ES2197982T3 - Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida. - Google Patents

Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida.

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ES2197982T3 ES97900072T ES97900072T ES2197982T3 ES 2197982 T3 ES2197982 T3 ES 2197982T3 ES 97900072 T ES97900072 T ES 97900072T ES 97900072 T ES97900072 T ES 97900072T ES 2197982 T3 ES2197982 T3 ES 2197982T3
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Abstract

SE DESCRIBE UN FORMULADO DE FARMACO DE LIBERACION SOSTENIDA QUE INCLUYE: UN FARMACO; UN POLIMERO BIODEGRADABLE QUE ES INSOLUBLE EN AGUA; Y UN VEHICULO OLEOSO EN EL CUAL SE DISUELVEN EL FARMACO Y EL POLIMERO. EL VEHICULO OLEOSO CONTIENE DE UN 10 - 100 % EN VOLUMEN DE UN ACEITE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE Y DE UN 0 - 90 % EN VOLUMEN DE UN VEHICULO LIQUIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE PARA EL FARMACO O EL POLIMERO.

Description

Formulaciones de medicamentos de liberación sostenida.
Antecedentes de la invención
Las formulaciones de liberación sostenida formadas por polímeros biodegradables se han usado para administrar medicamentos durante largos periodos de tiempo. Consulte, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 3.773.919 y 4.767.628. Estas formulaciones suelen presentarse en forma de implantes cilíndricos sólidos, microcápsulas o microesferas. Los implantes sólidos requieren la realización de incisiones en el paciente que, a menudo resultan muy dolorosas, lo cual hace que los pacientes no cumplan el tratamiento. Las microcápsulas y microesferas sólidas, que se inyectan en el paciente, son a menudo difíciles de fabricar de forma reproducible y, por tanto, pueden dar perfiles de liberación variables. Además, las microcápsulas y microesferas requieren liofilización para evitar la aglomeración de partículas durante el almacenamiento y el uso de grandes agujas para inyectarlas.
Resumen de la invención
La invención muestra una formulación de medicamento de liberación sostenida que incluye: un medicamento, un polímero biodegradable insoluble en agua (es decir, menos de 0,01 mg/ml a 25ºC)
y un vehículo oleoso que contiene 10-100% en volumen de un aceite farmacéuticamente aceptable y biodegradable y 0-90% en volumen de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. El medicamento y el polímero biodegradable se disuelven en el vehículo oleoso.
La cantidad de medicamento disuelto en un vehículo oleoso depende de su solubilidad y puede variar de 1 a 500 mg por ml del vehículo oleoso. El medicamento puede ser un péptido, por ejemplo, somatostatina, hormona que libera hormonas luteinizantes (``LHRH''), péptido que libera la hormona del crecimiento, bombesina, péptido que libera gastrina, calcitonina, bradiquinina, galanina, hormona estimuladora de melanocitos, factor de liberación de la hormona del crecimiento, amilina, adrenomedulina, taciquinina, secretina, hormona paratiroidea, encefalina, endotelina, péptido de liberación de genes de calcitonina, neuromedina, proteína relacionada con la hormona paratiroidea, glucagón, neurotensina, hormona adrenocorticotrópica, péptido YY, péptido de liberación de glucagón, péptido intestinal vasoactivo, péptido activador de la pituitaria adenilato ciclasa, motilina, sustancia P, neuropéptido Y, hormona estimuladora de tirotropina y análogos y fragmentos de estos. El medicamento también puede ser un esteroide. Ejemplos de medicamentos esteroides incluyen 17-\beta-hidroxi o estradiol y progesterona, aunque no se limitan a ellos.
El medicamento puede suministrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de dichas sales incluyen, aunque no se limitan a ellas, a las formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluenosulfónico o ácido pamoico), ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico), ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, carboximetil celulosa, poliláctico, poliglicólico o copolímeros de ácidos poliláctico-glicólicos).
Un polímero biodegradable apropiado para poner en práctica esta invención es un poliéster. Ejemplos de monómeros usados para formar un poliéster de estas características incluyen, aunque no se limitan a ellos, \epsilon-caprolactona, ácido láctico, ácido glicólico, ácido \epsilon-caprólico, p-dioxanona, ácido e-capriónico, 1,5-dioxepan-2-ol, 1,4-dioxepan-2-ol, oxilato alquileno, cicloalquileno, oxilato cicloalquileno, succinato alquileno y 3-hidroxi butirato. Obsérvese que se puede usar cualquier isómero o racemato ópticamente activo. Además, el poliéster puede ser un copolímero preparado a partir de dos o más monómeros diferentes.
