ES2176206T5 - Derivados de ciclodextrinas que muestran solubilidad incrementada en el agua y utilizacion de los mismos. - Google Patents

Abstract

SE DESCUBREN LOS DERIVADOS DE CICLODEXTRINA ETER SULFOALQUIL Y SU USO COMO AGENTES SOLUBILIZADORES PARA MEDICAMENTOS INSOLUBLES EN AGUA PARA ADMINISTRACION ORAL, INTRANASAL O PARENTERAL.

Description

Derivados de ciclodextrinas que muestran solubilidad incrementada en el agua y utilización de los mismos.

La presente invención se refiere a la utilización de derivados de ciclodextrina en compuestos farmacéuticos orales y a compuestos farmacéuticos orales que comprenden dichos derivados de ciclodextrina.

Explicación de los antecedentes

Las ciclodextrinas (CD) son un grupo de oligosacáridos homólogos cíclicos que se obtienen a partir de la degradación de almidón por acción de la enzima ciclodextrina transglicosilasa elaborada por la bacteria Bacillus macerans. Existen métodos publicados para la producción de ciclodextrina transglicosilasa y también para preparar y aislar las ciclodextrinas.

Las ciclodextrinas son moléculas cíclicas que contienen seis o más unidades de \alpha-D-glucopiranosa enlazadas en las posiciones 1,4 por enlaces \alpha tal como en la amilosa. Como consecuencia de esta disposición cíclica, la molécula se caracteriza por no presentar un grupo extremorreductor ni un grupo extremo no-reductor.

La molécula queda representada, a continuación, con la fórmula esquemática (1), en la que los grupos hidróxilo se han mostrado en posiciones 2, 3, y 6 de las unidades de glucopiranosa.

1

El valor de n variable puede ser cualquier número comprendido entre 4 y 6, o superior.

Cuando n=4 la molécula se conoce habitualmente como \alpha-ciclodextrina o ciclohexaamilosa, cuando n=5 la molécula se conoce comúnmente como \beta-ciclodextrina o cicloheptaamilosa y cuando n=6 la molécula se conoce comúnmente como \gamma-ciclodextrina o ciclooctaamilosa. Cuando se hace referencia en esta descripción a "ciclodextrina", se comprende que incluye las formas anteriormente indicadas de ciclodextrina y también las moléculas en las que n>6.

Se cree que, como consecuencia de la disposición cíclica y de la conformación de las unidades de \alpha-D-glucopiranosa, hay una rotación libre limitada alrededor de los enlaces glucosídicos, y las ciclodextrinas existen como moléculas de forma cónica con los hidróxilos primarios situados en el extremo pequeño del cono y los hidróxilos secundarios situados en la abertura grande del cono. La cavidad está recubierta por átomos de hidrógeno de C_{3} y C_{5} junto con los átomos de oxígeno glucosídicos resultando en una cavidad relativamente lipofílica pero con una superficie externa hidrofílica.

Como resultado de las dos regiones polares separadas y de los cambios en la estructura del disolvente que tienen lugar en la formación del complejo, las ciclodextrinas tienen la capacidad de formar complejos con una serie de moléculas orgánicas e inorgánicas. La formación de complejos por inclusión de ciclodextrina con moléculas recibe la asignación de fenómeno "hospedante-huésped".

Estas propiedades exclusivas de las ciclodextrinas han tenido como resultado su aplicación comercial en agricultura, tratamiento de aguas y tensoactivos, así como en sistemas para la administración de medicamentos. La aplicación de las ciclodextrinas en el campo farmacéutico ha tenido como resultado el microencapsulado con liberación en el tiempo, mejor estabilidad y solubilidad incrementada en el agua de diferentes medicamentos.

Las ciclodextrinas son conocidas, de modo general, por su mejora de la tasa de disolución de medicamentos. Los complejos formados, no obstante, son también estables en solución acuosa, de manera que la mejora en la disolución se ve acompañada por un incremento de la solubilidad de saturación del medicamento. Desafortunadamente, la misma \beta-ciclodextrina, que forma los complejos más estables con la mayor parte de medicamentos, tiene la solubilidad en el agua más reducida, de manera que los medicamentos que forman complejo con la misma no pueden ser llevados a solución en concentraciones terapéuticas. La razón de ello parece ser debida a la estructura cristalina de la propia \beta-ciclodextrina.

Se conoce que la modificación química de las ciclodextrinas modula sus características. Se han descrito ciclodextrinas electroneutras por Parmerter y otros (Patente U.S.A. Nº 3.453.259), y Gramera y otros (Patente U.S.A. Nº 3.459.731). Estos productos son obtenidos por la reacción de condensación de ciclodextrinas con diferentes epóxidos o haluros orgánicos.

Otros derivados comprenden ciclodextrinas con características catiónicas (Parmerter (I); Patente U.S.A. Nº
3.453.257), ciclodextrinas reticuladas insolubles (Solms; Patente U.S.A. Nº 3.420.788), y ciclodextrinas con propiedades aniónicas (Parmerter (II); Patente U.S.A. Nº 3.426.011). Entre los derivados de la ciclodextrina con características aniónicas, se han relacionado con la ciclodextrina principal los ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfínicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos, ácidos tiofosfínicos, y ácidos sulfónicos (ver Parmerter (II), cita anterior).

La publicación WO-A-9111172 se refiere a derivados purificados de sulfoalquil éter ciclodextrina.

Las ciclodextrinas han encontrado aplicaciones en sistemas de administración farmacéutica. Como "hospedante" para moléculas de medicamentos "huésped", estos complejos de incursión (clatrato) han mostrado una solubilidad acuosa incrementada para productos farmacéuticos con solubilidad acuosa intrínsecamente baja (Jones; Patente U.S.A. 4.555.504).

Esta solubilización tiene como resultado la mejora de la biodisponibilidad para algunos medicamentos. Como complejo de clatrato, algunos medicamentos han mostrado una estabilidad química mejorada en solución acuosa (Harada y otros; Patente U.S.A. Nº 4.497.803 y Hayashi y otros; Patente U.S.A. Nº 3.816.394). Además, las ciclodextrinas han demostrado efectividad en el control de la liberación de productos farmacéuticos altamente solubles en el agua (Friedman; Patente U.S.A. 4.774.329).

A pesar de esta utilidad farmacéutica, las ciclodextrinas no carecen de limitaciones. La utilización de ciclodextrinas en aplicación clínica quedará limitada a dosificaciones orales y tópicas, dado que las ciclodextrinas muestran nefrotoxicidad al entrar en el cuerpo sin metabolizar. Dado que las enzimas de mamíferos son específicas para la degradación de moléculas de almidón lineales, las ciclodextrinas permanecen principalmente sin metabolizar y se acumulan, debido a su recirculación y readsorción, en las células tubulares próximas.

