ES2199981T3 - Modo de preparacion de formulaciones farmaceuticas de particulas finas. - Google Patents

Modo de preparacion de formulaciones farmaceuticas de particulas finas.

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ES2199981T3 ES95909559T ES95909559T ES2199981T3 ES 2199981 T3 ES2199981 T3 ES 2199981T3 ES 95909559 T ES95909559 T ES 95909559T ES 95909559 T ES95909559 T ES 95909559T ES 2199981 T3 ES2199981 T3 ES 2199981T3
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Claud Loyd
Robert W. Kohler
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Abstract

UN PROCESO PARA PREPARAR FORMULACIONES FARMACEUTICAS CON PARTICULAS FINAS, CON UNA PENETRACION MEJORADA Y UNA MAYOR UNIFORMIDAD EN EL TAMAÑO DE PARTICULAS. EL PROCESO CONSISTE EN AÑADIR A LOS COMPONENTES SECOS UN MATERIAL DE AYUDA A LA EXTRUSION, ANTES DE LOS PASOS DE HUMIDIFICACION, EXTRUSION Y ESFERONIZACION. EL MATERIAL DE AYUDA A LA EXTRUSION SE SELECCIONA ENTRE VARIOS ACEITES Y CERAS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, CON UNA TEMPERATURA DE FUSION ENTRE APROXIMADAMENTE 15 Y 115 GRADOS C.

Description

Modo de preparación de formulaciones farmacéuticas de partículas finas.
Campo técnico
Esta invención se refiere a procesos de formulación farmacéutica. Más concretamente, la presente invención tiene que ver con un proceso para preparar formulaciones farmacéuticas de partículas finas mediante extrusión/esferoni-
zación.
Antecedentes de la invención
Los procesos convencionales para preparar formulaciones farmacéuticas de partículas finas mediante extrusión/
esferonización implican las etapas de mezclar los ingredientes secos que confeccionan la formulación, humectar la mezcla en polvo seca, extrudir la mezcla humectada resultante, y formar el extrudato en partículas finas mediante esferonización.
Generalmente, el tamaño de las partículas producidas por el método anterior está limitado a tamaños de partícula oscilando por encima de unos 0'5 mm. Además, la cantidad de agua añadida en la etapa de humectación debe ser controlada cuidadosamente. El exceso de agua provoca que el extrudato, en la etapa de extrusión, tome la consistencia de "lodo" mientras que demasiada poca agua origina que la materia humectada rompa las rejillas del equipo de extrusión. El resultado es que, sin un control muy cuidadoso del proceso de la cantidad de agua añadida a la formulación en la etapa de humectación, los lotes pueden ser inaceptables con respecto a la pérdida de tiempo y/o dinero.
De este modo, existe la necesidad de un método práctico, rentable, y eficaz para fabricar formulaciones farmacéuticas de partículas finas que superen las desventajas inherentes a los métodos de técnica anterior. US-A-4 755 385 describe la preparación de composiciones farmacéuticas en presencia de ayudantes para el proceso de fabricación. EP-A 0 204 596 revela composiciones para la preparación de micropartículas de liberación sostenida mediante extrusión, comprendiendo excipientes lipídicos que tienen propiedades lubricantes para permitir la extrusión, de los cuales, por ejemplo, glicéridos de ácidos grasos tales como Compritol 888. EP-A-0 438 359 se refiere a un proceso para la preparación de medicamentos en forma de perlas, utilizando aditivos que permiten la inducción de la cristalización del producto elegido a partir de alcoholes grasos, ácidos grasos o ésteres de glicerilo tales como, por ejemplo, behenato de glicerilo.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas de partículas finas, como se define en la Reivindicación 1. Las características de las ventajas adicionales están definidas en las reivindicaciones dependientes.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
La presente invención proporciona un proceso para fabricar formulaciones de particulados finos que se pueden utilizar para administrar compuestos terapéuticamente activos a un paciente. El proceso tiene tres ventajas inconfundibles sobre los procesos de técnica anterior para fabricar formulaciones de partículas finas: primera, la cantidad de agua como agente humectante, o agua conteniendo uno o más aditivos, añadida a la mezcla de ingredientes secos en la etapa de humectación no necesita ser cuidadosamente controlada; segunda, el proceso es capaz de producir formulaciones de partículas finas en las que el tamaño de partícula puede ser menor de 0'5 mm; y tercera, el tamaño de partícula y las características de ejecución de las formulaciones de partículas finas producidas son más uniformes que las resultantes de procesos de técnica anterior.
