ES2197145T3 - Transferencia de genes mediada por adenovirus al gastrointestinal. - Google Patents
Transferencia de genes mediada por adenovirus al gastrointestinal.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE, EN GENERAL, A UNA TRANSFERENCIA DE GENES AL APARATO GASTROINTESTINAL MEDIADA POR ADENOVIRUS. EN PARTICULAR, LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN METODO DE TRANSFERENCIA DE GENES TERAPEUTICOS AL APARATO GASTROINTESTINAL MEDIADA POR ADENOVIRUS DE REPRODUCCION DEFICIENTE, RECOMBINANTES CON EL QUE SE PRODUCEN PROTEINAS TERAPEUTICAS CON FINES SISTEMATICOS Y/O LOCALES.
Description
Transferencia de genes mediada por adenovirus al
gastrointestinal.
La presente invención está relacionada, en
general, con el uso de adenovirus para la transferencia de genes
hacia el tracto gastrointestinal. En particular, la presente
invención está relacionada con un uso de un adenovirus de
replicación deficiente en la fabricación de un medicamento o
tratamiento de un animal, mediante la transferencia de genes
terapéuticos hacia el tracto gastrointestinal del animal, a los
efectos de producir proteínas terapéuticas, de manera local o
generalizada.
El uso de proteínas como agentes terapéuticos
está limitado, Inter. Alia, por la barrera fisiológica del
tracto gastrointestinal. Los términos proteína, polipéptido, péptido
o segmento de aminoácido son utilizados en el presente documento de
manera intercambiable para definir un polímero de aminoácidos unido
a través de enlaces peptídicos. Las proteínas terapéuticas se
definen en el presente documento como proteínas que resultan
ventajosas para un individuo. Las proteínas no pueden ser
administradas a efectos terapéuticos a través de las vías oral o
rectal, debido al hecho de que las mismas no alcanzarán generalmente
la circulación de una manera intacta en concentraciones necesarias
para la terapia (las proteínas son degradadas y/o no son
absorbidas). Como consecuencia, las proteínas terapéuticas necesitan
ser administradas de manera general, por ejemplo, a través de la vía
intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular,
Este problema de la administración se ha visto
aumentado en gran manera a través del desarrollo de la tecnología
del DNA recombinante, mediante la cual resulta posible producir
muchas proteínas terapéuticas diferentes, la totalidad de las cuales
tienen que ser administradas de manera general. Si bien esto puede
no representar un problema importante para usos a corto plazo, para
usos prolongados (que suelen ser los habituales para la mayoría de
las proteínas recombinantes) se requiere la administración
generalizada a largo plazo, con todos los problemas asociados con la
vía de acceso (por ejemplo, disponibilidad de venas, incomodidad y
coste).
Es sabido que los adenovirus recombinantes pueden
ser utilizados para producir proteína humana in vivo (entre
los ejemplos se incluyen la inyección de adenovirus recombinantes
por vía intravenosa en la vena porta hacia el hígado e
intratraquealmente hacia el pulmón (ver Rosenfeld M et al., (1991)
Science 252:431-434; Jaffe HA et al., (1991)
Clin. Res 39(2)302A; Rosenfeld MA et al., (1991) Clin.
Res. 39(2):311(A). No obstante, la totalidad de estos
enfoques requieren la administración parenteral del gen recombinante
(a saber, intravenosa, intraportal, intratraqueal).
La presente invención evita este obstáculo
proporcionando la administración de proteínas terapéuticas a través
de vías entéricas, mediante la utilización de adenovirus
recombinante de deficiente replicación que contiene las secuencias
codificantes del gen de la proteína terapéutica para insertar el gen
en el interior de las células de revestimiento del tracto
gastrointestinal, utilizando el citado punto para producir la
proteína y secretar la misma en el interior de la circulación, donde
la proteína terapéutica estaría disponible para uso generalizado.
Como alternativa, puede utilizarse el mismo planteamiento para
secretar proteínas en el interior el tracto gastrointestinal para
uso terapéutico localizado dentro de la luz del tracto
gastrointestinal o para su utilización en el interior de las células
o de la matriz extracelular de las paredes del tracto
gastrointestinal.
Estudios llevados a cabo en los años sesenta
demostraron que los adenovirus vivos colocados en el interior de
cápsulas recubiertas entéricamente (para evitar la inactivación en
el estómago) y administradas a humanos a través de la vía oral,
daban como resultado una inmunización generalizada frente al
adenovirus (Chanock RM et al., (1966) JAMA
195:151-158). Este constituye en la actualidad un
procedimiento estandarizado frente al adenovirus en el caso de
reclutamientos militares en los Estados Unidos. El concepto que
subyace tras esta estrategia de inmunización es el de que el
adenovirus dejará la cápsula a medida que se disuelva en la luz del
intestino, infectará las células del epitelio intestinal, se
replicará en las células epiteliales y el virus recién replicado
desprendido resultante se presentará a si mismo en el sistema
inmunitario, dando como resultado una inmunidad generalizada frente
al adenovirus.