Las ciclodextrinas y sus derivados son, en su mayor parte, sólidos cristalinos, y la concentración en los tejidos renales es seguida de formación cristalina provocando daños necróticos en las células. A pesar de formar complejos de clatratos solubles en el agua, los complejos de medicamentos de ciclodextrinas cristalinas han sido limitados, en su utilidad, a la administración sublingual.

Se han hecho esfuerzos para inhibir la formación de cristales en los complejos medicamentosos de ciclodextrina al derivatizar ciclodextrinas principales u originales de forma no específica para obtener mezclas amorfas que contienen muchos componentes derivados de ciclodextrina (ver Pitha; Patente U.S.A. Nº 4.596.795 y 4.727.064). Estas mezclas impiden los procesos de cristalización que se aprecian con compuestos únicos, proporcionando una reducción de la toxicidad.

Características de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, un compuesto derivado de ciclodextrina tal como se define en la reivindicación 1 se utiliza como componente para un compuesto farmacéutico oral. De acuerdo con otros aspectos de la presente invención, se definen compuestos farmacéuticos orales en las reivindicaciones 25 y 48.

Los derivados de ciclodextrina pueden encontrarse presentes tanto como derivados simples, como mezclas de derivados. Éstos se obtienen calentando un material inicial de ciclodextrina con reactivos que introducen un substituyente específico de tipo aniónico, es decir, un sustituyente aniónico (C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} en la molécula de ciclodextrina. Se ha descubierto que éstos poseen una solubilidad acuosa notablemente incrementada y un grado ventajosamente reducido de toxicidad. Los derivados de ciclodextrina con mayor substitución se ha descubierto además que no provocan, de manera desventajosa, disrupción de la membrana. Estas ciclodextrinas derivatizadas son útiles como agentes de clatrado en los antes mencionados compuestos farmacéuticos orales y en otras utilizaciones relacionadas.

Breve descripción de las figuras

La presente invención se apreciará de manera más completa, y muchas de sus ventajas se obtendrán fácilmente al comprender la invención más a fondo, haciendo referencia a la descripción detallada siguiente en consideración con las figuras adjuntas, en las que:

La figura 1 muestra la excreción de ciclodextrina urinaria acumulativa en ratones para ciclodextrina no derivatizada, ciclodextrina hidroxipropil-derivatizada y dos derivados de sulfoalquil ciclodextrina, según la presente invención;

Las figuras 2 y 3 proporcionan datos que muestran que los ácidos alquilsulfónicos con mayor substitución de la presente invención provocan una menor disrupción de la membrana, tal como se determina por estudios de hemólisis de células rojas sanguíneas, en comparación con los derivados de ácido alquilsulfónico mono-substituidos, de manera que la ciclodextrina no derivatizada provoca la mayor disrupción de la membrana, y que los derivados de ácido alquilsulfónico monosubstituidos de la presente invención provocan aproximadamente la misma magnitud de disrupción de la membrana que el derivado de hidroxipropil ciclodextrina, tal como se determina asimismo por estudios de hemólisis de células rojas de la sangre;

Las figuras 4, 5 y 6 muestran que las constantes de asociación para el equilibrio entre los derivados de sulfoalquil ciclodextrina de la presente invención y la digoxina o progesterona son considerablemente más grandes que la constante de asociación para el equilibrio entre un derivado de hidroxipropil ciclodextrina y digoxina o progesterona, respectivamente; y

Las figuras 7, 8, 9 y 10 muestran, de manera similar, que con fenitoína y testosterona los derivados de sulfoalquil ciclodextrina de la presente invención poseen constantes de asociación notablemente superiores en comparación con el derivado de hidroxipropil ciclodextrina.

Las figuras 11, 12, y 13 muestran los resultados de estudios de solubilidad de testosterona, progesterona y naproxeno con derivados de sulfoalquiléter ciclodextrina de la presente invención.

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Descripción detallada de las realizaciones preferentes

Por lo tanto, la presente invención proporciona derivados de ciclodextrina para su utilización farmacéutica. Estos derivados son adecuados para su utilización como agentes de clatrado con medicamentos para provocar complejos de clatrato que son útiles en compuestos farmacéuticos orales. También se dan a conocer procedimientos para la fabricación y aislamiento de los derivados de ciclodextrina.

Los derivados de ciclodextrina son funcionalizados con grupos (C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, y son por lo tanto especies cargadas. El hecho de que estos compuestos han sido descubiertos como poseedores de un nivel muy bajo de toxicidad, es sorprendente a la luz de lo que se aceptaba en la técnica conocida de que los derivados de ciclodextrina deben retener su electroneutralidad para mantener la falta de toxicidad (ver Pitha, "Amorphous Water-Soluble" ``Third Int'l Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, Feb. 23-27, 1987).

La elevada solubilidad en el agua de los derivados de ciclodextrina y su nefrotoxicidad resultante más reducida, es sorprendente teniendo en cuenta la Patente U.S.A. 4.727.064 de que para mantener un alto nivel de solubilidad para los derivados de ciclodextrina se debe utilizar una mezcla de derivados.

La solubilidad acuosa mostrada por los presentes derivados de sulfoalquil ciclodextrina parece ser obtenida a través de solvatación de las fracciones de ácido sulfónico. Por lo tanto, la mezcla heterogénea de los presentes derivados de ciclodextrina no es exigencia para que tenga lugar la mejora de solvatación observada. Aunque se puede utilizar una mezcla de derivados de sulfoalquil éter de acuerdo con la presente invención, esta mezcla no es necesaria para mejorar la solubilidad.

En una realización preferente (1), los derivados de ciclodextrina tienen estructuras representadas por la fórmula (2):

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2

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en la que:

n es 4, 5 ó 6;

Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son, independientemente, un grupo O^{-} o bien un grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}, de manera que como mínimo uno de R_{1} y R_{2} es independientemente un grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo O-(CH_{2})-_{m}SO_{3}^{-}, en el que m es 2 a 6, preferentemente 2 a 4, (por ejemplo OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} o OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-}); y

Cada uno de S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4}, S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9} son independientemente un catión farmacéuticamente aceptable que comprende, por ejemplo, H^{+}, metales alcalinos (por ejemplo Li^{+}, Na^{+}, K^{+}), metales alcalino térreos (por ejemplo, Ca^{+2}, Mg^{+2}), iones amonio y cationes de amina tales como cationes de C_{1-6} alquilaminas, piperidina, piracina, C_{1-6} alcanolamina y C_{4-8} cicloalcanolamina; y

en el que dicho compuesto contiene más de 5% pero menos de 50% de ciclodextrina no derivatizada.

