ES2200507T3

ES2200507T3 - Composiciones farmaceuticas destinadas a la liberacion prolongada de peptidos, y su procedimiento de preparacion.

Info

Publication number: ES2200507T3
Application number: ES99910418T
Authority: ES
Inventors: Marc Pellet; Frederic Bismuth
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1998-03-25
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2019-03-22
Also published as: JP2002507578A; CZ298941B6; FR2776520B1; HUP0101545A1; US6503534B1; DE69908326D1; JP4162381B2; HU228903B1; NO324621B1; IL138533A; RU2224538C2; NO20004741D0; AR020062A1; DE69908326T2; DK1066049T3; CA2324901C; AU756148B2; EP1066049A1; ATE241377T1; CA2324901A1

Abstract

Composición farmacéutica sólida o semisólida que comprende una sal hidrosoluble y gelificable de péptido asociada eventualmente a un excipiente adaptado, estando caracterizada dicha composición porque la sal de péptido posee una superficie específica al menos igual a 4 m2/g y porque una vez inyectada a un paciente forma en contacto con materias corporales un gel en el paciente, siendo capaz dicho gel de liberar el péptido en una duración prolongada y al menos igual a 15 días.

Description

Composiciones farmacéuticas destinadas a la liberación prolongada de péptidos y su procedimiento de preparación.

La invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas destinadas a la liberación prolongada de péptidos y su procedimiento de preparación.

Ya se han descrito en la patente americana 5.595.760 composiciones farmacéuticas sólidas y semisólidas destinadas a la liberación prolongada de péptidos compuestas de una sal hidrosoluble y gelificable de péptido asociado eventualmente a un excipiente monómero adaptado. Después de administración a un paciente, estas composiciones gelifican y permiten una liberación prolongada por un período de al menos tres días.

Estas composiciones aportaban una ventaja considerable respecto a la técnica anterior a nivel de su simplicidad de fabricación y su utilización.

El solicitante viene de descubrir de manera inesperada que se podían obtener composiciones perfeccionadas que, aún empleando el mismo principio, permiten obtener una liberación más lenta que las composiciones clásicas, y que puede en ciertos casos alcanzar uno, dos, tres meses o más. En particular, el pico inicial (o "burst" en inglés) se reduce.

Además, las composiciones de la invención son más fáciles de preparar. Principalmente, el tiempo de trituración del péptido y la fuerza necesaria para el mezclado pueden reducirse ampliamente. Las composiciones de la invención presentan igualmente características más homogéneas.

Además de las ventajas mencionadas anteriormente, algunas de estas composiciones presentan la ventaja, a cantidad igual de péptido, de necesitar una fuerza de inyección menor y ofrecen por lo tanto un mejor comodidad de utilización. Esto permite por lo tanto emplear jeringas que tienen agujas de diámetro inferior al que sería necesario para las composiciones equivalentes de la técnica anterior.

Se constata por otra parte que estas composiciones dan muy buenos resultados durante los ensayos in vivo y que las desviaciones individuales se reducen, lo que permitirá tratar eficazmente una más grande proporción de pacientes.

Todas estas ventajas se obtienen al dar al péptido una superficie específica más elevada que en las composiciones no matriciales (gelificables) conocidas por el experto en la técnica y descritas en la patente americana 5.595.760. Las composiciones gelificables según la invención emplean preferentemente péptidos en el que la superficie específica se ha llevado hasta al menos 4 m^{2}/g, y más preferentemente a 8 m^{2}/g o más, confiriéndoles esta característica un perfil de liberación más lento y regular. Las composiciones según la invención se obtienen empleando un procedimiento de liofilización particular que comprende una fase de congelación rápida de una solución del péptido, procedimiento que se describirá más adelante.

La invención se refiere por lo tanto primeramente a una composición farmacéutica sólida o semisólida que comprende una sal soluble y gelificable de péptido asociada eventualmente a un excipiente adaptado, caracterizándose dicha composición farmacéutica porque la sal de péptido posee una superficie específica elevada y porque una vez inyectada a un paciente forma en contacto con materias corporales un gel en el paciente, siendo dicho gel de capaz de liberar el péptido en una duración prolongada de al menos igual a 15 días.

