ES2203758T3 - Compuestos de benzotiofeno, composiciones y procedimientos. - Google Patents

Compuestos de benzotiofeno, composiciones y procedimientos.

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ES2203758T3 ES97307339T ES97307339T ES2203758T3 ES 2203758 T3 ES2203758 T3 ES 2203758T3 ES 97307339 T ES97307339 T ES 97307339T ES 97307339 T ES97307339 T ES 97307339T ES 2203758 T3 ES2203758 T3 ES 2203758T3
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Abstract

EN LA INVENCION SE PRESENTAN COMPUESTOS DE BENZOTIOFENO, FORMULACIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA PERDIDA OSEA O LA RESORCION OSEA, EN PARTICULAR LA OSTEOPOROSIS, Y ESTADOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON TRASTORNOS CARDIOVASCULARES, INCLUIDA LA HIPERLIPIDEMIA.

Description

Compuestos de benzotiofeno, composiciones y procedimientos.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades de diversas etiologías que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. Como consecuencia de esta pérdida de masa ósea y resultante fractura de hueso se produce un fallo del esqueleto en proporcionar el adecuado soporte al cuerpo. Uno de los tipos de osteoporosis más habituales se asocia con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden de alrededor del 20% a aproximadamente el 60% de la masa ósea del compartimento trabecular del hueso en 3 a 6 años tras la interrupción de la menstruación. Generalmente, esta rápida pérdida se asocia con un aumento de la resorción y formación óseas. Sin embargo, el ciclo de resorción es más dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad seria y frecuente entre las mujeres posmenopáusicas.
Solo en EE.UU. se ha estimado que existen 25 millones de mujeres afectadas con esta enfermedad. Los resultados de la osteoporosis son personalmente perjudiciales y también representan una gran pérdida económica a causa de su cronicidad y la necesidad que conlleva de soporte extenso y a largo plazo (hospitalización y asistencia sanitaria a domicilio) debido a las secuelas que deja la enfermedad. Esto es especialmente verdadero en las pacientes de mayor edad.
Además, aunque por lo general no se considera la osteoporosis como un estado potencialmente letal, una tasa de mortalidad de 20%-30% está asociada con fracturas de cadera en mujeres de edad avanzada. Un porcentaje elevado de esta tasa de mortalidad puede estar directamente asociado con la osteoporosis posmenopáusica.
El tejido del hueso más vulnerable a los efectos de la osteoporosis posmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido se suele denominar hueso esponjoso o trabecular y se concentra particularmente cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la columna vertebral. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides interconectadas entre sí, así como por la existencia de tejido cortical más sólido y denso que forma la superficie externa y la diáfisis central del hueso. La red de trabéculas interconectada proporciona sostén lateral a la estructura cortical externa y es crucial para la fuerza biomecánica de la estructura general. En la osteoporosis posmenopáusica, principalmente es la resorción neta y la pérdida de trabéculas lo que conduce a que se produzca un fallo y una fractura del hueso. A la luz de la pérdida de las trabéculas en las mujeres posmenopáusicas, no es sorprendente que la mayoría de las fracturas habituales sean aquéllas asociadas con los huesos que son muy dependientes del sostén trabecular, por ejemplo, las vértebras, el cuello de los huesos que soportan peso tales como el fémur y el antebrazo. De hecho, la fractura de cadera, las fracturas de Colles y las fracturas por compresión vertebral son características de la osteoporosis posmenopáusica.
El procedimiento más aceptado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es la terapia de sustitución de estrógenos. Aunque este tratamiento suele tener éxito, el cumplimiento de la terapia por parte del paciente es bajo, principalmente porque el tratamiento con estrógenos frecuentemente produce efectos secundarios indeseados. Otro procedimiento terapéutico sería la administración de un compuesto de bifosfonato, como, por ejemplo, Fosamax ® (Merck y Co., Inc.).