\newpage

En otra realización preferente (2):

R_{1} es un grupo O-(C_{2-6} alquilén)-SO_{3}^{-}, preferentemente, un grupo O-(CH_{2})-_{m}SO_{3}^{-}, (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}
SO_{3}^{-} o OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});

R_{2} a R_{9} son O^{-};

S_{1} a S_{9} se definen como en la realización (1) anteriormente indicada: y en la que dicho compuesto contiene menos de 50% de ciclodextrina no derivatizada.

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En otra realización preferente (3):

Cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente, un grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}-, (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} o OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});

R_{4} a R_{9} son O^{-}; y

S_{1} a S_{9} son los definidos en la anterior realización (1); y en la que dicho compuesto contiene más de 5% pero menos de 50% de ciclodextrina no derivatizada.

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En otra realización preferente (4):

R_{1} a R_{3} son los definidos en las realizaciones (2) ó (3); anteriormente indicadas;

por lo menos uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} es un grupo O-C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}-SO_{3}^{-} (por ejemplo OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} o OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-}).

R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}; y

S_{1} a S_{9} son los definidos en la realización (1) anteriormente indicada; y en la que dicho compuesto contiene más de 5% pero menos de 50% de ciclodextrina no derivatizada.

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En otra realización preferente (6):

Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{8} son, independientemente, un grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo O-(CH_{2})-_{m}SO_{3}^{-}, (por ejemplo OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} o OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});

R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}; y

S_{1} a S_{9} son los definidos en la realización (1) anteriormente definida; y en la que dicho compuesto contiene más de 5% pero menos de 50% de ciclodextrina no derivatizada.

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Los términos "alquileno" y "alquilo" de este texto (por ejemplo, en el grupo O-(C_{2-6}-alquileno)SO_{3}^{-} o en las alquilaminas), comprenden grupos alquileno bivalentes lineales y ramificados, saturados e insaturados (es decir, conteniendo un doble enlace), y grupos alquilo monovalentes, respectivamente. El término "alcanol" utilizado en este texto, incluye, de manera similar, componentes alquilo de los grupos alcanol lineales y ramificados, saturados y no saturados, en los que los grupos hidróxilo pueden quedar situados en cualquier posición, en la fracción alquilo. El término "cicloalcanol" comprende alcoholes cíclicos substituidos o no substituidos (por ejemplo, metilo o etilo).

La presente invención da a conocer compuestos farmacéuticos orales y utilizaciones de los compuestos farmacéuticos orales, que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que tienen la estructura indicada en la fórmula (2), en la que el compuesto general contiene, como promedio, como mínimo, 1 y más fracciones de ácido alquilsulfónico hasta 3n + 6 por molécula de ciclodextrina.

Los presentes derivados de ciclodextrina son substituidos, como mínimo, en uno de los grupos hidróxilo primarios (es decir, como mínimo, uno de R_{1} a R_{3} es un sustituyente), o están substituidos tanto en el grupo hidróxilo primario como en el grupo hidróxilo de posición-3 (es decir, tanto uno, como mínimo, de R_{1} a R_{3} y, como mínimo, uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} son un sustituyente). La substitución en el grupo hidróxilo de posición-2, si bien es teóricamente posible en base a los estudios de los inventores, no parece ser substancial en los productos de la invención.

Los derivados de ciclodextrina con mayor nivel de substitución de ácido sulfónico se ha descubierto que poseen, además de características de solubilidad notablemente aumentadas y baja toxicidad, la característica ventajosa de provocar una menor disrupción de la membrana. En estudios de hemolisis de células rojas de la sangre, los derivados de ciclodextrina con mayor nivel de substitución han mostrado una disrupción de membrana despreciable. Los derivados monosubstituidos de ciclodextrina han provocado, aproximadamente, la misma magnitud de disrupción de membrana que el derivado hidroxi propilo.

Los inventores han descubierto que compuestos que contienen proporciones algo más elevadas de \beta-ciclodextrina sin reaccionar son útiles para compuestos farmacéuticos de administración oral.

La absorción oral de \beta-ciclodextrina es limitada (en caso de que ocurra en absoluto) y la eliminación de \beta-ciclodextrina en las heces excluiría cualquier nefrotoxicidad. No obstante, el nivel de \beta-ciclodextrina que se puede tolerar en un compuesto farmacéutico oral dependería todavía de otras características del material, especialmente de su solubilidad acuosa intrínseca.

Como resultado, los derivados de sulfoalquiléter de la presente invención pueden ser utilizados para compuestos farmacéuticos orales, incluso si la \beta-ciclodextrina sin reaccionar queda contenida en una cantidad de más de 5% pero menos de 50%, si bien, de modo preferente, la cantidad queda limitada a menos de 40%, y más preferentemente, a menos de 25%.

Preparación de derivados de ciclodextrina (CD)

Los derivados de ciclodextrina que se han descrito se pueden preparar, de modo general, disolviendo la ciclodextrina en una base acuosa con una temperatura apropiada, por ejemplo, de 70ºC a 80ºC, a la concentración más elevada posible. Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina de la realización (4), se añade una cantidad de alquil sulfona, que corresponde al número de moles del grupo hidróxilo primario CD, con agitación vigorosa para asegurar el contacto máximo de la fase heterogénea.

Para preparar los derivados de ciclodextrina de la realización (2), se utiliza una cantidad molar de la alquil sulfona, correspondiendo al número de moles de CD. Tal como se podría determinar fácilmente por el técnico en la materia, para preparar derivados de ciclodextrina de la realización (1), que comprenden ambos derivados de ciclodextrina (4) y (2), se utiliza una cantidad de alquil sulfona entre las indicadas anteriormente. Otros derivados de ciclodextrina proporcionados por la presente invención, se preparan con los cambios oportunos ("Mutatis Mutandis").

Las mezclas se dejan reaccionar hasta que resulta una fase indicativa del agotamiento de la alquil sulfona. La mezcla de reacción se diluye con un volumen igual de agua y se neutraliza con un ácido, tal como ácido clorhídrico. La solución es dializada, a continuación, para eliminar impurezas, seguido de concentración de la solución por ultrafiltrado.

A continuación, la solución concentrada es sometida a cromatografía de intercambio iónico para eliminar ciclodextrina no reaccionada, y luego, se liofiliza para conseguir el producto deseado.