Por una superficie específica elevada, se entiende una superficie específica superior a la que se obtendría por una liofilización que emplea una congelación lenta de una solución de una sal de péptido. Por congelación lenta, se entiende una congelación que no es una congelación rápida tal como se ha descrito más adelante o en la solicitud de patente PCT WO 98/47489.

Preferentemente, la sal de péptido posee una superficie específica al menos igual a 8 m^{2}/g y porque una vez inyectada a un paciente forma en contacto con materias corporales un gel en el paciente, siendo dicho gel capaz de liberar el péptido en una duración prolongada al menos igual a 15 días.

La invención se refiere por lo tanto preferentemente a una composición farmacéutica sólida o semisólida sólida que comprende una sal soluble y gelificable de péptido asociada eventualmente a un excipiente adaptado, caracterizándose dicha composición farmacéutica porque la sal de péptido posee una superficie específica al menos igual a 4 ó 5 m^{2}/g, y más preferentemente a 8 m^{2}/g y porque una vez inyectada a un paciente forma en contacto con materias corporales un gel en el paciente, siendo dicho gel capaz de liberar el péptido en una duración prolongada al menos igual a 15 días.

Por péptido, se entiende tanto péptido como proteína. Se podrá principalmente elegir las sales de péptidos empleables para la invención en un grupo compuesto de sales de sustancias siguientes: triptorelina, lanreotida, octreotida (tal como se ha descrito en la patente europea EP 29 579), un compuesto que tiene una actividad LH-RH tal como triptorelina, goserelina, leuprorelina, buserelina, un antagonista de LH-RH, un antagonista de GPIIb/IIIa, un compuesto que tiene una actividad similar a un antagonista de GPIIb/IIIa, eritropoyetina (EPO) o uno de sus análogos, diferentes interferones \alpha interferón \beta o \gamma, somatostatina, un derivado de la somatostatina tal como se ha descrito en la patente europea EP 215 171, un análogo de la somatostatina tal como se ha descrito en la patente americana US 5.552.520 (esta patente comporta una lista de otras patentes que describen análogos de la somatostatina que se incorporan por referencia en la presente solicitud), insulina, una hormona de crecimiento (GH), un factor liberador de hormona de crecimiento (GRF), un péptido liberador de hormona de crecimiento (GHRP), un factor de crecimiento epidérmico (EGF), una hormona estimulante de melanocitos (MSH), una hormona liberadora de tirotropina (TRH) o uno sus derivados, una hormona que estimula el tiroides (TSH), una hormona luteinizante (LH), una hormona que estimula los folículos (FSH), una hormona paratiroidea (PTH) o uno sus derivados, un hidrocloruro de lisozima, un péptido unido a la hormona paratiroidea (PTHrp), un fragmento de péptido N-terminal (posición 1 \rightarrow 34) de la hormona PTH humana, vasopresina o uno sus derivados, oxitocina, calcitonina, un derivado de calcitonina que tiene una actividad similar a la de calcitonina, un péptido unido al gen de la calcitonina (CGRP), glucagón, un péptido similar a glucagón (GLP), gastrina, un péptido liberador de gastrina (GRP), secretina, pancrezimina, colecistoquinina, angiotensina, lactógeno de la placenta humana, gonadotropina coriónica humana (HCG), encefalina, un derivado de encefalina, factor estimulador de colonias (CSF), endorfina, quiotorfina, interleuquinas, por ejemplo interleuquina 2, tuftsina, timopoyetina, timostimlina, factor tímico humoral (THF), factor tímico sérico (FTS), un derivado del factor tímico sérico (FTS), timosina, factor tímico X, factor de necrosis tumoral (TNF), motilina, bombesina o uno de sus derivados tales como los descritos en la patente americana US 5.552.520 (esta patente comporta una lista de otras patentes que describen derivados de la bombesina que se incorporan por referencia en la presente solicitud), prolactina, neurotensina, dinorfina, caeruleina, sustancia P, uroquinasa, asparaginasa, bradiquinina, kalicreína, factor de crecimiento nervioso, un factor de coagulación sanguínea, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, un péptido que estimula la síntesis proteica, un antagonista de la endotelina o uno de sus derivados, un polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o uno de sus fragmentos, un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGP), una proteína morfogenética ósea (BMP), un polipéptido que activa la adenilacetilasa pituitaria (PACAP), neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), y un polipéptido inhibidor gástrico (GIP). El hombre de la técnica podrá igualmente emplear toda sal hidrosoluble de péptido o de proteína si lo juzga necesario.