Durante el tiempo previo a la menopausia, la incidencia de enfermedad cardiovascular en la mayoría de las mujeres es menor que en los varones de la misma edad. Sin embargo, tras la menopausia, la tasa de enfermedad cardiovascular en las mujeres aumenta lentamente hasta igualar la observada en los hombres. Esta pérdida de protección se ha relacionado con la pérdida de estrógenos y, en particular, con la pérdida de la capacidad de los estrógenos para regular los niveles séricos de lípidos. La naturaleza de la capacidad de los estrógenos para regular los niveles séricos de lípidos no se conoce bien, aunque hasta la fecha existen pruebas que indican que los estrógenos pueden regular por incremento los receptores de lípidos de baja densidad (LDL) en el hígado que eliminan el exceso de colesterol. Además, parece ser que los estrógenos ejercen algún efecto sobre la biosíntesis del colesterol y otros efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular.
En la literatura se ha informado que los niveles de lípidos en suero en mujeres posmenopáusicas sometidas a terapia de sustitución de estrógenos vuelven a las concentraciones observados en el estado premenopáusico. Por tanto, los estrógenos parecían ser un tratamiento razonable de este trastorno. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de sustitución de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, lo que limita el uso de este tratamiento. Un tratamiento ideal de este trastorno sería un agente que regulara los niveles séricos de lípidos de forma análoga a los estrógenos, pero que estuviera desprovisto de los efectos secundarios y riesgos asociados con la terapia estrogénica.
El documento WO 95/10513 describe benzotiofenos y compuestos relacionados como agonistas de estrógenos. Los compuestos están indicados en el tratamiento de pérdida ósea asociada con deficiencia de estrógenos, el tratamiento o prevención de enfermedad cardiovascular y el tratamiento o prevención de enfermedades o síndromes causados por un estado de deficiencia de estrógenos en un mamífero.
El documento EP-A 0 675 121 describe productos intermedios y procedimientos para preparar compuestos de benzotiofeno. Se describe el compuesto 6-metoxi-2(p-metoxifenil)benzo[b]tien-3-ilp-metoxifenil cetona.
\newpage
El documento WO 96/02248 describe los compuestos arilbenzo[b]tiofeno y benzo[b]furano, que bloquean o inhiben los receptores cannabinoides en mamíferos o son antagonistas de los receptores cannabinoides.
El documento US 5.532.382 describe compuestos de benzotiofeno que son inhibidores de la enzima 5-lipooxigenasa y de leucotrienos.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que sean capaces de aliviar los síntomas de, entre otros, el síndrome posmenopáusico, la presente invención proporciona nuevos compuestos benzo[b]tiofeno, formulaciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos para usar tales compuestos para tratar el síndrome posmenopáusico y otros trastornos patológicos relacionados con estrógenos.
La presente invención trata de compuestos de fórmula I:
1
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{3} es –CH_{3}, tiofenilo, tiazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o ciclohexilo; y n es de 0 a 10;
siempre que R^{3} sea –CH_{3}, n es de 2 a 10; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención trata de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I y del uso de dichos compuestos para al menos producir la inhibición de la pérdida ósea o de la resorción ósea, particularmente osteoporosis, estados patológicos relacionados con alteraciones cardiovasculares, incluida la hiperlipidemia.
Los términos generales usados en la descripción de los compuestos descritos en la presente invención conllevan su significado habitual. Por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a cadenas alifáticas lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares. De igual forma, el término "O alquilo C_{1}-C_{4}" representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} unido a través de un oxígeno como, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares. De estos grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, el más preferido es el metoxi.
El término "fenil sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, -O alquilo C_{1}-C_{4}; hidroxi, nitro, cloro, flúor o tri(cloro o flúor)metilo.
El término "grupo protector de hidroxi" contempla numerosas funcionalidades usadas en la bibliografía para proteger una función hidroxilo durante una secuencia química y que puede eliminarse para dar lugar a fenol. En este grupo estarían incluidos acilos, mesilatos, tosilatos, bencilo, alquilsililoxis, alquilos C_{1}-C_{4} y similares. Se describen numerosas reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores en una serie de trabajos estándar, incluidos, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Pleum Press (Londres y Nueva York, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, (Nueva York, 1981); y The Peptides, Vol. I, Schrooder y Lubke, Academic Press (Londres y Nueva York, 1965). Los procedimientos para eliminar los grupos protectores de hidroxi preferidos son, esencialmente, como se describen en los Ejemplo, más adelante.
