ES2198639T3 - 3-(1-metiletoxi)benzo(b)tiofeno-2-carboxamidas como inhibidores de la adhesion celular. - Google Patents
3-(1-metiletoxi)benzo(b)tiofeno-2-carboxamidas como inhibidores de la adhesion celular.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN UNAS 3 - ALQUILOXI -, ARILOXI -, O ARILALQUILOXI - BENZO [B] TIOFEN - 2 - CARBOXAMIDAS COMO AGENTES QUE BLOQUEAN LA ADHERENCIA DE LOS LEUCOCITOS AL ENDOTELIO VASCULAR Y, EN CONSECUENCIA, SON AGENTES TERAPEUTICOS EFECTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS. ALGUNOS DE ESTOS COMPUESTOS SON NUEVOS, DESCRIBIENDOSE IGUALMENTE LOS PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION.
Description
3-(1-metiletoxi)benzo[b]-tiofen-2-carboxamidas
como inhibidores de la adhesión celular.
La presente invención se refiere al uso de
ciertas 3-alquiloxi-, ariloxi-, o
arilalquiloxibenzo[b]-tiofen-2-carboxamidas,
y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas para
prevenir la adhesión de los leucocitos al tejido celular. La
adherencia de los leucocitos al endotelio vascular es integral a la
patogénesis de la inflamación. El proceso de adhesión precede a la
migración transendotelial de los leucocitos al tejido circundante y
el consiguiente daño tisular. Se espera que los compuestos que
puedan bloquear esta interacción adhesiva inicial tengan una
eficacia en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales
como artritis reumatoide, asma y psoriasis. Otras indicaciones
incluirán, pero no se limitan a, el síndrome de distrés
respiratorio en adultos, la lesión por reperfusión, la isquemia, la
colitis ulcerativa, las vasculitis, la aterosclerosis, la
enfermedad inflamatoria del intestino, y las metástasis
tumorales.
Los receptores de la adhesión se organizan en
tres familias principales: las selectinas, la superfamilia de las
inmunoglobulinas, y las integrinas (Nature 1990; 346:426).
En la mediación de la adhesión de los leucocitos durante la
inflamación se encuentran implicados miembros de estas tres clases
(para estudios de esta área véanse los documentos: Thrombosis
and Hemostasis 1991; 65(3):223), Clinical and
Experimental Allergy 1990; 20:619, Transplantation 1989;
48:727, Biochemical Pharm. 1990; 40(8):(1683). La
molécula 1 de adhesión leucocitaria endotelial
(ELAM-1 o E-selectina) es un miembro
de la familia de las selectinas de las glicoproteínas que
promueven la adhesión célula-célula. Se sabe que
ELAM-1 se expresa de forma máxima sobre la
superficie de las células endoteliales 4 horas después de la
estimulación de las células endoteliales con citoquinas, tales como
interleucina-1 (IL-1) o con el
factor de necrosis tumoral \alpha (FNT-\alpha)
u otros mediadores inflamatorios, tales como lipopolisacáridos
(LPS) (Pro. Nat. Acad. Sci. 1987; 84:9238).
La molécula 1 de adhesión intercelular
(ICAM-1) es un miembro de la superfamilia de las
inmunoglobulinas. También está regulada al alza teniendo lugar una
expresión máxima entre 12 y 24 horas después del estímulo. Se ha
demostrado que 4 horas después de que las células endoteliales se
estimulan con un mediador inflamatorio, tanto ELAM-1
como ICAM-1 están presentes sobre la superficie
celular (J. Clin. Invest. 1988; 82:1746 y J. Immun.,
1986; 137:1893, Blood 1991; 78:2721).
Se ha demostrado en un ensayo in vitro que
las 3-alquiloxi-, ariloxi-, y
arilalquiloxibenzo[b]tiofen-2-carboxamidas
de la presente invención previenen la adhesión de los neutrófilos a
las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVECS)
estimuladas con FNT\alpha.
Las 3-alquiloxi-, ariloxi-, y
arilalquiloxibenzo[b]tiofen-2-carboxamidas
de la presente invención son nuevas, pero se incluyen en el
alcance genérico de la patente de EE.UU. nº 4.800.211 como posibles
inhibidores duales de la ciclooxigenasa y de la
5-lipoxigenasa. Los compuestos específicos de la
presente invención no inhiben de forma significativa a la
5-lipoxigenasa aislada.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) y a sus sales
farmacéuticamente aceptables para inhibir la adhesión de los
leucocitos a las células endoteliales humanas estimuladas,
proporcionando por tanto un compuesto de la fórmula
en la
que
R_{2} es fenilo, bencilo, tiofeno,
(CH_{2})_{m}Q, o fenilo, bencilo, o tiofeno sustituido
con (CH_{2})_{m}Q;
m es un número entero entre 0 y 6;
Q es CO_{2}R_{7} en donde R_{7} es
hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4}
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
en su forma libre o como sus sales
farmacéuticamente aceptables para tratar las enfermedades
inflamatorias.
En una realización preferida, los compuestos
son
Metil-3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacetato-1-óxido
y
6-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)-benzo[b]tien-2-il]
carbonil]amino]-3-piridincarboxilato
de etilo
ácido
6-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]
carbonil]amino]-3-piridincarboxílico;
2-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]-3-tiazolacetato
de etilo.
