ例えばマウス、ネコ、ラット、イヌおよび他の哺乳
動物種において過剰活量状態の軽減のためにトランキラ
イザーとして使用することができ、付加的にヒトの精神
状態の管理のためにクロルプロマジンと同様に使用する
ことができる。このために、式IIの化合物またはその非
毒性の生理的に認容性の酸付加塩は、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、注射液等のような常用の投与形で経口的または
腸管外的に投与させることができる。哺乳動物において
本発明による化合物の体重１kgあたりのmgでの用量は、
動物の大きさに応じて、特に脳の重量／体重の比に対し
て変動する。一般に、イヌのような小型の動物に対する
高いmg／kg用量は、成人のヒトの場合の低いmg／kg用量
と同じ作用を有する。式IIの化合物の最小有効用量は、
哺乳動物に対して１日につき体重１kgあたり少なくとも
約1.0mgであり、例えばイヌのような小型の哺乳動物に
対する最大用量は、１日につき約200mg／kgである。ヒ
トには、１日につき約1.0〜４０mg／kgの用量が有効で
あり、例えば平均的なヒトの体重５０kgには、約５０〜
２０００mg／日の用量が有効である。投与量は、１日１
回かまたは用量を分けて、例えば１日２〜４回の用量で
与えることができ、かつこのような投与量は、特殊な化
合物の活量の持続濃度および最大濃度に依存する。用量
は、例えば米国特許第３７５５３４０号明細書の記載の
ように認容された製薬学的実施によって挙げられたよう
な常用の賦形剤、補助剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香
味料等の投与量を単位用量あたり約２５〜５００mg調合
させることによって経口的または腸管外的投与形で常法
で調整することができる。本発明による化合物は、前記
のように式IIの化合物からなる製薬学的組成に使用する
ことができるか或いは１種類またはそれ以上の公知の薬
剤を含有させることができるか、または１種類またはそ
れ以上の公知の薬剤と一緒に投与させることができる。
かつ例えばマウス、ネコ、ラット、イヌおよび他の哺乳
動物種において過剰活量状態の軽減のためにトランキラ
イザーとして使用することができ、付加的にヒトの精神
状態の管理のためにクロルプロマジンと同様に使用する
ことができる。このために、式IIの化合物またはその非
毒性の生理的に認容性の酸付加塩は、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、注射液等のような常用の投与形で経口的または
腸管外的に投与させることができる。哺乳動物において
本発明による化合物の体重１kgあたりのmgでの用量は、
動物の大きさに応じて、特に脳の重量／体重の比に対し
て変動する。一般に、イヌのような小型の動物に対する
高いmg／kg用量は、成人のヒトの場合の低いmg／kg用量
と同じ作用を有する。式IIの化合物の最小有効用量は、
哺乳動物に対して１日につき体重１kgあたり少なくとも
約1.0mgであり、例えばイヌのような小型の哺乳動物に
対する最大用量は、１日につき約200mg／kgである。ヒ
トには、１日につき約1.0〜４０mg／kgの用量が有効で
あり、例えば平均的なヒトの体重５０kgには、約５０〜
２０００mg／日の用量が有効である。投与量は、１日１
回かまたは用量を分けて、例えば１日２〜４回の用量で
与えることができ、かつこのような投与量は、特殊な化
合物の活量の持続濃度および最大濃度に依存する。用量
は、例えば米国特許第３７５５３４０号明細書の記載の
ように認容された製薬学的実施によって挙げられたよう
な常用の賦形剤、補助剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香
味料等の投与量を単位用量あたり約２５〜５００mg調合
させることによって経口的または腸管外的投与形で常法
で調整することができる。本発明による化合物は、前記
のように式IIの化合物からなる製薬学的組成に使用する
ことができるか或いは１種類またはそれ以上の公知の薬
剤を含有させることができるか、または１種類またはそ
れ以上の公知の薬剤と一緒に投与させることができる。
本願発明による化合物を含有する抗精神作用および神経
弛緩作用を有する製薬学的組成物の急性毒性データは、
次の通りてある。
弛緩作用を有する製薬学的組成物の急性毒性データは、
次の通りてある。
種（血統） 投与方法 大体のLD50(mg/
kg)マウス (Swiss-Webster) 経口的 ＞500マウス (Swiss-Webster) 腹腔内 ＞100ラット (Sprague-Dawley) 経口的 ＞500ラット (Sprague-Dawley) 腹腔内 ＞100イヌ (Beagle) 経口的 ＞75 実施例 次に、本発明を実施例につき詳説にする。
kg)マウス (Swiss-Webster) 経口的 ＞500マウス (Swiss-Webster) 腹腔内 ＞100ラット (Sprague-Dawley) 経口的 ＞500ラット (Sprague-Dawley) 腹腔内 ＞100イヌ (Beagle) 経口的 ＞75 実施例 次に、本発明を実施例につき詳説にする。
例 １ １１−（４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル〕−１−ピペラジニル〕ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン （式II） 電磁撹拌棒および窒素入口管を有する還流冷却器をを備
えた２の丸底フラスコにジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オン115.0グラム
（ｇ）（0.506モル）（シュムッツェ(J.Schmutze)他
著、ヘルベテイカ・シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta)、
第４８巻：第３３６頁（１９６５年）により開示された
方法によって得られた）、オキシ塩化燐７００ｍ（7.
5モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン38.0ｇ（0.313
モル）を装入した。灰色の懸濁液を加熱ジャケットを使
用することにより温和に還流温度に加熱した。加熱して
から６時間後、生じるコハク色の溶液を室温に冷却させ
（約１８℃〜２５℃から）、薄層クロマトグラフィー(T
LC)によって、エーテル−ヘキサン（１：１）で展開さ
れかつ紫外線で検知されたシリカゲル板を使用して分析
した。分析により、所望の塩化イミノ、Rf＝0.70が明ら
かとなり、かつ出発ラクタムは不在であることが明らか
となった。
ル〕−１−ピペラジニル〕ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン （式II） 電磁撹拌棒および窒素入口管を有する還流冷却器をを備
えた２の丸底フラスコにジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オン115.0グラム
（ｇ）（0.506モル）（シュムッツェ(J.Schmutze)他
著、ヘルベテイカ・シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta)、
第４８巻：第３３６頁（１９６５年）により開示された
方法によって得られた）、オキシ塩化燐７００ｍ（7.
5モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン38.0ｇ（0.313
モル）を装入した。灰色の懸濁液を加熱ジャケットを使
用することにより温和に還流温度に加熱した。加熱して
から６時間後、生じるコハク色の溶液を室温に冷却させ
（約１８℃〜２５℃から）、薄層クロマトグラフィー(T
LC)によって、エーテル−ヘキサン（１：１）で展開さ
れかつ紫外線で検知されたシリカゲル板を使用して分析
した。分析により、所望の塩化イミノ、Rf＝0.70が明ら
かとなり、かつ出発ラクタムは不在であることが明らか
となった。
過剰のオキシ塩化燐を真空中で回転蒸発器を使用して除
去した。褐色のシロップ状残滓をトルエン１５００ミリ
リットル（ｍ）に溶解し、この溶液を氷水混合物５０
０ｍで処理し、かつ３０分間撹拌させた。トルエン層
を分離し、２回水２００ｍで洗浄し、かつ無水硫酸マ
クネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去した
後、瀘液を真空中で回転蒸発器を使用して濃縮し、粗製
塩化イミノを明黄色の固体： 115.15ｇ（収率92.6％）；融点１０６℃〜１０８℃とし
て生じた。
去した。褐色のシロップ状残滓をトルエン１５００ミリ
リットル（ｍ）に溶解し、この溶液を氷水混合物５０
０ｍで処理し、かつ３０分間撹拌させた。トルエン層
を分離し、２回水２００ｍで洗浄し、かつ無水硫酸マ
クネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去した
後、瀘液を真空中で回転蒸発器を使用して濃縮し、粗製
塩化イミノを明黄色の固体： 115.15ｇ（収率92.6％）；融点１０６℃〜１０８℃とし
て生じた。
上記塩化イミノ114.0ｇ（0.464モル）、およびキシレン
１０００ｍを、機械的撹拌機、窒素入口管を有する還
流冷却器および加熱ジャケットを備えた３の３つ口丸
底フラスコ中に装入した。生じた黄色の溶液を１−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン161.7ｇ（0.9
28モル）で処理し、キシレン２００ｍで洗浄した。こ
の反応混合物を温和な還流下に３０分間加熱し、その間
に褐色の油の分離を開始した。反応混合物を室温に冷却
した。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析（シリカゲ
ル、メタノール：塩化メチレン（１：９）、紫外線およ
び沃素検知）により、塩化イミノが完全に消費されかつ
Rf＝（約）0.5を有する所望の生成物が存在することが
示された。この混合物を１規定（１Ｎ）の水酸化ナトリ
ウム７００ｍおよびジエチルエーテル７００ｍで処
理した。層を分離し、水相を１回ジエチルエーテル５０
０ｍで抽出した。合せたエーテル抽出液を１Ｎ塩酸４
００ｍで処理した。酸性抽出液を固体の炭酸ナトリウ
ムで少量ずつ処理し、褐色の油を生じ、この油を４回塩
化メチレン４００ｍで抽出した。これらの塩化メチレ
ン抽出液を合せ、かつ無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過によって除去し、瀘液を真空中で回転
蒸発器を使用して濃縮し、粗製生成物を粘稠なコハク色
の油、194.5ｇとして生じ、これをフラッシュクロマト
グラフィーによって次のようにして精製した： 塩化メチレンの最小量中の粗製生成物を塩化メチレン中
に包装されたシリカゲルの約8.89cm（3.5インチ）×約5
0.8cm（２０インチ）のカラムに塗布した。このカラム
を窒素圧下に塩化メチレンそれぞれ４の分量、ならび
に２％、４％および６％のメタノール：塩化メチレン
（それぞれ２：９８、４：９６、６：９４）で溶離さ
せ、画分２５０ｍを捕集した。これらの画分をTLC
（下記の条件下）によって監視した。目的生成物の溶離
を４％メタノール：塩化メチレン（４：９６）で開始さ
せた。純粋な画分を結合させかつ溶剤を真空中で除去す
ることにより、目的生成物138.7ｇ（収率77.7％）が生
じた。シリカゲル、メタノール：塩化メチレン（１：
９）を使用することにより紫外線（ｕ．ｖ．）および沃
素の検知でのTLCにより、１つの化合物が示された；Rf
＝0.5。
１０００ｍを、機械的撹拌機、窒素入口管を有する還
流冷却器および加熱ジャケットを備えた３の３つ口丸
底フラスコ中に装入した。生じた黄色の溶液を１−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン161.7ｇ（0.9
28モル）で処理し、キシレン２００ｍで洗浄した。こ
の反応混合物を温和な還流下に３０分間加熱し、その間
に褐色の油の分離を開始した。反応混合物を室温に冷却
した。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析（シリカゲ
ル、メタノール：塩化メチレン（１：９）、紫外線およ
び沃素検知）により、塩化イミノが完全に消費されかつ
Rf＝（約）0.5を有する所望の生成物が存在することが
示された。この混合物を１規定（１Ｎ）の水酸化ナトリ
ウム７００ｍおよびジエチルエーテル７００ｍで処
理した。層を分離し、水相を１回ジエチルエーテル５０
０ｍで抽出した。合せたエーテル抽出液を１Ｎ塩酸４
００ｍで処理した。酸性抽出液を固体の炭酸ナトリウ
ムで少量ずつ処理し、褐色の油を生じ、この油を４回塩
化メチレン４００ｍで抽出した。これらの塩化メチレ
ン抽出液を合せ、かつ無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過によって除去し、瀘液を真空中で回転
蒸発器を使用して濃縮し、粗製生成物を粘稠なコハク色
の油、194.5ｇとして生じ、これをフラッシュクロマト
グラフィーによって次のようにして精製した： 塩化メチレンの最小量中の粗製生成物を塩化メチレン中
に包装されたシリカゲルの約8.89cm（3.5インチ）×約5
0.8cm（２０インチ）のカラムに塗布した。このカラム
を窒素圧下に塩化メチレンそれぞれ４の分量、ならび
に２％、４％および６％のメタノール：塩化メチレン
（それぞれ２：９８、４：９６、６：９４）で溶離さ
せ、画分２５０ｍを捕集した。これらの画分をTLC
（下記の条件下）によって監視した。目的生成物の溶離
を４％メタノール：塩化メチレン（４：９６）で開始さ
せた。純粋な画分を結合させかつ溶剤を真空中で除去す
ることにより、目的生成物138.7ｇ（収率77.7％）が生