Se había demostrado, con anterioridad, que el
adenovirus puede ser modificado con vistas a que el mismo sea de
replicación deficiente (a saber, no dirigirá la producción del nuevo
virus, una vez haya infectado a su célula objetivo y, a tal efecto,
contiene nuevos genes (por ejemplo, las secuencias de codificación
de genes humanos de interés terapéutico). La utilización de insertos
de DNA recombinante bajo el control directo de los promotores
tempranos (EP) de la región E1a del genoma del adenovirus ha sido
descrita por M. Perricaudet et al., del Pasteur Institute, en la
solicitud de patente europea N. 0185573, publicada el 25 de junio de
1986. El citado virus modificado puede ser utilizado para transferir
el gen recombinante a las células objetivo in vivo (para
ejemplos, ver Rosendfeld M et al., (1991) Science
252:431-434; Berkner KL (1968) BioTechniques
6:616-629).
Constituye un objetivo general de la presente
invención el de proporcionar la producción de una proteína en las
células del tracto gastrointestinal de un animal.
De manera más específica, esta invención
proporciona el uso de una composición que comprende un adenovirus de
replicación deficiente que comprende un segmento de DNA que codifica
para una proteína biológicamente activa y ningún otro virus distinto
al citado adenovirus de replicación deficiente, para la producción
de la proteína en el tracto gastrointestinal de un animal para un
propósito no terapéutico y no diagnóstico.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un adenovirus de replicación deficiente que comprende un segmento
de DNA que codifica para una proteína terapéutica biológicamente
activa, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, a
través de administración en el tracto gastrointestinal de un animal
para la producción de la proteína en el tracto gastrointestinal, de
un trastorno en el cual la proteína desarrolla un efecto
terapéutico, no conteniendo el citado medicamento ningún otro virus
distinto al del citado adenovirus de replicación deficiente.
En función de las secuencias específicas
colocadas en el interior del adenovirus recombinante, la proteína
sería secretada preferiblemente para aplicación generalizada a la
circulación, para terapia localizada en la luz del tracto
gastrointestinal o para ambas. El diseño de un adenovirus de
replicación deficiente de la invención puede perseguir el suministro
de la proteína para uso dentro de las células del tracto
gastrointestinal o en las paredes del tracto gastrointestinal.
A partir de la descripción que sigue a
continuación, resultarán evidentes los nuevos objetivos y las
ventajas de la presente invención.
Figura 1. Vector (Ad) adenovirus recombinante.
Parte superior- genoma Ad5 de origen natural mostrando las
regiones E1a, E1b [unidades de mapa (mu) 1,3-11,2;
100 mu=36 kb] y E3 (mu 7,6-86,0).
Figura 2. Anatomía de la pared del colon y del
modelo celular epitelial cultivado utilizado para evaluar la
polaridad de la secreción de la
\alpha1-antitripsina producida por las células
epiteliales de carcinoma de colon humano T84, modificadas con el
adenovirus recombinante Ad-\alpha1AT (ATCC CCL
248).
- A.
- Vista transversal de la pared del colon que muestra las células epiteliales (14), la luz del colon (13), la superficie apical (12) del epitelio en contacto con la luz, la superficie basolateral (11) del epitelio, en contacto con la submucosa y por tanto los capilares (19) y la capa de músculo (20).
- B.
- Cámara para cultivos de células epiteliales que muestra la membrana microporosa (17), las células cultivadas (16) y la separación apical (15) y los compartimentos basoleterales (18).
Figura 3. Demostración de la síntesis de
novo y de la secreción de \alpha1-antitripsina
humana (\alpha1AT), a través de rata con el colon expuesto al
adenivirus recombinante
Ad-\alpha1-antitripsina ex
vivo.
La presente invención está relacionada con la
producción de proteínas terapéuticas en el tracto gastrointestinal.
Se construye un adenovirus de replicación deficiente (identificado
en adelante como ``adenovirus modificado'') con las secuencias de
codificación de la proteína de interés terapéutico. Como ejemplo, se
utiliza el adenovirus Ad-\alpha1AT que contiene la
secuencia de codificación del gen a1AT humano (ver Figura 1 y
Rosendfeld M et al., (1991) Science
252:431-434). El adenovirus modificado, y no otro
adenovirus, es colocado en el interior de una cápsula entérica (o
alternativamente, administrado a través de un tubo a lo largo del
estómago, oralmente o a través del tubo, hacia el interior el
estómago, una vez el fluido de la parte interna del estómago ha sido
modificado de tal manera que el virus no resulte alterado; o a
través de la vía rectal). De manera alternativa, puede aplicársele
al adenovirus un revestimiento especial, con vistas a evitar la
liberación y la absorción del adenovirus modificado hasta que el
comprimido alcance el entorno (pH) básico del duodeno, yeyuno, ileón
o colon. Para la administración oral, una cápsula, un comprimido o
una píldora constituyen vehículos de suministro adecuados; para la
administración rectal, puede resultar preferible un supositorio. Se
efectúa entonces la administración. Seguidamente se configura el
siguiente escenario: (1) las células (preferiblemente las células
epiteliales) del tracto gastrointestinal son infectadas por el
adenovirus modificado; (2) el gen recombinante en la secuencia de
adenovirus modificada dirige la síntesis de la proteína recombinante
que (en función de cómo han sido construidas las secuencias en el
gen recombinante) puede entonces ser secretada en el interior de la
circulación, en el interior de la luz del tracto gastrointestinal o
dentro de la circulación y la luz del tracto gastrointestinal o
dentro de las células epiteliales del tracto gastrointestinal o en
los alrededores locales, dentro de la pared del tracto
gastrointestinal; y (3) la proteína terapéutica está entonces
disponible para actuar de manera generalizada (cuando es secretada
en la circulación) o en el intestino (cuando sea secretada en la
luz), dentro de las células y/o en la matriz extracelular de la
pared del tracto gastrointestinal.