En particular, la presente invención consiste en
los siguientes compuestos y su uso en su forma libre o como sus
sales farmacéuticamente aceptables para tratar enfermedades
inflamatorias y para prevenir la adhesión de los leucocitos a las
células endoteliales:
ácido
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]benzoico;
ácido
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]benzoico;
2-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacetato
de etilo;
ácido
2-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]benzoico;
ácido
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]aminometil]benzoico;
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacetato
de metilo;
ácido
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacético;
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacetato
de metilo;
ácido
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacético;
5-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]pentanoato
de metilo;
ácido
5-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]pentanoico;
ácido
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]
carbonil]amino]-2-tiofencarboxílico;
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-fenilbenzo[b]tiofen-2-carboxamida;
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-(fenilmetil)-benzo[b]tiofen-2-carboxamida;
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]butanoato
de metilo;
ácido
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]butanoico;
ácido
3-metoxi-4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]benzoico;
2-hidroxi-4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]benzoato
de metilo;
ácido
2-hidroxi-4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]benzoico;
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenosulfonato
de metilo;
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-(fenilmetil)benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1-óxido;
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]
amino]bencenacetato-1-óxido de metilo;
La presente invención también incluye los
siguientes nuevos compuestos o sus sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables:
2-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacetato
de etilo;
ácido
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]aminometil]benzoico;
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacetato
de metilo;
ácido
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]amino]bencenacético;
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenacetato
de metilo;
ácido
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]amino]bencenacético;
5-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]pentanoato
de metilo;
ácido
5-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tienil]carbonil]amino]pentanoico;
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-fenilbenzo[b]tiofen-2-carboxamida;
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-(fenilmetil)-[b]tiofen-2-carboxamida;
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]butanoato
de metilo;
ácido
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]butanoico;
ácido
3-metoxi-4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]amino]benzoico;
2-hidroxi-4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]amino]benzoato
de metilo;
ácido
2-hidroxi-4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]amino]benzoico;
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]bencenosulfonato
de metilo;
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-(fenilmetil)-benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1-óxido;
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]
bencenacetato-1-óxido de metilo;
Los términos utilizados en la definición de los
compuestos de la fórmula I y más particularmente los compuestos de
la presente invención se definen como sigue:
Alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{4} significa un grupo alquilo o alcoxi
lineal o ramificado con entre uno y cuatro átomos de carbono e
incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
i-propilo, o se denominan de otro modo
(metil)etilo, y
\hbox{t-butilo} o
se denominan de otro modo 1,1-(dimetil)etilo, y de forma
correspondiente, por ejemplo, metoxi, etoxi,
\hbox{i-propoxi} o se denominan de otro
modo 1-(metil)etoxi y similares.
Los compuestos de la fórmula I son capaces de
formar adicionalmente sales de adición ácida y/o básicas
farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas se encuentran
dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la formula I incluyen las sales
derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico,
nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico,
fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como las sales derivadas
de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos mono y
dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenilsustituidos,
ácidos hidroxialcanoidos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos,
ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Así pues tales
sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito,
nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, ioduro, acetato,
trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato,
malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato,
mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato,
ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato,
lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También
se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato y
similares y gluconato, galacturonato,
n-metilglucamina (véase, por ejemplo, el documento
Berge, S. M., y col, ``Pharmaceutical Salts,'' Journal of
Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19).
Las sales de adición ácida de dichos compuestos
básicos se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con
una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de
un modo convencional. La forma básica libre se puede regenerar
poniendo en contacto la forma de sal con una base e aislando la
base libre de un modo convencional. Las formas básicas libres
difieren en cierto grado de sus formas de sal respectivas en
ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a
su base libre respectiva para los propósitos de la presente
invención.
Las sales de adición básica farmacéuticamente
aceptables se forman con bases inorgánicas u orgánicas, tales como
bases metálicas o aminas, tales como bases de metales alcalinos o
alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxidos o aminas orgánicas. Los
ejemplos de metales utilizados como cationes son sodio, potasio,
magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo,
el documento Berge, S. M., y col, ``Pharmaceutical Salts,''
Journal of Pharmaceutical Science 1977;
66:1-19).
Las sales de adición básica de dichos compuestos
ácidos se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con
una cantidad suficiente de la base deseado para producir la sal de
un modo convencional. La forma ácida libre se puede regenerar
poniendo en contacto la forma de sal con un ácido e aislando el
ácido libre de un modo convencional. Las formas ácidas libres
difieren en cierto grado de sus formas de sal respectivas en
ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a
su ácido libre respectiva para los propósitos de la presente
invención.
Ciertos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las
formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son
equivalentes a las formas no solvatadas y se pretenden incluir
dentro del alcance de la presente invención.
Para la determinación de cuándo un inhibidor de
la adhesión celular está indicado, se deben tomar en
consideración, por supuesto entre otros, el estado particular en
cuestión y su gravedad, así como la edad, sexo, peso y similares
del sujeto a tratar, y esta determinación se encuentra dentro de
las habilidades del médico correspondiente.
Para uso médico, la cantidad requerida de un
compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para conseguir un efecto terapéutico variará, obviamente,
tanto con el compuesto particular como con la ruta de
administración, el mamífero a estudio y el trastorno particular de
enfermedad implicado. Una dosis adecuada de un compuesto de la
fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para
un mamífero que padezca, o con probabilidad de padecer, cualquiera
de los estados descritos anteriormente está comprendida entre 0,1
\mug y 500 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal. En el
caso de administración sistémica, la dosis puede estar comprendida
dentro del intervalo de 0,5 a 500 mg del compuesto por kilogramo de
peso corporal, siendo el intervalo más preferible entre 0,5 y 50
mg/kg de peso corporal del mamífero administrado dos o tres veces
al día. En el caso de la administración por vía tópica, por ejemplo
a la piel o al ojo, una dosis adecuada puede estar comprendida
dentro del intervalo de 0,1 \mug a 100 \mug del compuesto por
kilogramo, típicamente aproximadamente 0,1 \mug/kg.
En el caso de la dosificación por vía oral para
el tratamiento o profilaxis de la artritis o de la inflamación en
general, debida a cualquier enfermedad, una dosis adecuada del
compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo puede ser según se especificó en el párrafo anterior,
pero lo más preferiblemente se encuentra comprendida entre 1 mg y
10 mg del compuesto por kilogramo, estando la dosificación más
preferible comprendida entre 1 mg y 5 mg/kg de peso corporal del
mamífero, por ejemplo entre 1 y 2 mg/kg.
Se entiende que el médico o veterinario normal
determinará fácilmente y prescribirá la cantidad eficaz del
compuesto requerida para prevenir o detener el desarrollo del
estado para el que se administra el tratamiento. De este modo, el
médico o veterinario podría emplear dosis relativamente bajas al
principio, aumentando posteriormente la dosis hasta alcanzar la
máxima respuesta.