Preferentemente, la sal de péptido empleada por la invención se elegirá en un grupo que comprende sales de somatostatina o sus análogos, en particular acetato de lanreotida o acetato de octreotida, sales de la triptorelina, en particular acetato de triptorelina, sales de calcitonina o sus análogos, sales de análogos de la hormona LH-RH, sales de las hormonas GH, GRF, PTH o del péptido PTHrp, y análogos de estos últimos.

Las sales del péptido empleables para la invención son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables de ácidos orgánicos, tales como las de ácidos acético, láctico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico o toluensulfónico, o también sales farmacéuticamente aceptables de ácidos inorgánicos, tales como las de ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o fosfórico. Podrán ser en particular acetatos de dicho péptido. La solubilidad de la sal de péptido debe sin embargo ser bastante importante para permitir la congelación de la sal de péptido con una baja cantidad de disolvente.

Preferentemente, la superficie específica de la sal de péptido será al menos igual a 4 ó 5 m^{2}/g. Más preferentemente, la sal de péptido tendrá una superficie específica al menos igual a 10 ó 15 m^{2}/g. Más preferentemente aún, la sal de péptido tendrá una superficie específica al menos igual a 20 m^{2}/g, véase 30 m^{2}/g. Estas superficies específicas pueden obtenerse empleando los procedimientos descritos más adelante o en la solicitud PCT WO 98/47489.

Dicha composición sólida o semisólida podrá comprender de 0 a 30% de un excipiente. Estos excipientes empleables para la invención son excipientes farmacéuticamente aceptables que facilitan la preparación de las composiciones de la invención y/o su administración. Los excipientes elegidos deberán ser hidrosolubles y biodegradables en contacto con materias corporales. Podrá tratarse principalmente de polialcoholes tales como manitol y sorbitol, azúcares tales como glucosa y lactosa, tensioactivos, disolventes orgánicos o polisacáridos. No obstante, estos excipientes no serán polímeros matriciales, como por ejemplo polímeros de tipo PLGA.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención, se empleará un procedimiento caracterizado porque comprende una etapa de liofilización que comprende uno remojo rápido de una solución diluida de la sal de péptido en un medio de temperatura inferior a -50ºC.

Por remojo rápido, se tiene que entender una puesta en contacto con un medio a baja temperatura que provoca una congelación instantánea de la disolución de sustancia hidrosoluble.

Por solución diluida de la sal de péptido, se entiende una solución que tiene una concentración de dicha sal de péptido inferior a la mitad de la concentración de saturación, y preferentemente inferior a un cuarto de dicha concentración de saturación cuando esta es al menos igual a 200 g/l. Este procedimiento permite obtener una sal de péptido que presenta una superficie específica elevada.

Para la liofilización, se podrá por ejemplo congelar la solución en una bandeja que se sumerge en una cuba de nitrógeno líquido, antes de proceder a la liofilización propiamente dicha.

Preferentemente, el remojo rápido se realizará vertiendo una solución diluida de la sal de péptido sobre una placa metálica a muy baja temperatura. La temperatura de la placa será preferentemente inferior a -70ºC, y más preferentemente inferior a -80ºC, véase -120ºC. Este remojo permite obtener una sal de péptido que posee una superficie específica muy elevada tal como se ha descrito anteriormente.

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Más preferentemente, con el fin de obtener una superficie específica máxima, el remojo rápido de la solución se precederá de una micronización de la solución de sustancia activa.

Si es necesaria una superficie específica superior a 10 m^{2}/g, será preferible recurrir al procedimiento que incluye una etapa de micronización. Preferentemente, la superficie específica obtenida para la sustancia activa después de liofilización será superior a 15 m^{2}/g . Aún más preferentemente, esta superficie específica será superior a 20 m^{2}/g, véase 30 m^{2}/g. Las superficies específicas elevadas serán particularmente útiles ya que la fuerza necesaria en la inyección será más débil y el diámetro de la aguja empleada para la inyección podrá ser menos importante.