El polímero biodegradable puede ser un líquido o tener una temperatura de transición de cristalización o una temperatura de fusión de hasta 200ºC. Puede tener un peso molecular (medio) de 500 a 150.000 daltons, preferiblemente, de 1.000 a 75.000 daltons. Los polímeros con pesos moleculares más altos retrasan la liberación del medicamento de la formulación. Hablando en general, 1-500 mg (preferiblemente, 15-300 mg) del polímero se pueden disolver en 1 ml del vehículo oleoso.
Ejemplos de un aceite biodegradable, un componente esencial del vehículo oleoso, incluyen aceites derivados de plantas (por ejemplo, el aceite de maíz, el aceite de coco, el aceite de linaza, el aceite de oliva, el aceite de palma, el aceite de semilla de girasol, el aceite de semilla de algodón, el aceite de cacahuete, el aceite de sésamo o el aceite de ricino), animales (por ejemplo, el aceite de sardina, el aceite de hígado de bacalao, el aceite de ballena, el aceite de cachalote), el aceite de parafina o los derivados triglicéridos, como migliol (Labafac, Gattefusse, Lyon, Francia) o mezclas de estos.
El vehículo oleoso puede contener también uno o más vehículos líquidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes del medicamento o del polímero, tales como agua y etanol. La cantidad de un vehículo añadido debería permanecer miscible con el aceite usado para formar el vehículo. Si es preciso, se puede añadir un éster o poliéter líquido farmacéuticamente aceptable al vehículo oleoso para facilitar la disolución del medicamento o del polímero en el vehículo oleoso. Ejemplos de ésteres adecuados incluyen bencilbenzoato (que puede facilitar la disolución del polímero, por ejemplo, un poliéster) o glicol polietileno, por ejemplo, PEG 400 (que puede facilitar la disolución del medicamento, por ejemplo, un péptido). El éster o poliéter puede constituir 0,1-90% en volumen del vehículo oleoso.
El vehículo oleoso puede incluir también un tensioactivo farmacéuticamente aceptable para aclarar la formulación. Ejemplos de tensioactivos válidos incluyen a los polisorbatos (por ejemplo, TWEEN 80 o SPAN 80).
De este modo, lo que se entiende por ``vehículo oleoso'' es un medio inmiscible en agua en el que disuelven un medicamento y un polímero biodegradable. Contiene, al menos, un aceite y puede contener también un vehículo líquido para el medicamento o polímero, un éster o poliéter líquido o un tensioactivo.
La microfiltración permite garantizar la esterilización de formulaciones. Esta técnica especializada, que se aplica a formulaciones líquidas de baja viscosidad lábiles al calor u otros procedimientos de esterilización, depende de la eliminación física de microorganismos mediante la adsorción en un filtro o mecanismo de tamiz. La separación de microorganismos del filtrado puede provocar interacciones asociadas a fuerzas electroestáticas o a la criba mecánica por tamaño, forma y tortuosidad de los huecos. Los ejemplos de filtros para lograr la esterilidad tienen una porosidad nominal de 0,22 \mum. Las formulaciones de la invención pueden almacenarse a 4ºC protegidas de la luz del sol.
Las formulaciones de la presente invención pueden distribuirse en la circulación sistémica por ejemplo, por administración parenteral, administración intramuscular o subcutánea, administración oral, oftálmica, nasal o pulmonar.
Otras características y ventajas de la presente invención se podrán extraer de la descripción detallada de la invención y también de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
Se cree que un experto en la materia puede, en función de esta descripción, usar la presente invención en su máxima capacidad. Los siguientes ejemplos específicos, que muestran diversas formas de preparar y probar varias formulaciones de esta invención, se van a analizar como meramente ilustrativos, y no limitativos del resto de la exposición en modo alguno.
A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que el usado comúnmente por alguien que tenga experiencia en la materia a la que pertenece esta invención.