Las partículas formadas pueden contener uno o más compuestos terapéuticamente activos, incluyendo sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente admisibles. Los compuestos terapéuticamente activos pueden ser cualquier compuesto terapéuticamente activo para el que se desee la administración oral. Sin embargo, el compuesto terapéuticamente activo seleccionado debería ser compatible con el ayudante de extrusión y cualquier excipiente seleccionados. Algunos ejemplos de compuestos terapéuticamente activos que se pueden utilizar en la presente invención incluyen: agonistas \alpha-adrenérgicos tales como clonidina y pseudoefedrina; analgésicos tales como acetaminofeno, aspirina, e ibuprofeno; antianginales tales como verapamilo y nifedipino; antibacterianos (antibióticos) tales como penicilina, eritromicina, tetraciclina, amoxicilina, trimetoprima y claritromicina; antidepresivos tales como imipramina; agentes antiinflamatorios tales como indometacina y zileutón; agentes antimigraña tales como ergotamina; antineoplásicos tales como metotrexato y etopósido; antivirales tales como aciclovir y zidovudina; bloqueantes de los canales de calcio tales como diltiazem y verapamilo; agentes cardiotónicos tales como digoxina; expectorantes tales como guaifenesina; broncodilatadores tales como teofilina; antihipertensivos tales como metildopa; antihistamínicos tales como difenhidramina, dextrometorfano, feniltoloxamina, bromfeniramina, y clorfeniramina; diuréticos tales como furosemida e hidroclorotiazida; antiepilépticos tales como tiagabina, fenitoína sódica, divalproex sódico, trimetadiona, y parametadiona; estimuladores del sistema nervioso central tales como cafeína y pemolina; descongestivos tales como fenilepinefrina y fenilefrina; sales inorgánicas tales como cloruro potásico y carbonato cálcico; enzimas tales como la enzima pancreática; y vitaminas.
El término "sales, ésteres, amidas y profármacos farmacéuticamente admisibles", como se utiliza aquí, se refiere a aquellas sales carboxilato, sales de adición de aminoácido, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del ámbito del buen criterio médico, son apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención.
El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado, en su forma de base libre, con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y otros, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amino no tóxicos que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina (cotejar S. M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci ., 66: 1-19 (1977).
Los ejemplos de ésteres no tóxicos, farmacéuticamente admisibles, de los compuestos de esta invención incluyen ésteres de alquilo C_{1} a C_{4} en donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres admisibles también incluyen ésteres de cicloalquilo C_{5} a C_{7}, así como ésteres de arilalquilo tales como, pero no se limitan a, bencilo, feniletilo, fenilpropilo y otros. Se prefieren los ésteres de alquilo C_{1} a C_{4}. Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados según métodos convencionales.
Los ejemplos de amidas no tóxicas, farmacéuticamente admisibles, de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquilaminas primarias C_{1} a C_{6} y dialquilaminas secundarias C_{1} a C_{6} en donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de aminas secundarias, la amina puede estar también en forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, alquilamidas primarias C_{1} a C_{3}, y dialquilamidas secundarias C_{1} a C_{2}. Las amidas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas según métodos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar el compuesto matriz de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. En T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del Ciclo A.C.S. Symposium, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, America Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1977, se proporciona una discusión a fondo.