La CD utilizada en esta invención puede ser cualquier CD obtenida por métodos conocidos, por ejemplo, por la acción de ciclodextrina-glucanotransferasa (CGTase, E.C., 2.4.1.19.) sobre almidón. De este modo, CD significa, en este caso, \alpha-CD en la que seis unidades de glucosa están enlazadas entre sí a través de un enlace \alpha-1,4, \beta-CD en el que siete unidades de glucosa están unidas entre sí, o \gamma-CD en el que ocho unidades de glucosa están unidas entre sí, o una mezcla de los mismos. De estos, es más preferible la utilización de \beta-CD para la producción de productos parcialmente derivatizados de amplia utilización.

Tal como se ha indicado anteriormente, y dependiendo del derivado de ciclodextrina pretendido, la cantidad de alquil sultona utilizada como agente de derivatizado, no debe ser superior a un equivalente molar aproximadamente, basándose en el número de grupos hidróxilo primarios en la CD, si bien la cantidad óptima puede ser algo dependiente de la concentración de reactivos. El hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico pueden ser utilizados como acelerador. De estos, el hidróxido sódico es preferible a causa de su bajo coste. Su cantidad debe ser superior, aproximadamente, a 30 equivalentes molares y, preferentemente, se debe encontrar en una gama de 80 a 200 equivalentes molares, con la concentración de reactivo ajustada a un nivel superior a 10% (peso/peso), preferentemente, en una gama de 40 a 60% (peso/peso).

Cualquier disolvente substancialmente inerte a la alquilación parcial puede ser utilizado como medio de reacción. Son ejemplos típicos, agua, DMF, DMSO, y mezclas de los mismos, pero el uso del agua sola es lo más preferente para facilidad de post-tratamiento.

El tipo de concentración de alquilsultona y alcali no son críticos para la reacción. No obstante, la reacción es llevada a cabo normalmente con agitación a una temperatura de 10 a 80ºC durante una hora, preferentemente, de 20 a 50ºC durante 5 a 20 horas.

Se pueden utilizar técnicas habitualmente conocidas en este campo para aislar y purificar los compuestos objetivo con respecto a las mezclas de reacción. Estos incluyen extracción con disolventes orgánicos, diálisis, cromatografía de adsorción con carbón activado, gel de sílice, alúmina y otros absorbentes, cromatografía utilizando como portador dextrina reticulada, copolímeros de estireno/divinilbenceno y otros polímeros reticulados, y combinaciones de los mismos.

Preparación de los Complejos de Clatrato

Los complejos de clatrato de la invención se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica para la preparación de complejos de ciclodextrinas.

Por ejemplo, para preparar los complejos de clatrato, un derivado de ciclodextrina disuelto en agua, o en un disolvente orgánico miscible en agua, puede ser añadido a un compuesto fisiológicamente activo (medicamento) disuelto en un disolvente orgánico que es miscible con agua. Después de calentar la mezcla, el producto deseado es obtenido por concentración de la misma a presión reducida o permitiendo su enfriamiento. En este caso, la proporción de mezcla del disolvente orgánico con agua se puede variar de manera adecuada, de acuerdo con las solubilidades de los materiales y productos iniciales.

Se incluyen entre los ejemplos de medicamentos que pueden ser sometidos a complejo con los derivados de ciclodextrina, la difenil hidantoína, adifenina, alobarbital, ácido aminobenzoico, amobarbital, ampicilina, anetol, aspirina, azopropazona, ácido azuleno barbitúrico, beclometasona, dipropronato de beclometasona, benciclano, benzaldehído, benzocaína, benzodiacepinas, benzotiacida, betametasona, betametasona 17-valerato, ácido bromobenzoico, bromoisovalerilurea, butil-p-aminobenzoato, cloralhidrato, clorambucil, cloramfenicol, ácido clorobenzoico, clorpromacina, ácido cinámico, clofibrato, coenzima A, cortisona, acetato de cortisona, ciclobarbital, ciclohexil antranilato, ácido desoxicólico, dexametasona, acetato de dexametasona, diacepam, digitoxón, digoxín, estradiol, ácido flufenámico, acetonida fluocinolona, 5-fluorouracilo, flurbiprofeno, griseofulvina, guayazuleno, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, ibuprofén, indicán, indometacín, yoduro, quetoprofén, antibióticos del grupo de la lancacidina, ácido mefanámico, menadiona, meforbarbital, metbarbital, meticilina, metronidazol, mitomicina, nitrosureas de nitracepam nitroglicerina, parametasona, penecilina, pentobarbital, fenobarbital, fenobarbitona, ácido fenil-butírico, ácido fenil-valérico, fenitoina, prednisolona, acetato de prednisolona, progesterona, propilparaben, proscilaridin, serie de prostaglandinas A, serie de prostaglandinas B, serie de prostaglandinas E, serie de prostaglandinas F, antimicrobianos de quinolona, reserpina, espironolactona, sulfacetamida sódica, sulfonamida, testosterona, talidomida, diarilsulfato de tiamina, tiamfenicol-palmitato, tiopental, triamcinolona, vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K3, y warfarina.

El medicamento se puede disolver en agua o en un disolvente orgánico (miscible o inmiscible con agua). Se incluyen entre los disolventes apropiados, por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida y alcoholes alifáticos inferiores. Preferentemente, el medicamento es disuelto en agua o en una mezcla de agua y un disolvente miscible en agua, tal como metanol o etanol. El medicamento puede también ser suspendido en agua.

Después de alcanzar el equilibrio, el complejo puede ser aislado por cualquier técnica adecuada, por ejemplo, liofilización, evaporación del disolvente, precipitación, cristalización a baja temperatura o secado por rociado. Los complejos por inclusión de ciclodextrina pueden ser producidos, también, por molturación o amasado físico de la ciclodextrina y la molécula huesped con o sin una pequeña cantidad de disolvente.

La proporción derivada de ciclodextrina con respecto al medicamento utilizado para preparar el complejo de clatrato de la invención puede ser cualquier proporción conveniente, pero a efectos de comodidad, el derivado de ciclodextrina es utilizado con un exceso molar.

Las ventajas que se derivan de la invención se pueden obtener haciendo la proporción molar del derivado de ciclodextrina con respecto al medicamento en una gama de 10:1 a 1:10, preferentemente de 2:1 a 5:1, por ejemplo, 3:1, y utilizando los métodos y proporciones que se han descrito. Los complejos se obtienen de manera conveniente hasta un 20% peso/peso del medicamento. No obstante, teniendo en cuenta las bajas dosis del medicamento que normalmente se administran y la dificultad de preparar mezclas homogéneas de ingrediente activo y excipientes, puede ser deseable preparar el complejo con un exceso del derivado de ciclodextrina presente, por ejemplo, complejos que contienen del orden de 0,1 a 10% en peso del medicamento, particularmente, en una gama de 0,5 a 0,2%
en peso.