Ejemplo 1
En una cubeta de 100 ml, se mezclaron 6 ml de bencilbenzoato y 8 ml de glicol polietileno (PEG 400). A continuación se añadieron 6 ml de aceite de sésamo a la cubeta y se mezclaron con el contenido, formando una sustancia oleosa. La sustancia oleosa se mezcló con 50 mg de un polímero biodegradable y se añadió todo ello a la misma cubeta y se disolvió calentando la cubeta a 60ºC mientras se agitaba. A continuación se enfrió la cubeta. 10 mg de marcador azul patente V (Prolabo, Fontenay Sour, Bois, Francia; usado aquí como sustituto del medicamento con fines experimentales) disueltos en 0,1 ml de agua y 0,1 mg de TWEEN 80 disueltos en 0,9 ml de etanol se mezclaron con la sustancia oleosa para formar la formulación de liberación sostenida. El polímero biodegradable era un copolímero formado por 50% en peso de ácido láctico-D, L y 50% en peso de ácido glicólico (``50/50 PLGA'') y con un peso molecular medio entre 20.000 y 30.000 daltons y se sintetizó usando procedimientos estándar conocidos en la materia. Consúltese, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 2.703.316 ó 2.758.987.
Se vertieron 2 ml de la formulación de liberación sostenida resultante en un vial que contenía 20 ml de agua destilada. El aceite se posó en el fondo del vial y formó una emulsión. Al agitarla con un agitador magnético, la emulsión formó glóbulos. El marcador azul permaneció en los glóbulos de la emulsión y se liberó lentamente en el agua que lo rodeaba. A continuación se añadieron al vial 3 ml de cloruro metileno, un solvente del copolímero, que degradó la emulsión y liberó rápidamente el marcador azul en el agua destilada.
Ejemplo 2
La formulación preparada por los procedimientos anteriormente descritos en el ejemplo 1 se vertió en un vial que contenía 20 ml de purgante salino. Una vez más, el marcador se introdujo en los glóbulos sólidos y se liberó lentamente en el purgante salino que lo rodeaba tras añadir 3 ml de cloruro metileno.
Ejemplo 3
Se añadieron 8 ml de PEG 400 y 6 ml de bencilbenzoato en una cubeta de 100 ml y se mezclaron en ella. Se añadieron 500 mg de copolímero 50/50 PLGA con un peso molecular medio de 30.000 a 40.000 a la misma cubeta y se disolvieron mediante el calentamiento de la cubeta a 60º C mientras se agitaba. A continuación se enfrió la cubeta. Se disolvieron 51 mg de sal de acetato soluble en agua del agonista de la LHRH Triptorelin® (p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg -Pro-Gly-NH_{2}) en un solvente formado por 0,1 ml de agua y 0,9 ml de etanol, se añadió la solución resultante a la cubeta y se mezcló con el contenido. A continuación se añadieron lentamente 6 ml de aceite de ricino a la misma cubeta y se mezclaron con el contenido. Por último, se añadieron 100 \mul de etanol y se mezclaron con el contenido de la cubeta para aclarar la formulación resultante.
La formulación se dispersó en un vial que contenía agua destilada y se agitó el vial. La formulación emulsionó como glóbulos en el vial. Los glóbulos tenían un diámetro medio de 60nM. La cromatografía líquida de alta resolución reveló que no se había producido virtualmente ninguna degradación del agonista de la LHRH durante el procedimiento de la formulación.
Ejemplo 4
La formulación descrita en el ejemplo 3 se inyectó en ratas Wistar (IFFA Credo, St. Germaine Sur L'Arbescle, Francia) en una dosis de 400 \mug de péptido en peso en kg de rata. Los niveles plasmáticos de testosterona (ng/ml) se determinaron mediante muestras de sangre recogidas en distintos días y extraídas del seno retroorbitario. Se vertieron 50 \mul de muestra de sangre, 200 \mul de testosterona l^{125} y 200 \mul de antisuero en tubos que se agitaron y se incubaron durante 24 horas a 37º C. Se añadió a cada tubo el reactivo inmuno-precipitante propanol (1 ml) y se incubaron todos los tubos durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se eliminó el sobrenadante después de la centrifugación y se midió la radioactividad con un multigammámetro LKB-WALLAC modelo 1261 (LKB, Les Ulis, Francia).
La tabla I muestra estos datos. Como indican los datos, la formulación libera continuamente el agonista de la LHRH durante un periodo de al menos 29 días, como indica la inhibición de testosterona de las ratas.
TABLA I 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
DÍAS  \+ TESTOSTERONA (ng/ml) \\\hline  0  \+ 2,80 \\\hline  2  \+
4,17 \\\hline  4  \+ 0,47 \\\hline  8  \+ 0,64 \\\hline  11  \+ 1,34
\\\hline  15  \+ 1,04 \\\hline  18  \+ 0,69 \\\hline  22  \+ 1,63
\\\hline  25  \+ 1,57 \\\hline  29  \+ 0,85
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\newpage
Ejemplo 5
El protocolo sintético anterior del ejemplo 3 se realizó con la excepción de que se usaron 62 mg de sal de pamoato insoluble Triptorelin® disuelto en 1 ml de etanol en lugar de 51 mg de sal de acetato de Triptorelin® disuelto en 0,1 ml de agua y 0,0 ml de etanol. La formulación resultante se inyectó en ratas Wistar en una concentración de 400 \mug/kg como se realizó en el ejemplo 4. La tabla II muestra estos datos. La formulación liberó lentamente el agonista de la LHRH durante un periodo de, al menos, 17 días.