Típicamente, el agente terapéuticamente activo está presente en la formulación en una cantidad de hasta un 90 por ciento en peso de la composición total.
El ayudante de extrusión no interacciona perjudicialmente con el compuesto terapéuticamente activo o cualquier excipiente, y es biocompatible. El ayudante de extrusión tiene un punto de gota en el intervalo de 15ºC a aproximadamente 115ºC. Mediante el término "punto de gota", como se utiliza por toda esta especificación y reivindicaciones, se quiere decir la temperatura a la que la materia funde o reblandece hasta el punto donde forma una gota y cae desde el bulbo del termómetro utilizado para tomar la medición del punto de gota.
El ayudante de extrusión que se utiliza según la presente invención es behenato de glicerilo NF, obtenible de Gattefosse, Westwood, NJ. Preferentemente, la materia ayudante de extrusión está presente, en las formulaciones fabricadas mediante el proceso de esta invención, en cantidades oscilando entre un 1 por ciento en peso y un 75 por ciento en peso, basado en el peso total de la formulación.
Las formulaciones de partículas finas preparadas mediante el proceso de la presente invención pueden tener la forma de formulaciones llamadas "por pulverizado", las cuales son envasadas en una oblea de papel, plástico o aluminio, o en cápsulas para partir en dos. El paciente utiliza la formulación mediante apertura por rasgado de la oblea o partiendo en dos la cápsula, y luego se pulveriza la formulación de fármaco sobre un alimento a ingerir. En otra aplicación, las partículas finas producidas mediante el método de la presente invención pueden ser encerradas herméticamente dentro de una cápsula. Alternativamente, las partículas finas producidas mediante el proceso de esta invención pueden ser dispersadas dentro de una formulación convencional para comprimido.
Además del agente terapéuticamente activo y de la materia ayudante de extrusión, las formulaciones fabricadas mediante el proceso de esta invención pueden contener, de este modo, ingredientes que son elegidos para fabricar a medida la formulación final con el fin pretendido. Por ejemplo, se pueden añadir agentes desintegrantes tales como almidón, polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), celulosa reticulada (Croscarmelosa), y glicolato sódico de almidón para intensificar la rápida desintegración y disolución de las partículas finas.
A la inversa, para fármacos que se disuelven rápidamente, se pueden añadir agentes aglutinantes convencionales a las formulaciones fabricadas mediante el proceso de esta invención, para retardar la demasiada rápida disolución. Los agentes aglutinantes apropiados incluyen polivinilpirrolidona (tal como Povidona 30 y Povidona 90), carboximetilcelulosas, e hidroximetilcelulosas.
En algunos casos, se pueden añadir rellenantes tales como celulosa microcristalina y lactosa a formulaciones fabricadas mediante el proceso de esta invención. La celulosa microcristalina extrude bien, y experimenta una buena esferonización para ayudar a formar partículas finas mediante el proceso de esta invención, y es un rellenante preferido.
La formulación también puede incluir diversos excipientes que son elegidos, generalmente, de excipientes que son utilizados convencionalmente en composiciones sólidas, tales como comprimidos. Los excipientes preferidos incluyen lactosa, manitol, celulosa microcristalina (Avicel®) y vitamina E. Los excipientes, incluyendo los rellenantes, pueden estar presentes en la composición en una cantidad de un 75% a un 90% en peso basado en el peso de la formulación.
Las partículas pueden ser también recubiertas, por ejemplo, con un recubrimiento entérico o un recubrimiento que enmascare el sabor desagradable de los ingredientes del particulado, incluyendo el enmascarar el sabor de los compuestos terapéuticamente activos, materias granuladoras o cualquier excipiente. También se puede utilizar un recubrimiento para proporcionar la liberación controlada de los compuestos terapéuticamente activos, a partir del fino particulado.
