ES2202555T3 - Compuestos, intermedios, composiciones y procedimientos de dihidrobenzofluoreno. - Google Patents

Compuestos, intermedios, composiciones y procedimientos de dihidrobenzofluoreno.

Info

Publication number
ES2202555T3
ES2202555T3 ES97307381T ES97307381T ES2202555T3 ES 2202555 T3 ES2202555 T3 ES 2202555T3 ES 97307381 T ES97307381 T ES 97307381T ES 97307381 T ES97307381 T ES 97307381T ES 2202555 T3 ES2202555 T3 ES 2202555T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
dihydro
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97307381T
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Thomas Alan Crowell
Charles David Jones
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2202555T3 publication Critical patent/ES2202555T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

EN LA INVENCION SE PRESENTAN COMPUESTOS DE DIHIDROBENZOFLUORENO, FORMULACIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA RESORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, Y ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON TRASTORNOS CARDIOVASCULARES.

Description

Compuestos, intermedios, composiciones y procedimientos de dihidrobenzofluoreno.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que presentan etiologías diversas, pero que se caracterizan por una pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y de la fractura ósea resultante es el fallo del esqueleto para proporcionar un soporte adecuado para el cuerpo. Uno de los tipos más comunes de osteoporosis está asociado con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden aproximadamente del 20% a aproximadamente el 60% de la masa ósea del compartimento trabecular del hueso en los 3 a 6 años después del cese del ciclo menstrual. Esta pérdida rápida se asocia generalmente con un aumento de la resorción y formación óseas. Sin embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y grave entre las mujeres postmenopáusicas.
Se estima en 25 millones de mujeres solamente en los Estados Unidos las afectadas por esta enfermedad. Las consecuencias de la osteoporosis son particularmente peligrosas, y también suponen una gran pérdida económica debido a su cronicidad y la necesidad de unos cuidados frecuentes y de larga duración (hospitalización y enfermería a domicilio) por las secuelas de la enfermedad. Esto es especialmente cierto en las pacientes más ancianas.
Además, aunque generalmente no se consideró la osteoporosis como una afección amenazante de la vida, una tasa de mortalidad del 20% al 30% está relacionada con la fractura de cadera en las mujeres más ancianas. Un amplio porcentaje de esta velocidad de mortalidad puede estar directamente asociado con la osteoporosis postmenopáusica.
El tejido más vulnerable del hueso a los efectos de la osteoporosis postmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido se denomina a menudo hueso esponjoso o canceloso y se concentra especialmente cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la columna vertebral. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que se interconectan unas con otras, así como por un tejido más sólido y denso cortical que constituye la superficie externa y el eje central del hueso. Esta red interconectada de trabéculas proporciona el soporte lateral a la estructura cortical externa y es crítica para la resistencia biomecánica de toda la estructura. En la osteoporosis postmenopáusica la resorción neta y la pérdida de trabéculas es lo que conduce primariamente al fallo y fractura del hueso. A la luz de la pérdida de trabéculas en la mujer postmenopáusica, no es sorprendente que las fracturas más comunes son las asociadas con los huesos que dependen mayormente del soporte trabecular, por ejemplo, las vértebras, la cabeza de los huesos que soportan el peso tales como el fémur y el antebrazo. En efecto, la fractura de cadera, las fracturas de cuello, y las fracturas por aplastamiento de vértebras son características de la osteoporosis postmenopáusica.
El procedimiento aceptado más generalmente para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica es la terapia de reemplazo de estrógenos. Aunque esta terapia generalmente tiene éxito, la conformidad del paciente con la terapia es baja, principalmente porque el tratamiento con estrógenos produce frecuentemente efectos secundarios no deseables. Un procedimiento adicional de tratamiento sería la administración de un compuesto de bisfosfonato, tal como, por ejemplo, Fosamax®(Merck & Co. Inc.).
Durante el período premenopáusico muchas mujeres tienen menor incidencia de enfermedad cardiovascular que los hombres de la misma edad. La menopausia subsiguiente, sin embargo, incrementa lentamente la tasa de enfermedades cardiovasculares en las mujeres hasta igualar la tasa observada en los hombres. Esta pérdida de protección se ha relacionado con la pérdida de estrógenos y, en particular, con la pérdida de la capacidad de los estrógenos para regular los niveles de los lípidos séricos. La naturaleza de la capacidad de los estrógenos para regular los niveles de los lípidos séricos no se conoce bien, pero las evidencias hasta ahora indican que los estrógenos pueden regular por aumento los receptores de los lípidos de baja densidad (abreviadamente en inglés LDL) en el hígado para retirar el exceso de colesterol. Adicionalmente los estrógenos parecen tener algún efecto en la biosíntesis del colesterol, y otros efectos beneficiosos en la salud cardiovascular.
Se ha descrito en la bibliografía que los niveles de lípidos séricos en las mujeres postmenopáusicas que tienen una terapia de reemplazo de estrógenos recuperan la concentración encontrada en el estado premenopáusico. Por ello los estrógenos parecerían ser un tratamiento razonable para este estado. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de reemplazo de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, limitándose así el uso de esta terapia. Una terapia ideal para este estado sería un agente que regulara los niveles de lípidos séricos de una manera análoga a los estrógenos, pero que carezca de los efectos secundarios y los riesgos asociados con la terapia de estrógenos.
Los documentos EP-A-0733620, EP-A-0731093, EP-A-0703228, WO 96/21656, y US 5.484.795 describen compuestos útiles para el tratamiento del síndrome postmenopáusico que tienen un núcleo de 1-bencil-2-fenilnaftaleno.
Como respuesta a la clara necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de, entre otros, el síndrome post-menopáusico, la presente invención proporciona nuevos compuestos dihidrobenzofluorenos, sus formulaciones farmacéuticas, y los procedimientos de uso de tales compuestos para el tratamiento del síndrome postmenopáusico y otros estados patológicos relacionados con los estrógenos.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I:
1
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}- C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, siendo Ar fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, siendo Ar fenilo o fenilo opcionalmente sustituido -OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6}), o halo;
R^{3} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrolidino, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, ó 1-hexametilenimino; y
n es 2 ó 3;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención además se refiere a los compuestos intermedios de fórmula II que son útiles para preparar los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención, y se muestran a continuación
2
en la que
R^{1a} es -H o -OR^{5} en el que R^{5} es un grupo protector de hidroxilo,
y R^{2} es -H, haló- o –OR^{6} en el que R^{6} es un grupo protector de hidroxilo.
La presente invención se refiere además a las formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, y al uso de dichos compuestos al menos para la inhibición de la pérdida ósea o de la resorción ósea, particularmente en los estados patológicos relacionados con la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares incluyendo la hiperlipidemia.
Las expresiones generales utilizados en la descripción de los compuestos aquí descritos conllevan sus significados usuales. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares. Similarmente, el término " -O-alquiloC_{1}-C_{4}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido a través de un oxígeno tal como, por ejemplo, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, isopropoxi-, y similares. De estos grupos alcoxi-C_{1}- C_{4}, el metoxi- es más preferido.
El término "fenilo sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyente seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo -OC_{1}-C_{4}, hidroxilo, nitro, cloro, flúor, o tri(cloro o flúor)metilo.
El término "grupo protector de hidroxilo" contempla numerosas funcionalidades utilizadas en la bibliografía para proteger una función hidroxilo durante una secuencia química y que pueden eliminarse para producir el fenol. Incluidos en este grupo estarían los acilos, mesilatos, tosilatos, bencilo, alquilsililoxilos, -O-alquiloC_{1}-C_{4}, y similares. Las numerosas reacciones para la formación y eliminación de dichos grupos protectores se describen en una serie de trabajos estándar que incluyen, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (New York, 1981); y The Peptides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965). Los procedimientos para eliminar los grupos protectores preferidos de hidroxilo, particularmente metilo y alquilsilioxilo, son esencialmente como se describen en los Ejemplos que siguen.
El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas de un soluto tal como el compuesto de fórmula I con una o más moléculas de disolvente.
El término "inhibe" incluye su significado generalmente aceptado que incluye prohibición, prevención, restricción, y ralentización, detención, o reversión de la progresión, gravedad o mejora de un síntoma o efecto resultante.
El término "grupo saliente" significa una entidad química que es capaz de ser desplazada por una función amino mediante una reacción SN_{2}. Tales reacciones se conocen bien en la técnica y tales grupos incluirían halógenos, mesilatos, tosilatos, y similares. Un grupo saliente preferido sería el bromo-.