じた。シリカゲル、メタノール：塩化メチレン（１：
９）を使用することにより紫外線（ｕ．ｖ．）および沃
素の検知でのTLCにより、１つの化合物が示された；Rf
＝0.5。
分析結果：C21H25N3O2S 計算値：Ｃ65.77；Ｈ6.57；Ｎ10.75 実測値：Ｃ65.25；Ｈ6.52；Ｎ10.62 例 ２ １１−（４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル〕−１−ピペラジニル〕ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン、塩酸塩 例１の方法によって得られた生成物の一部、10.0ｇ（２
６ミリモル（m mol））をエタノール４０ｍに溶解
し、この溶液を飽和エタノール性塩化水素溶液３０ｍ
で処理し、かつ混濁が起こるまで（約２０分間）撹拌し
た。次に、不均質溶液を撹拌しながらジエチルエーテル
５００ｍに添加した。生じる白色の結晶塩を濾過によ
って捕集し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥ピス
トル中で還流エタノール上で真空乾燥し、目的化合物1
0.7ｇ（融点２１８℃〜２１９℃）を生じた。
ル〕−１−ピペラジニル〕ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン、塩酸塩 例１の方法によって得られた生成物の一部、10.0ｇ（２
６ミリモル（m mol））をエタノール４０ｍに溶解
し、この溶液を飽和エタノール性塩化水素溶液３０ｍ
で処理し、かつ混濁が起こるまで（約２０分間）撹拌し
た。次に、不均質溶液を撹拌しながらジエチルエーテル
５００ｍに添加した。生じる白色の結晶塩を濾過によ
って捕集し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥ピス
トル中で還流エタノール上で真空乾燥し、目的化合物1
0.7ｇ（融点２１８℃〜２１９℃）を生じた。
分析結果：C21H25N3O2S. 2HCl 計算値：Ｃ55.26；Ｈ5.96；Ｎ9.20 実測値：Ｃ55.17；Ｈ6.00；Ｎ9.07 例 ３ １１−（４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル〕−１−ピペラジニル〕ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン、マレイン酸塩 例１の方法よって得られた生成物の一部、3.6ｇ（9.38m
mol）をエタノール２５ｍに溶解し、この溶液をマレ
イン酸1.08ｇ(9.38mmol)で処理した。この混合物を撹拌
しながら溶液が完成されるまで加熱し、室温に冷却させ
た。ジエチルエーテルを添加することにより沈澱物を生
じ、この沈澱物を濾過によって捕集し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、かつ真空ピストル中で還流エタノールで真
空乾燥し、目的化合物4.2ｇ（融点１２９℃〜１３０
℃）を生じた。
ル〕−１−ピペラジニル〕ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン、マレイン酸塩 例１の方法よって得られた生成物の一部、3.6ｇ（9.38m
mol）をエタノール２５ｍに溶解し、この溶液をマレ
イン酸1.08ｇ(9.38mmol)で処理した。この混合物を撹拌
しながら溶液が完成されるまで加熱し、室温に冷却させ
た。ジエチルエーテルを添加することにより沈澱物を生
じ、この沈澱物を濾過によって捕集し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、かつ真空ピストル中で還流エタノールで真
空乾燥し、目的化合物4.2ｇ（融点１２９℃〜１３０
℃）を生じた。
分析結果：C21H25N3O2S.C4H4O4 計算値：Ｃ60.10；Ｈ5.85；Ｎ8.41 実測値：Ｃ60.08；Ｈ5.80；Ｎ8.36 例 ４ １１−（４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル〕−１−ピペラジニル〕ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン、ヘミフマレート 例１の方法よって得られた生成物の一部、2.1ｇ（5.47m
mol）をエタノール２０ｍに溶解し、この溶液をフマ
ル酸0.67ｇ(5.7mmol)で処理した。加熱下に溶液を数分
間で完成させ、その後に塩の結晶を開始させた。室温で
１時間後、生じた固体を濾過によって捕集し、かつ乾燥
ピストル中で還流エタノール上で真空乾燥し、目的化合
物2.4ｇ（融点１７２℃〜１７３℃）を生じた。
ル〕−１−ピペラジニル〕ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン、ヘミフマレート 例１の方法よって得られた生成物の一部、2.1ｇ（5.47m
mol）をエタノール２０ｍに溶解し、この溶液をフマ
ル酸0.67ｇ(5.7mmol)で処理した。加熱下に溶液を数分
間で完成させ、その後に塩の結晶を開始させた。室温で
１時間後、生じた固体を濾過によって捕集し、かつ乾燥
ピストル中で還流エタノール上で真空乾燥し、目的化合
物2.4ｇ（融点１７２℃〜１７３℃）を生じた。
分析結果：C21H25N3O2S.O. 5C4H4O4 計算値：Ｃ62.57；Ｈ6.16；Ｎ9.51 実測値：Ｃ62.15；Ｈ6.19；Ｎ9.25 例５〜８ 複数の試験により、化合物が抗ド−パミン作用を示しお
よび／または哺乳動物の場合に抗精神作用を予測できる
ことが認められる。これらの試験には、塩の形の式IIの
化合物（例えば、例２に記載したような）が使用され
た。全ての投与量は、表中に遊離塩基として表わされて
いる。
よび／または哺乳動物の場合に抗精神作用を予測できる
ことが認められる。これらの試験には、塩の形の式IIの
化合物（例えば、例２に記載したような）が使用され
た。全ての投与量は、表中に遊離塩基として表わされて
いる。
例 ５ マウスの場合のアポモルフィン誘発された登はん運動 この試験は、サ−(Ther)およびシュラム(Schramm)〔Arc
h.int.Pharmacodyn.、第１３８巻：第３０２頁（１９６
２）；ピューク(Peuch)、サイモン(Simon)およびボアッ
シュール(Boissier)、Eur.J.Pharm.、第５０巻：第２９
１頁（１９７８）〕によって記載された。アポモルフィ
ン（ドーパミン働筋）の適当な用量が投与されたマウス