La presente invención proporciona una vía
práctica, sencilla y segura para administrar proteínas recombinantes
a humanos. Mediante la utilización de un adenovirus de replicación
deficiente el procedimiento resulta seguro, dado que el virus no
puede replicarse en las células objetivo. Mediante la utilización de
un adenovirus recombinante, las células objetivo producirán la
proteína terapéutica humana. Mediante la elección del epitelio del
tracto gastrointestinal para el objetivo de infección por medio del
adenovirus de replicación deficiente, la invención permite facilidad
de administración (preferiblemente, a través de la vía oral mediante
cápsula con revestimiento entérico) a través de una vía que pueda
ser utilizada repetidamente (por ejemplo, diariamente o con menor
frecuencia, en función de la cronicidad de la infección de
adenovirus recombinante en las células epiteliales, y de manera
segura.
Debido al hecho de que las células epiteliales
del tracto gastrointestinal secretarán parte del producto del
adenovirus recombinante a través de la superficie basolateral de las
células epiteliales infectadas, la invención resulta disponible para
aplicaciones que requieran un uso generalizado. Debido al hecho de
que estas células epiteliales también secretan parte del producto a
través de su superficie apical, la invención resulta adecuada para
aplicaciones que requieren uso luminal (por ejemplo, trastornos
gastrointestinales y cáncer gastrointestinal). Si el adenovirus es
diseñado de manera adecuada, la proteína terapéutica resultará
adecuada para uso terapéutico dentro de las células epiteliales del
tracto gastrointestinal o en los entornos localizados de la pared
del tracto gastrointestinal (por ejemplo, para cáncer de tracto
gastrointestinal o para trastornos inflamatorios
gastrointestinales).
Para trastornos que requieren una administración
generalizada, este enfoque proporciona una manera fácil y segura de
administrar proteína recombinante a la circulación. Entre los
ejemplos de las citadas proteínas se incluyen, sin que implique
limitación alguna:
- -
- \alpha1-antitripsina, para deficiencia en \alpha1-antitripsina.
- -
- Factor VIII, para hemofilia.
- -
- Otros factores de coagulación, para trastornos hemorrágicos.
- -
- Hormona del crecimiento, para trastornos del crecimiento.
- -
- Insulina, para diabetes.
- -
- Otras hormonas peptídicas
- -
- Otras hormonas de la pituitaria [la hormona estimuladora corticosuprarrenal (ACTH) y la hormona estimuladora de la tiroides (TSH), constituyen tan solo dos ejemplos].
- -
- Otras linfocinas y citocinas para administración generalizada.
- -
- \gamma interferón, para enfermedades granulomatosas de la infancia (y otras enfermedades que están siendo investigadas).
- -
- \alpha interferón, para leucemia y hepatitis activa crónica.
- -
- Eritropoyetina, para fallo renal crónico y otros trastornos supresores de la médula.
- -
- Otros factores de crecimiento hematológico, para trastornos supresores de la médula.
- -
- Administración, por ejemplo, de activador plasminógeno de tejidos, para la prevención de la trombosis en arterias coronarias pulmonares después de terapia de revascularización, en especial después de cateterización con globo, o CD4 para infección con virus de inmunodeficiencia (HIV) y otras proteínas recombinantes que requieren administración generalizada, ya sea a corto o a largo plazo.
- -
- Proteínas recombinantes para otros trastornos hereditarios, tales como deficiencia en cerebrosidasa y deficiencia en adenosina deaminasa.
- -
- Agonistas o antagonistas de receptores, por ejemplo, para el control de la hipertensión generalizada; antagonistas de receptores de interleuquina-1 para shock séptico, artritis reumatoide y otros trastornos.
- -
- Proteínas de unión para citocinas, linfocinas y hormonas, por ejemplo, proteína para unión con factor de necrosis tumoral (una parte del receptor del factor de necrosis tumoral) para el tratamiento de shock y de trastornos de atrofia mediados por factor de necrosis tumoral.
Para el caso de trastornos hereditarios y
adquiridos del tracto gastrointestinal, este enfoque proporciona un
medio para la administración de proteínas recombinantes a la
superficie o dentro de las células o de la matriz extracelular de
las paredes del tracto gastrointestinal. Entre los ejemplos de
posibles aplicaciones se incluyen:
- -
- enzimas pancreáticos para trastornos de deficiencia pancreática, tales como la fibrosis cística.
- -
- Intolerancia a la lactasa por lactosa y los enzimas adecuados para las deficiencias en disacáridos en el intestino delgado.
- -
- Terapia localizada para cánceres de tracto gastrointestinal con citocinas, proteínas supresoras de tumor (por ejemplo, genes p53 y retinoblastoma) y proteínas citotóxicas.
- -
- Prevención del cáncer en individuos propensos al cáncer de tracto gastrointestinal (por ejemplo, poliposis familiar) con proteínas supresoras de tumor (por ejemplo, genes p53 y retinoblastoma).