Los compuestos de fórmula I incluyen, pero no se limitan a :
3,8-dimetoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8-dihidroxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3-hidroxi-8-metoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3-metoxi-8-hidroxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8,9-trimetoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8,10-trimetoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
9-fluoro-3,8-dimetoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
9-cloro-3,8-dimetoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8-dimetoxi-9-metil-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8-dimetoxi-9-etil-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8-metoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8-hidroxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8,9-dimetoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8,10-dimetoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
9-fluoro-8-metoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
9-cloro-8-metoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8-metoxi-9-metil-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8-metoxi-9-etil-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8-dimetoxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8-dihidroxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3-hidroxi-8-metoxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3-metoxi-8-hidroxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8-metoxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8-hidroxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8,9-dimetoxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8,10-dimetoxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8-dimetoxi-11-[4-[2-(1-metilpirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8-dihidroxi-11-[4-[2-(1-hexametilenimino)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3-hidroxi-8-metoxi-11-[4-[2-(1-morfolino)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3-metoxi-8-hidroxi-11-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8,9-trimetoxi-11-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
3,8,10-dimetoxi-11-[4-[2-(1-metilpirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H- benzo[a]fluoreno;
9-fluoro-3,8-dimetoxi-11-[4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
9-cloro-3,8-dimetoxi-11-[4-[2-(N,N-diisopropilamino)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8-metoxi-11-[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8-hidroxi-11-[4-[2-(1-metilpirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
8,9-dimetoxi-11-[4-[2-(1-metilpirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H- benzo[a]fluoreno;
8-,10-dimetoxi-11-[4-[2-(1-metilpirrolidinil)etoxi]fenil]-5, 6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno, y similares.
La realización preferida de la presente invención es el 3,8-dimetoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi] fenil]-5,
6-dihidro-11H-benzo[a]fluoreno;
Los compuestos de esta invención son derivados del benzofluoreno, el cual se nombra y numera según el
"Index Ring", de The American Chemical Society, como sigue:
3
El material de partida para preparar los compuestos de la presente invención es un compuesto de fórmula III
4
en la que
R^{1a} es -H o -OR^{5} en el que R^{5} es un grupo protector de hidroxilo; y
R^{2a} es -H, haló-, o –OR^{6} en el que R^{6} es un grupo protector de hidroxilo.
Los compuestos de fórmula III se conocen bien en la técnica y se preparan esencialmente según lo descrito por Jones et al. en la patente de Estados Unidos Nº 4.400.543 y Jones et al. en la patente de Estados Unidos Nº 5.147.880. Véase también Jones et al., J. Med. Chem., 35: 931-8 (1992) y Jones et al., J. Med. Chem., 22:962 (1979).
En la preparación de los compuestos de la presente invención generalmente se trata una 1-acilada-2-tetralona de fórmula III con una base para formar su correspondiente anión, el cual reacciona con difenilclorofosfato proporcionando un derivado enolfosfato de fórmula IV. El compuesto de fórmula IV experimenta una adición-eliminación formal cuando se trata con un reactivo arílico de Grignard, lo cual da como resultado la sustitución del sustituyente 2-fosfato por el resto arilo, produciendo por tanto un compuesto de fórmula V. La desalquilación del compuesto de fórmula V por un reactivo de desmetilación de anión tiolato desalquila selectivamente el grupo que está en posición para respecto al grupo carbonilo receptor de electrones. El resultado de tal desalquilación selectiva es un compuesto fenólico de fórmula VI, que puede reducirse bajo la influencia de agentes reductores hidruro para producir un derivado alcohol alílico de fórmula VII. El alcohol alílico se cicla luego bajo la influencia de un catalizador ácido para proporcionar un derivado benzoflureno de fórmula II. Un compuesto de fórmula II sirve como intermedio para los compuestos de esta invención.
Esta ruta de síntesis es como se muestra a continuación en el esquema I, Y R^{1a} y R^{2a} son como se define anteriormente.
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema I
5
6
En la primera etapa del presente procedimiento se convierte un compuesto de fórmula III en un derivado dihidronaftaleno de fórmula V mediante un protocolo de dos etapas, esencialmente según lo descrito por Jones et al., J. Med. Chem., 35:931-8 (1992). En esencia, un compuesto enólico de fórmula III se fosforila con uno o más equivalentes de un reactivo fosforilante que es un diarilcloro- o diarilbromofosfato y preferiblemente difenilclorofosfato. Esta reacción puede hacerse en una variedad de disolventes inertes que incluyen éteres, THF, dioxano, acetato de etilo, tolueno y acetonitrilo y en presencia de un captador de ácido tal como un hidruro de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino, o carbonato de metal alcalino o una trialquilamina tal como la trietilamina. La base de metal alcalino o la amina terciaria también pueden actuar como un catalizador básico en el procedimiento de fosforilación. Aunque es preferible realizar la reacción a la temperatura de un baño de hielo de forma que se evitan los productos secundarios no deseables, pueden utilizarse también temperaturas elevadas, pero normalmente son innecesarias para completar la reacción de fosforilación. El producto de la reacción de fosforilación, un derivado enolfosfato de fórmula IV, puede aislarse mediante técnicas usuales, tales como la cromatografía. Sin embargo es más conveniente generar el enolfosfato utilizando una combinación disolvente/captador de ácido que sea compatible con la etapa siguiente de la reacción (adición de un reactivo de Grignard). Por esto se prefiere la combinación de hidruro de sodio en THF en una atmósfera de nitrógeno, y proporciona una fosforilación rápida conduciendo a un compuesto de fórmula IV.
El enolfosfato intermedio, bien aislado o bien generado in situ, puede reaccionar luego con uno o más equivalentes de un reactivo arílico de Grignard o un reactivo arílico de organocuprato de litio. Se prefiere uno o dos equivalentes de un bromuro de arilmagnesio, y particularmente se prefiere el bromuro de fenilmagnesio o el bromuro de 4-metoxifenilmagnesio. La reacción se lleva a cabo típicamente a la temperatura de un baño de hielo para minimizar las reacciones secundarias, pero pueden utilizarse temperaturas elevadas para aumentar la velocidad de reacción. La adición del resto arílico, seguida de la eliminación del grupo saliente fosfato (formalmente un procedimiento de adición, eliminación) conduce a un derivado de dihidronaftaleno de fórmula V, que puede aislarse mediante técnicas convencionales tales como la cristalización o la cromatografía.
El derivado de dihidronaftaleno resultante de fórmula V se desmetila luego para producir un intermedio de fórmula VI. Para hacer una desmetilación regioselectiva del grupo metoxi- en para respecto del carbonilo se utiliza un reactivo de desmetilación nucleofílico, y se prefieren los tiolatos de metal alcalino (la sal de metal alcalino de un tiol orgánico). Son especialmente preferidos el tioetilato de litio o el tiometilato de litio, en un exceso de 1,2 o más equivalentes de reactivo de desmetilación respecto al sustrato. La reacción se lleva a cabo en una atmósfera inerte para preservar el reactivo de desmetilación y en un disolvente que es prácticamente inerte a la naturaleza nucleofílica del reactivo de desmetilación del reactivo tiolato. Los disolventes adecuados para la desmetilación son aquéllos que son más propicios para las reacciones bimoleculares de desplazamiento nucleofílico, y éstos incluyen dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, y THF. Se prefiere la dimetilformamida anhidra. Con el fin de conseguir simultáneamente una velocidad de reacción satisfactoria y también obtener un buen control de la selectividad de la desmetilación en la posición para respecto del grupo carbonilo es importante controlar cuidadosamente la temperatura de la reacción. Aunque el procedimiento de desmetilación tendrá lugar en el intervalo de temperatura de 60ºC a 120ºC es ventajoso utilizar una temperatura en el intervalo de 80 - 90ºC para optimizar el rendimiento del producto deseado. Particularmente se prefiere una temperatura de 80ºC. En las condiciones de reacción preferidas la transformación del compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula VI es completa después de calentar aproximadamente durante 2 a 4 horas a la temperatura indicada.
Se añade un compuesto de fórmula VI, o una de sus sales, a un disolvente adecuado y se hace reaccionar con un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (abreviadamente en inglés LAH).
La cantidad de agente reductor utilizada en esta reacción es una cantidad suficiente para reducir el grupo carbonilo del compuesto de fórmula VI para formar los compuestos carbinol de fórmula VII. Generalmente se utiliza un exceso de agente reductor por equivalente de sustrato.