Mientras que es posible administrar un
ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una
formulación farmacéutica que comprenda un compuesto de la fórmula I
o una sal de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptable
del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tales formulaciones constituyen un aspecto adicional de la presente
invención.
Las formulaciones, tanto para uso veterinario
como médico humano, de la presente invención comprenden un
ingrediente activo en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable del mismo y opcionalmente otro(s)
ingrediente(s) terapéutico(s). El(los)
vehículo(s) debe(n) ser ``aceptable(s)'' en el
sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de las
formulaciones y no dañinos para el receptor de las mismas.
Las formulaciones incluyen aquellas que se
encuentren en una forma adecuada para la administración por vía
oral, pulmonar, oftálmica, rectal, parenteral, (incluyendo
subcutánea, intramuscular e intravenosa), intraarticular, tópica,
nasal o bucal. Se entiende que tales formulaciones incluyen
formulaciones de acción prolongada conocidas en la técnica.
Las formulaciones se pueden presentar de forma
conveniente en formas de dosificación unitaria y se pueden preparar
mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la
técnica farmacéutica. Todos los procedimientos pueden incluir la
etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que
constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las
formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e íntima el
ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido
finamente dividido o ambos, y a continuación, si resulta necesario,
dar forma al producto para conseguir la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración por vía oral pueden presentarse en
forma de unidades discretas tales como cápsulas, recipientes
sellados, comprimidos o comprimidos romboides, cada uno de ellos
una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un
polvo o gránulos; en forma de una disolución o suspensión en un
líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o en forma de una
emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua
en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar en
forma de bolo, electuario o pasta.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como inhibidores de la adherencia de los leucocitos al
endotelio vascular, la enzima 5-lipoxigenasa, la
ciclooxigenasa, y por tanto para el tratamiento de las enfermedades
o estados relacionados con la inflamación, se puede demostrar por
medio de su eficacia en diversos procedimientos de prueba estándar.
A continuación se expone una descripción de cada procedimiento y
ejemplos de los resultados de las pruebas.
Se aislaron los neutrófilos a partir de sangre
venosa tratada con anticoagulantes obtenida de voluntarios humanos
sanos según el procedimiento de Ferrante y Thong (J. Immunol.
Methods 1978; 24:389-93). Las preparaciones
celulares comprendieron más de 98% de neutrófilos.
Se sembraron células endoteliales de la vena
umbilical humana de segundo paso (HUVEC) (Clonetics, San Diego, CA)
en placas de cultivo de 24 pocillos Falcon (Becton Dickinson,
Lincoln Park, NJ) aproximadamente a 2 x 10^{4} células por
pocillo. Las células se cultivaron en monocapas confluentes en
medio basal endotelial (EBM, Clonetics) complementado con 5% de
suero bovino fetal (Hyclone Laboratories, Logan, UT), 10 ng/mL de
EGF, 1 \mug/mL de hidrocortisona, y 0,4% de extracto cerebral
bovino (Clonetics) en 5% de CO_{2} a 37ºC
Los neutrófilos (30 x 10^{6}) se marcaron
durante 60 minutos a 37ºC con 100 \muCi Na^{51}CrO_{4} (ICN
Biomedicals, Costa Mesa, CA) en 2,0 mL de solución salina
equilibrada de Hanks libre de Ca^{2+} y Mg^{2+} (HBSS, GIBCO
Laboratories, Grand Island, NY). Las células se lavaron dos veces
en HBSS y se suspendieron en EBM no complementado.
La estimulación de las HUVEC con
factor-\alpha de la necrosis tumoral
(FNT\alpha) (Genzyme, Cambridge, MA), interleucina
(IL-1\alpha) (Genzyme) o liposacárido de E.
coli 0111:B4 (LPS) (Sigma) en presencia o ausencia de
medicamento se inició 4 horas antes de la adición de los
neutrófilos. El medio de suspensión fue EBM no complementado o EBM
complementado para estudios con citoquinas, o LPS, respectivamente.
Se ha demostrado que tal tratamiento promueve una expresión máxima
de la molécula de adhesión de los leucocitos a las células
endoteliales ELAM-1 así como la expresión de
ICAM-1 (J. Immunol, 1986;137:1893); (Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1987:9238). Inmediatamente antes de la
adición de neutrófilos marcados con ^{51}Cr a las monocapas de
HUVEC, los cultivos se lavaron con 1 mL de medio no complementado
para eliminar el estímulo y/o el medicamento. A continuación se
añadieron los neutrófilos (5 x 10^{5}) a las HUVEC en 0,5 mL de
medio no complementado y se incubaron a 37ºC durante 30 minutos.
Los neutrófilos no adherentes se eliminaron mediante aspiración.
Después de un lavado adicional, se lisaron los neutrófilos
adherentes con 0,5 mL de NH_{4}OH 1N toda la noche a 37ºC. Se
recogieron los lisados y se determinó la radiactividad de cada
pocillo mediante espectroscopía de rayos gamma.
Se ha modificado el ensayo previo que utiliza
neutrófilos humanos marcados con ^{51}Cr. Ahora los neutrófilos
se marcan con un tinte fluorescente de calceína. El presente
procedimiento permite la cuantificación de la adherencia de los
neutrófilos mediante espectroscopía de fluorescencia.
Se sembraron HUVEC de segundo paso (Clonetics
Corporation, San Diego, CA, CC-2617) en placas de
cultivo de 96 pocillos Corning (Corning glass works, Corning, NY)
a aproximadamente 5 x 10^{3} células/pocillo y se hicieron crecer
hasta confluencia en medio basal endotelial complementado (EBM,
MCDB-131, Clonetics, 10 ng/mL de EGF, 1 \mug/mL
de hidrocortisona, 0,4% de extracto cerebral bovino, y 5% de suero
bovino fetal). Un día antes de llevar a cabo el ensayo, típicamente
3 días después del sembrado, se realimentaron a los cultivos 0,2
mL/pocillo de EBM complementado (S-EBM).