Las finas partículas producidas mediante el proceso revelado tienen las ventajas de que tienen un gusto mejorado para la boca, esto es, la partícula no es sentida arenosa o abrasiva por el paciente. La superficie de las partículas es también más uniforme que la de partículas producidas por métodos de técnica anterior y, por lo tanto, son más fácilmente recubiertas, si se desea. De manera similar, las partículas finas producidas mediante el método presente tienen una estabilidad química mejorada del compuesto terapéuticamente activo.
También se reconoce que las partículas finas de la presente invención pueden ser útiles para otras aplicaciones. Por ejemplo, un fino particulado puede ser útil en agricultura para liberar a las plantas un compuesto terapéuticamente activo, un fertilizante, u otros agentes.
Método general del proceso
Al practicar el proceso de la presente invención, se utiliza el procedimiento general siguiente. Primero, todos los ingredientes secos son mezclados a fondo. A escala pequeña, la mezcla en seco puede ser llevada a cabo en cubas de acero inoxidable. Para cantidades mayores, el mezclado en seco de los ingredientes puede ser realizado, oportunamente, en un mezclador de doble camisa, del tipo Patterson-Kelley. También se pueden utilizar, convenientemente, mezcladores planetarios, por ejemplo un mezclador Glen o un mezclador Hobart.
Después, la mezcla seca resultante es humectada por adición a la mezcla seca de suficiente agua como líquido de humectación, para obtener un sólido granulado que tenga la consistencia de nieve mojada o azúcar moreno. La etapa de humectación se lleva a cabo por cargas en mezcladores del tipo descrito anteriormente, o en un equipo convencional que permita la continua humectación uniforme de la mezcla seca.
Luego, el polvo granulado es alimentado, mediante un tornillo sinfín, a un equipo extrusor convencional donde el sólido sea extrudido, a alto cizallamiento, a través de rejillas de tamaño de malla apropiado para formar hebras de formulación de fármaco. Equipo típico de extrusión para esta etapa es el Extrusor Modelo EXDCS-10 fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd. En esta fase del proceso, el producto está en forma de largas hebras de formulación de fármaco parecidas a espaguetis, teniendo las hebras el diámetro de la malla de extrusión.
Las hebras de formulación de fármaco de la etapa anterior son recogidas y alimentadas a un aparato esferonizador, tipificado por el Marumerizer fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd., o el Granulador CF fabricado por la Vector Corporation. En este punto, se puede añadir celulosa microcristalina u otros excipientes a la mezcla de la formulación para evitar la que el polvo del material se aglomere. El esferonizador voltea las hebras de formulación de fármaco, parecidas a espaguetis, rompiéndolas en esferoides del diámetro general de las hebras, o más pequeño.
Los esferoides de formulación de fármaco producidos en la etapa anterior son desecados luego en un secador de lecho fluido convencional, tal como ese fabricado por Niro, Inc. En la etapa final, se pasan las partículas a través de tamices para tamización. Después, las finas partículas pueden ser incorporadas en formulaciones farmacéuticas convencionales como obleas, cápsulas, o mediante formulación en comprimidos o Caplets.
Ejemplo 1 Efecto de la presencia o ausencia de una materia ayudante de extrusión en la extrusión de formulaciones farmacéuticas y la uniformidad del tamaño de partícula
En este ejemplo se prepararon varias formulaciones, con y sin un ayudante de extrusión (behenato de glicerilo). En la Tabla 1 aparecen las diversas composiciones de las formulaciones y los resultados de la extrusión.
El examen de los datos de la Tabla 1 muestra que, cuando se incluye un ayudante de extrusión en las formulaciones preparadas mediante el proceso de la presente invención, resulta una extrusión uniforme de la formulación, incluso al muy pequeño tamaño de malla de extrusión de 0'3 mm. Para ejemplos en formulación "1a", la cual incluye claritromicina (un agente terapéutico característicamente difícil de extrudir), incluso aunque se incluyese una materia cerosa (Carbopol) en la formulación, las rejillas del aparato de extrusión se rompieron inmediatamente después de que empezara la extrusión. Por contraste, cuando la misma formulación incluía el ayudante de extrusión, behenato de glicerilo, las rejillas de extrusión se flexionaron pero no se rompieron. Además, más del 70% de las finas partículas que se produjeron estaban en el intervalo deseado de malla 40-60.