Los complejos de clatrato de la invención proporcionan una forma conveniente de administrar los medicamentos, actuando la ciclodextrina meramente como agente solubilizante sin alterar el comportamiento terapéutico del medicamento en modo alguno.

Compuestos que contienen los complejos de clatrato de la invención

La invención proporciona, por lo tanto, según un aspecto, un compuesto farmacéutico oral que comprende un complejo de inclusión de un medicamento con un derivado de ciclodextrina conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la fórmula y no perjudiciales para el receptor del mismo. De manera adecuada, los compuestos farmacéuticos adoptarán forma de dosis unitaria. Cada unidad de dosificación contendrá de modo conveniente la cantidad de medicamento normalmente incorporado en una dosis unitaria de dicho medicamento en ausencia de una ciclodextrina.

Los compuestos farmacéuticos pueden ser presentados, de manera conveniente, en caso apropiado, en unidades de dosificación individuales y pueden ser preparados por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la fase de asociar el compuesto activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y, entonces, en caso necesario, conforman el producto en los compuestos deseados.

Los compuestos farmacéuticos orales apropiados en los que el portador es un sólido, se presentan de manera más preferente como dosis unitaria, tal como bolos, cápsulas, bolsitas o tabletas, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Una tableta puede quedar realizada por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o varios ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo de forma libre, tal como polvo o gránulos mezclados opcionalmente con un aglomerante, lubrificante, diluyente inerte, agente lubrificante, tensoactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser realizadas por moldeo de un diluyente inerte líquido. Las tabletas pueden quedar opcionalmente dotadas de recubrimiento y, en caso de no presentarlo, pueden recibir un tratamiento opcional. Las cápsulas pueden ser preparadas por llenado del compuesto activo, solo o en mezcla con uno o varios ingredientes accesorios, formando cápsulas y cerrándolas luego, de forma estanca, de manera habitual. Las bolsas son análogas a las cápsulas en las que los ingredientes activos junto con cualesquiera ingredientes accesorios quedan cerrados de forma estanca en una envolvente de papel de arroz.

Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no presentar recubrimiento o pueden presentar recubrimiento por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando, de esta manera, una acción continuada durante un largo período de tiempo. Por ejemplo, se puede utilizar un material de retardo en el tiempo, tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato solo o con una cera.

La presente invención da a conocer, también, los complejos de la presente invención en compuestos farmacéuticos orales que muestran la liberación continuada de un medicamento. Se conocen, de manera general, compuestos farmacéuticos que muestran una liberación continuada de un medicamento. Estos compuestos incluyen dispositivos realizados a base de polímeros inertes de poliácidos biodegradables en los que el ingrediente activo (el complejo actual) es dispersado, enlazado de forma covalente mediante enlaces inestables, o almacenado como un recipiente entre membranas de polímeros. La liberación continuada se consigue por la difusión del ingrediente activo a través de la matriz del polímero o por hidrólisis de cualesquiera enlaces covalentes que existan.

La liberación continuada también se puede producir por suministro del ingrediente activo mediante bombas osmóticas. Las bombas osmóticas consisten en un recipiente de una solución o suspensión de un ingrediente activo (es decir, el complejo presente) rodeado de una membrana semipermeable que contiene un portador del medicamento. Al penetrar el agua a través de la membrana semipermeable hacia adentro del recipiente complejo, la solución del complejo es empujada a través del portador ("portal") y liberada.

Los derivados de ciclodextrina de la invención actúan como agentes solubilizantes del medicamento en estos sistemas. Los presentes derivados de ciclodextrina pueden actuar también como agentes de acción osmótica que proporcionan un potencial para la entrada de agua en dichos sistemas. Se pueden presentar compuestos farmacéuticos orales adecuados en los que el portador es líquido como solución en un líquido acuoso o no acuoso, o tal como una emulsión de aceite en agua, o de agua en aceite. Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración parenteral se presentan convenientemente en recipientes de dosis unitarias o multidosis, cerrados de forma estanca después de la introducción de la unidad de formulación requerida para su utilización.

También pueden encontrarse presentes compuestos orales como cápsulas de gelatina dura en los que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo es mezclado con agua o un aceite, por ejemplo, aceite de "arachis", aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Se debe comprender que, además de los ingredientes portadores antes mencionados, los compuestos farmacéuticos que se han descrito pueden incluir, como apropiado, uno o varios ingredientes portadores adicionales, tales como diluyentes, tampones, agentes de sabor, aglomerantes, agentes de actividad superficial, espesantes, lubricantes, preservantes (incluyendo antioxidantes) y similares, y substancias incluidas con el objetivo de hacer los compuestos isotónicos con la sangre del receptor a los que van destinados.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil- metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, de polioxietilén estearato, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, hepta- decaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como polioxietilén sorbitol mono-oleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, polioxietilén sorbitan mono-oleato. Las suspensiones acuosas pueden contener, también, uno o varios conservantes, por ejemplo, etil o n-propil p-hidroxi benzoato, uno o varios agentes de color, uno o varios agentes de sabor, y uno o varios agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de "arachis", aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o bien en un aceite mineral, tal como una parafina líquida. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina sólida o cetil alcohol. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los indicados anteriormente, y agente de sabor para conseguir un preparado de buen sabor a la boca. Estos compuestos pueden ser conservados por adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o varios conservantes. Se pueden indicar ejemplos de dichos agentes adecuados dispersantes o humectantes y agentes de suspensión por los que se han indicado ya anteriormente. También se pueden encontrar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, de sabor y colorantes.

Los compuestos farmacéuticos de la invención pueden adoptar, también, forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceites de "arachis", o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes pueden ser gomas de tipo natural, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, sorbitan mono-oleato, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietilén sorbitán mono-oleato. Las emulsiones pueden contener, también, agentes suavizantes y de sabor.

Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sacarosa. Estos compuestos pueden contener también un emulgente, un conservante y agentes de sabor y de color.

Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se utilizan convencionalmente aceites fijados, estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para esta finalidad, cualquier aceite fijado suave puede ser utilizado incluyendo mono- o diglicéridos.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única, variará dependiendo del hospedante tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral de humanos puede contener de 1,0 a 750 mg. de agente activo combinado con la cantidad apropiada y conveniente de un material portador, que puede variar aproximadamente entre 5 y 95 por ciento en peso del compuesto total. Las formas de dosificación unitaria contendrán, en general, aproximadamente entre 1 y 500 mg de ingrediente activo.