Los compuestos de prueba se prepararon como
disoluciones de reserva de 10 mL a una concentración de 1,0 mM. Los
compuestos se solubilizaron inicialmente en 0,1 mL de DMSO seguido
de la adición de 9,9 mL de S-EBM. A continuación
las preparaciones del medicamento se diluyeron en una etapa hasta
una concentración de 66,6 \muM. Las solubilizaciones y diluciones
se llevaron a cabo en envases de poliestireno.
Se aislaron los neutrófilos humanos a partir de
sangre venosa tratada con anticoagulantes obtenida de voluntarios
humanos sanos según el procedimiento de Ferrante y Thong. Las
preparaciones celulares comprendieron más de 98% de
neutrófilos.
Se preparó factor-\alpha de
necrosis tumoral humana (TNF, Genzyme, Boston, MA, código
TNF-H) a 400 U/mL en S-EBM. Se
preparó FNT de reserva hasta 20,000 U/mL en disolución salina con
tampón fosfato Delbecco (PBS, Gibco, Grand Island NY) más 0,1% BSA
y se almacenó a -70ºC. Las HUVEC se lavaron una vez con 0,2 mL de
EBM no complementado caliente y a continuación se estimularon
durante 4 horas a 37ºC con FNT 200 U/mL en presencia de compuesto
de prueba 33,3 \muM. Esto se logró añadiendo 0,1 mL de FNT 400
U/mL y 0,1 mL de compuesto de prueba 66,6 \muM. Estas adiciones
se llevaron a cabo lentamente de tal forma que no se rompiese la
monocapa de HUVEC. Cada compuesto se examinó en seis pocillos. En
cada placa también se llevaron a cabo tratamientos no estimulados
(control del vehículo) y estimulados con FNT sin el compuesto de
prueba.
Una hora antes de añadir los neutrófilos a las
HUVEC, los neutrófilos (5 x 10^{6}/mL) se marcaron 30 minutos a
37ºC con calcine-AM 5 \muM (Molecular Probes,
Eugene, OR) en solución salina equilibrada Hanks más 0,45% de BSA.
Se preparó calceína de reserva hasta 5 mM en DMSO anhidro y se
almacenó desecada a -20ºC. Al término de la incubación las células
se lavaron dos veces en HBSS frío y se resuspendieron hasta una
concentración final de 1 x 10^{6} células/mL en EBM no
complementado.
Al término de la estimulación de 4 horas e
inmediatamente antes de la adición de los neutrófilos a la monocapa
de las HUVEC, las placas se lavaron con 0,2 mL de EBM caliente no
complementado para eliminar el FNT y el medicamento. Se añadieron
los neutrófilos (1 x 10^{5} células) lentamente a cada uno de los
pocillos tratados y se incubaron a 37ºC durante 30 minutos. Al
final de la incubación las placas se lavaron dos veces con 0,2 mL
de EBM no complementado caliente seguido de una adición final de
0,1 mL para una exploración de las placas.
La fluorescencia relativa se determinó utilizando
un sistema Millipore Cytofluor 2300 (excitación = 480, emisión =
530, sensibilidad = 4).
El ensayo se consideró válido si la estimulación
con FNT de las HUVEC tuvo como resultado un aumento de 300% en la
adherencia de los neutrófilos en comparación con la adherencia a
las HUVEC no estimuladas. Los resultados se expresaron como medias
de la inhibición porcentual de la adherencia estimulada mediante
FNT, utilizando la siguiente ecuación.
% Inhibición = 100 -- \frac{Adherencia \;
estimulada_{(medicamento)}- adherencia \; no \;
estimulada}{adherencia \; estimulada_{(control)}-adherencia \; no
\; estimulada} x
100
Los compuestos que mostraron una actividad
inhibitoria de 50% o superior a 33,3 \muM se volvieron a examinar
a concentraciones de 33,3 \muM, 10,0 \muM, 3,3 \muM, y 1,0
\muM para determinar los valores IC_{50}. Para determinar el
IC_{50} se utilizó un análisis mediante regresión lineal de las
medias de los valores de inhibición.
En las tablas 1-2 se muestras los
resultados obtenidos con ciertos compuestos de la presente
invención. Los compuestos de los ejemplos 1-22 de
la tabla 1 y 26-27 de la tabla 2 se examinaron
según el procedimiento modificado.
| Número de Ejemplo | R^{2} | Adhesión (% de |
| inhibición a 100 \muM | ||
| o IC_{50}, \muM) | ||
| 1 | Ph-p-COOH | 50^{b} |
| 2 | Ph-m-COOH | (28%) |
| 3 | Ph-o-COOEt | (32%) |
| 4 | Ph-o-COOH | (35%) |
| 5 | CH_{2}Ph-p-COOH | (47%) |
| 6 | Ph-p-CH_{2}COOMe | (27%) |
| 7 | Ph-p-CH_{2}COOH | (32%) |
| 8 | Ph-m-CH_{2}COOMe | (45%) |
| 9 | Ph-m-CH_{2}COOH | (70%) |
| 10 | (CH_{2})_{4}COOMe | (8%) |
| 11 | (CH_{2})_{4}COOH | (9%) |
| 12 | tiofen-2-COOH | (20%) |
| 13 | Ph | (12%) |
| 14 | CH_{2}Ph | (35%) |
| 15 | (CH_{2})_{3}COOMe | (100%) |
| 16 | (CH_{2})_{3}COOH | (35%) |
| 17 | i-Pr | (100%) |
| 18 | Ph-o-Me-p-CO_{2}H | (34%)^{a} |
| 19 | Ph-m-OH-p-CO_{2}Me | (32%)^{b} |
| 20 | Ph-m-OH-p-CO_{2}H | 34^{c} |
| 21 | Ph-p-SO_{3}Me | (67%)^{b} |
| 22 | C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH | (20%)^{b} |
| ^{a} Estudiado a una concentración de 33,3 \muM | ||
| ^{b} IC_{50} (\muM) |
| Número de | n | R^{1} | R^{2} | R^{Ar} | Adhesión (% de inhibición a |
| ejemplo | 100 \muM o IC_{50} \muM) | ||||
| 23 | 1 | i-Pr | CH_{2}-Ph | OMe | (15%) |
| 24 | 1 | i-Pr | Ph-p-COOMe | OMe | (6%) |
En la tabla 3 se muestra la inhibición de la
ciclooxigenasa y de la 5-lipoxigenasa por cierto de
los compuestos de la presente invención. Los procedimientos de
pruebas utilizados son los siguientes:
| Número de | R | R-3 | R-5 | IC_{50} (\muM) o % | 5-LO (% de inhibición |
| ejemplo | de inhibición de | a 30 \muM) | |||
| ARBL/ARBC a 10 \muM | |||||
| 1 | Ph-p-COOH | iPr | OMe | 36/89 | 16% |
La línea celular de leucemia basófila de rata
(RBL-1) se obtuvo de la American Type Culture
Collection (Rockville, Md.).