Para mamíferos y pájaros (más específicamente,
animales de granja, por ejemplo, cerdos, ganado vacuno, ovejas,
caballos, perros, gatos y pollos) este enfoque proporciona un medio
para la administración de proteínas recombinantes (por ejemplo,
hormonas del crecimiento) a estos animales a los efectos de aumentar
el crecimiento, generando características con propósitos
comerciales, y/o para propósitos terapéuticos generales y para la
producción de proteínas a partir de fracciones purificadas
proporcionadas a humanos, así como anticuerpos para reactivos que
reaccionan con proteínas humanas.
El uso de proteínas y de polipéptidos como
agentes terapéuticos se encuentra ampliamente difundido, según la
presente invención, a través de la puesta a disposición de un medio
para el suministro de cantidades efectivas de proteínas
biológicamente activas a un receptor individualizado. Las
preparaciones de la presente invención son administradas de manera
adecuada a animales, incluyendo, sin que ello suponga una
limitación, mamíferos (incluyendo humanos), peces y aves. Las
preparaciones son preferiblemente administradas a animales de
ganadería (incluyendo ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas,
cabras, etc.), animales de compañía (gatos, perros, canarios,
periquitos, etc,), peces (especialmente en un acuario o en un
entorno de cultivo acuático, por ejemplo, peces tropicales, peces de
colores y otras carpas ornamentales, siluros, trucha, salmón, etc) y
aves, en especial aves de corral, tales como pollos, patos, gansos,
etc.
En una realización de la presente invención, el
adenovirus de replicación deficiente puede ser utilizado con
alimentos para animales (o, con menos control de dosis, con agua
destinada a la bebida de animales) actuando como un vehículo
farmacéuticamente aceptable, no tóxico, para la administración a
animales, por ejemplo ganado, animales de compañía, peces, aves,
etc.. En un aspecto, la presente invención resulta de utilidad para
la producción de proteínas destinadas a la purificación de sueros
humanos y para la producción de anticuerpos para reactivos contra
proteínas humanas en una especie diferente, por ejemplo, ganado
vacuno, caballos, ovejas, cabras, conejos, cerdos, etc. En otro
aspecto, esta realización resulta de utilidad en el tratamiento de
trastornos en los cuales proteínas o polipéptidos constituyen
agentes terapéuticos útiles, particularmente cuando el gen que
codifica para la proteína terapéutica procede de la especie que está
siendo tratada, o con secuencias que son homólogamente muy próximas,
para evitar reacciones inmunes.
El adenovirus de replicación deficiente de la
presente invención puede igualmente ser utilizado en forma de
mezclas con otros excipientes, a saber, con sustancias vehículo
orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables para aplicación
entérica (por ejemplo, oral) que no reaccionen con el virus de una
manera perjudicial. En el estado de la técnica se conocen vehículos
farmacéuticamente adecuados (entre los vehículos adecuados se
incluyen aquellos que son resistentes a ácidos y sensibles a las
bases, es decir, de manera suficiente como para que el transporte
pueda ser efectuado a través del estómago sin degradación no
aceptable). Entre los mismos se incluyen, sin que ello suponga una
limitación, agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica,
aceites vegetales, alcoholes benzílicos, polietilenglicoles,
gelatina, carbohidratos tales como lactosa, anilosa o almidón,
estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa,
aceite esencial, ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos, ésteres
de pentacritritol con ácidos grasos, hidroximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etc. Tomando las debidas precauciones para no
destruir al adenovirus de replicación deficiente, las preparaciones
pueden ser esterilizadas y, si así se desea, mezcladas con agentes
complementarios, por ejemplo, lubricantes, conservantes,
estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para
influenciar la presión osmótica, tamponadores, colorantes,
sustancias aromatizantes y/o aromáticas y similares, las cuales no
reaccionen de manera perjudicial con el virus activo. Por ejemplo,
para incrementar el pH del estómago pueden utilizarse agentes, ya
sea de una manera directa (tal como a través de tampones o bases o
indirecta (tal como a través de fármacos), para permitir que el
virus pase más rápidamente a través sin sufrir daños. Si así se
desea, los mismos pueden ser también combinados con otros agentes
biológicamente activos, por ejemplo, con DNA o mRNA antisentido.
En otra realización de la presente invención, el
adenovirus de replicación deficiente puede ser utilizado como vacuna
para desarrollar inmunidad frente a agentes infecciosos. La
estrategia es la siguiente. El gen que codifica para la proteína
frente a la cual tiene que ser desarrollada la inmunidad es clonado
en la construcción de adenovirus de replicación deficiente; a
continuación, el adenovirus de replicación deficiente que contiene
el gen de interés es administrado a un animal (preferiblemente, un
humano), tal como se describe en el presente documento. Las
secuencias genéticas son diseñadas de tal modo que la proteína sea
secretada a través de las células epiteliales del tracto
gastrointestinal hacia la circulación general, de tal forma que se
desarrolle inmunidad frente a las proteínas extrañas.
Entre los ejemplos de este planteamiento se
incluyen el desarrollo de inmunidad frente a los virus de la
hepatitis, virus de inmunodeficiencia humana, y todos los otros
virus que provocan enfermedades a los animales (particularmente
enfermedades humanas). Esta estrategia puede ser también utilizada
para desarrollar inmunidad frente a bacterias, hongos y otros
agentes infecciosos.