TABLA II 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
DÍAS  \+ TESTOSTERONA (ng/ml) \\\hline  0  \+ 2,50 \\\hline  2  \+
3,33 \\\hline  3  \+ 1,30 \\\hline  7  \+ 0,68 \\\hline  10  \+ 0,84
\\\hline  14  \+ 0,29 \\\hline  17  \+ 0,46
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 6
Se añadieron 8 ml de PEG 400 y 6 ml de bencilbenzoato y se mezclaron en una cubeta de 100 ml. A continuación se añadieron 50 mg de un copolímero PLGA 50/50 a la misma cubeta y se disolvieron al calentar la cubeta a 60ºC mientras se agitaba. El 90 por ciento, en peso, del copolímero tenía un peso molecular medio de 20.000 a 30.000 mientras que el 10 por ciento, en peso, del copolímero tenía un peso molecular medio de 1500 a 2000. A continuación se enfrió la cubeta. Se disolvieron 388 mg de sal de pamoato del agonista de la somatostatina LANREOTIDE (D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH_{2}) en 1 ml de etanol y la solución resultante se añadió a la misma cubeta y se mezcló con el contenido. Por último, se añadieron lentamente 6 ml de aceite de ricino a la misma cubeta para formar la formulación de liberación sostenida.
Ejemplo 7
La formulación descrita en el ejemplo 6 se inyectó intramuscularmente en ratas Wistar en una dosis de 6 mg de péptido en peso en kg de rata. La sangre para el análisis del péptido se recogió en tubos de aprotinina para evitar cualquier degradación de péptidos (Laboratoire CHOAY, Gentilly, Francia). Las muestras se centrifugaron inmediatamente, se separó el plasma y se almacenó a -20ºC hasta radioinmunoanálisis (``RIA'') para determinar las cantidades del medicamento (ng/ml). Se había desarrollado RIA tras la inmunización de conejos con péptidos conjugados con albúmina de suero bovino para obtener un anticuerpo específico. Se ha usado yodo 125 para marcar LANREOTIDE.
La tabla III muestra estos datos. La formulación liberó lentamente LANREOTIDE durante un periodo de, al menos, 12 días.
TABLA III 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
DÍAS  \+ LANREOTIDE (ng/ml) \\\hline  2  \+ 9,31 \\\hline  5  \+
1,87 \\\hline  8  \+ 0,81 \\\hline  12  \+ 0,28
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 8
El protocolo sintético anterior del ejemplo 6 se realizó con la excepción de que se disolvieron 365 mg de sal de acetato de LANREOTIDE en 0,1 ml de agua y se usaron 0,9 ml de etanol en lugar de 388 mg de sal de pamoato de LANREOTIDE disuelto en 1 ml de etanol. Esta formulación se inyectó en ratas Wistar en una dosis de 6 \mug/kg y se llevó a cabo RIA del modo descrito en el ejemplo 7. La tabla IV muestra estos datos. La formulación liberó lentamente el péptido durante un periodo de, al menos, 14 días.
TABLA IV 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
DÍAS  \+ LANREOTIDE (ng/ml) \\\hline  2  \+ 26,14 \\\hline  5  \+
3,15 \\\hline  8  \+ 0,79 \\\hline  12  \+ 0,37 \\\hline  14  \+
0,16
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 9
Se pusieron 10 ml de PEG 400 y 8 ml de bencilbenzoato en una cubeta de 100 ml y se mezclaron. Se añadió 1 g de copolímero PLGA 50/50 con un peso molecular medio de 40.000 a 50.000 a la misma cubeta y se disolvió calentando la cubeta a 60ºC mientras se agitaba. A continuación se enfrió la cubeta. Después se añadieron 200 mg del esteroide 17-\beta-hidroxi-o estradiol y se mezclaron con el contenido de la cubeta. Por último se añadieron lentamente 4 ml de aceite de ricino y se mezclaron en la misma cubeta.