Los kits de radioinmunoensayo (RIA) de LTB4 y
PGF_{2\alpha} se obtuvieron de Arnersham (Arlington Heights, IL)
y Seragen (Boston, MA), respectivamente.
Todos los medios de cultivo tisular se
obtuvieron de GIBCO (Grand Island, NY).
Las células RBL-1 se cultivan en
un cultivo en suspensión en medio esencial mínimo de Eagle
complementado con 12% de suero bovino fetal a 37ºC en un incubador
alimentado con aire-5% de dióxido de carbono. Las
células se recogen mediante centrifugación. Se lavan con disolución
salina con tampón fosfato fría, pH 7,4 (PBS; NaCl, 7,1 g;
Na_{2}HPO_{4}, 1,15 g; KH_{2}PO_{4}, 0,2 g; y KCl, 0,2
g/L). Las células se suspenden finalmente en PBS que contiene 1,0
mM de calcio a una densidad de 2 x 10^{6} células/mL. Las células
se incuban con o sin agente de prueba (en DMSO) (1% de DMSO no
afecta al metabolismo del ácido araquidónico) durante 10 minutos a
temperatura ambiente. Se añade ionóforo de calcio A23187 (5 \muM)
y las células se incuban durante 7 minutos a 37ºC. La reacción se
detiene enfriando los tubos en hielo durante 10 minutos. Las
células se separan mediante centrifugación y el sobrenadante se
almacena a -20ºC. Se analiza el contenido de LTB_{4} y
PGF_{2\alpha} en alícuotas (100 \muL) utilizando kits de
radioinmunoensayo según los proporciona el suministrador.
Se evalúa la inhibición de la actividad de la
5-lipoxigenasa de los compuestos contenidos en un
sobrenadante 20.000 xg obtenido a partir de células de leucemia
basófila de rata (RBL) cultivadas. Las incubaciones contenían 5%
(v/v) de sobrenadante RBL 20.000 xg en tampón de ensayo (10 mM
BES, 10 mM PIPES, 1 mM EDTA, 0,75 mM CaCl_{2}, ATP 1 mM, NaCl 100
mM, pH 6,8). El vehículo de DMSO (2% v/v) con o sin inhibidores se
incuba durante 20 minutos a 37ºC antes de iniciar la reacción
catalizada por la 5-lipoxigenasa añadiendo 3,3 mmol
de [^{14}C]ácido araquidónico (55,8 mCi/mmol, New England
Nuclear, Boston, MA) disueltos en 5 \muL de NH_{4}OH acuoso al
0,028% (v/v). Tras 20 minutos de incubación adicional a 37ºC, las
reacciones se terminan mediante la adición de tres volúmenes de
metanol que contienen 100 \mug de trifenilfosfina. A
continuación las muestras se analizan mediante HPLC con detección
radiométrica de los productos de reacción de la
5-lipoxigenasa.
Todos los tratamientos se evalúan por duplicado
y se computa el porcentaje de inhibición mediante la comparación de
los productos formados en las incubaciones del tratamiento con la
formación de producto media del grupo de control del vehículo. Los
valores de la concentración de inhibición de 50% (IC_{50}) se
computan mediante un análisis por regresión de la porción lineal
las curvas del porcentaje de inhibición de la formación de
5-HETE en función de la concentración del inhibidor
en base log10.
Los ácidos
benzo[b]tiofen-2-carboxílicos
de partida se preparar según se describe en la patente de EE.UU.
nº 4.703.503, que se incorpora en la presente invención a modo de
referencia. Como se muestra en el esquema 1 siguiente, el ácido
benzo[b]tiofen-2-carboxílico
se trata en primer lugar con un agente de acoplamiento,
preferiblemente 1,1'-carbonildiimidazola (CDI), en
un disolvente tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo para formar
la imidazolina correspondiente u otro grupo saliente. De forma
alternativa, el ácido
benzo[b]-tiofen-2-carboxílico
se convierte en el haluro ácido por medio de un reactivo tal como
cloruro de tionilo, o preferiblemente cloruro de oxalilo con una
cantidad catalítica de dimetilformamida en un disolvente tal como
cloruro de metileno o tetrahidrofurano. La posterior reacción con
hidróxido de amonio acuoso o con amoniaco gas da lugar a las
benzo[b]tiofen-2-carboxamidas
primarias deseadas.
Las amidas primarias también se pueden preparar
mediante un éster de ácido 2-carboxílico con amida
de litio en amoniaco líquido en presencia de un codisolvente tal
como tetrahidrofurano.
La reacción con un agente oxidante,
preferiblemente peróxido de hidrógeno en ácido acético, convierte
las
benzo[b]tiofen-2-carboxamidas
en la
benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1-óxido
o
benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1,1'-dióxidos
dependiendo de las condiciones utilizadas. Al aumentar la
temperatura o con un exceso de agente oxidante, los
benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1-óxidos
se oxidan adicionalmente hasta los
benzo[b]tiofen-2-carboxamida
-1,1'-dióxidos.