Los disolventes apropiados incluyen cualquier disolvente o mezcla de disolventes que permanezcan inertes en las condiciones de reacción. Los disolventes adecuados incluyen éter dietílico, dioxano, y tetrahidrofurano (abreviadamente THF). Se prefiere la forma anhidra de estos disolventes, y especialmente se prefiere el THF anhidro.
La temperatura empleada en esta etapa es la que es suficiente para completar la reacción de reducción, típicamente de 0ºC a 50ºC. Generalmente es adecuada la temperatura ambiente, en el intervalo de aproximadamente 17ºC a aproximadamente 25ºC.
La duración de etapa es la necesaria para que ocurra la reacción. Típicamente esta reacción requiere de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas. El tiempo óptimo puede determinarse controlando el progreso de la reacción mediante técnicas cromatográficas convencionales.
En la transformación final mostrada en el Esquema I el derivado alcohol alílico de fórmula VII sufre un proceso de ciclación-deshidratación que produce el derivado dihidrobenzofluoreno de fórmula II. Este procedimiento está catalizado por ácido y pueden utilizarse una variedad de ácidos minerales, ácidos de Lewis y ácidos orgánicos más fuertes que el ácido acético. Entre estos catalizadores están los ácidos alquilsulfónicos, ácidos arilsulfónicos, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido polifosfórico, y el trifluorurooeterato de boro. Se prefiere el ácido clorhídrico. La reacción de ciclación tiene lugar típicamente a temperatura ambiente, pero pueden ser ventajosas temperaturas más altas en la aceleración de la velocidad de reacción.
En las condiciones de reacción preferidas la transformación de un compuesto de fórmula VII en un compuesto de fórmula II se completa después de una agitación durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas a la temperatuta de 50ºC o por agitación durante una noche a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula II son útiles para la prepararación de los compuestos farmacéuticamente activos de fórmula I de la presente invención. Los compuestos de fórmula II incluyen, pero no se limitan a:
4-(3,8-dimetoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(3,8,9-trimetoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(3,8,10-trmetoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(9-fluoro-3,8-dimetoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(9-cloro-3,8-dimetoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(3,8-dimetoxi-9-metil-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(3,8-dimetoxi-9-etil-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(8-metoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(8,9-dimetoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(8,10-dimetoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(9-fluoro-8-metoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(9-cloro-8-metoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(8-metoxi-9-metil-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol;
4-(8-metoxi-9-etil-5,6-dihidro-11H-benzo[a]fluoren-11-il)fenol, y similares.
En la preparación de un compuesto de fórmula II, éste reacciona con un compuesto de fórmula VIII
VIIIR^{3} - (CH_{2})_{n} - Q
en la que R^{3} y n son como se han definido anteriormente y Q es un resto bromo, o preferiblemente cloro, para formar un compuesto de fórmula Ia. El compuesto de fórmula Ia se desprotege luego, cuando están presentes los grupos protectores de hidroxilo R^{5} y/o R^{6}, para formar un compuesto de fórmula Ib. Estas etapas del procedimiento se muestran a continuación en el esquema II.
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema II
7
8
en el que:
R^{1a}, R^{2a}, R^{3}, y n son como se han definido anteriormente;
R^{1b} es -H o -OH; y
R^{2b} es -H, -OH, o haló-;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la primera etapa del procedimiento mostrado en el Esquema II la alquilación se lleva a cabo mediante los procedimientos estándar. Los compuestos de fórmula VIII están disponibles comercialmente o se preparan por medios bien conocidos para los expertos en la técnica. Preferiblemente se utiliza la sal hidrocloruro de un compuesto de fórmula VIII, particularmente el hidrocloruro de 2-cloroetilpiperidina.
Generalmente al menos aproximadamente 1 equivalente del sustrato de fórmula II reacciona con 2 equivalentes de un compuesto de fórmula VIII en presencia de al menos 4 equivalentes de un carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonato de cesio o carbonato potásico, y un disolvente adecuado.
Los disolventes para esta reacción son aquellos disolventes o mezcla de disolventes que permanecen inertes durante la reacción. Se prefiere la N, N-dimetilformamida, especialmente su forma anhidra.
La temperatura empleada en esta etapa debe ser la suficiente para completar esta reacción de alquilación. A menudo la temperatura ambiente es suficiente y preferida pero en algunos casos pueden requerirse temperaturas más elevadas.
La presente reacción preferiblemente se lleva a cabo en una atmósfera inerte, particularmente nitrógeno.
En las condiciones de reacción preferidas esta reacción se llevará a cabo completamente en aproximadamente 16 a aproximadamente 20 horas. Por supuesto, el progreso de la reacción puede controlarse mediante las técnicas de cromatografía estándar.
Como una alternativa para preparar los compuestos de fórmula Ia se hace reaccionar un compuesto de fórmula II con un exceso de un agente alquilante de fórmula
Q - (CH_{2})_{n} - Q'
en la que Q y Q' son cada uno el mismo o diferente grupo saliente, en una disolución alcalina. Los grupos salientes adecuados incluyen sulfonatos tales como metanosulfonato, 4-bromobencenosulfonato, toluenosulfonato, etanosulfonato, isopropilsulfonato, 4-metoxibencenosulfonato, 4-nitrobencenosulfonato, 2-clorobencenosulfonato, triflato y similares, halógenos tales como el bromo-, cloro- y yodo-; y otro grupos salientes relacionados. Como grupos salientes se prefieren los halógenos y se prefiere especialmente el bromo.
Una disolución alcalina preferida para esta reacción de alquilación contiene carbonato potásico en un disolvente inerte tal como por ejemplo metiletilcetona (abreviadamente en inglés MEK) o DMF. En esta disolución el grupo 4-hidroxilo del resto fenólico de un compuesto de fórmula II existe en forma de un ion fenóxido que desplaza uno de los grupos salientes del agente alquilante.
Esta reacción es mejor cuando la disolución alcalina que contiene los reactantes y los reactivos se lleva a reflujo y se deja completar. Cuando se utiliza MEK como el disolvente preferido los períodos de reacción van de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 20 horas.
El producto de reacción de esta etapa reacciona luego con 1-piperidina, 1-pirrolidina, metil-1-pirrolidina, dimetil-1-pirrolidina, 4-morfolina, dimetilamina, dietilamina, o 1-hexametilenimina, u otras aminas secundarias mediante las técnicas estándar para formar los compuestos de fórmula Ia. Preferiblemente la sal hidrocloruro de la piperidina se hace reaccionar con el compuesto alquilado de fórmula IIb en un disolvente inerte tal como el DMF anhidro, y se calienta a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 110ºC. Cuando la mezcla se calienta a una temperatura preferida de aproximadamente 90ºC la reacción sólo tarda de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 1 hora. Sin embargo, los cambios en las condiciones de reacción influirán en la cantidad de tiempo que esta reacción necesita para desarrollarse completamente. Por supuesto, el progreso de esta etapa de la reacción puede controlarse mediante las técnicas estándar de cromatografía.
Una ruta alternativa para preparar los compuestos de la presente invención se representa en el Esquema III, en el que R^{1a}, R^{2a} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
\newpage
Esquema III
9
90
10
En esta alternativa el material de partida, una 1-acilada-2-tetralona de fórmula IX ya incluye el resto de cadena lateral básica. El compuesto de fórmula IX se trata con una base para formar su correspondiente anión, el cual reacciona con difenilclorofosfato, proporcionando el derivado enolfosfato de fórmula X. El compuesto de fórmula X sufre una adición-eliminación formal cuando se trata con un reactivo arílico de Grignard, lo cual da como resultado la sustitución del sustituyente 2-fosfato por el resto arilo, produciendo de esta manera un compuesto de dihidronaftaleno de fórmula XI. La reducción del grupo carbonilo para producir el alcohol bencílico de fórmula XII y la subsiguiente ciclación en condiciones ácidas proporciona el compuesto de fórmula Ia de esta invención.