は、檻または他の適当な構造体の壁面を昇り、頂上また
は頂上付近で２０〜３０分間留まっている。他面、未処
理のマウスは、時折昇り、降りたりしている。アポモル
フィンで処理したマウスの大げさな登はん運動は、ドー
パミン封鎖剤で前処理することによって拮抗させること
ができる。それ故に、マウスのアポモルフイン誘発され
た登はん運動の拮抗作用は、薬剤の潜在的ドーパミン封
鎖作用を表わす。ドーパミン封鎖剤は、典型的に抗精神
剤であるので、試験で考慮することにより、薬剤の潜在
的抗精神作用が証明される。賦形剤それ自体〔ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(HPMC)0.5w/n%、ポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（トゥイ
ーン(Tween)８０）0.1w/n%、および蒸留水〕または本発
明による試験化合物と一緒の賦形剤を２０匹のマウスに
段階的な用量で経口投与した。３０分後、アポモルフィ
ンHClを1.25mg／kgで皮下投与し、マウスをマウスが昇
ることができる２８本の水平方向の棧を有する檻中に入
れた。３０分後、マウスを登はん運動に対して記録し
た。登はん運動の点数は、マウスがアポモルフィン処理
の１３〜１４分後に１分間の間に最上の棧と最下の棧と
に登った平均回数である。２４時間係留したマウスの場
合の結果は、第１表に表わされている。本発明による化
合物は、登はん運動に拮抗し、抗精神作用を予測できる
ことを生じた。
h.int.Pharmacodyn.、第１３８巻：第３０２頁（１９６
２）；ピューク(Peuch)、サイモン(Simon)およびボアッ
シュール(Boissier)、Eur.J.Pharm.、第５０巻：第２９
１頁（１９７８）〕によって記載された。アポモルフィ
ン（ドーパミン働筋）の適当な用量が投与されたマウス
は、檻または他の適当な構造体の壁面を昇り、頂上また
は頂上付近で２０〜３０分間留まっている。他面、未処
理のマウスは、時折昇り、降りたりしている。アポモル
フィンで処理したマウスの大げさな登はん運動は、ドー
パミン封鎖剤で前処理することによって拮抗させること
ができる。それ故に、マウスのアポモルフイン誘発され
た登はん運動の拮抗作用は、薬剤の潜在的ドーパミン封
鎖作用を表わす。ドーパミン封鎖剤は、典型的に抗精神
剤であるので、試験で考慮することにより、薬剤の潜在
的抗精神作用が証明される。賦形剤それ自体〔ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(HPMC)0.5w/n%、ポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（トゥイ
ーン(Tween)８０）0.1w/n%、および蒸留水〕または本発
明による試験化合物と一緒の賦形剤を２０匹のマウスに
段階的な用量で経口投与した。３０分後、アポモルフィ
ンHClを1.25mg／kgで皮下投与し、マウスをマウスが昇
ることができる２８本の水平方向の棧を有する檻中に入
れた。３０分後、マウスを登はん運動に対して記録し
た。登はん運動の点数は、マウスがアポモルフィン処理
の１３〜１４分後に１分間の間に最上の棧と最下の棧と
に登った平均回数である。２４時間係留したマウスの場
合の結果は、第１表に表わされている。本発明による化
合物は、登はん運動に拮抗し、抗精神作用を予測できる
ことを生じた。
例 ６ ラットの場合のアポモルフィン誘発された過剰活量の拮
抗作用 この試験は、スワードロウ(Swerdlow)およびクーブ(Koo
b)〔Pharmacol.Biochem.and Behav.、第２３巻：第３０
３頁（１９８５）〕によって記載された。適度な用量で
アンフエタミンが投与されたラットは、過剰活量にな
る。過剰活量は、数時間負荷することができ、かつ種々
の方法で、例えばラットが長い細道の１端から他端まで
歩行する回数を計数することによって測定することがで
きる。アンフエタミン誘発された過剰活量に対する生理
的基礎は、脳中のドーパミンの過剰量を放出することで
あると考えられている。アンフエタミン処理したラット
の過剰活量は、ドーパミン封鎖剤での前処理によって拮
抗（阻止）させることができる。それ故に、ラットのア
ンフエタミン誘発された過剰活量の拮抗作用は、薬剤の
潜在的ドーパミン封鎖剤作用および潜在的抗精神作用を
表わす。HCl塩または賦形剤（賦形剤は例５に定義され
ている）としての本発明による化合物を２０匹のラット
に経口投与し、次に腹腔内に注射する。活量（長い細道
での前後の歩行）を２時間記録した。活量の点数は第２
表に表わされている。本発明による化合物は、過剰活量
を拮抗させ、抗神経作用を予測できることを生じる。
抗作用 この試験は、スワードロウ(Swerdlow)およびクーブ(Koo
b)〔Pharmacol.Biochem.and Behav.、第２３巻：第３０
３頁（１９８５）〕によって記載された。適度な用量で
アンフエタミンが投与されたラットは、過剰活量にな
る。過剰活量は、数時間負荷することができ、かつ種々
の方法で、例えばラットが長い細道の１端から他端まで
歩行する回数を計数することによって測定することがで
きる。アンフエタミン誘発された過剰活量に対する生理
的基礎は、脳中のドーパミンの過剰量を放出することで
あると考えられている。アンフエタミン処理したラット
の過剰活量は、ドーパミン封鎖剤での前処理によって拮
抗（阻止）させることができる。それ故に、ラットのア
ンフエタミン誘発された過剰活量の拮抗作用は、薬剤の
潜在的ドーパミン封鎖剤作用および潜在的抗精神作用を
表わす。HCl塩または賦形剤（賦形剤は例５に定義され
ている）としての本発明による化合物を２０匹のラット
に経口投与し、次に腹腔内に注射する。活量（長い細道
での前後の歩行）を２時間記録した。活量の点数は第２
表に表わされている。本発明による化合物は、過剰活量
を拮抗させ、抗神経作用を予測できることを生じる。
例 ７ ジヒドロキシフエニル酢酸(DOPAC)およびホモバニリン
酸(HVA)のラット線条体レベルに対する試験化合物の作
用 抗精神剤の種々の薬理作用の中で、脳中のドーパミン拮
抗筋としての作用は、広範囲にわたって研究された。抗
精神剤によるドーパミン物質代謝（ジヒドロキシフエニ
ル酢酸およびホモバニリン酸（DOPACおよびHVA））の増
大は、ドーパミン受容体の封鎖に帰した〔カールソン
(A.Carleon)およびリンドクイスト(M.Lindqist)、Acta.