Administración de complejos de clatrato a un paciente

Se comprenderá que el nivel de dosis específica para cualquier paciente determinado dependerá de una serie de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación de medicamentos y la gravedad de la enfermedad específica sometida a terapia.

Se pueden administrar compuestos farmacéuticos que contienen complejos de inclusión con niveles de dosis e intervalos de dosis requeridos para conseguir la respuesta farmacológica deseada, normalmente asociada con el medicamento y estado de enfermedad en ausencia de la ciclodextrina.

Las otras características de la invención quedarán evidentes en el curso de las descripciones siguientes de realizaciones a título de ejemplo, que se indican a título ilustrativo y que no están destinadas a limitar la invención.

Ejemplos

El derivado de hidroxipropil ciclodextrina utilizado en los experimentos indicados a continuación fue adquirido a la firma Pharmatec, Inc., Alachua, Fl.

Preparación del derivado de ciclodextrina Ejemplo 1 Mono-sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina

En un frasco de fondo redondo de 100 mL, se añadieron 10 gramos de \beta-ciclodextrina (8,81 x 10^{-3} moles) con agitación a una solución acuosa compuesta por 30 mL de agua y 5,0 gramos de hidróxido sódico mantenida a 70ºC. A esta solución se añadieron lentamente 1,8 mL (2,40 gm, 1,76 x 10^{-2} moles) de butano sultona con agitación vigorosa para asegurar el contacto máximo de las fases heterogéneas.

Después de observar una fase única indicando el agotamiento de la alquil sultona, la solución fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con 20 mL de agua. La solución resultante fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N y dializada contra 3 x 700 mL de agua para eliminar sales y ácidos hidroxialquil sulfónicos formados como productos secundarios.

El dializado fue concentrado por ultrafiltración y situado sobre una columna de intercambio iónico compuesta por 50 gramos de A-25 DEAE-Sephadex, rellenado en una columna de cristal de 1,25 pulgadas de diámetro interior. La \beta-ciclodextrina sin reaccionar fue eliminada por elución con agua destilada. El sulfobutil éter monosubstituido de \beta-ciclodextrina fue aislado por elución con hidróxido sódico 0,1 N. La fracción del efluente conteniendo el derivado mono-substituido fue sometida a ultrafiltración para eliminar cualesquiera sales residuales. El pH del producto retenido fue ajustado a estado neutro y liofilizado obteniendo 2,17 gramos del sulfobutil éter monosubstituido de \beta-ciclodextrina en forma de sólido blanco amorfo. El análisis elemental del producto mostró una proporción de carbón a azufre de 13,7, que corresponde aproximadamente a 1,2 substituciones por molécula.

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Ejemplo 2 Mono-sulfopropil éter de \beta-ciclodextrina

Se repitieron los procesos del Ejemplo 1 substituyendo 1,54 mL (2,15 gramos, 1,76 x 10^{-2} moles) de propano sultona por butano sultona, dando lugar a 1,97 gramos de mono-sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina en forma de un sólido blanco amorfo. El análisis elemental del producto mostró una proporción de carbono a azufre de 12,1 que corresponde aproximadamente a 1,4 substituciones por molécula.

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Ejemplo de referencia 3

Sulfobutil éteres de \beta-ciclodextrina

En un frasco de fondo redondo de 50 mL se añadieron 5 gramos de \beta-ciclodextrina (4,41 x 10^{-3} moles) con agitación a una solución acuosa compuesta por 10 mL de agua y 2,0 gramos de hidróxido sódico mantenido a 70ºC. A esta solución se añadieron lentamente 4,5 mL (6,0 gm, 4,41 x 10^{-2} moles) de butano sultona con agitación vigorosa para asegurar el contacto máximo de las fases heterogéneas. Después de observar una fase única indicando agotamiento de la alquil sultona, la solución fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con 20 mL de agua. La solución resultante fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N y dializada contra 3 x 700 mL de agua para eliminar sales y ácidos hidroxialquil sulfónicos formados como productos secundarios. El diasilato fue concentrado por ultrafiltración y el pH del cuerpo retenido fue ajustado a estado neutro y liofilizado para obtener el sulfobutil éter de \beta-ciclodextrina en forma de sólido de color blanco amorfo. El análisis elemental del producto mostró una proporción de carbono a azufre de 3,73, que corresponde aproximadamente a 7 substituciones por molécula. La cromatografía de capa delgada del producto (2-butanona:metanol:agua, 4:4:2) muestra la ausencia de \beta-ciclodextrina sin reaccionar.

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Ejemplo 4 Sulfoalquiléteres de ciclodextrina adicional

Se variaron los procesos del Ejemplo 3 con respecto a reactivos y proporciones molares para obtener derivados de ciclodextrina con diferentes grados de substitución. A continuación, se indican los resultados representativos:

3

Secreción urinaria acumulativa de ciclodextrina

Los datos proporcionados en el grupo indicado en la figura 1 indican que, si bien los derivados de sulfoalquil ciclodextrina de la invención y también, los derivados de hidroxipropilo son secretados más rápidamente y en un grado mayor en ratones que en el compuesto principal, los derivados actuales son secretados de manera más rápida. La figura 1 proporciona datos para el compuesto de ciclodextrina no derivatizado, el derivado de hidroxipropilo, el derivado de sulfobutilo de la invención, y el derivado de sulfopropilo, asimismo, de la invención.

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Toxicidad parenteral aguda

Los derivados de sulfoalquil ciclodextrina de la presente invención no muestran efectos tóxicos observables en ratones macho a lo largo de un período de 30 días que sigue la administración intraperitoneal de 5,49 x 10^{-3} mol/kg.

Esta dosis es equivalente a 7,1 gm/kg para los derivados de monosulfoalquilo, 12,3 gm/Kg para el derivado de sulfobutilo con w/7 grados de substitución y 11,8 gm/Kg para el derivado de sulfopropilo w/7 grados de substitución.

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Nitrógeno de urea del plasma

Los niveles de nitrógeno de urea del plasma son un indicador de la función del riñón, de manera que los niveles más altos indican lesiones renales. Los datos de la Tabla 1 indican que los derivados de sulfoalquil ciclodextrina de la invención no provocan niveles elevados de nitrógeno de urea del plasma en ratones en comparación con el compuesto de procedencia (control) no derivatizado. No obstante, no hay diferencia estadística entre los derivados de la invención y el derivado de hidroxipropilo.