Ejemplo 10
La formulación descrita en el ejemplo 9 se inyectó intramuscularmente en ratas Wistar en una dosis de 4 mg/kg. La concentración del esteroide se determinó usando un kit de EIA (enzimoinmunoanálisis) (Cayman Chemical, SPI-BIO, Massay, Francia). La tabla V muestra estos datos. La fórmula liberó lentamente el 17-\beta-hidroxi-o estradiol durante un periodo de, al menos, 11 días.
TABLA V 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
DÍAS  \+ 17 - \beta -HIDROXI-O
ESTRADIOL (ng/ml) \\\hline  2  \+ 12,45 \\\hline  4  \+ 2,62
\\\hline  8  \+ 0,19 \\\hline  11  \+ 0,10
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo 11
Se añadieron 10 ml de PEG 400 y 8 ml de bencilbenzoato y se mezclaron en una cubeta de 100 ml. A continuación se añadió 1 g de copolímero PLGA 50/50 con un peso molecular medio de 40.000 a 50.000 a la misma cubeta y se disolvió calentando la cubeta a 60ºC mientras se agitaba. A continuación se enfrió la cubeta. Después se añadieron 200 mg de progesterona y se mezclaron con el contenido de la cubeta. Por último se mezclaron 4 ml de aceite de ricino con 2 ml de etanol y se añadieron lentamente a la misma cubeta para formar la formulación de liberación sostenida.
Ejemplo 12
La formulación del ejemplo 12 se inyectó en ratas Wistar en una dosis de 4 \mug/kg. La concentración del esteroide (ng/ml en plasma) se determinó usando un kit de EIA (Cayman Chemical, SPI-BIO, Massay, Francia). La tabla V muestra estos datos. La formulación liberó lentamente el 17-\beta-hidroxi-o estradiol durante un periodo de, al menos, 11 días.
TABLA VI 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline 
DÍAS  \+ PROGESTERONA (ng/ml) \\\hline  2  \+ 11,54 \\\hline  4  \+
9,51 \\\hline  8  \+ 1,39 \\\hline  11  \+ 1,97
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Otras formas de realización
Debe entenderse que, si bien la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, el objetivo de la descripción anterior es ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que está definida por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. En las reivindicaciones pueden encontrarse otros aspectos, ventajas y modificaciones.

Claims (14)

1. Una formulación de medicamento de liberación sostenida, compuesta por:
un medicamento,
un polímero biodegradable que es insoluble en agua y
un vehículo oleoso que contiene un aceite farmacéuticamente aceptable que es biodegradable y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable que disuelve dicho medicamento o dicho polímero, constituyendo dicho aceite y dicho vehículo 10-100% y 0-90% en volumen de dicho vehículo oleoso respectivamente; en la que dicho medicamento y dicho polímero se disuelven en dicho vehículo oleoso.
2. Una formulación de la reivindicación 1, en la que la cantidad de dicho polímero es 1-500 mg por ml de dicho vehículo oleoso.
3. Una formulación de la reivindicación 1 ó 2 en la que la cantidad de dicho polímero es 15-300 mg por ml de dicho vehículo oleoso.
4. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el peso molecular de dicho polímero es 500-150.000 daltons.
5. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho polímero está formado por un monómero seleccionado de \epsilon -caprolactona, ácido láctico, ácido glicólico y una combinación de estos.
6. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el peso molecular de dicho polímero es 1.000 a 75.000 daltons.
7. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho aceite es aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de ricino o una mezcla de estos.
8. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho vehículo oleoso comprende además un éster o poliéster farmacéuticamente aceptable para facilitar la disolución de dicho medicamento o polímero, constituyendo dicho éster o poliéter 0,1-90% en volumen de dicho vehículo oleoso.
9. Una formulación según la reivindicación 8, en la que dicho éster o poliéter es bencilbenzoato, glicol polietileno o una mezcla de estos.
10. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho vehículo oleoso comprende además un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
11. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho medicamento es un péptido.
12. Una formulación según la reivindicación 11, en la que dicho péptido es un agonista de la somatostatina o un agonista de la LHRH.
13. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicho medicamento es un esteroide.
14. Una formulación según la reivindicación 13, en la que dicho esteroide es 17-\beta-hidroxi o estradiol o progesterona.
ES97900072T 1996-01-16 1997-01-15 Formulaciones de medicamentos de liberacion sostenida. Expired - Lifetime ES2197982T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US584320 1996-01-16
US08/584,320 US5980945A (en) 1996-01-16 1996-01-16 Sustained release drug formulations

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Publication Number Publication Date
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