El fármaco zileutón es, característicamente, más fácil de extrudir pero, en la formulación "1c" que carecía de una materia ayudante de extrusión, las rejillas del aparato de extrusión se rompieron después de un breve periodo de extrusión con éxito. Por contraste, en las formulaciones "1d"-"1g" que incluían aceite vegetal hidrogenado como materia ayudante de extrusión, se logró la extrusión con éxito de la formulación de fármaco.
TABLA 1
Composición Tamaño
Formulación (% en peso) de rejilla Resultados
Claritromicina (57'9) Las rejillas se rompieron
1a Povidona K90 (7'4) 0'3 mm inmediatamente; no se
Carbopol (34'7) obtuvieron partículas
Claritromicina (43'4) Las rejillas se flexionaron pero
Povidona K90 (5'5) no se rompieron; 70'4% de
1b Carbopol (26'0) 0'3 mm rendimiento de partículas de
Hidroxipropilcelulosa (5'0) malla 40-60 obtenidas
Behenato de glicerilo (10'0)
Celulosa microcristalina (10'0)
Zileutón* (95) Mucha flexión observada de las
1c Povidona K90 (5) 0'3 mm rejillas de extrusión; las rejillas
se rompieron finalmente
Zileutón* (82) Las rejillas de extrusión se
1d Povidona K90 (5) 0'3 mm flexionaron pero no se
Celulosa microcristalina (10'0) rompieron
Aceite vegetal hidrogenado (3)
Zileutón* (82) Las rejillas de extrusión se
1e Povidona K90 (5) 0'3 mm flexionaron pero no se
Celulosa microcristalina (10'0) rompieron
Aceite vegetal hidrogenado (3)
Zileutón* (72) Las rejillas de extrusión se
1f Povidona K90 (5) 0'3 mm flexionaron pero no se
Celulosa microcristalina (20'0) rompieron
Aceite vegetal hidrogenado (3)
Zileutón* (72) Las rejillas de extrusión se
1g Povidona K90 (5) 0'3 mm flexionaron pero no se
Celulosa microcristalina (20'0) rompieron
Aceite vegetal hidrogenado (3)
Zileutón* (50) Las rejillas de extrusión se
1h Povidona K30 (5) 0'3 mm flexionaron pero no se
Glicolato sódico de almidón (5) rompieron
Celulosa microcristalina (40)
Zileutón* (50) Flexión no significativa de las
1i Povidona K30 (5) rejillas de extrusión
Glicolato sódico de almidón (5) 0'3 mm
Celulosa microcristalina (30)
Compitrol®(10)
* Zileutón es N-hidroxi-N-2-((benzo[b]tien-2-il)etil)urea
Ejemplo 2 Efecto de la inclusión de una materia ayudante de extrusión en el papel del agua como líquido de humectación en formulaciones de partículas finas
En este ejemplo se prepararon varias formulaciones farmacéuticas de partículas finas utilizando zileutón [esto es, N-hidroxi-N-2-((benzo[b]tien-2-il)etil)urea], excipientes, agentes desintegrantes, aglutinantes, agua, y la materia ayudante de extrusión preferida, behenato de glicerilo, según la presente invención. Las composiciones contenían agua en cantidades oscilando entre 520 ml por kg de formulación (34'2% en peso) y 760 ml por kg de formulación (43'2% en peso). En la Tabla 2 están presentadas las composiciones de las formulaciones.