En esencia, un compuesto enólico de fórmula IX que ya lleva la cadena lateral básica es fosforilado por uno o más equivalentes de un reactivo fosforilante, que es un diarilcloro- o diarilbromofosfato y preferiblemente difenilclorofosfato. Esta reacción puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes inertes que incluyen éteres, THF, dioxano, acetato de etilo, tolueno y acetonitrilo y en presencia de un captador de ácido tal como un hidruro de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino, o un carbonato de metal alcalino o una trialquilamina tal como la trietilamina. La base de metal alcalino o la amina terciaria también puede actuar también como un catalizador básico en el procedimiento de fosforilación. Aunque es preferible llevar a cabo la reacción a la temperatura del baño de hielo para evitar así los productos secundarios no deseables, también pueden utilizarse temperaturas elevadas, pero éstas son normalmente innecesarias para completar la reacción de fosforlización. El producto de la reacción de fosforilación, un derivado de enolfosfato de fórmula X, puede aislarse mediante técnicas usuales tales como la cromatografía. Sin embargo es más conveniente generar el enolfosfato utilizando una combinación de disolvente/captador de ácido que sea compatible con la etapa siguiente de la reacción (adición de un reactivo de Grignard). Así, se prefiere la combinación de hidruro de sodio en THF en atmósfera de nitrógeno, y conduce a una rápida fosforilación que produce un compuesto de fórmula X.
El intermedio enolfosfato de fórmula X o bien se aísla o bien se genera in situ, y luego se hace reaccionar con uno o más equivalentes de un reactivo arílico de Grignard o un reactivo organocuprato arílico de litio. Se prefieren uno a dos equivalentes de un bromuro de arilmagnesio, y es particularmente preferido el bromuro de fenilmagnesio o el bromuro de 4-metoxifenilmagnesio. La reacción típicamente se lleva a cabo a la temperatura del baño de hielo para minimizar las reacciones secundarias, pero pueden utilizarse temperaturas elevadas para aumentar la velocidad de reacción. La adición del resto arilo, seguida de la eliminación del grupo fosfato saliente (formalmente un procedimiento de adición, eliminación) da lugar directamente a un derivado de dihidronaftaleno de fórmula XI, que puede aislarse mediante técnicas convencionales tales como la cristalización de la base libre o las sales o mediante la cromatografía de la primera.
La reducción del grupo carbonilo de un compuesto de fórmula XI al carbinol de fórmula XII se efectúa de la misma manera que la proporcionada anteriormente en el esquema I.
En la transformación final mostrada en el Esquema III, el derivado dihidronaftaleno de fórmula XII sufre un procedimiento de ciclación-deshidratación que produce el derivado dihidrobenzofluoreno de fórmula Ia. Este procedimiento está catalizado por ácido y puede utilizarse una diversidad de ácidos minerales, ácidos de Lewis y ácidos orgánicos. Entre estos catalizadores están los ácidos alquilsulfónicos, ácidos arilsulfónicos, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido polifosfórico, y el trifluoruroeterato de boro. Se prefiere el ácido clorhídrico. La reacción de ciclación tiene lugar típicamente a temperatura ambiente, pero pueden ser ventajosas temperaturas más altas en la aceleración de la velocidad de reacción.
En las condiciones de reacción preferidas la transformación de un compuesto de fórmula XII en un compuesto de fórmula Ia se completa después de agitación durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 2 horas a una temperatura de 50ºC o mediante agitación una noche a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula Ia, en la que R^{5} y/o R^{6}, cuando están presentes, son alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente metilo, son farmacéuticamente activos para los procedimientos aquí descritos. Según esto, la definición de los compuestos de fórmula I de esta memoria descriptiva abarca tales compuestos. Los compuestos de fórmula I preferidos se obtienen mediante escisión, cuando están presentes, de los grupos protectores de hidroxilo R^{5} y R^{6} de los compuestos de fórmula Ia mediante procedimientos bien conocidos. En una variedad de trabajos estándar se describen numerosas reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores incluyendo por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (London and New York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (New York, 1981); y The Peptides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965). Los procedimientos para eliminar los grupos protectores de hidroxilo R^{5} y/o R^{6} preferidos, particularmente el metilo, son esencialmente como se describe en los Ejemplos que siguen.
Los compuestos de fórmula Ia son farmacéuticamente activos para los procedimientos aquí descritos, y la fórmula I, como se define aquí, los engloba. Ambos isómeros y las mezclas de isómeros generados en la posición 11 se contemplan por y dentro del alcance de los compuestos de fórmula I.
Otros compuestos preferidos de fórmula I se preparan sustituyendo los restos hidroxilo de la posición 3 y/o de la posición 8, cuando están presentes, con un resto de fórmula -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}), o -O-SO_{2}-(alquilo C_{2}-C_{6}) mediante procedimientos bien conocidos. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.358.593.
Por ejemplo, cuando se desea un grupo -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}) se hace reaccionar un compuesto de fórmula I mono- o dihidroxilado con un agente acilante tal como el cloruro, bromuro, cianuro de acilo o una azida, o con un anhídrido apropiado o mezcla de anhídridos. Las reacciones se llevan a cabo convenientemente en un disolvente básico tal como piridina, lutidina, quinolina o isoquinolina, o en un disolvente amina terciaria tal como trietilamina, tributilamina, metilpiperidina, y similares. La reacción también puede llevarse a cabo en un disolvente inerte tal como acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, dimetoxietano, acetonitrilo, acetona, metiletilcetona, y similares, a los que se ha añadido al menos un equivalente de un captador de ácido, tal como una amina terciaria (excepto como se indica a continuación). Si se desea pueden utilizarse catalizadores de la acilación tales como la 4-dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinpiridina. Véase, por ejemplo, Haslam, et al., Tetrahedron, 36: 2409-2433 (1980).
Las presentes reacciones se llevan a cabo a temperaturas moderadas en el intervalo de aproximadamente -25ºC a aproximadamente 100ºC, frecuentemente en una atmósfera inerte tal como gas nitrógeno. Sin embargo la temperatura ambiente es normalmente adecuada para desarrollar la reacción.
La acilación de un grupo hidroxilo en posición 3 y/o posición 8 puede hacerse también mediante reacciones catalizadas por ácido de ácidos carboxílicos apropiados en disolventes orgánicos inertes. Se utilizan catalizadores ácidos tales como el ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico y similares.
Los grupos R^{1} y/o R^{2} de los compuestos de fórmula I anteriormente mencionados también se pueden proporcionar formando un éster activo del ácido apropiado, tal como los ésteres formados por dichos reactivos conocidos tales como diciclohexilcarbodiimida, acilimidazoles, nitrofenoles, pentaclorofenol, N-hidroxisuccinimida y 1-hidroxibenzotriazol. Véase, por ejemplo, Bull. Chem. Soc. Japan, 38:1979 (1965), y Chem. Ber., 788 y 2024 (1970).
Cada una de las técnicas anteriores que proporcionan restos -O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}) se llevan a cabo en disolventes como los descritos anteriormente. Aquellas técnicas que no producen un producto ácido en el curso de la reacción, por supuesto, no necesitarán el uso de un captador de ácido en la mezcla de reacción.
Cuando se desea un compuesto de fórmula I en el que el grupo hidroxilo de la posición 3 y/o de la posición 8 de un compuesto de fórmula I se convierte en un grupo de fórmula -O-SO_{2}-(alquilo C_{2}-C_{6}), se hace reaccionar el compuesto mono- o dihidroxilado con, por ejemplo, un anhídrido sulfónico o un derivado del ácido sulfónico apropiado tal como un cloruro, bromuro de sulfonilo, o sal sulfónica de amonio, según lo descrito por King y Monoir, J. Amer. Chem. Soc., 97:2566-2567 (1975). El compuesto dihidroxilado también puede reaccionar con el anhídrido sulfónico o mezcla de anhídridos sulfónicos apropiados. Tales reacciones se llevan a cabo en las condiciones que se explicaron anteriormente en la discusión de la reacción con haluros de ácido y similares.