Las condiciones dentro de la descripción del
esquema 1 y las variaciones de la descripción resultan conocidas y
se pueden determinar fácilmente a partir de las reacciones
análogas conocidas por los expertos en la materia.
Esquema
1
Como se describe en el esquema 2, se utiliza un
procedimiento similar para preparar las
benzo[b]tiofen-2-carboxamidas
secundarias. En lugar de hidróxido de amonio acuoso, se hace
reaccionar la imidazolina o el cloruro ácido intermedio con una
amina primaria en presencia o en ausencia de una base tal como
trietilamina o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU). Cuando la amina se encuentra en forma de su sal de HCl, se
requiere base adicional para obtener la amina libre.
De nuevo, al modificar las condiciones de
oxidación se pueden obtener los análogos 1-óxido o
1,1'-dióxido. Las condiciones dentro de la
descripción del esquema 2 y las variaciones de la descripción
resultan conocidas y se pueden determinar fácilmente a partir de
las reacciones análogas conocidas por los expertos en la
materia.
\newpage
Esquema
2
El esquema 3 muestra la preparación de
benzo[b]tiofen-2-carboxamidas
que contienen una funcionalidad de ácido carboxílico. Estos
compuestos se preparan por medio de un éster intermedio. Al igual
que en el esquema 2, el ácido
benzo[b]tiofen-2-carboxílico
se activa y a continuación se trata con una amina que contiene el
residuo de éster deseado. La amina puede estar en forma de su sal
de HCl. El intermedio se aísla y la funcionalidad de éster se
hidroliza, preferiblemente con hidróxido de sodio en etanol acuoso,
para producir el ácido carboxílico deseado.
Esquema
3
Aquellos compuestos en los que uno o más de
R_{3}-R_{6} son hidroxi se preparan por medio
de un compuesto intermedio que tiene un grupo protector hidroxi
adecuado. Como ejemplo, el esquema 4 muestra la preparación de
5-hidroxibenzo[b]tiofen-2-carboxamidas.
Las amidas se preparar a partir del ácido correspondiente que
contiene un grupo hidroxi protegido como su éter bencílico. A
continuación el grupo bencilo se elimina, preferiblemente mediante
hidrogenación. También se pueden utilizar otros grupos protectores,
tales como grupos sililo, y eliminarlos posteriormente utilizando
metodología estándar.
\newpage
Esquema
4
Los esquemas 5 y 6 presentan rutas alternativas y
mejoradas para la preparación de
benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1-óxidos
y
benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1,1'-dióxidos.
Los ácidos
benzo[b]tiofen-2-carboxílicos
se pueden oxidar hasta los 1-óxidos con
trans-2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina,
en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} o acetona, o en los
correspondientes 1,1-dióxidos con peróxido de
hidrógeno en ácido acético. Los ácidos
benzo[b]tiofen-2-carboxílicos
se convierten en las amidas deseadas por medio de la formación
inicial de la sal de sodio, y a continuación el cloruro de ácido.
La adición de amoniaco proporciona las
2-carboxiamidas primarias. La adición de aminas
primarias proporciona las amidas secundarias.
Las
benzo[b]tiofen-2-carboxamidas
también se pueden oxidar para producir los
benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1-óxidos
correspondientes bien con
trans-2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina
o dióxido de selenio y peróxido de hidrógeno en un disolvente tal
como metanol. El uso de un exceso de dióxido de selenio y de
peróxido de hidrógeno proporciona los
benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1,1'-dióxidos.
Esquema
5
Esquema
6
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la presente invención.
La preparación de
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxamida
se encuentra en la patente de EE.UU. nº 4.703.053;
La preparación de
3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxamida
se encuentra en la patente de EE.UU.
\break{nº
4.703.053;}
Al ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(353 mg, 1,32 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano seco se le añade
cloruro de oxalilo (140 \muL, 1,60 mmol) seguido de una gota de
dimetilformamida. La disolución se agita a temperatura ambiente
durante 1 hora, y a continuación se concentra en vacío. Los sólidos
resultantes se añaden por partes a una disolución a 0ºC de
4-aminobenzoato de metilo (250 mg, 1,65 mmol) y
trietilamina (220 \muL, 1,58 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y a
continuación se divide entre acetato de etilo y salmuera. La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra al vacío. El producto bruto se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida, se diluye con hexano:acetato de etilo
3:1 para proporcionar 284 mg del producto, pf
138-142ºC
Se calienta una mezcla de 4,0 g de
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]benzoato
de metilo y 2 g de NaOH al 50% en 100 mL de metanol acuoso al 10%
en un baño de vapor durante 15 minutos, y a continuación se vierte
en hielo y se acidifica con HCl al 10%. La goma resultante se
extrae en 500 mL de éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El sólido
bruto se tritura con éter de t-butilmetilo para
proporcionar 2,5 g del producto; pf 236-239ºC
(dec).
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1,
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(7,0 g, 26 mmol) y 3-aminobenzoato de etilo (4,3
g, 26 mmol) proporciona 8,5 g (78%) del éster intermedio. La
saponificación del éster bruto seguido de la recristalización a
partir de etanol acuoso proporciona 4,2 g (53%) de producto; pf
197-200ºC (dec).
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1,
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1,04 g, 3,9 mmol) y 2-aminobenzoato de etilo (67
g, 4,1 mmol) proporciona 0,81 g (51%) de producto; pf
105-106ºC.
La saponificación de 0,25 g de
2-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-
il]carbonil]amino]bencenacetato de etilo
produce 0,17 g (72%) de producto; pf 239-242ºC
(dec).