Por ejemplo, para obtener una superficie específica muy elevada, se podrá elegir atomizar la solución pulverizándola a través de un atomizador sobre una placa a muy baja temperatura. La temperatura de la placa será inferior a -50ºC, preferentemente inferior a -70ºC, y más preferentemente aún inferior a -80ºC, véase -120ºC. Esta temperatura podrá alcanzarse por ejemplo haciendo remojar la placa metálica en un medio a muy baja temperatura como por ejemplo nitrógeno líquido. Según una variante preferida de la invención, la placa metálica está hueca y la solución se pulveriza con ayuda de un atomizador en el interior de dicha placa.

Son considerables otras técnicas de congelación para obtener una superficie específica muy importante, por ejemplo la atomización de la solución de sustancia activa en un baño de no-disolvente de la sal de péptido previamente refrigerada. Como no-disolvente, se preferirá un gas licuado como por ejemplo nitrógeno líquido.

Otra posibilidad es congelar la disolución de sal de péptido sobre una bandeja que gira refrigerada ("drum-freezing"). Como se ha indicado anteriormente, esta congelación será preferentemente precedida de una micronización de la solución de sal de péptido.

La superficie específica de la sustancia es un factor favorable para obtener una liberación por un período prolongado. En efecto, partículas de una sal de péptido de mismo tamaño pero de superficies específicas diferentes darán resultados del todo diferentes.

Para hacer variar las superficies obtenidas, se podrán variar las condiciones de congelación de la solución de sustancia activa jugando sobre diferentes parámetros tales como por ejemplo la velocidad de congelación o la concentración de la solución.

La liofilización se hará en condiciones clásicas y conocidas por el experto en la técnica. Al final de la liofilización, la sal de péptido se incorpora, eventualmente con un excipiente, en una composición farmacéutica sólida o semisólida tal como se ha descrito anteriormente. Esta composición sólida o semisólida puede mezclarse con agua como se describe en la patente americana 5.595.760, teniendo principalmente en cuenta el hecho que el agua puede estar presente en una cantidad inferior a 50% de la cantidad necesaria para disolver enteramente la sal de péptido, debiendo adaptarse dicha cantidad además para dar una consistencia semisólida a dicha composición.

Preferentemente, cuando es posible, la cantidad de agua añadida será inferior a 30%, y más preferentemente inferior a 10% de la cantidad necesaria para disolver enteramente la sal de péptido.

La proporción de péptido en las composiciones según la invención se determinará por la duración de liberación que se desea obtener. Pero no excederá un valor máximo que corresponde a la concentración límite para poder inyectar la composición sólida o semisólida con una jeringa que dispone de una aguja de un diámetro usual. Se podrá hacer variar la superficie específica del péptido con el fin de elevar dicha concentración límite si es necesario; cuanto más elevada sea la superficie específica del péptido, menos importante será la fuerza de inyección, lo que permitirá reducir el diámetro de la aguja necesaria para la inyección.

Por ejemplo, para el acetato de lanreotida de una superficie específica elevada (por ejemplo al menos igual a 4 m^{2}/g) obtenida por un procedimiento de liofilización que comprende una etapa de congelación rápida, se podrá emplear composiciones semisólidas que posean concentraciones que comporten 25 a 30% en peso de acetato de lanreotida en agua (bien 20,5 ó 24,5% en peso de lanreotida pura). Tales composiciones podrán fácilmente inyectarse con agujas de un diámetro interno del orden de 1 mm y de una longitud del orden de 32 mm.

Preferentemente, las composiciones de la invención a base de acetato de lanreotida comprenderán de 20 a 35%, y más preferentemente de 25 a 30% en peso de acetato de lanreotida.

El mezclado de la composición sólida y agua para dar composiciones semisólidas se efectúa preferentemente en un dispositivo constituido por dos jeringas conectadas entre ellas. Por ejemplo, la sal de péptido se introduce en una de las jeringas y acondicionado bajo vacío, el agua se introduce en la otra jeringa, y la mezcla se homogeneiza por vaivén de dos pistones. A este efecto, el experto en la técnica podrá también consultar útilmente la solicitud de patente PCT WO 98/46202.

Como se ha indicado anteriormente, las composiciones semisólidas según la invención encuentran su empleo preferentemente en el campo farmacéutico. Las composiciones según la invención podrán inyectarse a un paciente, por ejemplo empleando los dispositivos descritos en la patente americana 5.595.760.