4

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Hemólisis de las células rojas de la sangre

Tal como se puede apreciar de los datos de las figuras 2 y 3, los derivados de ácido alquilsulfónico altamente substituidos de la invención provocaron menos disrupción de la membrana, tal como se indica por el porcentaje de hemólisis que los derivados monosubstituidos. Los derivados monosubstituidos provocaron aproximadamente la misma magnitud de disrupción de la membrana que el derivado de hidroxipropilo.

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Comportamiento de solubilidad de fase

Tal como se puede apreciar de la siguiente Tabla 2 y los datos proporcionados en las figuras 4a y 4b, las constantes de asociación para el equilibrio entre los derivados de sulfobutilo de la invención y Digoxina son 5 veces mayores que los del derivado de hidroxipropilo.

5

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6

Se debe observar que el eje x para los gráficos de las figuras 4a y 4b tiene un máximo de \sim1,8% peso/peso de ciclodextrina. Si la capacidad de solubilización relativa de los presentes derivados se considera con respecto a la del derivado de hidroxipropilo (a soluciones de 50% tal como se hace en la Patente U.S.A. 4.727.064, Tabla 1) la solubilidad aparente de la digoxina es de \sim216 mg/mL para los presentes derivados de sulfobutilo en comparación con \sim80 mg/mL para el derivado de hidroxipropil. El valor de 45,0 mg/mL indicado en la Patente U.S.A. 4.727.064 era para un derivado de hidroxipropilo con un grado distinto de substitución que el derivado de hidroxipropilo utilizado en este caso para comparación.

Se pueden ver resultados similares para progesterona (ver Tabla 3 y figuras 5 y 6), fenitoína (ver Tabla 4 y figuras 7 y 8), y testosterona (ver Tabla 5 y figuras 9 y 10).

7

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Estudios en preparaciones para vía oral

Tal como se ha explicado anteriormente, las formulaciones orales pueden tolerar cantidades mayores de \beta-ciclodextrina sin poner en compromiso cuestiones de toxicidad. Los niveles útiles tolerados de \beta-ciclodextrina, no obstante, dependen de un equilibrado apropiado de otras características, incluyendo especialmente solubilidad acuosa intrínseca.

La máxima solubilidad en agua de cualquier ciclodextrina modificada dicta los límites de su utilidad en la solubilización de substancias medicamentosas. Cuanto mayor es la solubilidad acuosa, mayor es el potencial de utilización de la ciclodextrina a concentraciones suficientemente elevadas para solubilizar la totalidad de la substancia medicamentosa por formación de un complejo de inclusión. La Tabla 6 muestra los resultados de la comparación de la solubilidad en agua de diferentes derivados de sulfoalquil éter generados por la presente invención que han sido dopados para contener <0,7 a 25% en peso residual de \beta-ciclodextrina con respecto a la solubilidad en el agua de los derivados generados por el método descrito por la Patente U.S.A. 3.426.011 de Parmerter que contienen 69-82% en peso residual de \beta-ciclodextrina.

Los resultados de la Tabla 6 muestran que, al incrementar la concentración del contenido de \beta-ciclodextrina residual, de <1 por ciento en peso hasta 25 por ciento en peso la solubilidad en agua disminuye. No obstante, incluso con un contenido de 25% (peso/peso) de \beta-ciclodextrina residual, la mezcla de los derivados de sulfoalquil éter muestra solubilidades en agua de 84 y 94 mg/mL para los derivados de sulfopropil y sulfobutil éter respectivamente. Esto significa que la preparación según la presente invención que contiene hasta 25% en peso de \beta-ciclodextrina, mostraría una solubilidad en agua 1,5-2 veces la de las correspondientes preparaciones Parmerter.

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TABLA 6 Efecto del contenido de \beta-CD en la solubilidad en el agua Comparación de diferentes preparados de ciclodextrina

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Las figuras 11-13 muestran gráficamente las características de solubilidad de varios medicamentos con los derivados de la presente invención conteniendo cantidades variables de \beta-ciclodextrina. Las figuras 11 y 12 muestran los resultados de estudios de solubilidad con dos medicamentos distintos, testosterona y progesterona, respectivamente. En ambas figuras, las características de solubilidad se han trazado para los derivados de sulfobutil éter y sulfopropil éter de la presente invención conteniendo diferentes cantidades de \beta-ciclodextrina y también se han trazado los derivados de sulfopropil éter y sulfobutil éter de Parmerter. Los resultados de ambos estudios muestran que los derivados de la presente invención tienen una solubilidad mucho más elevada en comparación con los derivados Parmerter. Incluso la composición que contiene el derivado de sulfobutil éter de la presente invención con 50% de \beta-ciclodextrina, mostró una solubilidad mucho más elevada en comparación con los compuestos de Parmerter. Los resultados indican también, no obstante, una disminución muy acusada de solubilidad después de que la cantidad de \beta-ciclodextrina se hace superior a 50%.

La figura 13 indica los resultados de características de solubilidad para naproxeno para compuestos de derivados de sulfobutil éter de la invención con diferentes cantidades de \beta-ciclodextrina. Este estudio mostró sorprendentemente que la solubilidad de naproxeno no era tan elevada como la de la testosterona y progesterona para niveles bajos de \beta-ciclodextrina, pero que asimismo la solubilidad del medicamento no parecía disminuir significativamente al aumentar las cantidades de \beta-ciclodextrina. No obstante, los resultados de las figuras 11 y 12 muestran que la solubilidad de ciertos medicamentos disminuye al aumentar las cantidades de \beta-ciclodextrina. Para estos medicamentos, composiciones de derivados de sulfoalquiléter ciclodextrina de la presente invención proporcionan excelente solubilidad de los medicamentos, incluso con 40-50% de \beta-ciclodextrina.

Claims (48)

1. Utilización como componente de un compuesto farmacéutico oral de un derivado de ciclodextrina que comprende un derivado de ciclodextrina de fórmula

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en la que:

n es 4, 5 ó 6;

Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, son, independientemente, un grupo O^{-} o bien un grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}, y como mínimo uno de R_{1} y R_{2} es, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}; y

Cada uno de S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4}, S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9}, son, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable y en el que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene ciclodextrina no derivatizada en una cantidad superior a 5% pero inferior a 50% de la cantidad total de ciclodextrina en dicho compuesto derivado de ciclodextrina.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son, cada uno de ellos, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}.

3. Utilización, según la reivindicación 1, en la que como mínimo uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es, independientemente, un grupo O-(CH_{2})_{m}-SO_{3}^{-}, en el que m es 2, 3, 4, 5 ó 6.