Se calienta hasta reflujo durante 1 hora
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(500 mg, 2,0 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazola (421
mg, 2,6 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano. Tras enfriamiento
hasta 0ºC, se añade la sal de HCl de 4-(aminometil)benzoato
de metilo (524 mg, 2,6 mmol) seguido de trietilamina (362 \muL,
2,6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4
horas. La mezcla se reparte entre acetato de etilo y HCl 1N. La
capa orgánica se lava con agua, y a continuación salmuera. A
continuación la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida, se diluye con un gradiente de
1:9 a 15:85 acetato de etilo:cloruro de metileno para proporcionar
49 mg del éster intermedio deseado. El éster y 15 mg de
LiOH-H_{2}O se calientan en 2 mL de metanol
acuoso al 50% durante 1 hora. La capa orgánica se lava con agua, a
continuación con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra al vacío. La recristalización a partir de
acetato de etilo:hexano proporciona 32,1 mg de producto (65% a
partir del éster); pf 142-143ºC (dec).
Al ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(500 mg, 2,0 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano seco se le añade
cloruro de oxalilo (262 \muL, 3,0 mmol) seguido de una gota de
dimetilformamida. Se añade la sal de HCl de
4-aminofenilacetato de metilo (605 mg, 3,0 mmol),
seguido de trietilamina (1,4 \muL, 0 mmol). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se reparte
entre acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica se lava con
agua, y a continuación salmuera. A continuación la capa orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío.
El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida,
se diluye con un gradiente de acetato de etilo:hexano hasta sólo
acetato de etilo 1:1 para proporcionar 692 mg (84%) del producto;
pf 111-113ºC
Se calientan hasta reflujo durante 2 horas
4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]
amino]fenilacetato (300 mg, 0,73 mmol) y 91 mg de
LiOH-H_{2}O en una mezcla de 5 mL de metanol y 2
mL de agua. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de
etilo y HCl acuoso. La capa orgánica se lava con agua, a
continuación con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra al vacío. La recristalización a partir de
acetato de etilo:hexano proporciona 247 mg (85%) de producto; pf
195,5-196,5ºC.
Siguiendo un procedimiento análogo al del
ejemplo 17;
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(500 mg, 2,0 mmol) y la sal de HCl de
3-aminofenilacetato de metilo (605 mg, 3,0 mmol)
proporciona 506 mg (61%) de producto; pf
103-106ºC.
Siguiendo un procedimiento análogo al del
ejemplo 18;
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-
il]carbonil]amino]fenilacetato (250 mg, 0,60
mmol) y 76 mg de LiOH-H_{2}O proporciona 172 mg
(72%) de producto; pf 155-156ºC.
Se calienta hasta reflujo durante 1 hora
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(500 mg, 2,00 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazola (421
mg, 2,60 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano. Tras enfriamiento
hasta 0ºC, se añade la sal de HCl de
5-aminovalerato de metilo (787 mg, 4,7 mmol)
seguido de trietilamina (836 \muL, 6,0 mmol). La mezcla se
calienta a reflujo durante toda la noche. La mezcla se reparte
entre acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica se lava en HCl,
NaHCO_{3} saturado, y a continuación salmuera. A continuación la
capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra al vacío. El producto bruto se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida, se diluye con acetato de etilo:hexano
1:9 para proporcionar 530 mg (70%) del producto; pf
82-84ºC
Se agitan a temperatura ambiente durante 7 horas
5-[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]aminovalerato
de metilo (250 mg, 0,66 mmol) y 83 mg de
LiOH-H_{2}O en una mezcla de 5 mL de metanol y 2
mL de agua. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo
y HCl acuoso. La capa orgánica se lava con agua, a continuación
con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra al vacío. La recristalización a partir de acetato de
etilo:hexano proporciona 205 mg de producto (85%); pf
135-137ºC.
Al ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(7,0 g, 26 mmol) en 100 mL de tetrahidrofurano seco se le añade
cloruro de oxalilo (2,8 \muL, 32 mmol) seguido de cuatro gotas
de dimetilformamida. La disolución se agita a temperatura ambiente
durante 45 minutos, y a continuación se concentra en vacío. El
sólido resultante se disuelve en tetrahidrofurano seco y se añadió
gota a gota a una disolución de
3-amino-2-tiofencarboxilato
de metilo (4,5 g, 29 mmol) y trietilamina (11 mL, 79 mmol) en 75
mL de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas, y a continuación se enfría con HCl al 10%. La
mezcla se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas
combinadas se lavan con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera. La
capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra al vacío. El producto bruto se recristaliza en éter de
t-butilmetilo para proporcionar 4,5 g de un
producto blanco; pf 131-137ºC.
4,4 g (11 mmol) de este éster se combinan con
hidróxido de sodio acuoso al 50% (4,0 g, 50 mmol) en metanol acuoso
al 10% (200 mL) y 40 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se calienta
en el baño de vapor durante horas, se enfría y se añade a 60 g de
hielo. Tras la acidificación con HCl al 10%, el sólido precipitado
se filtró y se lavó con agua. La recristalización a partir de
etanol al 95% proporciona 3,0 g (71%) de producto; pf
223-227ºC (dec).
El procedimiento general para la preparación de
las
benzo[b]tiofen-2-carboxamidas
secundarias a partir del ácido correspondiente:
Se pone en reflujo durante entre 1 y 2 horas una
disolución 1 mM de un ácido
benzotiofen-2-carboxílico sustituido
adecuado y 1,3 mM de 1,1'-carbonildiimidazola en
tetrahidrofurano seco. La disolución de reacción se enfría hasta
0ºC y se añade una cantidad de exceso de una amina primaria. La
reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con ácido
clorhídrico acuoso, seguido de agua, y a continuación salmuera. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra al vacío. Los productos analíticos se obtienen mediante
cromatografía en columna y/o recristalización.
Preparado mediante un procedimiento análogo al
ejemplo 10 (93%); pf 35-36,5ºC
Preparado mediante un procedimiento análogo al
ejemplo 22 (77%); pf 101-102ºC (dec).
Preparado mediante un procedimiento análogo al
ejemplo 24, (76%); pf 64,5-65,5ºC
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo
12,
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(230 mg, 0,86 mmol) y
4-amino-3-metoxibenzoato
de metilo (310 mg, 1,38 mM) [obtenido mediante esterificación de
ácido
4-amino-3-metoxibenzoico
(Aldrich) con MeOH/AcOH] proporciona 269 mg (73%) de producto; pf
278ºC dec. La saponificación de 100 mg de
3-metoxi-4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]benzoato
de metilo produce 48 mg (50%) de producto; pf
278-281ºC dec.