El término "grupo saliente" significa una entidad química que es capaz de ser desplazada por una función amino a través de una reacción SN_{2}. Tales reacciones son bien conocidas en la técnica y tales grupos incluirían halógenos, mesilatos, tosilatos y similares. Un grupo saliente preferido sería bromo.
El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas del soluto, tales como un compuesto de fórmula I, con una o más moléculas de disolvente.
El término "inhibe" incluye su significado generalmente aceptado que incluye prohibir, prevenir, restringir y enlentecer, parar o invertir la progresión, gravedad o aliviar un síntoma o efecto resultante.
Los compuestos de esta invención son derivados de un carbono localizado en posición central, por ejemplo, los restos "-CO-", "-CHOH-" o "-CH_{2}-" en la fórmula I son por tanto derivados de metanonas, metanoles o metanos. Por ejemplo, un compuesto de A-CO-B se denominaría [A][B]metanona. Además, los compuestos de fórmula I son derivados de benzo[b]tiofeno, que se denomina y numera según el Ring Index, The American Chemical Society, de la siguiente manera:
2
Los compuestos de fórmula I incluyen, aunque no están limitados a ellos:
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(2-(ciclohexil)etoxi]fenil]metanona;
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-hexiloxi]fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(2-(ciclohexil)etoxi]fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-hexiloxi]fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-deciloxi]fenil]metanona;
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[4-(fluoro)benciloxi]fenil]metanona;
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[4-(metoxi)benciloxi]fenil]metanona;
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(4-metoxi)fenil]etoxi]fenil]metanona;
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(4-hidroxi)fenil]etoxi]fenil]metanona, y similares.
Entre los compuestos preferidos se incluye
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(2- (ciclohexil)etoxi]fenil]metanona.
Los compuestos de partida para los compuestos de la presente invención se preparan según procedimientos establecidos, tales como los descritos en las patentes de EE.UU. números 4.133.184 y 4.418.068. Véase también Jones y col., J. Med. Chem, 27, 1057 (1984). En general, el procedimiento comienza con un benzo[b]tiofeno con un grupo 6-hidroxilo y un grupo 2-(4-hidroxifenil). El compuesto de partida se protege y opcionalmente se desprotege para formar los compuestos de fórmula I. Además, los compuestos de fórmula I pueden formarse como se desee. En la presente invención se describen preparaciones específicas de compuestos de la presente invención. Puede ser necesario realizar modificaciones de los procedimientos mencionados para acomodar funcionalidades reactivas de determinados sustituyentes. Tales modificaciones serían evidentes para, y alcanzadas por facilidad por, aquéllos expertos en la técnica. El esquema I ilustra la preparación de compuestos de fórmula I.
Esquema I
3
Para sustituir con diferentes grupos de R_{1} y R_{2}, una de las posiciones se protege con un grupo protector de hidroxi. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a grupos de fácil eliminación unidos a grupos hidroxilo, tales como los grupos tetrahidropiranilo, 2-metoxiprop-2-ilo, 1-etoxiet-1-ilo, metoximetilo, b-metoxietoximetilo, metiltiometilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4', 4''-trimetoxitritilo, bencilo, alilo, trimetilsililo, (t-butildimetilsililo) y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula IV con un equivalente de cloruro de t-butildimetilsililo y una cantidad adecuada de base resulta en una mezcla estadística de fenoles protegidos 4'- y 6-sililo, que pueden separarse mediante cromatografía.
La especie de grupo protector de hidroxi no es crítica en tanto que el grupo hidroxilo derivatizado sea estable en as condiciones de la o las reacciones subsiguientes y pueda eliminarse en un momento apropiado sin afectar al resto de la reacción.
C.B. Reese y E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, Nueva York, N. Y., 1973, Capítulos 3 y 4, y T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, N. Y., 1981, Capítulos 2 y 3 describen otros ejemplos de grupos protectores de hidroxi. El grupo monohidroxi protegido se somete a las condiciones de reacción como se ha descrito previamente. Después, se desprotege el hidroxi protegido y en su lugar se puede colocar un sustituyente diferente.