Pharmac.Tox.、（１９６３）第２０巻：第１４０頁〕。
ラット線条体中のDOPACレベルおよびHVAレベルに対する
本発明による化合物の作用をサラー(Saller)およびサラ
マ(Salama)の方法〔J.Chromatography、（１９８４）第
３０９巻：第２８７頁〕による電気化学的検知を使用す
ることによりHPLCによって測定した。式IIの化合物（HC
l塩）を賦形剤（例５に定義したように）中に懸濁さ
せ、８匹のスプレーグ・ドウリー・ラット(Sprague Dow
ley rat)に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、次の結果を得
た。
酸(HVA)のラット線条体レベルに対する試験化合物の作
用 抗精神剤の種々の薬理作用の中で、脳中のドーパミン拮
抗筋としての作用は、広範囲にわたって研究された。抗
精神剤によるドーパミン物質代謝（ジヒドロキシフエニ
ル酢酸およびホモバニリン酸（DOPACおよびHVA））の増
大は、ドーパミン受容体の封鎖に帰した〔カールソン
(A.Carleon)およびリンドクイスト(M.Lindqist)、Acta.
Pharmac.Tox.、（１９６３）第２０巻：第１４０頁〕。
ラット線条体中のDOPACレベルおよびHVAレベルに対する
本発明による化合物の作用をサラー(Saller)およびサラ
マ(Salama)の方法〔J.Chromatography、（１９８４）第
３０９巻：第２８７頁〕による電気化学的検知を使用す
ることによりHPLCによって測定した。式IIの化合物（HC
l塩）を賦形剤（例５に定義したように）中に懸濁さ
せ、８匹のスプレーグ・ドウリー・ラット(Sprague Dow
ley rat)に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し、次の結果を得
た。
例 ８ リスザル(Squirrel Monkey)の条件反射的逃避 条件反射的逃避試験は、ヘルツ(A.Herz)、Int.Rev.Neur
obiol.、（１９６０）第２巻：第２２９頁〜第２７７頁
によって記載された。この試験の場合、警告の刺激が５
秒間与えられた。サルは、レバーを押して警告の刺激を
切る訓練がなされており、それによって警告の刺激が終
ると開始する１０秒間で毎秒１回の電気ショックの引き
渡しは回避される。警告の刺激の間に応答がなく（逃避
応答なし）かつショックが開始される場合、ショックの
間の応答はショックを停止させる。このタイプの試み
は、６時間の間毎分繰り返される。抗精神剤は、警告の
刺激に応答する著しい減少を生じる。本発明による式II
の化合物（HCl塩）を経口投与し、条件反射的逃避試験
を行なった。使用した賦形剤は、例５に定義されたもの
であった。結果は、第３表に表わされている。本発明に
よる化合物は、逃避応答の著しい減少を生じ、抗精神作
用を予測できることを生じた。
obiol.、（１９６０）第２巻：第２２９頁〜第２７７頁
によって記載された。この試験の場合、警告の刺激が５
秒間与えられた。サルは、レバーを押して警告の刺激を
切る訓練がなされており、それによって警告の刺激が終
ると開始する１０秒間で毎秒１回の電気ショックの引き
渡しは回避される。警告の刺激の間に応答がなく（逃避
応答なし）かつショックが開始される場合、ショックの
間の応答はショックを停止させる。このタイプの試み
は、６時間の間毎分繰り返される。抗精神剤は、警告の
刺激に応答する著しい減少を生じる。本発明による式II
の化合物（HCl塩）を経口投与し、条件反射的逃避試験
を行なった。使用した賦形剤は、例５に定義されたもの
であった。結果は、第３表に表わされている。本発明に
よる化合物は、逃避応答の著しい減少を生じ、抗精神作
用を予測できることを生じた。
例 ９ 急性異緊張症、急性運動障害および晩発性運動障害を生
じさせる試験 滞在的抗精神剤が本明細書中に記載されたタイプの不本
意の運動、例えば急性異緊張症および急性運動障害を生
じるか否かを予測する１つの試験は、ハロペリドールに
敏感で薬剤を知らないセブスザル(cebus monkey)の場合
である。このような試験は、バラニー(Barany)、ハッグ
ストローム(Haggstrom)およびガン(Gunne)、Acta Pharm
acol.et Toxicol.、（１９８３）第５２巻：第８６頁；
リーブマン(J.Liebman)およびニール(R.Neale)、Psycho
phar macology、（１９８０）、第６８巻：第２５頁〜
第２９頁；ならびにワイス(B.Weiss)およびサンテリ(S.