4. Utilización, según la reivindicación 1, en la que cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente, un grupo O-(CH_{2})_{m}-SO_{3}^{-}, en el que m es 3 ó 4.

5. Utilización, según la reivindicación 1, en la que:

como mínimo uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} es, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}; y

R_{5}, R_{7}, y R_{9} son todos O^{-}.

6. Utilización, según la reivindicación 2, en la que:

como mínimo uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} es, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}; y

R_{5}, R_{7}, y R_{9} son todos O^{-}.

7. Utilización, según la reivindicación 2, en la que cada uno de:

R_{4}, R_{6} y R_{8} son un grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}; y

todos los grupos R_{5}, R_{7}, y R_{9} son O^{-}.

8. Utilización, según la reivindicación 1, en la que n es 5.

9. Utilización, según la reivindicación 8, en la que dicho C_{2-6} alquileno es un C_{3} alquileno.

10. Utilización, según la reivindicación 8, en la que dicho C_{2-6} es un C_{4} alquileno.

11. Utilización, según la reivindicación 9, en la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen un promedio aproximado de un grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de ciclodextrina.

12. Utilización, según la reivindicación 9, en la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen un promedio aproximado de 3,6 grupos O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de ciclodextrina.

13. Utilización, según la reivindicación 9, en la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen un promedio aproximado de 7 grupos O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de ciclodextrina.

14. Utilización, según la reivindicación 10, en la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen un promedio aproximado de un grupo de O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de ciclodextrina.

15. Utilización, según la reivindicación 10, en la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen un promedio aproximado de 4,7 grupos de O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de ciclodextrina.

16. Utilización, según la reivindicación 10, en la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen un promedio aproximado de 7 grupos de O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de ciclodextrina.

17. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de 40% de ciclodextrina no derivatizada.

18. Utilización, según la reivindicación 8, en la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de 40% de ciclodextrina no derivatizada.

19. Utilización, según la reivindicación 9, en la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de 40% de \beta-ciclodextrina.

20. Utilización, según la reivindicación 10, en la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de 40% de \beta-ciclodextrina.

21. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de 25% de \beta-ciclodextrina.

22. Utilización, según la reivindicación 8, en la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de 25% de ciclodextrina no derivatizada.

23. Utilización, según la reivindicación 9, en la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de 25% de ciclodextrina no derivatizada.

24. Utilización, según la reivindicación 10, en la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de 25% de \beta-ciclodextrina.

25. Compuesto farmacéutico oral que comprende un medicamento constituido en complejo con un derivado de ciclodextrina de fórmula (2):

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en la que:

n es 4, 5 ó 6;

Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, son, independientemente, un grupo O^{-} o bien un grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}, y, como mínimo, uno de R_{1} y R_{2} es, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}; y

S_{1} a S_{9} son cada uno de ellos, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable;

en el que dicho compuesto contiene ciclodextrina no derivatizada en una cantidad superior a 5% pero inferior a 50% de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

26. Compuesto, según la reivindicación 25, en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}.

27. Compuesto, según la reivindicación 25, en el que:

como mínimo, uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} es, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}; y

todos los grupos R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}.

28. Compuesto, según la reivindicación 25, en el que:

como mínimo, uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} es, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-}; y

todos los grupos R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}.

29. Compuesto, según la reivindicación 28, en el que cada uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} son, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}.

30. Compuesto, según la reivindicación 25, en el que dicho medicamento es un elemento seleccionado del grupo que consiste, sin que ello sea limitativo, en amobarbital, ampicilina, aspirina, beclometasona, benzocaína, benzodiacepinas, betametasona, clorambucil, cloranfenicol, clorpromacina, clofibrato, coenzima A, cortisona, acetato de cortisona, ciclobarbital, dexametasona, acetato de dexametasona, diacepam, digitoxón, digoxina, estradiol, 5-fluorouracilo, flurbiprofeno, griseofulvina, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, ibuprofén, indometanina, quetoprofén, meticilina, metronidazol, mitomicina, nitrazepam, nitroglicerina, penecilina, pentobarbital, fenobarbital, fenobarbitona, feniltoina, prednisolona, acetato de predisolona, progesterona, prostaglandina serie A, prostaglandina serie B, prostaglandina serie E, prostaglandina serie F, reserpina, sulfaceatamida sódica, testosterona, vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K3, y warfarina.

31. Compuesto, según la reivindicación 25, en el que n es 5.

32. Compuesto, según la reivindicación 31, en el que dicho C_{2-6} alquileno es un C_{3} alquileno.

33. Compuesto, según la reivindicación 31, en el que dicho C_{2-6} es un C_{4} alquileno.

34. Compuesto, según la reivindicación 32, en el que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen un promedio aproximadamente de 1, 3,6, ó 7 grupos O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de ciclodextrina.

35. Compuesto, según la reivindicación 33, en el que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen un promedio aproximado de 1, 4,7 ó 7 grupos O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de ciclodextrina.

36. Compuesto, según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto contiene menos de 40% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

37. Compuesto, según la reivindicación 31, en el que dicho compuesto contiene menos de 40% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

38. Compuesto, según la reivindicación 32, en el que dicho compuesto contiene menos de 40% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

39. Compuesto, según la reivindicación 33, en el que dicho compuesto contiene menos de 40% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

40. Compuesto, según la reivindicación 34, en el que dicho compuesto contiene menos de 40% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

41. Compuesto, según la reivindicación 35, en el que dicho compuesto contiene menos de 40% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

42. Compuesto, según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto contiene menos de 25% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

43. Compuesto, según la reivindicación 31, en el que dicho compuesto contiene menos de 25% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

44. Compuesto, según la reivindicación 32, en el que dicho compuesto contiene menos de 25% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

45. Compuesto según la reivindicación 33, en el que dicho compuesto contiene menos de 25% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

46. Compuesto, según la reivindicación 34, en el que dicho compuesto contiene menos de 25% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

47. Compuesto, según la reivindicación 35, en el que dicho compuesto contiene menos de 25% de \beta-ciclodextrina de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.

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48. Compuesto farmacéutico para vía oral, que comprende un portador farmacéutico adecuado para vía oral y un complejo de clatrato que comprende un medicamento en forma de complejo de un derivado de ciclodextrina de fórmula (2):

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en la que:

n es 4, 5 ó 6;

Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, son, independientemente, un grupo O^{-} o bien un grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}, y, como mínimo, uno de R_{1} y R_{2} es, independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}; y

S_{1} a S_{9} son cada uno de ellos, independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable;

en el que dicho compuesto contiene menos de 50% en peso de ciclodextrina no derivatizada en una cantidad superior a 5% pero inferior a 50% de la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.