TABLA 2
Composición (% en peso)
Formulación 2a 2b 2c 2d 2e 2f 2g Media
Componente
Zileutón* 50 50 50 50 50 50 50
Hidroxipropilcelulosa 5 5 5 5 5 5 5
Glicolato sódico de 5 5 5 5 5 5 5
almidón
Behenato de glicerilo 5 5 5 5 5 5 5
Avicel™ PH 101 35 35 35 35 35 35 35
Agua (ml/kg) 520 560 600 640 680 720 760
% en peso 34'2% 35'9% 37'5% 39'0% 40'5% 41'9% 43'2%
% Partículas malla 96'4 96'3 98'5 99'0 97'2 97'6 92'9 96'8
30-60
% Fármaco liberado en 53'6 50'1 47'8 46'4 48'4 47'4 46'6 48'8
1 hora
% Fármaco liberado en 75'2 72'9 69'9 68'7 70'5 69'3 70'1 70'9
2 horas
% Fármaco liberado en 95'7 95'0 93'7 93'1 94'5 93'2 93'7 94'1
4'5 horas
Velocidad de liberación 59'7 60'6 58'6 57'7 59'2 57'5 58'5 58'8
(%/hr)
* Zileutón es N-hidroxi-N-2-((benzo[b]tien-2-il)etil)urea
En cada una de las formulaciones presentadas en la Tabla 2, las composiciones fueron extrudidas con éxito a través de una rejilla de malla 0'5 mm, para producir formulaciones de partículas finas teniendo un tamaño de partícula sustancialmente uniforme. Las enseñanzas generalmente aceptadas en la técnica son que la cantidad de líquido humectante (por ejemplo agua) contenida en la formulación, en el momento de la extrusión, es un factor crítico para determinar el éxito de la extrusión y el tamaño y forma esferoide de las micropartículas (cotejar L. C. Wan y col., reportaje en el Internacional Journal of Pharmaceutics, 96 59-65 1993)). Sin embargo, los datos mostrados en la Tabla 2 indican que, cuando se incorpora un ayudante de extrusión dentro de las formulaciones fabricadas según el proceso de la presente invención, no se necesita controlar críticamente la cantidad de líquido humectante (por ejemplo agua) empleada en la etapa de humectación para producir con éxito formulaciones de partículas finas. Los datos en la Tabla 2 demuestran que, para las formulaciones "2a"-"2g", existe una uniformidad sustancial del tamaño de partícula de los lotes producidos mediante el método de esta invención, así como una uniformidad en el perfil de liberación de fármaco. Por ejemplo, todas las formulaciones mostradas en la Tabla 2 tuvieron al menos un 95% de partículas en el deseado intervalo de tamaño de malla 30-60. También, todas las formulaciones demostraron una liberación de fármaco coherente de lote a lote. Estos datos indican que el empleo del método de la presente invención produce que se rechacen menos lotes, con ahorro considerable en el coste y eficacia del proceso de tratamiento.
Los ejemplos mencionados han sido proporcionados para permitir a un especializado en la técnica comprender más completamente la invención.

Claims (3)

1. Un proceso para la preparación de formulaciones de partículas finas, comprendiendo las etapas de:
a) añadir behenato de glicerilo a los componentes secos de la formulación, el behenato de glicerilo teniendo un punto de gota oscilando entre 15ºC y 115ºC;
b) combinar a fondo la mezcla resultante de la etapa a);
c) humectar la mezcla resultante de la etapa b) con agua, para formar una mezcla granular de la formulación;
d) extrudir la mezcla granular a través de una malla, para formar un extrudato;
e) esferonizar el extrudato; y
f) secar las finas partículas resultantes de la etapa e), para formar una formulación de partículas finas.
2. El proceso de la Reivindicación 1, en donde dicho behenato de glicerilo es añadido a los componentes de la formulación farmacéutica en una cantidad que oscila entre el 1 por ciento en peso y el 75 por ciento en peso basado en el peso total de la formulación de partículas finas.
3. El proceso de la Reivindicación 1, en donde dicha formulación de partículas finas tiene un tamaño de partícula inferior a 1 mm.
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