Una vez inyectadas a un paciente, las composiciones semisólidas según la invención forman en contacto con materias corporales un gel en el paciente, siendo dicho gel capaz de liberar el péptido en una duración prolongada y al menos igual a 15 días. Preferentemente, la duración de liberación será al menos igual a 1 mes, y más preferentemente a 2, véanse 3 meses.

Al menos que sean definidos de otra manera, todos los términos técnicos y científicos empleados en este texto tienen el mismo significado que el comprendido corrientemente por un especialista común del campo al que pertenece esta invención.

Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben en ningún caso considerarse como un límite al alcance de la invención.

Ejemplos Métodos Medición de la superficie específica

Para todos los ejemplos que siguen, la superficie específica de la sal de péptido se ha determinado por el método llamado método B.E.T. (absorción de una monocapa de nitrógeno sobre la superficie de la sustancia activa), método bien conocido por el experto en la técnica.

Mezclado del péptido y agua

Para todos los ejemplos que siguen, la sal de péptido y agua se mezclan en un dispositivo constituido por dos jeringas de 50 ml conectadas entre ellas. La sal de péptido se introduce en una de las jeringas y se acondiciona bajo vacío, el agua se introduce en la otra jeringa, y la mezcla se homogeneiza por vaivén de dos pistones.

Ejemplo 1

Se puso en solución acetato de lanreotida de superficie específica 0,61 m^{2}/g en agua a una concentración de 30 g/l y se congeló vertiendo la disolución acuosa obtenida a una bandeja metálica hueca enfriada por el exterior con nitrógeno líquido. Así se congeló la sal de péptido. Se procedió luego a la liofilización y se recuperó el acetato de lanreotida de superficie específica 5,41 m^{2}/g.

3 g de acetato de lanreotida así obtenidos se mezclaron con 6,927 ml de agua para dar una pasta semisólida. La mezcla se mezcla luego como se ha indicado antes para dar 10,927 g de una composición semisólida homogénea y compacta. Esta composición es empleable directamente para una inyección en el sujeto a tratar.

Ejemplo 2

9,0 g de acetato de lanreotida de superficie específica 1,73 m^{2}/g se disolvieron en 300 ml de agua. Esta disolución se pulverizó luego con ayuda de un atomizador en una bandeja metálica hueca en la que el fondo se remojó en nitrógeno líquido. Así se congeló la sal de péptido. Se procedió luego a la liofilización y se recuperaron 8,7 g de acetato de lanreotida de superficie específica 28,2 m^{2}/g.

3 g de acetato de lanreotida así obtenidos se mezclaron con 7,183 ml de agua para dar una pasta semisólida. La mezcla se mezcla luego como se ha indicado antes para dar 10,183 g de una composición semisólida homogénea y compacta. Esta composición es empleable directamente para una inyección en el sujeto a tratar.

Ejemplos 3 y 4

Se empleó el mismo protocolo para estos dos ejemplos:

5 g de acetato de lanreotida se disolvieron en agua estéril para dar la concentración elegida a la disolución. Esta disolución se atomizó con ayuda de un pulverizador de 500 ml, en el que el chorro se reguló de manera a obtener las gotitas más finas posibles. Las gotitas obtenidas se proyectaron hacia una bandeja en la que el fondo se remojó en nitrógeno líquido. Se introdujeron previamente dos sondas de temperatura en la bandeja con el fin de seguir la evolución de la temperatura del producto.

Una vez congelado el producto, la bandeja se introdujo en el liofilizador en el que la placa estaba a aproximadamente -54ºC.

Se dejó equilibrar la temperatura de los productos y de la placa durante 1 hora. Luego se pasó a la fase de sublimación (la temperatura de la placa se fijó entonces a 20ºC y la presión en la cuba a 100 \mubar. Esta fase duró aproximadamente 30 horas. La temperatura final media del producto fue aproximadamente 13ºC. La desecación secundaria que siguió (presión en la cuba llevada a 50 \mubar) duró aproximadamente 24 horas. La temperatura final media del producto fue de 20ºC.