Un aspecto particularmente interesante de la
presenta invención conlleva la utilización de adenovirus de
replicación deficiente como sistema de suministro de agentes para
quimioterapia, incluyendo compuestos antisentido, especialmente para
ser utilizados en quimioterapia para cáncer. La utilización con
agentes para quimioterapia convencionales es tal como se ha descrito
anteriormente. Brevemente, el uso con compuestos antisentido frente
a células tumorales en el intestino conlleva la selección del mRNA
como primer objetivo del fármaco, con ya sea otra molécula de mRNA o
con un oligodesoxinucleótido sintético que presente la secuencia de
base complementaria a la del mRNA que forma un dúplex híbrido
mediante pares de bases unidas a través de enlaces hidrógeno. Esta
hibridación puede evitar la expresión del producto proteínico del
mRNA, un procedimiento denominado ``paro de traducción''. La
inhibición del mRNA resulta más efectiva que la inhibición de un
punto de enzima activo, debido al hecho de que una simple molécula
de mRNA da lugar a múltiples copias de la proteína. Por
consiguiente, la inhibición selectiva de la expresión de un producto
genético exigía para el aprovechamiento de la función celular el
difícil, pero altamente deseado, objetivo de la muerte celular a
través de quimioterapia selectiva. Los citados enfoques son
conocidos en la literatura, por ejemplo ver J.S:Cohen, ``Antisense
Oligonucleotides as an Approach Toward Anti-Aids
Therapy'', en las páginas 195-224 en Design of
Anti-Aids Drugs, E. DeClerg (Ed), Elsevier
Publishing Co. (1990); y S.L.Loke, et al., Current Topics in
Microbiology and Immunology 141:282-289
(1988).
Para aplicaciones entéricas, resultan
particularmente adecuados los comprimidos, las grageas, los
líquidos, las gotas, los supositorios o las cápsulas. Puede
utilizarse un jarabe, un elixir o similar cuando se utiliza un
vehículo azucarado. Pueden formularse composiciones de liberación
directa o sostenida, por ejemplo, liposomas, o aquellas en las
cuales el virus activo está protegido frente a revestimientos
degradables de manera diferencial, por ejemplo, mediante
microencapsulación, revestimientos múltiples, etc. Resulta también
posible liofilizar las composiciones y utilizar los liofilizados
obtenidos.
Por lo general, las preparaciones de esta
invención son dispensadas en forma de dosis unitarias que comprenden
entre 10^{6} y 10^{14} pfu/ml del adenovirus de replicación
deficiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable por dosis
unitaria, preferiblemente entre 10^{10} y 10^{12} pfu/ml. Las
dosis de los compuestos biológicamente activos, administradas según
la presente invención son conocidas en el estado de la técnica pero
resultarán frecuentemente reducidas, debido a la mejora en el
sistema de suministro proporcionada por la presente invención.
Las cantidades realmente preferidas de adenovirus
de replicación deficiente administradas en un caso específico
variarán en función de la proteína o del polipéptido que esté siendo
utilizado, de las composiciones particularmente formuladas, del modo
de aplicación y del particular punto y el organismo que estén siendo
tratados.
La formulación utilizada en particular será
seleccionada según el conocimiento convencional, en función de las
propiedades de la proteína o del polipéptido y del punto de acción
deseado para asegurar la biodisponibilidad de los ingredientes
activos, a saber, de la extensión con la cual el fármaco alcanza su
punto de acción o un fluido biológico a partir del cual el fármaco
tiene acceso a su punto de acción. Las dosis para un determinado
huésped pueden ser determinadas utilizando consideraciones
convencionales, por ejemplo, a través de comparación habitual de las
diferentes actividades de las preparaciones en cuestión y de un
protocolo farmacológico convencional adecuado conocido.
La presente invención se describe con más detalle
en los siguientes ejemplos ni limitativos
Ejemplos
Para demostrar la viabilidad de la invención, se
utilizó el adenovirus recombinante de replicación deficiente
AD-\alpha1AT (Figura 1) para transferir las
secuencias que codificaban para la
\alpha1-antitripsina humana a las células
epiteliales del colon. Se utilizaron tres modelos: (1) células T84
de carcinoma de colon humano in vitro; (2) colon de rata
intacto ex vivo; y (3) colon de rata de algodón in
vivo.
En los ejemplos que siguen a continuación se
referencian los siguientes protocolos y detalles experimentales:
Se construye el vector recombinante
(Ad-\alpha1AT) abandonando la mayor parte de la
región E3 y 2,6 mu de la terminación izquierda de Ad5 y añadiéndole
a la terminación izquierda el casette de expresión
\alpha1-antitripsina (\alpha1AT), procedente del
plásmido pMLP-\alpha1AT, conteniendo secuencias
reguladoras y un gen a1AT humano recombinante (Figura 1). El Ad5 se
encuentra disponible en el comercio en la American Type Culture
Collection, Rockville, Maryland, USA. Los procedimientos para
generar el \alpha1AT cDNA, el casette de expresión, y el
adenovirus vector final se obtienen utilizando los procedimientos
descritos por M. Rosendfeld, et al., en Science 252:
431-434 (1991).