Aunque puede utilizarse la forma base libre de los compuestos de fórmula I en el procedimiento de la presente invención se prefiere preparar y utilizar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere tanto a las sales de adición de ácido como de base, las cuales se sabe que no son tóxicas y se utilizan comúnmente en la bibliografía farmacéutica. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente tienen características de solubilidad aumentadas comparadas con las del compuesto del que derivan, y por ello son a menudo más susceptibles de formulación en forma de líquidos o emulsiones. Los compuestos utilizados en los procedimientos de esta invención forman principalmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se utilizan a menudo en la química farmacéutica. Tales sales también son parte de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar tales sales incluyen el clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También pueden utilizarse las sales derivadas de ácidos orgánicos tales como los ácidos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenilsustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifático- y aromaticosulfónicos. Tales sales farmacéuticamente aceptables por tanto incluyen el acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalén-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butín-1,4-dioato, hexín-1,4-dioato, caproato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato,naftalén-1-sulfonato, naftalén-2-sulfonato, p-toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato y similares. Una sal preferida es la sal hidrocloruro.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman típicamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactantes generalmente se combinan en un disolvente mutuo tal como éter dietílico o acetato de etilo. Normalmente la sal precipita en la disolución aproximadamente en una hora a 10 días y puede aislarse mediante filtración, o puede extraerse el disolvente por medios convencionales. La presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar a mamíferos, incluyendo los seres humanos, en necesidad de tratamiento, las cuales comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza aquí, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir además los síntomas en mamíferos, incluyendo los seres humanos, que padecen una pérdida ósea o una resorción ósea, particularmente osteoporosis y estados patológicos cardiovasculares relacionados, incluyendo la hiperlipidemia y las patologías cardiovasculares relacionadas.
Por "formulación farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con el ingrediente activo de la formulación (un compuesto de fórmula I), y no deteriorarse en su recipiente. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden formularse con los excipientes, diluyentes o vehículos habituales, y formar comprimidos, cápsulas y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para estas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y expansores tales como el almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como la carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como el glicerol; agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la absorción tales como los compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como el alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, vehículos de adsorción tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, aerosoles, sobres, bolsas, elixires, suspensiones, emulsiones, ungüentos, supositorios, soluciones estériles inyectables, o polvos estériles empaquetados, y similares, dependiendo del tipo de excipiente utilizado.
Adicionalmente los compuestos de esta invención se adaptan bien a las formulaciones de formas de dosificación de liberación controlada. Las formulaciones también pueden estar constituidas de forma que liberen el componente activo sólo o preferiblemente en una determinada parte del tracto intestinal, posiblemente durante un período de tiempo. Tales formulaciones implicarían recubrimientos, envolturas, o matrices protectoras que pueden hacerse con sustancias poliméricas o con ceras.
La dosificación particular de un compuesto de fórmula I requerida para inhibir los síntomas y/o enfermedad de un mamífero, incluyendo los seres humanos que padecen las enfermedades anteriores según esta invención, dependerá de la enfermedad particular, los síntomas y la gravedad. El médico a cargo es quien mejor decide la dosis, vías de administración, y frecuencia de la dosificación. Generalmente las dosis toleradas y eficaces serán de 15 mg a 1000 mg, y más típicamente de 15 mg a 80 mg, de una a tres veces al día. Tales dosificaciones se administrarán a un paciente en necesidad de las mismas normalmente al menos durante treinta días, y más típicamente durante seis meses, o crónicamente.
Las formulaciones siguientes se dan con fines ilustrativos y no tienen la intención de limitar en ningún caso. Los ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden desde el 0,1% al 99,9% en peso de la formulación. El término "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1 – 1000
Almidón NF 0 - 500
Almidón en polvo fluido 0 - 500
Silicona fluida 350 centistokes 0 - 15
Los ingredientes se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz de malla Nº 45 de Estados Unidos, y se rellenan las cápsulas de gelatina dura.
Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 2,5 - 1000
Almidón 10 - 50
Celulosa microcristalina 10 - 20
Polivinilpirrolidona 5
(como disolución al 10% en agua)
Carboximetilcelulosa de sodio 5
Estearato de magnesio 1
Talco 1 - 5
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz de malla Nº 45 de Estados Unidos y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que luego se hacen pasar a través de un tamiz de malla Nº 14 de Estados Unidos. Los gránulos así formados se secan a 50 - 60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz de malla Nº 18 de Estados Unidos. La carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla Nº 60 de Estados Unidos. se añaden a los gránulos anteriores y se mezclan minuciosamente. El material resultante se comprime en una máquina formadora de comprimidos para producir los comprimidos.
Formulación 3
Aerosol
Ingrediente % en peso
Ingrediente activo 0,25
Etanol 29,75
Propulsor 22 70,00
(Clorodifluorometano)
Total 100,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a 30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se alimenta después en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Las unidades de válvula se ajustan después al contenedor.
Formulación 4
Supositorios
Ingrediente Peso
Ingrediente activo 150 mg
Glicéridos de ácido graso saturado 3000 mg
El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de malla Nº 60 de Estados Unidos. y se suspende en los glicéridos de ácido graso que se han calentado previamente hasta su punto de fusión. La mezcla se vierte en un molde de supositorio y se deja enfriar.
Formulación 5
Suspensión
Cada una de las suspensiones contiene 0.1 - 1000 mg de un compuesto de fórmula I por 5 ml de dosis.
Ingrediente Peso
Ingrediente activo 0,1 - 1000 mg
Carboximetilcelulosa 50 mg
de sodio
Jarabe 1,25 ml
Disolución 0,1 M de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma q.v.
Colorante q.v.
Agua purificada hasta el total 5 ml totales
Un compuesto de fórmula I se hace pasar a través de un tamiz de malla Nº 45 de Estados Unidos y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta blanda. La disolución de ácido benzoico, el aroma y el colorante diluidos en agua se añaden y la mezcla se agita exhaustivamente. Se añade agua adicional para llevar la formulación al volumen final.
Los Ejemplos siguientes y las Preparaciones se proporcionan para aclarar mejor la práctica de la presente invención y no deben interpretarse en ningún caso como limitante del alcance de la misma. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden hacer diversas modificaciones mientras no se aparten del espíritu y alcance de la invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la memoria descriptiva son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a los que pertenece esta invención.
Los datos de RMN de los Ejemplos siguientes se obtuvieron en un instrumento de RMN GE 300 MHz, y se utilizó CDCl_{3} anhidro como disolvente a no ser que se especifique de otra manera. La fuerza del campo para los espectros de RMN de ^{13}C fue 75,5 MHz a no ser que se especifique de otra manera.
Preparación 1 Éster 3,4-dihidro-1-(4-metoxibenzoil)]-6-metoxi-2-naftalenílico del ácido difenilfosfórico
11
A una disolución de 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(4-metoxibenzoil)-2 (1H)-naftalenona (1,50 g, 0,0048 mol) a 5ºC en N_{2} en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron difenilclorofosfato (1,36 g, 0,0051 mol) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg). Luego se añadió gota a gota trietilamina (0,514 g, 0,0051 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) durante 10 minutos, mientras se mantenía la reacción a una temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla resultante se agitó una noche, y luego se vertió sobre salmuera y hielo y el producto bruto se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó bien con salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3} anhidro, y se evaporó para obtener 2,92 g de un aceite amarillo. La cromatografía en gel de sílice que utilizó EtOAc al 10% en tolueno dio el producto deseado en forma de aceite amarillo, 2,17 g (83%). Esta sustancia dio un pico alto en su campo del espectro de masas de desorción a M/e 542 y por espectroscopía de RMN era esencialmente un único ingrediente. Sin embargo no se pudo cristalizar y no dio un análisis de combustión aceptable para el carbono. Análisis calculado (C_{31}H_{27}PO_{7}) C, 68,63; H, 5,02; O, 12,96. Encontrado: C, 65,37; H,4,89; O, 13,26.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,91 (d, J = 8,8 HZ, 2 H), 7,20 - 6,97 (m, 9 H), 6,95 -6,73 (m, 5 H), 6,58 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,07 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,88 (t, J = 7,8 Hz, 2 H); EM (FD) m/e 542 (M^{+}).
Preparación 1A Éster 3,4-dihidro-1-[4-[2-1-piperidinil)etoxi]benzoil) ]-6-metoxi-2-naftalenílico del ácido ildifenilfosfórico
12
Este compuesto se preparó de manera análoga a la del compuesto de la Preparación 1. Aspecto: aceite amarillo oscuro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, J = 8,7 HZ, 2 H), 7,39 - 6,92 (m, 9 H), 6,92 -6,69 (m, 5 H), 6,57 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,03 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,07 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,89 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 7,2, 2 H), 2,62 -2,42 (m, 4 H), 1,77 - 1,55 (m, 4 H), 1,55 - 1,37 (m, 2 H); EM (FD) m/e 639 (M^{+}).