Santelli)、Science、（１９７８）、第２００巻：第７
９９頁〜第８０１頁によって記載されている。（ガン
(A.Gunne)およびバラニー(S.Barany)、Paychopharmacol
ogy、（１９７９）、第６３巻：第１９５頁〜第１９８
頁の試験結果についての討論をも参照）。また、精神分
裂病患者において晩発性運動障害を生じることが知られ
ている抗精神剤は、ハロペリドールに敏感なセブスザル
において急性運動障害および異緊張反応を生じる。晩発
性運動障害が存在しないことが報告された唯１つの抗精
神剤クロザピンは、敏感なセブスザルに運動障害反応を
生じない。式IIの化合物、クロザピン、チロリダジンま
たはハロペリドールをそれぞれ敏感なセブスザルに経口
投与した。次に、セブスザルを彼らの檻の中で連続して
８時間観察し、運動障害反応の発生に注目した。結果
は、第４表に表わされている。本発明による化合物は、
公知の運動障害剤ハロペリドールまたはチオリダジンと
比較して著しく僅かな運動障害反応および異緊張反応を
示した。僅かな反応を生じさせること以外に、本発明に
よる化合物によって生じた反応の強さは、チロリダジン
またはハロペリドールの場合よりも少なかった。例え
ば、本発明による化合物は、経口的に２０mg／kgで１３
匹のサルの中２匹に反応を生じたが、これらの反応の１
つは、極めて弱く、約５分間だけ負荷された。１０mg／
kgでの反応も弱く、約２０秒だけ負荷された。これとは
異なり、チオリダジンまたはハロペリドールによって生
じた反応は、典型的に数時間負荷され、かつ中位または
高い強さを有していた。
じさせる試験 滞在的抗精神剤が本明細書中に記載されたタイプの不本
意の運動、例えば急性異緊張症および急性運動障害を生
じるか否かを予測する１つの試験は、ハロペリドールに
敏感で薬剤を知らないセブスザル(cebus monkey)の場合
である。このような試験は、バラニー(Barany)、ハッグ
ストローム(Haggstrom)およびガン(Gunne)、Acta Pharm
acol.et Toxicol.、（１９８３）第５２巻：第８６頁；
リーブマン(J.Liebman)およびニール(R.Neale)、Psycho
phar macology、（１９８０）、第６８巻：第２５頁〜
第２９頁；ならびにワイス(B.Weiss)およびサンテリ(S.
Santelli)、Science、（１９７８）、第２００巻：第７
９９頁〜第８０１頁によって記載されている。（ガン
(A.Gunne)およびバラニー(S.Barany)、Paychopharmacol
ogy、（１９７９）、第６３巻：第１９５頁〜第１９８
頁の試験結果についての討論をも参照）。また、精神分
裂病患者において晩発性運動障害を生じることが知られ
ている抗精神剤は、ハロペリドールに敏感なセブスザル
において急性運動障害および異緊張反応を生じる。晩発
性運動障害が存在しないことが報告された唯１つの抗精
神剤クロザピンは、敏感なセブスザルに運動障害反応を
生じない。式IIの化合物、クロザピン、チロリダジンま
たはハロペリドールをそれぞれ敏感なセブスザルに経口
投与した。次に、セブスザルを彼らの檻の中で連続して
８時間観察し、運動障害反応の発生に注目した。結果
は、第４表に表わされている。本発明による化合物は、
公知の運動障害剤ハロペリドールまたはチオリダジンと
比較して著しく僅かな運動障害反応および異緊張反応を
示した。僅かな反応を生じさせること以外に、本発明に
よる化合物によって生じた反応の強さは、チロリダジン
またはハロペリドールの場合よりも少なかった。例え
ば、本発明による化合物は、経口的に２０mg／kgで１３
匹のサルの中２匹に反応を生じたが、これらの反応の１
つは、極めて弱く、約５分間だけ負荷された。１０mg／
kgでの反応も弱く、約２０秒だけ負荷された。これとは
異なり、チオリダジンまたはハロペリドールによって生
じた反応は、典型的に数時間負荷され、かつ中位または
高い強さを有していた。
従って、本発明による化合物は、前記投与量で明白な毒
性が観察されないという効果を生じた。
性が観察されないという効果を生じた。
例１０ (a) １１−〔４−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）
エチル〕−１−ピペラジニル〕−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン （式II） １１−ピペラジニルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チア
ゼピン二塩酸塩（２５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１
５０ミリモル）、沃化ナトリウム（１ミリモル）および
２−クロルエトキシエタノール（２７ミリモル）をｎ−
プロパノール（６０ｍ）およびＮ−メチルピロリドン
（１５ｍ）中で一緒に合せた。反応混合物を還流下に
２４時間加熱した。酢酸エチル（７５ｍ）を添加し、
反応混合物を水（２×２５０ｍ）で洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去
し、油を生じた。油をエタノールに溶解し、この溶液を
フマル酸（１４ミリモル）で処理した。生成物をヘミフ
マル酸塩として７８％の収率で単離した（融点１７２℃
〜１７３℃）。
エチル〕−１−ピペラジニル〕−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
〔１，４〕チアゼピン （式II） １１−ピペラジニルジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チア
ゼピン二塩酸塩（２５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１
５０ミリモル）、沃化ナトリウム（１ミリモル）および
２−クロルエトキシエタノール（２７ミリモル）をｎ−
プロパノール（６０ｍ）およびＮ−メチルピロリドン
（１５ｍ）中で一緒に合せた。反応混合物を還流下に
２４時間加熱した。酢酸エチル（７５ｍ）を添加し、
反応混合物を水（２×２５０ｍ）で洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去
し、油を生じた。油をエタノールに溶解し、この溶液を
フマル酸（１４ミリモル）で処理した。生成物をヘミフ
マル酸塩として７８％の収率で単離した（融点１７２℃
〜１７３℃）。
出発物質として使用したチアゼピン誘導体は、次のよう
にして得られた： (b) １１−ピペラジニル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン ピペラジン（1.7モル）を熱いトルエン（約５０℃）
（７５０ｍ）に溶解し、この溶液に１１−クロル−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを添加した。こ
の反応混合物を還流温度に加熱し、この温度で５時間維
持した。環境温度への冷却後、この反応混合物を濾過
し、ピペラジン塩酸塩を除去し、有機相を数回水で洗浄
し、過剰のピペラジンを除去した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過後に溶剤を真空中で除去し、生
成物を油として生じた。この油をエタノールに溶解し、
この溶液をエタノール中の塩化水素溶液で処理した。
にして得られた： (b) １１−ピペラジニル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕チアゼピン ピペラジン（1.7モル）を熱いトルエン（約５０℃）
（７５０ｍ）に溶解し、この溶液に１１−クロル−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピンを添加した。こ