Las características de los reactivos empleados y de los productos obtenidos se resumen en la tabla a continuación:

Características	Ejemplo 3	Ejemplo 4
Masa de acetato	5,00	5,00
lanreotida empleada (g)
Concentración de la	30	10
solución (g/l)
Masa de acetato de	4,54	4,10
lanreotida recuperada
Superficie específica	36	43
obtenida (m^{2}/g)

Como el acetato de lanreotida de los ejemplos 1 y 2, el acetato de lanreotida de los ejemplos 3 y 4, puede incorporarse a composiciones farmacéuticas semisólidas por simple mezcla con una cantidad de agua adaptada.

Estudio de las propiedades de composiciones según la invención

Se realizaron tres ensayos. El primero trata sobre la fuerza necesaria en la inyección de una dosis de composición obtenida según el ejemplo 2, el segundo sobre el perfil de liberación in vitro de la misma composición y el tercero sobre el perfil de liberación en el perro de las composiciones de los ejemplos 1 y 2 respecto al obtenido para una composición análoga pero con un péptido de baja superficie específica.

Referencia

Con el fin de servir de referencia para la medida de la fuerza de liberación y del ensayo in vitro, se eligió una composición realizada según el protocolo siguiente:

Se puso en solución acetato de lanreotida en agua para dar una disolución de concentración 30 g/l, que se vertió en una bandeja hueca previamente sumergida en nitrógeno líquido. El acetato de lanreotida así congelado se liofilizó luego y se incorporó a una composición sólida como se ha descrito en el ejemplo 2 anterior, añadiéndose 6,817 ml de agua a 3 g de acetato de lanreotida para dar 9,817 g de composición semisólida.

Medida de la fuerza necesaria en la inyección

Se midió con ayuda de un dinamómetro la fuerza a aplicar sobre el pistón de la jeringa para hacerlo progresar respecto al desplazamiento del pistón (cantidad de composición semisólida inyectada: aproximadamente 280 mg; como en el ejemplo 2, la referencia contenía aproximadamente 0,25 g de acetato de lanreotida por mg de composición semisólida). Expresando el desplazamiento del pistón en mm en función de la fuerza aplicada en N, se obtuvo un perfil trifásico, del que se sacan 8 valores remarcables que sirven para calcular un valor medio para la fuerza necesaria en la inyección. El valor retenido para cada ensayo es la media de 5 medidas efectuadas sobre la misma composición.

Perfil de liberación in vitro

Con el fin de obtener resultaos significativos, cada composición ensayada se repartió en 6 muestras, y el valor retenido fue la media obtenida sobre los 6 ensayos.

En cada caso, la composición semisólida a ensayar se situó en un tubo de diálisis cilíndrico equipado con una membrana sintética semipermeable. Las dos extremidades del tubo se cerraron. Este tubo se situó en 20 ml de disolución acuosa de NaCl al 0,9%, fijándose la temperatura a 37ºC. El medio se agitó (agitador magnético).

A media hora, 1h, 2h, 3h, 4h, 24h, 48h y 72h después del comienzo del ensayo, se efectuaron tomas de la disolución de NaCl y se determinó el contenido de lanteorida por dosificación UV (longitud de onda: 280 nm).

Al final del ensayo (después de 96 h para la referencia), la parte remanente del péptido contenida en el tubo de diálisis se dosificó con el fin de expresar los resultados en proporción de péptido liberada con respecto a la cantidad total inicial.

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Resultados

Los resultados obtenidos se reproducen en la Tabla I a continuación:

TABLA I

Parámetros medidos	Referencia	Ejemplo 2
Cantidad de lanteorida en 1 mg de gel (en mg)	0,252	0,250
Superficie específica del acetato de lanteorida	3,64	28,6
incorporado (m^{2}g)
Fuerza necesaria en la inyección (N)	41,0	27,3
Proporción disuelta después de 0,5h	1,5	1,0
Proporción disuelta después de 1h	2,7	2,1
Proporción disuelta después de 2h	5,1	4,0
Proporción disuelta después de 3h	7,2	6,1
Proporción disuelta después de 4h	9,5	8,0
Proporción disuelta después de 24h	39,3	29,9
Proporción disuelta después de 48h	62,6	38,8
Proporción disuelta después de 72h	77,5	44,7
Proporción disuelta después de 96h	88,4	50,3

Se efectuaron medidas suplementarias para el ejemplo 2 y mostraron proporciones disueltas de 57,7% después de 144 h, 66,8% después de 216 h y 77,7% después de 334 h.