Preparación 2 [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil](4-metoxifenil)metanona
13
Se suspendió hidruro de sodio (en aceite mineral al 60%, 5,4 g, 0,135 mol) en THF anhidro (80 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se enfrió a 5ºC en un baño de hielo. Una solución constituido por 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(4-metoxibenzoil)-2(1H)-naftalenona (38,0 g, 0,122 mol) y clorofosfato de difenilo (36,3 g, 28,0 ml, 0,135 mol) en THF (150 ml) se añadió a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla permaneció por debajo de 10ºC. Después de una evolución inicialmente rápida de gas hidrógeno se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas con refrigeración contínua del baño de hielo. El análisis de una pequeña muestra por TLC (SiO_{2}, Tolueno EtOAc 9 - 1) mostró fundamentalmente la formación cuantitativa del intermedio enolfosfato. La mezcla de reacción se mantuvo próxima a 0ºC y se añadió el bromuro de 3-metoxifenilmagnesio (250 ml de una disolución 0,74 M en THF, 0,185 mol) mediante una cánula durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0ºC, y luego se dejó calentar a 25ºC una noche. Mediante análisis por TLC se vio que la pérdida del enolfosfato se acompañó de la formación de un producto mayoritario que migró a alto FR. La reacción se desarrolló vertiendo encima un gran exceso de disolución de NH_{4}Cl helada, y el producto bruto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la eliminación de los disolventes se obtuvo un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice que empleó un gradiente de hexano a cloroformo. La acumulación y la concentración de las fracciones adecuadas dio un aceite ámbar que ascendió a 40,3 g (83%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,10 - 7,0 (m, 1 H), 6,90 -6,70 (m, 6 H), 6,70 - 6,60 (m, 2 H), 3,80 (s, 6 H), 3,67 (s, 3 H), 3,10 - 2,90 (m, 2 H), 2,90 - 2,70 (m, 2 H); EM (FD) m/e 400 (M^{+}). Análisis calculado para C_{26}H_{24}O_{4}: C, 77,98; H, 6,04; N, 0,00. Encontrado: C, 77,49; H, 6,20; N, 0,00.
Preparación 2A Hidrocloruro de [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-[3,4-dihidro-6-metoxi-2-( 3-metoxifenil)-1-naftalenil][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil)metanona
14
Se suspendió hidruro de sodio (en aceite mineral al 60%, 2,68 g, 0,067 mol) en THF anhidro (300 ml) en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se enfrió a 5ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución constituido por el compuesto de la Preparación 1A (26,0 g, 0,0638 mol) en un mínimo de THF y después de la evolución de hidrógeno subsiguiente se mantuvo la mezcla enfriada y se agitó durante una hora para completar la formación del enolato. Se añadió clorofosfato de difenilo (17,1 g, 13,2 ml, 0,0638 mol) en THF (75 ml) con refrigeración contínua a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción permaneció por debajo de 10ºC. Después de completar la adición se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente mientras continuaba la agitación. El análisis de una pequeña muestra por TLC (SiO_{2}, Tolueno EtOAc 9 - 1) mostró esencialmente la formación cuantitativa del enolfosfato intermedio. La mezcla de reacción se mantuvo próxima a 5ºC y se añadió bromuro de 3-metoxifenilmagnesio (150 ml de una disolución 0,64 M en THF, 0,096 mol) mediante una cánula. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, y luego se dejó calentar a 25ºC y se agitó durante una hora más. La reacción se mantuvo refrigerada y se neutralizó cuidadosamente mediante la adición gradual de 50 ml de ácido sulfúrico 1 N. Después de ajustar el pH a 7,0 se eliminó la mayor parte del THF a presión reducida. El residuo acuoso se repartió en agua y cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración proporcionó un aceite que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice que utilizó un gradiente de cloroformo a cloroformo : metanol 95 : 5 para eluir el producto. Las fracciones adecuadas proporcionaron 36 gramos de la base libre bruta que era prácticamente idéntica a la base libre producto del Ejemplo 5. La base libre se disolvió en metanol y se trató con un exceso de disolución de HCl 5 N, luego se concentró hasta sequedad. El residuo se recristalizó en metanol - acetato de etilo para proporcionar 27,8 g (82%) de la sal hidrocloruro deseada: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,09 (bs, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11 - 7,02 (m, 2 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,81 - 6,72 (m, 2 H), 6,66 (dd, J = 8,2 Hz, 2,5, 1 H), 6,61 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 4,37 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 3,01 - 2,82 (m, 4 H), 2,78 - 2,63 (m, 2 H), 1,81 - 1,58 (m, 5, 1,31 (m, 1 H); EM (FD) m/e 497 (M^{+} pérdida de HCl);. Análisis calculado para C_{32}H_{36}ClNO_{4}: C, 71,96; H, 6,79; N, 2,62. Encontrado: C, 71,69; H, 6,77; N, 2,48.
Preparación 3 [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil](4-hidroxifenil)metanona
15
Se añadió lentamente mediante una jeringa n-BuLi 1,6 M (113 ml, 0,180 mol) a EtSH (12,5 g, 14,9 ml, 0,20 mol) en éter etílico anhidro (300 ml) a -78 ºC en atmósfera seca de nitrógeno en un matraz de 1 l de una sola boca RB durante 1 hora. Después de completar la adición se eliminó el éter a vacío y se añadió una disolución de [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil](4-metoxifenil)metanona (24,0 g, 0,065 mol) en DMF anhidra (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70 - 80ºC durante 2,5 horas y luego a 65ºC durante 20 horas. El análisis por TLC (SiO_{2}, Tolueno - EtOAc 9 - 1) mostró que el material de partida casi había desaparecido. Dos manchas estaban presentes a bajo FR. Estas se atribuyeron al producto deseado y al correspondiente difenol (mancha más baja). La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se vertió en 500 ml de una disolución de HCl 1 N helada. El producto bruto se extrajo con EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se evaporó hasta un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente consistente en cloroformo que cambia linealmente a cloroformo : metanol 95 : 5. Después de la evaporación de las fracciones adecuadas, se obtuvo un aceite amarillo que se recristalizó en éter etílico para producir 21,3 g (54%) del producto deseado, p.f. 197-8ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,10 - 7,00 (m, 1 H), 6,90 - 6,70 (m, 4 H), 6,70 - 6,60 (m, 4 H), 6,07 (bs, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,10 - 2,90 (m, 2 H), 2,90 - 2,70 (m, 21 H); EM (FD) m/e 386 (M^{+}). Análisis calculado para C_{25}H_{22}O_{4}: C, 77,70; H, 5,74. Encontrado: C, 77,45; H, 5,66.
Preparación 4 [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenilmetanona]
16
Se combinaron en atmósfera de nitrógeno [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil](4-hidroxifenil)metanona (3,5 g, 9,0 mol), K_{2}CO_{3} anhidro (6,25 g, 45 mmol), hidrocloruro de N-2-cloroetilpiperidina (1,75 g, 9,5 mmol, Aldrich Chem Co.), 10 mg de KI y DMF anhidra (150 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se eliminó la DMF a presión reducida y el residuo se repartió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la concentración hasta un aceite se purificó el producto por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de cloroformo a cloroformo : metanol 95 : 5. Las fracciones adecuadas dieron, tras la evaporación del disolvente y secando a vacío el residuo a 80ºC una noche, un aceite que pesó 3,1 g (69%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, J = 9,06 Hz, 2 H), 7,10 - 7,00 (m, 1 H), 6,90 - 6,70 (m, 6 H), 6,70 - 6,68 (m, 2 H), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,02 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 2,90 - 2,70 (m, 4 H), 2,60 - 2,40 (m, 3H), 1,70 - 1,50 (m, 5 H), 1,50 - 1,01 (m, 2 H); EM (FD) m/e 497(M^{+}). Análisis calculado para C_{32}H_{35} NO_{4}: C, 77,24; H, 7,09, N, 2,82. Encontrado: C, 77,05; H, 7,19, N, 3,05.
Preparación 5 Base libre [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenilmetanol]
17
Se preparó una disolución de 6,7 g (13,4 mmol) de la base libre [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftale-
nil][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenilmetanona] en 200 ml de THF y se añadieron 1,02 g (27 mmol) de LiAlH_{4}. La reacción se dejó transcurrir a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante tres horas. La reacción se neutralizó con la adición de 10 ml de NaOH 5 N. La mezcla se extrajo con éter y la fase etérea se lavó con salmuera. La disolución etérea se lavó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó hasta sequedad. Esto produjo 6,6 g (98%) del compuesto del título como un polvo marrón amorfo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,92 -6,77 (m, 5 H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J = 7,2 Hz, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 4,20 (t, J = 1,39 Hz, 2 H), 3,89 (s, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 2,94 - 2,80 (m, 4 H), 2,71 - 2,50 (m, 6H), 1,77 - 1,62 (m, 4 H), 1,52 -1,41 (m, 2 H); EM (FD) m/e___(M^{+}). Análisis calculado para C_{32}H_{37}NO_{4}\cdotH_{2}O (0,5 mol): C, 80,14; H, 6,93, N, 2,92. Encontrado: C, 78,66; H, 7,01, N, 2,87.