La parte baja de la Figura 1 presenta detalles de
el casette de expresión genética de \alpha1AT. ITR, repetición
terminal invertida. Para construir el vector vírico recombinante
AD-\alpha1AT, se ligó el casette de expresión con
Ad-d1327 DNA precortado por Clal (para eliminar una
parte de la región E1a a partir de Ad-d1327). El DNA
adenovirus recombinante fue transfectado en el interior de la línea
celular 293 donde se replicó, se encapsuló en el interior de un
virus infeccioso y se aisló mediante purificación por placa,
ampliándose placas individuales mediante propagación en células 293
y se extrajo con DNA vírico. Se confirmó la integridad del DNA del
virus recombinante con anterioridad a su utilización mediante
análisis de fragmento de restricción y de hibridación Southern. Se
propagaron stocks de Ad-\alpha1AT y se valoraron
en células 293. El virus fue liberado a partir de células infectadas
36 horas después de la infección, a través de 5 ciclos de
congelación-descongelación. El
Ad-\alpha1AT fue purificado de nuevo utilizando
gradientes de CsCI (para detalles adicionales ver Rosenfeld M et
al., (1991) Science 252:431-434).
La Figura 3A presenta una demostración de
síntesis de novo y de secreción de
\alpha1-antitripsina (\alpha1AT) humana, a
través de colon de rata expuesto al adenovirus
Ad-\alpha1AT recombinante humano. El colon fue
lavado, el extremo atado para formar una ``salchicha'' de entre 2 y
5 cm de longitud, y se inyectaron en la luz entre 50 y 100
microlitros de Ad-\alpha1AT
10^{10}-10^{12} pfu/ml en medio
LHC-8. La ``salchicha'' fue seguidamente sometida a
incubación por espacio de
\hbox{24 hr.} a 37 grados
centígrados, se lavó, cortó en fragmentos de 1 mm^{2} y se añadió
^{32}S-metionina (500 mCi/ml) en medio
LHC-8 metionina-minus. Después de
la incubación por espacio de 24 horas, a 37ºC, se evaluó el fluido
que bañaba los fragmentos, en busca de la presencia de \alpha1AT
humano, a través de inmunoprecipitación, geles de acrilamida de
sulfato sódico de dodecilo y autorradiografía. Los resultados se
exponen más adelante en la Figura 3B, en la cual la franja 1
representa colon no infectado; la franja 2 colon infectado con
Ad-\alpha1AT; y la franja 3 lo mismo que la
franja 2, pero con el antibiótico expuesto a \alpha1AT humano no
etiquetado (para demostrar la especificidad del anticuerpo). El a1AT
humano de 52 kDa es indicado a través de la flecha.
Este modelo fue utilizado para demostrar que las
células epiteliales de colon humano pueden ser infectadas por
Ad-\alpha1AT y que la infección da como resultado
la secreción de \alpha1AT humana hacia la superficie apical (a
saber, hacia el lado de la luz del epitelio) y hacia la superficie
basolateral (a saber, el lado de circulación del epitelio). Para
conseguir esto, la línea celular T84 fue cultivada sobre membranas
microporosas hasta que las mismas confluyeron y formaron uniones muy
sólidas (resistencia eléctrica >150 ohm-cm^{2}
a través del epitelio). La membrana microporosa de policarbonato
(4,7 cm^{2}, tamaño de poro 3,0 um; Transwell Col., Coster,
Cambridge, MA) con las células epiteliales separa dos cámaras que
contienen fluido, a saber, un sistema in vitro. La cámara más
elevada tiene delante la superficie apical y la cámara más baja la
superficie basolateral. La combinación de las células y las
estrechas uniones entre las células separan físicamente los fluidos
y las cámaras superior e inferior (equivale a la situación in
vivo, donde la superficie apical está en posición contigua a la
luz interna del colon y la superficie basolateral está en posición
contigua al lado del tejido (y por consiguiente la circulación; ver
Figura 2). Las células son cultivadas en DMEM, suero de ternera
fetal al 2% por espacio de 1,5 horas, a 37ºC, y después en DMEM,
suero de ternera fetal al 10% por espacio de 24 horas, a 37ºC, sin
adenovirus o con Ad-\alpha1AT (procedente del
lado apical, tal como ocurriría in vivo). Se utilizaron tres
intensidades diferentes de infección [medidas en unidades formadoras
de placa (pfu), el número de partículas víricas infecciosas por ml
de fluido, 5x10^{9}, 10^{10} y 2,5x10^{10} pfu/cultivo]. El
medio fue después recogido y evaluado en busca de la presencia de
\alpha1-antitripsina humana, utilizando un
inmunoensayo vinculado a un enzima (Wewers MD et al.(1987) N Engl
J Med 316:1055-1062). Los datos demuestran que
la infección con Ad-\alpha1AT provoca el que las
células epiteliales de colon humanas segregan \alpha1AT y que lo
hacen en ambas direcciones, a saber, hacia la superficie apical y la
superficie basolateral. La cantidad secretada hacia la superficie
apical, comparada con la de la superficie basolateral estaba
comprendida entre 3,98 y 4,69 (promedio 4,34), a saber, por cada
4,34 moléculas secretadas hacia la luz (donde las mismas serían
excretadas finalmente in vivo), 1 molécula sería secretada en
el interior del tejido (donde la misma estaría disponible para la
circulación).