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1,
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(200 mg, 0,75 mmol) y 4-aminosalicilato de metilo
(117 mg, 0,77 mmol) [obtenido mediante esterificación de ácido
4-aminosalicílico, sal de sodio (Sigma) con
yodometano] proporciona 172 mg (59%) de producto; pf
158,5-160ºC.
La saponificación de 100 mg de
2-hidroxi-4-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]amino]benzoato
de metilo produce 74 mg (76%) de producto; pf
237-238ºC.
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1,
ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(300 mg, 1,1 mmol) y 402 mg, (1,8 mmol) de
4-aminobencenosulfonato [obtenido mediante
hidrogenación catalítica de 4-nitrobencenosulfonato
de metilo (Aldrich) seguido de formación de la sal] proporciona
295 mg (56%) de producto; pf 176,5-177ºC.
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1,
ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(2,50 g, 9,4 mmol) y
2-amino-metilpropanol (3,7 mL, 38,6
mmol) proporciona 3,2 g (100%) de producto. se obtuvo una muestra
analítica mediante recristalización en EtOAc/hexano; pf
138-138,5ºC.
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo A,
preparación B, 200 mg (0,71 mmol) de ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico-1-óxido
y 388 \muL (3,55 mmol) de bencilamina proporcionan 7 mg (52%) de
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)-N-(fenilmetil)benzo[b]tiofen-2-carboxamida-1-óxido
como goma amarilla.
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo A,
preparación B, 700 mg (2,48 mmol) de
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico-1-óxido
y 1,90 g (12,4 mmol) de 4-aminobenzoato metilo
proporcionan 530 mg (51%) de
3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-
il]carbonil]amino]bencenacetato-1-óxido
de metilo; pf 162-162,5ºC dec.
Se agita a temperatura ambiente durante 8 horas
una disolución de
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzotiofen-2-carboxamida
(250 mg, 0,94 mM) y peróxido de hidrógeno 30% (4 mL, 40 mM) en
ácido acético (9,5 mL). La disolución de reacción se diluye con
agua y el pH se ajusta a 7 con hidróxido de sodio acuoso y
bicarbonato de sodio saturado. Los materiales orgánicos se extraen
con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución
saturada de bicarbonato de sodio, seguido de agua, a continuación
con salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra al vacío. El residuo se cristaliza dos veces en acetato
de etilo:hexano para producir 60 mg (23%) del 1-óxido; pf
163-164ºC.
Se agita a temperatura ambiente durante 20 horas
una disolución de ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzotiofen-2-carboxílico y
(\pm)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina
(35 g, 135 mmol) [preparada según Org. Syn., 1987;66:203] en
cloroformo (500 mL). La mezcla de reacción se filtra. El sólido se
lava con dos porciones de cloroformo:hexano 1:1. El filtrado se
agita a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añade
(\pm)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxaziridina
(17 g, 66 mmol) y se continúa la agitación toda la noche. El
sólido resultante se recoge mediante filtración y el filtrado se
agita a temperatura ambiente toda la noche. Los sólidos
precipitados se eliminan mediante filtración. Los sólidos recogidos
se combinan y se recristalizan en EtOAc/MeOH para proporcionar
16,6 g (53%) de ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tiofen-2-carboxílico-1-óxido
analíticamente puro; pf 184-187ºC. Una
recristalización adicional proporciona cosechas adicionales [4,3 g
(14%) y 2,1 (7%)].
Se elimina mediante lavado el aceite del
hidróxido de sodio (326 mg, 8,15 mmol) y se añade a temperatura
ambiente a una disolución de ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tiofen-2-carboxílico-1-óxido
(2,30 g, 8,1 mmol) en un sistema disolvente consistente en 25 mL de
DMF y 75 mL de THF. Tras agitación a temperatura ambiente durante
1,5 horas, el precipitado espeso se enfría hasta -10ºC y se añade
cloruro de tionilo (713 \muL, 9,78 mmol). Tras 2 horas, la
disolución se enfría hasta -78ºC, lo que tiene como resultado la
formación de una suspensión. Se introduce amoniaco gas bajo la
superficie durante aproximadamente 1 minuto. Tras 10 minutos la
mezcla de reacción se vierte en una mezcla de HCl 6N y salmuera. La
fase orgánica se lava con salmuera ácida adicional seguido de
NaHCO_{3} saturado, y a continuación salmuera. La capa orgánica
se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra al vacío. El
sólido resultante se recristaliza en EtOAc:MeOH para proporcionar
1,44 g (63%) de ácido
5-metoxi-3-(1-metiletoxi)
benzo[b]tiofen-2-carboxílico-1-óxido;
pf 168,5-169,5ºC.
Claims (6)
1. Un compuesto de la fórmula
en la
que
R_{2} es fenilo, bencilo, tiofeno,
(CH_{2})_{m}Q, o fenilo, bencilo, o tiofeno sustituido
con (CH_{2})_{m}Q;
m es un número entero entre 0 y 6;
Q es CO_{2}R_{7} en el que R_{7} es
hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{4}
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} tiene el siguiente significado:
3. Un compuesto llamado
metil-3-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]
tien-2-il]carbonil]amino]bencenacetato-1-óxido.
4. Un compuesto llamado
6-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]
amino]-3-piridincarboxilato de
etilo;
ácido
6-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]
amino]-3-piridincarboxílico;
2-[[[5-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzo[b]tien-2-il]carbonil]amino]-4-tiazolacetato
de etilo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma.
6. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como
artritis reumatoide, asma, enfermedad intestinal inflamatoria,
psoriasis, síndrome de distrés respiratorio en adultos, lesión por
reperfusión, isquemia, colitis ulcerativa, vasculitis,
aterosclerosis y metástasis tumorales.
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