の反応混合物を還流温度に加熱し、この温度で５時間維
持した。環境温度への冷却後、この反応混合物を濾過
し、ピペラジン塩酸塩を除去し、有機相を数回水で洗浄
し、過剰のピペラジンを除去した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過後に溶剤を真空中で除去し、生
成物を油として生じた。この油をエタノールに溶解し、
この溶液をエタノール中の塩化水素溶液で処理した。
１１−ピペラジニル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チ
アゼピンを二塩酸塩として約８８％の収率で単離した。
アゼピンを二塩酸塩として約８８％の収率で単離した。
(c) １１−クロル−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チ
アゼピン 電磁撹拌棒および窒素入口管を有する還流冷却器を備え
た２の丸底フラスコにジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１（１０−Ｈ）オン115.0ｇ（0.506モ
ル）、オキシ塩化燐７００ｍ（7.5モル）およびＮ，
Ｎ−ジメチルアニリン38.0ｇ（0.3１３モル）を装入し
た。灰色の懸濁液を加熱ジャケットを使用して温和に還
流温度に加熱した。加熱してから６時間後、生じるコハ
ク色の溶液を室温に冷却させ（約１８℃〜約２５℃か
ら）、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、エーテ
ル−ヘキサン（１：１）で展開されかつ紫外線で検知さ
れたシリカゲル板を使用して分析した。分析により、所
望の塩化イミノ、Rf＝0.70が明らかとなり、かつ出発ラ
クタムは不在であることが明らかとなった。
アゼピン 電磁撹拌棒および窒素入口管を有する還流冷却器を備え
た２の丸底フラスコにジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕
チアゼピン−１１（１０−Ｈ）オン115.0ｇ（0.506モ
ル）、オキシ塩化燐７００ｍ（7.5モル）およびＮ，
Ｎ−ジメチルアニリン38.0ｇ（0.3１３モル）を装入し
た。灰色の懸濁液を加熱ジャケットを使用して温和に還
流温度に加熱した。加熱してから６時間後、生じるコハ
ク色の溶液を室温に冷却させ（約１８℃〜約２５℃か
ら）、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、エーテ
ル−ヘキサン（１：１）で展開されかつ紫外線で検知さ
れたシリカゲル板を使用して分析した。分析により、所
望の塩化イミノ、Rf＝0.70が明らかとなり、かつ出発ラ
クタムは不在であることが明らかとなった。
過剰のオキシ塩化燐を真空中で回転蒸発器を使用するこ
とにより除去した。褐色のシロップ状残滓をトルエン１
５００ミリリットル（ｍ）に溶解し、この溶液を氷水
混合物５００ｍで処理し、かつ３０分間撹拌した。ト
ルエン層を分離し、２回水２００ｍで洗浄し、かつ無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって
除去した後、瀘液を真空中で回転蒸発器を使用して濃縮
し、粗製塩化イミノを明黄色の固体１１5.15ｇ（収率9
2.6％）（融点１０６℃〜１０８℃）として生じた。
とにより除去した。褐色のシロップ状残滓をトルエン１
５００ミリリットル（ｍ）に溶解し、この溶液を氷水
混合物５００ｍで処理し、かつ３０分間撹拌した。ト
ルエン層を分離し、２回水２００ｍで洗浄し、かつ無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって
除去した後、瀘液を真空中で回転蒸発器を使用して濃縮
し、粗製塩化イミノを明黄色の固体１１5.15ｇ（収率9
2.6％）（融点１０６℃〜１０８℃）として生じた。
(d) ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕チアゼピン−１１
（１０Ｈ）オン ポリ燐酸（1.2モル）を６５℃で加熱し、これにフエニ
ル２−（フエニルチオ）−フエニルカルバメート（0.16
モル）を撹拌しながら添加した。この反応混合物を１０
０℃±５℃に加熱し、この温度で６時間維持した。この
反応混合物を約８０℃に冷却し、これに水（1.5）を
徐々に添加した。環境温度への冷却後、生成物を僅かに
灰色がかった白色の固体として濾別し、控えめにアセト
ンで洗浄し、かつ乾燥した。収率は約８７℃であった。
（１０Ｈ）オン ポリ燐酸（1.2モル）を６５℃で加熱し、これにフエニ
ル２−（フエニルチオ）−フエニルカルバメート（0.16
モル）を撹拌しながら添加した。この反応混合物を１０
０℃±５℃に加熱し、この温度で６時間維持した。この
反応混合物を約８０℃に冷却し、これに水（1.5）を
徐々に添加した。環境温度への冷却後、生成物を僅かに
灰色がかった白色の固体として濾別し、控えめにアセト
ンで洗浄し、かつ乾燥した。収率は約８７℃であった。
(e) フエニル２−（フエニルチオ）フエニルカルバメ
ート ２−アミノジフエニルスルフィド（0.4モル）をトルエ
ン（５００ｍ）に溶解し、この溶液を５℃に冷却し
た。トルエン（５０ｍ）中のフエニルクロルホルメー
ト（0.24モル）を撹拌した溶液に１時間にわたって徐々
に添加した。添加が完結したら、同時にトルエン（５０
ｍ）中のフエニルクロルホルメート（0.2４モル）な
らびに水酸化ナトリウム（0.3モル）および炭酸ナトリ
ウム（２００ｍ）（0.35モル）の水溶液の添加を開始
した。
ート ２−アミノジフエニルスルフィド（0.4モル）をトルエ
ン（５００ｍ）に溶解し、この溶液を５℃に冷却し
た。トルエン（５０ｍ）中のフエニルクロルホルメー
ト（0.24モル）を撹拌した溶液に１時間にわたって徐々
に添加した。添加が完結したら、同時にトルエン（５０
ｍ）中のフエニルクロルホルメート（0.2４モル）な
らびに水酸化ナトリウム（0.3モル）および炭酸ナトリ
ウム（２００ｍ）（0.35モル）の水溶液の添加を開始
した。
添加の完結後、反応混合物を１時間撹拌した。水相を廃
棄し、有機相を希塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過後、トルエンを真空中で除去
した。残滓をヘキサンから再結晶させることにより、ウ
レタンが約９０％の収率で得られた。
棄し、有機相を希塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過後、トルエンを真空中で除去
した。残滓をヘキサンから再結晶させることにより、ウ
レタンが約９０％の収率で得られた。
例 Ａ 錠 剤： それぞれ錠剤は、次のものを含有する： 式IIの化合物 ５mg 乳 糖 ８８mg ステアリン酸マグネシウム １mg ポリビニルピロリドン ２mg ナトリウム澱粉グリコラート ４mg 式IIの化合物、乳糖、ならびにナトリウム澱粉グリコラ
ートの一部およびポリビニルピロリドンを適当な混合装
置中で混合し、水を造粒するのに適当な塊が得らるれる
まで添加する。得られた塊を適当な寸法のメッシュに通
過させ、かつ乾燥し、最適な含水量を得る。次に、残り
のナトリウム澱粉グリコラートおよびステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、次いで乾燥顆粒を最終的な配合の前
に他のスクリーンに通過させ、かつ圧縮し、それぞれ１
００mgの重量を有する錠剤を生じる。
ートの一部およびポリビニルピロリドンを適当な混合装
置中で混合し、水を造粒するのに適当な塊が得らるれる
まで添加する。得られた塊を適当な寸法のメッシュに通
過させ、かつ乾燥し、最適な含水量を得る。次に、残り