Aunque la forma de base libre de los compuestos de fórmula I puede usarse en los procedimientos de la presente invención, es preferible preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere sales formadas por la adición tanto de bases como de ácidos de las que se sabe que no son tóxicas y que habitualmente se usan en la literatura farmacéutica. Por lo general, las características de solubilidad de las sales farmacéuticamente aceptables son mayores en comparación con el compuesto del que derivan y, por tanto, a menudo son más favorables a la formulación como líquidos o emulsiones. Los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención principalmente forman sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos, e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que a menudos se usan en química farmacéutica. Tales sales también forman partes de esta invención.
Entre los ácidos inorgánicos típicos que se emplean para formar tales sales se incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hipofosfórico y similares. También se pueden emplear sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos. Por tanto, tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, \beta-hidroxibutirato, butine-1,4-dioato, hexine-1,4-dioato, caproato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirrofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato y similares. Una sal preferida es la sal de clorhidrato.
Típicamente, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Generalmente, los reactivos se combinan en un disolvente común, tales como dietiléter o acetato de etilo. Normalmente la sal precipita de la solución en alrededor de una hora a 10 días y puede aislarse mediante filtración, o se puede eliminar el disolvente por medios convencionales. Además, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar a un mamífero, incluidos seres humanos, que necesite el tratamiento, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente invención, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de inhibir la pérdida ósea o la resorción ósea, particularmente osteoporosis, y estados patológicos relacionados con alteraciones cardiovasculares incluyendo la hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares relacionadas.
Por "formulación farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, el diluyente, los excipientes y la sal deben ser compatibles con el ingrediente activo (un compuesto de fórmula I) de la formulación y no deben ser nocivos para el receptor del mismo. Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden formularse con excipientes, diluyentes o vehículos habituales y formarse como comprimidos, cápsulas y similares. Entre los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para tales formulaciones se incluyen los siguientes: cargas y expansores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polividona; agentes hidratantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como agar agar, carbonato de calcio y bicarbonato de calcio; agentes para retardar la disolución tales como parafina; aceleradores de la resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos de adsorción tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser: píldoras, comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, aerosoles, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, pomadas, supositorios, soluciones inyectables estériles o polvos envasados estériles y similares, en función del tipo de excipiente utilizado.
Además, los compuestos de esta invención son adecuados para la formulación de formas de dosificación de liberación prolongada. Asimismo, las formulaciones pueden constituidas de forma que liberen solo el ingrediente activo o preferiblemente en una zona determinada del tracto intestinal, posiblemente durante un periodo de tiempo. Tales formulaciones implicarían recubrimientos, cubiertas o matrices protectoras que pueden estar hechas de sustancias poliméricas o ceras.
La dosis concreta de un compuesto de fórmula I requerida para inhibir los síntomas y/o enfermedad de un mamífero, incluyendo seres humanos, que sufren alguna de las enfermedades mencionadas anteriormente, según esta invención dependerá de la enfermedad en cuestión, los síntomas y gravedad. El médico al cargo es el que mejor debe decidir las dosis, vías de administración y frecuencia de las tomas. Generalmente, las dosis aceptadas y eficaces oscilarán de 15 mg a 1.000 mg, y más típicamente de 15 mg a 80 mg, de una a tres veces al día. Tales dosis se administrarán a un paciente que lo necesite, por lo general durante al menos treinta días y más típicamente durante seis meses o de forma crónica.
Las siguientes formulaciones se dan con propósitos de ilustración y no se pretende que sean de ninguna manera limitantes. La cantidad total de ingredientes activos de tales formulaciones comprende de 0,1% a 99,9% en peso de la formulación. El término "ingrediente activo" quiere decir un compuesto de fórmula I.
Formulación 1 Cápsulas de gelatina
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1-1.000
Almidón NF 0-500
Polvo fluido de almidón 0-500
Líquido de silicona 350 centistokes 0-15
Los ingredientes se mezclan, se pasan a través de un tamiz de 45 malla americana y se introducen en cápsulas duras de gelatina.