Los resultados del Ejemplo 1 se muestran en la
Tabla I
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{4}{|l|}{Polaridad
de secreción de \alpha 1 - antitripsina humana por
la} \\\multicolumn{4}{|l|}{línea celular T84 de carcinoma de colon
humano, después de} \\\multicolumn{4}{|l|}{infección por adenovirus
recombinante Ad - \alpha 1AT} \\\hline
Infección ^{1} \+\multicolumn{2}{|c|}{Cantidad de
\alpha 1 - AT secretada } \+ Relación de \\
\+\multicolumn{2}{|c|}{en 24 hr ( \mu g) ^{2} } \+
\alpha 1 - AT en el \\\dddcline{2}{3} \+ Apical \+
Basolateral \+ compartimento \\ \+ \+ \+ apical y en \\ \+
\+ \+ el \\ \+ \+ \+ basolateral \\\hline Ninguna \+ 0 \+ 0
\+ - \\ 5x10 ^{9} \+ 3,54 \+ 0,89 \+ 3,98 \\ 10 ^{10} \+
7,42 \+ 1,58 \+ 4,69 \\ 2,5x10 ^{10} \+ 8,89 \+ 2,05 \+ 4,34
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
^{1} número de pfu
Ad-\alpha1AT añadido al cultivo, la totalidad de
las células fueron cultivadas sobre membranas microporosas de 4,7
cm^{2} hasta que se formaron uniones muy sólidas (resistencia
eléctrica >150
ohm-cm^{2})
^{2} Medido mediante inmunoensayo vinculado a
enzima (Wewers MD et al., (1987) N Engl J. Med
316:1055-1062).
Este modelo fue utilizado para determinar si el
adenovirus recombinante puede infectar a células epiteliales de
colon, en circunstancias en las cuales las células eran normales (a
saber, no procedentes de un neoplasma como en el modelo T84) y se
encontraban en su configuración arquitectónica normal. Para hacer
esto, se extirpó el colon de las ratas, se lavó y se preparó una
sección de entre 2 y 3 cm en forma de ``salchicha'' cerrada,
mediante la atadura de ambos extremos (Figura 3). El
Ad-\alpha1AT fue inyectado en la luz (por ejemplo,
equivalente a adenovirus recombinante vivo que está siendo liberado
a partir de cápsulas revestidas entéricamente). La ``salchicha'' fue
colocada en medio de cultivo por espacio de 24 hr., a 37ºC y después
evaluada de dos maneras.
El colon fue fragmentado en piezas de 1 mm^{3},
se añadió ^{35}S-metionina, se continuó con el
cultivo por espacio de 24 hr., a 37ºC y se evaluó la capacidad del
colon para sintetizar de novo y secretar
\alpha1-AT humana utilizando inmunoprecipitación,
geles acrilamida de sulfato sódico de docecilo y autorradiografía
(ver Rosenfeld M et al., (1991) Science 252:431-434
para detalles de los procedimientos). Los resultados demostraron que
los colones de rata no infectados no sintetizan ni secretan
\alpha1-AT humana in vitro, pero que sí lo
hacen los colones de rata infectados con
\alpha1-AT (Figura 3).
Una técnica similar fue utilizada para evaluar el
colon de rata de algodón, pero utilizando inmunoensayo vinculado con
enzima (ELISA) para cuantificar la cantidad de
\alpha1-AT humana secretada en la luz (a saber, la
secreción apical; no resulta posible evaluar la secreción
basolateral en este modelo). Después de 48 horas de infección con
aproximadamente 10^{11} pfu Ad-\alpha1AT
inyectada en la luz de ``salchicha'' de colon de rata de algodón
in vitro, la evaluación del fluido luminal representó
3,3\pm0,6 \mug/ml de \alpha1-AT humana.
Se utilizó este modelo para demostrar que el
concepto funcionará in vivo en animales vivientes. Se
utilizaron dos estrategias, ambas en ratas de algodón. Primero,
después de anestesia generalizada y de laparotomía se ató una parte
del colon en dos puntos para formar una ``salchicha'' in
vivo, de manera que permitiera el acceso de flujo sanguíneo
normal al segmento. Se inyectó \alpha1-AT en la
luz y se cerró la laparotomía. Los animales fueron mantenidos sin
ingesta oral. Transcurridas 48 horas se tomo una muestra de suero y
se evaluó en busca de la presencia de \alpha1-AT
humana, por medio de ELISA. En segundo lugar, después de la
anestesia y de la laparotomía se inyectaron entre 10^{10} y
10^{12} pfu de Ad-\alpha1AT en el lumen del
colon, sin ataduras. Transcurridas 48 horas, se tomó una muestra de
suero y se evaluó en busca de \alpha1-AT humana,
por medio de ELISA. En ambos casos, la \alpha1-AT
humana resultaba claramente evidente.