Ejemplo 1A Sal hidrocloruro de 3,8-metoxi-11-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]11H-5, 6-dihidrobenzo[a]fluoreno
18
Se redujo una disolución de 43,8 g (0,080 mmol) de la base libre [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenilmetanona] en THF anhidro (200 ml) mediante adición de hidruro de litio y aluminio (3,7 g, 0,097 mol) mediante el procedimiento de la Preparación 5. Después de la concentración del extracto etéreo se disolvió en metanol (200 ml) la base libre [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil)metanol y se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N (200 ml). La disolución resultante se agitó y se calentó a 50ºC durante 2 horas. La disolución se dejó enfriar y permaneció a temperatura ambiente durante 16 horas, tiempo durante el cual empezó a aparecer un precipitado. La mezcla se concentró hasta sequedad para proporcionar un residuo de 44 g (100%). El análisis por espectroscopía de RMN indicó que el producto era predominantementela sustancia deseada. Sin embargo, estaba presente una cantidad menor de otro compuesto (aproximadamente el 20%). Para proporcionar una muestra purificada del compuesto del título se purificó una porción de 1,1 g del producto bruto mediante una HPLC preparativa de fase inversa. La elución con un sistema de gradiente que consiste inicialmente en acetonitrilo : tampón dihidrógenofosfato de amonio al 95% (40 : 60) y cambiando a acetonitrilo : tampón 65 : 35 durante 40 minutos proporcionó solamente una separación parcial de las dos sustancias. Las fracciones adecuadas se combinaron y concentraron para eliminar la mayor parte del acetonitrilo. El producto deseado se extrajo con acetato de etilo de la fase acuosa remanente. Los extractos combinados de acetato de etilo se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron, luego se trataron con un exceso de HCl en alcohol isopropílico y se reconcentraron para proporcionar 108 mg de un aceite. La recristalización en alcohol isopropílico proporcionó 87 mg del producto deseado, p.f. 217-18ºC (con descomposición).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,78 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,03 - 6,94 (m, 2 H), 6,87 - 6,82 (m, 4 H), 6,67 - 6,57 (m, 2 H), 4,87 (s, 1 H), 4,40 - 4,31 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,48 - 3,30 (m, 4 H), 3,04 - 2,85 (m, 5 H), 2,66 - 2,55 (m, 1 H), 1,87 - 1,61 (m, 4 H), 1,69 -1,54 (m, 1 H), 1,41 - 1,28 (m, 1H).
Se obtuvo un análisis elemental satisfactorio.
Ejemplo 1B
Una disolución de 2,6 g (0,0052 mmol) de la base libre [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenilmetanona] en THF anhidro (500 ml) a la temperatura del baño de hielo se redujo mediante la adición de hidruro de litio y alumnio (0,98 g, 0,026 mol) mediante el procedimiento de la Preparación 5. Después de la concentración del extracto etéreo se disolvió la base libre del [3,4-dihidro-6-metoxi-2-(3-metoxifenil)-1-naftalenil][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenilmetanol] en metanol (50 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N (50 ml). La disolución resultante se concentró hasta sequedad para proporcionar un residuo. El residuo se recristalizó en metanol-alcohol isopropílico para proporcionar 2,1 g (81%) del producto deseado. La ^{1}H RMN fue idéntica a la anteriormente dada; EM (FD) m/e 482 (MH^{+} para la base libre); Análisis calculado para C_{32}H_{36}ClNO_{3}: C, 74,19; H, 7,00, N, 2,70. Encontrado: C, 73,98; H, 7,01, N, 2,83.
Procedimientos de análisis
En los ejemplos que ilustran los procedimientos se utilizó un modelo postmenopáusico en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos sobre los lípidos circulantes.
Se obtuvieron ratas Sprague Dawley hembras de setenta y cinco días de edad (peso medio de 200 a 225 g) de Charles River Laboratories (Portage, MI). Los animales fueron o bien ovariectomizados bilateralmente (abreviadamente OVX) o bien expuestos a un procedimiento quirúrgico Sham en Charles River Laboratories, y luego enviados al cabo de una semana. A su llegada se enjaularon en jaulas metálicas colgantes en grupos de 3 ó 4 por jaula y con acceso ad libitum a la comida (con contenido en calcio aproximadamente del 0,5%) y agua durante una semana. La temperatura ambiente se mantuvo a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima del 40%. El fotoperíodo en la habitación fue de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Recogida de tejidos y régimen de dosificación. Al cabo de una semana de período de aclimatación (por consiguiente, dos semanas post-OVX) se inició la dosificación diaria con el compuesto de ensayo. Se suministró oralmente 17- \alpha- etinilestradiol o el compuesto de ensayo, a no ser que se indique de otra manera, en forma de suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en ciclodextrina al 20%. Los animales se dosificaron diariamente durante 4 días. A continuación del régimen de dosificación se pesaron los animales y se anestesiaron con ketamina: xilazina (mezcla 2:1 /volumenvolumen) y se recogió una muestra de sangre mediante punción cardíaca Luego se sacrificaron los animales por asfixia con CO_{2}, se extrajeron los úteros mediante una incisión en la línea media, y se determinó el peso uterino húmedo.
Análisis de colesterol. Las muestras de sangre se dejaron coagular a temperatura ambiente durante 2 horas y se obtuvo el suero tras la centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. Se determinó el colesterol sérico utilizando un ensayo de colesterol de alto rendimiento Boehringer Mannheim Diagnostics. En resumen, el colesterol se oxidó a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno reaccionó luego con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir el colorante p-quinonaimina, que se detectó mediante espectrosfotometría a 500 nm. La concentración de colesterol se calculó luego frente a una curva patrón.
Ensayo de la eosinofilperoxidasa (abreviadamente en inglés EPO) uterina. Los úteros se mantuvieron a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Los úteros se homogeneizaron luego en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contiene Triton X-100 al 0,005%. Tras la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y o-feniléndiamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris se controló el incremento en la absorbancia durante un minuto a 450 nm. La presencia de los eosinófilos en el útero es una indicación de la actividad estrogénica de un compuesto. Se determinó la velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos sobre la inicial, la parte lineal de la curva de reacción.
Fuente del compuesto: el 17-\alpha-etinilestradiol se obtuvo de Sigma Chemical Co. St. Louis, MO.
Influencia de los compuestos de Fórmula I en el colesterol sérico y determinación de la actividad agonista/no agonista.
Los datos presentados en la Tabla 1 que sigue muestran los resultados comparativos entre las ratas ovariectomizadas, las ratas tratadas con 17-\alpha-etinilestradiol (EE_{2}; una forma de estrógeno disponible oralmente), y las ratas tratadas con algunos compuestos de la presente invención. Aunque el EE_{2} produjo una disminución del colesterol sérico cuando se administró oralmente a 0,1mg/kg/día, también ejercició una acción estimulante sobre el útero, por lo que el peso uterino con EE_{2} fue sustancialmente mayor que el peso uterino de los animales de ensayo ovariectomizados. Esta respuesta uterina al estrógeno se conoce bien en la técnica.
No sólo los compuestos de la presente invención redujeron generalmente el colesterol sérico comparados con los animales testigo ovariectomizados, sino que el peso uterino sólo incrementó mínimamente o disminuyó ligeramente con la mayoría de los compuestos de la fórmula ensayados. En comparación con los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción del colesterol sérico sin afectar adversamente el peso uterino es bastante raro y deseable.
Como se expresa en los datos siguientes, la estrogenicidad también se ensayó evaluando la respuesta adversa de una infiltración de eosinófilos en el útero. Los compuestos de la presente invención no producen ningún incremento en el número de eosinófilos observados en la capa del estroma de las ratas ovariectomizadas, mientras que el estradiol produce un aumento esperado y sustancial en la infiltración de eosinófilos.