のナトリウム澱粉グリコラートおよびステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、次いで乾燥顆粒を最終的な配合の前
に他のスクリーンに通過させ、かつ圧縮し、それぞれ１
００mgの重量を有する錠剤を生じる。
例 Ｂ 錠 剤： それぞれ錠剤は、次のものを含有する： 式IIの化合物 ２５０mg 乳 糖 １２２mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 予めゲル化された澱粉 ８mg ナトリウム澱粉グリコラート １６mg 錠剤を例Ａの記載と同様に処方し、それぞれ６００mgの
重量を有する錠剤を生じる。予めゲル化された澱粉は、
ポリビニルピロリドンの代りのものである。
重量を有する錠剤を生じる。予めゲル化された澱粉は、
ポリビニルピロリドンの代りのものである。
例 Ｃ 錠 剤： それぞれ錠剤は、次のものを含有する： 式IIの化合物 １００mg 乳 糖 ８４mg ステアリン酸 ４mg 予めゲル化された澱粉 ４mg 澱粉（トウモロコシ） ８mg 錠剤を例Ａの記載と同様に処方し、それぞれ２００mgの
重量を有する錠剤を生じる。ステアリン酸、予めゲル化
された澱粉および澱粉（トウモロコシ）は、それぞれス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよび
ナトリウム澱粉グリコラートの代りのものである。
重量を有する錠剤を生じる。ステアリン酸、予めゲル化
された澱粉および澱粉（トウモロコシ）は、それぞれス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよび
ナトリウム澱粉グリコラートの代りのものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭49−13189（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−64090（ＪＰ，Ａ) 特開 昭47−3347（ＪＰ，Ａ) 特開 昭45−5547（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】式II： で示される化合物またはその塩。
- 【請求項２】製薬学的に認容性の塩の形である、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】ヘミフマル酸塩の形である、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】塩酸塩の形である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項５】式II： で示される化合物またはその塩を製造する方法におい
て、式IV： で示される塩化イミノを１−ヒドロキシエトキシエチル
ピペラジンと反応させ、その後に式IIの化合物を塩基と
して得かつ塩を必要とする場合、塩基の形で得られた式
IIの化合物を酸と反応させ、塩を生じさせ、式IIの化合
物を塩として得かつ塩基を必要とする場合、塩の形で得
られた式IIの化合物を中和させ、塩基を生じさせること
を特徴とする、式IIの化合物の製造法。 - 【請求項６】式II： で示される化合物またはその塩を製造する方法におい
て、式VII： ［式中、Ｒ１はＳ−Ｒ１が離脱基であるように選択さ
れ、但し、Ｒ１はアルキルヨージドでのアルキル化によ
って（１〜３Ｃ）アルキル基であることができる］で示
されるチオエーテルを式Ｖ： で示されるピペラジンと反応させ、その後に式IIの化合
物を塩基として得かつ塩を必要とする場合、塩基の形で
得られた式IIの化合物を酸と反応させ、塩を生じさせ、
式IIの化合物を塩として得かつ塩基を必要とする場合、
塩の形で得られた式IIの化合物を中和させ、塩基を生じ
させることを特徴とする、式IIの化合物の製造法。 - 【請求項７】抗精神作用および抗神経弛緩作用を有する
製薬学的組成物において、活量成分としての式II： で示される少なくとも１つの化合物またはその製薬学的
に認容性の塩を非毒性の製薬学的に認容性の担持剤また
は賦形剤と一緒に含有することを特徴とする、抗精神作
用および抗神経弛緩作用を有する製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8607684 | 1986-03-27 | ||
| GB868607684A GB8607684D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-03-27 | Thiazepine compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS638378A JPS638378A (ja) | 1988-01-14 |
| JPH064606B2 true JPH064606B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=10595359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62071962A Expired - Lifetime JPH064606B2 (ja) | 1986-03-27 | 1987-03-27 | ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0240228B1 (ja) |
| JP (1) | JPH064606B2 (ja) |
| KR (1) | KR900001868B1 (ja) |
| AR (1) | AR242198A1 (ja) |
| AT (1) | ATE58132T1 (ja) |
| AU (1) | AU593336B2 (ja) |
| BG (1) | BG61365B2 (ja) |
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| CY (2) | CY1706A (ja) |
| DD (1) | DD259403A5 (ja) |
| DE (3) | DE3765969D1 (ja) |
| DK (1) | DK174618B1 (ja) |
| ES (1) | ES2019379T4 (ja) |
| FI (1) | FI86059C (ja) |
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| GR (1) | GR3001061T3 (ja) |
| HK (1) | HK85393A (ja) |
| HU (1) | HU201062B (ja) |
| IE (1) | IE59864B1 (ja) |
| IL (1) | IL81923A (ja) |
| LU (1) | LU90593I2 (ja) |
| MW (1) | MW2087A1 (ja) |
| NL (1) | NL980022I2 (ja) |
| NO (2) | NO168771C (ja) |
| NZ (1) | NZ219788A (ja) |
| PH (1) | PH26516A (ja) |
| PT (1) | PT84569B (ja) |
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| GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9716161D0 (en) | 1997-08-01 | 1997-10-08 | Zeneca Ltd | Process |
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
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