Los resultados se muestran en la Tabla II
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline\multicolumn{2}{|l|}{Niveles
en suero de \alpha 1 - antitripsina humana en ratas
de} \\\multicolumn{2}{|l|}{algodón, una vez transcurridas 48 horas
después de la} \\\multicolumn{2}{|l|}{administración in vivo
de Ad - \alpha 1AT en la luz del colon} \\\hline
Dolencia \+ Nivel de \alpha 1 - AT en suero \\ \+
(ng/ml) ^{3} \\\hline Infección simulada \+ 0 \\
Infección ^{1} ``salchicha'' \+ 145 \pm 29 \\ Infección ^{2}
directa \+ 74 \pm 9
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
^{1} Ad-\alpha1AT
(50-100 \mul, aproximadamente 10^{11} pfu)
inyectados en la luz de un segmento de intestino aislado mediante
atadura en ambos
extremos.
^{2} Similar a la infección ``salchicha'', pero
sin aislar un segmento de intestino mediante
atadura
^{3} Medido mediante inmunoensayo vinculado a
enzima (Wewers MD et al., (1987) N Engl. J Med 316:
1055-1062
Claims (23)
1. Utilización de un adenovirus de replicación
deficiente, que comprende un segmento de DNA que codifica para una
proteína terapéutica biológicamente activa, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento, mediante administración al tracto
gastrointestinal de un animal para la producción de la proteína en
el tracto gastrointestinal, de un trastorno en donde la proteína
tiene un efecto terapéutico, no conteniendo dicho medicamento otro
virus diferente de dicho adenovirus de replicación deficiente.
2. Utilización de una composición que comprende
un adenovirus de replicación deficiente, que comprende un segmento
de DNA que codifica para una proteína biológicamente activa y ningún
otro virus distinto de dicho adenovirus de replicación deficiente,
para la producción de la proteína en el tracto gastrointestinal de
un animal, con una finalidad no terapéutica y no de diagnóstico.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, en donde el adenovirus está encapsidado en una
cápsula entérica.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde la proteína es un
factor de coagulación, una hormona pituitaria, una hormona
peptídica, una citocina, una proteína supresora de tumor, un factor
de crecimiento hematológico, un agonista de receptor o un
antagonista de receptor.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde la proteína es la
\alpha1-antitripsina, eritropoyetina, Factor VIII,
hormona de crecimiento, proteína de unión a necrosis tumoral,
antagonista de receptor de interleuquina-1,
interferón \gamma, interferón \alpha o insulina.
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde el adenovirus es
Ad-\alpha1AT.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el animal es un mamífero, un
ave o un pez.
8. Utilización según la reivindicación 7, en
donde el animal es un mamífero.
9. Utilización según la reivindicación 7, en
donde el animal es humano.
10. Utilización según la reivindicación 7, en
donde el animal es un cerdo, una oveja, una ternera, un caballo, un
gato o un perro.
11. Utilización según la reivindicación 7, en
donde el animal es un pollo.
12. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el animal desarrolla
inmunidad frente a la proteína después de la producción de la
proteina.
13. Procedimiento para la fabricación de una
cápsula entérica, que comprende un adenovirus de replicación
deficiente que contiene un segmento de DNA que codifica para una
proteína terapéutica y no otro virus distinto que pueda fomentar la
replicación de dicho adenovirus.
14. Procedimiento para la fabricación de una
cápsula entérica según la reivindicación 13, en donde la proteína es
una proteína terapéutica.
15. Procedimiento para la fabricación de una
cápsula entérica según la reivindicación 13, en donde la proteína es
un factor de coagulación, una hormona pituitaria, una hormona
peptídica, una citocina, una proteína supresora de tumor, un factor
de crecimiento hematológico, un agonista de receptor o un
antagonista de receptor.
16. Procedimiento para la fabricación de una
cápsula entérica según la reivindicación 13, en donde la proteína es
\alpha1-antitripsina, eritropoyetina, Factor VIII,
hormona del crecimiento, proteína para unión a necrosis tumoral,
antagonista de receptor de interleuquina-1,
interferón \gamma, interferón \alpha o insulina.
17. Procedimiento para la fabricación de una
cápsula entérica según la reivindicación 13, en donde el adenovirus
es Ad-\alpha1AT.
18. Procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica que comprende:
- -
- un adenovirus de replicación deficiente que contiene al menos un segmento de DNA que codifica para una proteína terapéutica, estando dicho adenovirus contenido en un vehículo para la liberación en el tracto del grupo intestinal, el cual es resistente al ácido y sensible a las bases, y no conteniendo ningún otro virus que pueda favorecer la replicación de dicho adenovirus, y
- -
- un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable
19. Procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 18, en donde el
adenovirus está contenido en una cápsula entérica.
20. Procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 18 ó la
reivindicación 20, en el que la proteína es una proteína
terapéutica.
21. Procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 18 ó la
reivindicación 19, en donde la proteína es un factor de coagulación,
una hormona pituitaria, una hormona peptídica, una citocina, una
proteína supresora de tumor, un factor de crecimiento hematológico,
un agonista de receptor, o un antagonista de receptor.
22. Procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 18 ó la
reivindicación 19, en donde la proteína es
\alpha1-antitripsina, eritropoyetina, Factor VIII,
hormona del crecimiento, proteína para unión a necrosis tumoral,
antagonista de receptor de interleuquina-1,
interferón \gamma, interferón \alpha o insulina.
23. Procedimiento para la fabricación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 18 ó la
reivindicación 19, en donde el adenovirus es
Ad-\alpha1AT.
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