Los datos presentados en la Tabla 1 más adelante reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento en el ensayo de rata OVX durante 4-días
\newpage
TABLA 1 Experimento 1
Compuesto Dosis Peso EPO Colesterol
mg/kg)^{a} uterino uterina sérico
(% de Inc.)^{b} (Vmáx)^{c} (% de Desc.)^{d}
EE_{2}^{e} 0,1 263,0* 237,5* 100,0*
Ejemplo 1 0,01 38,6* 15,7 65,8*
0,1 24,5* 41,3 69,9*
1 29.8* 6,0 83,5*
Experimento 2
Compuesto Dosis Peso EPO Colesterol
mg/kg)^{a} uterino uterina sérico
(% de Inc.)^{b} (Vmáx)^{c} (% de Desc.)^{d}
EE_{2}^{e} 0,1 133,1* 114,0* 84,9*
Ejemplo 1 0,01 38,2* 3,0 28,0*
0,1 43,9* 16,5 74,8*
1 38,3* 6,0 73,9*
^{a}mg/kg PO
^{b}% de incremento del peso uterino frente a los testigos ovariectomizados
^{c}V máxima de la eosinofilperoxidasa
^{d}descenso del colesterol sérico frente a los testigos ovariectomizados
^{e}17-\alpha-etinilestradiol
Además de los beneficios demostrados de los compuestos de la presente invención, los datos anteriores demuestran claramente que los compuestos de Fórmula I no son estrogenomiméticos. Además no se ha observado ninguno de los efectos toxicológicos perjudiciales (por ejemplo, número de supervivientes) con ningún tratamiento.
Procedimiento de análisis de la osteoporosis
Tras el procedimiento general de preparación, que sigue, las ratas se tratan diariamente durante 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y se sacrifican por asfixia con dióxido de carbono en el día 36. El período de tiempo de 35 días es suficiente para permitir una reducción máxima de la densidad ósea, medida según lo descrito aquí. En el momento del sacrificio se extraen los úteros, se disecciona el tejido circundante, y se desechan los contenidos fluidos antes de la determinación del peso húmedo con el fin de confirmar una deficiencia de estrógenos asociada con la ovariectomía completa. El peso uterino se reduce rutinariamente al 75% aproximadamente en respuesta a la ovariectomía. Luego se colocan los úteros en formalina tamponada neutra al 10% para permitir los subsiguientes análisis histológicos.
Los fémures derechos se escinden y se digitalizan las imágenes de rayos-X de la metáfisis distal generadas y analizadas por un programa de análisis de imagen (NIH imagen). La faceta proximal de la tibia de estos animales también se analizó por tomografía de barrido computarizada cuantitativa.
Según los procedimientos anteriores se suministran oralmente los compuestos de la presente invención y el etinilestradiol (EE_{2}) en hidroxipropil-b-ciclodextrina al 20% a los animales del ensayo. Los resultados se registran como porcentaje de protección relativa a la ovariectomía.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula I:
19
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, siendo Ar fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, -O alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri(cloro- o fluorometilo), o -OSO_{2} (alquilo C_{2}-C_{6});
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}- C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, siendo Ar fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-, nitro-, cloro-, fluoro-, o tri(cloro- o fluorometilo),
-OSO_{2} (alquilo C_{2}-C_{6}), o halo;
R^{3} es 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, imetil-1-pirrolidino,4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, o 1-hexametilenimino; y
n es 2 ó 3;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 2.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es 1- piperidinilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 - 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente una cantidad eficaz de estrógenos o progestágenos, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para uso en el alivio de los síntomas del síndrome postmenopáusico.
6. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para uso en el alivio de los síntomas del estado patológico del síndrome postmenopáusico en una osteoporosis.
7. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para uso en el alivio de los síntomas del estado patológico del síndrome postmenopáusico relacionado con una enfermedad cardiovascular.
8. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para uso en el alivio de los síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada con la hiperlipidemia.
9. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para uso en el alivio de los síntomas del estado patológico del síndrome postmenopáusico en un cáncer dependiente de estrógenos.
10. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, para uso en el alivio de los síntomas de un cáncer de mama o de útero.
\newpage
11. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3 para uso en el alivio de los síntomas de una enfermedad fibroide uterina.
12. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3 para uso en el alivio de los síntomas de la endometriosis.
13. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3 para uso en el alivio de los síntomas de una proliferación celular de músculo liso en la aorta.
14. Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3 para uso en el alivio de los síntomas de una reestenosis.
15 Un compuesto de fórmula II
20
en la que:
R^{1a} es -H, o -OR^{5} en el que R^{5} es un grupo protector de hidroxilo,
y R^{2a} es -H, halo, o -OR^{6} en el que R^{6} es un grupo protector de hidroxilo.
ES97307381T 1996-09-26 1997-09-22 Compuestos, intermedios, composiciones y procedimientos de dihidrobenzofluoreno. Expired - Lifetime ES2202555T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2675596P 1996-09-26 1996-09-26
US26755P 1996-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2202555T3 true ES2202555T3 (es) 2004-04-01

Family

ID=21833616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97307381T Expired - Lifetime ES2202555T3 (es) 1996-09-26 1997-09-22 Compuestos, intermedios, composiciones y procedimientos de dihidrobenzofluoreno.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5792762A (es)
EP (1) EP0832880B1 (es)
JP (1) JPH10109966A (es)
AT (1) ATE244230T1 (es)
CA (1) CA2215856A1 (es)
DE (1) DE69723187T2 (es)
ES (1) ES2202555T3 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4010533A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Henkel Kgaa Tablettierte wasch- und/oder reinigungsmittel fuer haushalt und gewerbe und verfahren zu ihrer herstellung
US20030176341A1 (en) * 2000-06-29 2003-09-18 Jean-Francois Meritet Interferon-alpha induced gene
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
US6849348B2 (en) * 2002-12-31 2005-02-01 Eastman Kodak Company Complex fluorene-containing compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
DE1300575B (de) * 1965-05-21 1969-08-07 Bristol Myers Co Benzo[b]thiophene
US3394125A (en) * 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
EP0062503A1 (en) * 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
WO1989002893A1 (en) * 1987-09-30 1989-04-06 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzothiophene derivatives
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5147880A (en) * 1991-07-22 1992-09-15 Eli Lilly And Company Benzo[a]fluorene compounds
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US6451817B1 (en) * 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US5792762A (en) 1998-08-11
EP0832880A1 (en) 1998-04-01
DE69723187D1 (de) 2003-08-07
ATE244230T1 (de) 2003-07-15
CA2215856A1 (en) 1998-03-26
JPH10109966A (ja) 1998-04-28
EP0832880B1 (en) 2003-07-02
DE69723187T2 (de) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2212052T3 (es) Compuestos 1-ariloxi-2-arilnaftilo, intermedios, composiciones y procedimientos.
RU2158737C2 (ru) Бензотиофеновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли
ES2204999T3 (es) Compuestos y composiciones con cadenas laterales no basicas que contiendo nitrogeno.
ES2229319T3 (es) Compuestos benzo(b)tiofeno, intermediarios, procedimientos, composiciones y metodos.
US5958916A (en) Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
ES2205131T3 (es) Compuestos de benzotiofeno, productos intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.
ES2227654T3 (es) Compuestos de naftilo, composiciones y procedimientos.
ES2212048T3 (es) Compuestos de benzo(b)tiofeno, productos intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.
ES2205133T3 (es) Compuestos de 2,3-aril-benzotiofeno sustituidos con actividad estrogena.
ES2259376T3 (es) 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 2-sustituidas y sus derivados, composiciones y procedimientos.
EP0832881B1 (en) Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
ES2258275T3 (es) Compuestos de benzo(b)tiofeno, intermedios, formulaciones y procedimientos.
ES2213805T3 (es) Compuestos de benzotiofeno, intermedios, composiciones y metodos.
ES2202556T3 (es) Compuestos, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos de benzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno.
EP0832880B1 (en) Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
ES2201151T3 (es) `3-bencil-benzofuranos alfa-sustituidos.
ES2217583T3 (es) Benzotiofenos.
EP0826670B1 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
ES2257762T3 (es) Compuestos benzo(b)tiofeno, intermedios, formulaciones y procedimientos.
ES2277118T3 (es) Oxepinas pentaciclicas y sus derivados, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
US6599920B2 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5959103A (en) Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
ES2311837T3 (es) Pentafluoroalcano sulfinil naftalenos y modeuladores de receptor de estrogeno relacionados.
ES2203757T3 (es) Compuestos de dihidrobenzo(b)indeno(2,1-d)tiofeno, intermedios, procesos, composiciones y procedimientos.