Se constató por lo tanto que la composición del ejemplo 2, que se diferencia de la composición de referencia por su superficie específica casi 10 veces más elevada, libera el péptido de manera netamente más lenta que la composición de referencia. Por otro lado, la composición del ejemplo 2 necesita una fuerza de inyección menor que la composición de referencia.

Perfil de liberación in vivo en el perro

La composición de referencia para este ensayo comportaba 30% en peso de acetato de lanteorida de superficie específica 0,8 m^{2}/g (obtenido por un procedimiento de liofilización que lleva a cabo una congelación lenta), consistiendo el resto de la composición en agua. La concentración de lanteorida pura de la composición de referencia y de la composición del ejemplo 2 fue por lo tanto de 246 mg por gramo de composición.

Los ensayos se efectuaron sobre dos lotes de 6 perros Beagles, recibiendo cada uno de los perros una inyección intramuscular de 60 mg de composición de referencia o de composición del ejemplo 2.

Resultados

Las concentraciones plasmáticas medidas para los ejemplos 1 y 2 (expresadas en ng/ml) se reportan respectivamente en la tabla II a continuación:

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Tiempo	Media
	Ref.		Ej. 2
0	0,000	0,000	0,000
0,083 h	4,909	4,365	3,642
0,25 h	20,930	11,348	14,591
0,5 h	32,215	22,711	17,637
1 h	43,215	26,863	24,847
2 h	45,208	32,831	29,262
4 h	44,129	30,112	29,696
8 h	58,362	30,112	26,713
12 h	48,041	20,831	18,235
1 día	29,462	20,771	16,977
2 días	13,677	7,731	13,105
3 días	9,974	8,000	12,248
4 días	6,683	6,716	6,520
8 días	3,583	2,564	3,179
11 días	3,225	2,305	2,513
15 días	1,786	2,280	2,075
18 días	1,305	2,553	1,481
22 días	1,329	2,317	1,097
25 días	1,182	1,582	1,605
29 días	1,024	0,983	0,951
32 días	0,685	0,696	0,924
36 días	0,362	0,486	0,714
39 días	0,194	0,521	0,792
43 días	0,217	0,443	0,715
46 días	0,189	0,332	0,768
50 días	0,153	0,337	0,511
53 días	0,148	0,297	0,513
57 días	0,150	0,228	0,466
60 días	0,131	0,254	0,411

Tiempo	Media
	Ref.		Ej. 2
65 días	0,094	0,191	0,281
72 días	0,093	0,120	0,312
79 días	0,044	0,147	0,157
86 días	0,063	0,068	0,200
93 días	0,050	0,072	0,167
100 días	0,046	0,052	0,137
107 días	0,000	0,064	0,107
114 días	0,000	0,057	0,062
122 días	0,000	0,034	0,067
128 días	0,000	0,030	0,048
135 días	0,000	-	0,000

Estos ensayos in vivo confirmaron que el pico inicial (o "burst2" en inglés) se reduce considerablemente para las composiciones del ejemplo 1 y del ejemplo 2 respecto a una composición análoga que comporta un péptido de superficie específica más baja. Además, la liberación se vuelve muy débil después de 60 días para la composición de referencia mientras que es suficiente para asegurar una tasa plasmática superior a 0,1 ng/ml durante al menos 79 días para la composición del ejemplo 1 y al menos 107 días para la composición del ejemplo 2.

Claims

1. Composición farmacéutica sólida o semisólida que comprende una sal hidrosoluble y gelificable de péptido asociada eventualmente a un excipiente adaptado, estando caracterizada dicha composición porque la sal de péptido posee una superficie específica al menos igual a 4 m^{2}/g y porque una vez inyectada a un paciente forma en contacto con materias corporales un gel en el paciente, siendo capaz dicho gel de liberar el péptido en una duración prolongada y al menos igual a 15 días.

2.Composición farmacéutica según la reivindicación 1,caracterizada porque el gel obtenido en el paciente es capaz de liberar el péptido en una duración al menos igual a 1 mes.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el gel obtenido en el paciente es capaz de liberar el péptido en una duración al menos igual a 2 meses, y preferentemente al menos igual a 3 meses.

4. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la sal de péptido posee una superficie específica al menos igual a 5 m^{2}/g, y preferentemente al menos igual a 8 m^{2}/g.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada porque la sal de péptido posee una superficie específica al menos igual a 10 m^{2}/g, y preferentemente al menos igual a 15 m^{2}/g.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque la sal de péptido posee una superficie específica al menos igual a 20 m^{2}/g.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque la sal de péptido posee una superficie específica al menos igual a 30 m^{2}/g.

8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque está presente un excipiente en una proporción inferior o igual a 30%.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el excipiente se elige entre un grupo de compuestos que comprende polialcoholes tales como manitol y sorbitol, azúcares tales como glucosa y lactosa, tensioactivos, disolventes orgánicos y polisacáridos.

10. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además agua en una cantidad inferior a 50% de la cantidad necesaria para disolver enteramente la sal de péptido y adaptada para dar una consistencia semisólida a dicha composición.

11. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la sal de péptido se elige entre las sales de las sustancias siguientes: triptorelina, lanreotida, octreotida, un compuesto que tiene una actividad LH-RH tal como triptorelina, goserelina, leuprorelina, buserelina, un antagonista de LH-RH, un antagonista de GPIIb/IIIa, un compuesto que tiene una actividad similar a un antagonista de GPIIb/IIIa, eritropoyetina (EPO) o uno de sus análogos, diferentes interferones \alpha, interferón \beta o \gamma, somatostatina, un derivado de somatostatina, un análogo de somatostatina, insulina, una hormona de crecimiento (GH), un factor liberador de hormona de crecimiento (GRF), un péptido liberador de hormona de crecimiento (GHRP), un factor de crecimiento epidérmico (EGF), una hormona estimulante de melanocitos (MSH), una hormona liberadora de tirotropina (TRH) o uno sus derivados, una hormona que estimula el tiroides (TSH), una hormona luteinizante (LH), una hormona que estimula los folículos (FSH), una hormona paratiroidea (PTH) o uno sus derivados, un hidrocloruro de lisozima, un péptido unido a la hormona paratiroidea (PTHrp), un fragmento de péptido N-terminal (posición 1 rightarrow 34) de la hormona PTH humana, vasopresina o uno sus derivados, oxitocina, calcitonina, un derivado de calcitonina que tiene una actividad similar a la de calcitonina, un péptido unido al gen de la calcitonina (CGRP), glucagón, un péptido similar a glucagón (GLP), gastrina, un péptido liberador de gastrina (GRP), secretina, pancrezimina, colecistoquinina, angiotensina, lactógeno de la placenta humana, gonadotropina coriónica humana (HCG), encefalina, un derivado de encefalina, factor estimulador de colonias (CSF), endorfina, quiotorfina, interleuquinas, por ejemplo interleuquinas 2, tuftsina, timopoyetina, timostimlina, factor tímico humoral (THF), factor tímico sérico (FTS), un derivado de factor tímico sérico (FTS), timosina, factor tímico X, factor de necrosis tumoral (TNF), motilina, bombesina o uno de sus derivados, prolactina, neurotensina, dinorfina, caeruleina, sustancia P, uroquinasa, asparaginasa, bradiquinina, kalicreína, factor de crecimiento nervioso, un factor de coagulación sanguínea, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, un péptido que estimula la síntesis proteica, un antagonista de la endotelina o uno de sus derivados, un polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o uno de sus fragmentos, un factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGP), una proteína morfogenética ósea (BMP), un polipéptido que activa la adenilacetilasa pituitaria (PACAP), neuropéptido Y (NPY), péptido YY (PYY), y un polipéptido inhibidor gástrico (GIP).

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque el péptido se elige en un grupo que comprende sales de la somatostatina o de sus análogos, en particular acetato de lanreotida o acetato de octreotida, sales de triptorelina, en particular acetato de triptorelina, sales de calcitonina o de sus análogos, sales de análogos de hormona LH-RH, sales de hormonas GH, GRF, PTH o del péptido PTHrp, y de sus análogos.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque el péptido es acetato de triptorelina.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque el péptido es acetato de lanreotida o acetato de octreotida.