Formulación 2 Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 2,5-1.000
Almidón 10-50
Celulosa microcristalina 10-20
Polividona (en forma de solución al 10% en agua) 5
Carboximetilcelulosa de sodio 5
Estearato de magnesio 1
Talco 1-5
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz de malla americana 45 y se mezclan completamente. Se mezcla la solución de polividona con los polvos resultantes y después se pasan a través de un tamiz de malla americana 14. Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla americana 18. A los gránulos anteriores se añaden la carboximetilcelulosa de sodio, el estearato de magnesio y el talco previamente pasados a través de un tamiz de malla americana 60 y se mezclan de forma exhaustiva. Se comprime el material resultante en una máquina formadora de comprimidos dando los comprimidos.
Formulación 3 Aerosol
Ingrediente Peso %
Ingrediente activo 0,25
Etanol 29,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano) 70,00
Total 100,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y se añade la mezcla a una porción del propulsor 22, se enfría hasta 30ºC y se transfiere a un dispositivo para rellenar. Después se introduce la cantidad requerida en un contenedor de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades valvulares dentro del contenedor.
Formulación 4 Supositorios
Ingrediente Peso
Ingrediente activo ácido graso saturado 150 mg
glicéridos 3000 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla americana 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso previamente calentados hasta su punto de fusión. Se vierte la mezcla en un molde de supositorios y se deja enfriar.
Formulación 5 Suspensión
Suspensiones, que contienen cada una 0,1-1.000 mg de un compuesto de fórmula I por dosis de 5 ml.
Ingrediente Peso
Ingrediente activo 0,1-1.000 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico (0,1M) 0,10 ml
Sabor c.v.
Color c.v.
Agua purificada hasta el total Total 5 ml
Un compuesto de fórmula I se pasa a través de un tamiz de 45 malla americana y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta sin grumos Se añaden solución de ácido benzoico, sabor y color diluidos en agua y se agita la mezcla intensamente. Se añade más agua para llevar a la formulación a su volumen final.
Se proporcionan los siguientes Ejemplos y Preparaciones para aclarar la mejor manera de poner en práctica la presente invención, siendo los ejemplos 4-12 y 14-17 para propósitos de comparación y están marcados en consecuencia. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que se pueden realizar varias modificaciones. Todas las publicaciones y solicitudes de patentes mencionadas en la descripción son indicativas del nivel de los expertos en la técnica a los que atañe esta invención.
Los datos de la RMN para los siguientes ejemplos se generaron con un instrumento de RMN GE de 300 Hz, y como disolvente se usó CDCl_{3} anhidro, a menos que se indique lo contrario. El campo de fuerza para el espectro de la RMN ^{13}C fue de 75,5 MHz, a menos que se indique lo contrario.
Todos los experimentos se realizaron en condiciones de presión positiva de nitrógeno seco. Todos los disolventes y reactivos se usaron como se obtuvieron. Generalmente, los porcentajes se calculan en función del peso (p/p); a excepción de los disolventes de la HPLC, que se calculan en función del volumen (v/v). Los espectros de la resonancia magnética nuclear de protones (RMN-^{1}H) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AC-300 FTNMR a 300,135 MHz. Se determinaron los puntos de fusión y se presentan sin corregir.
Preparación 1 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il](4-metoxifenil)metanona
A una solución de cloruro de p-anisoilo (1,54 g, 9,00 mmoles) en agitación en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) se añadió un compuesto de fórmula IV (1,62 g, 6,00 mmoles) de forma súbita en forma de un sólido. La suspensión resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadió AlCl_{3} (1,20 g, 9,00 mmoles) en pequeñas porciones durante un periodo de cinco minutos. Transcurrida 1 hora, la mezcla de reacción oscura se vertió en agua helada (150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con NaOH (30 ml de una solución acuosa 1N), agua (25 ml) y salmuera (25 ml). Después se secaron las capas orgánicas (MgSO_{4}) y se concentró la mezcla. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (gel de sílice, EtOAc 30% en hexanos) para dar lugar a 2,25 g (93%) de un sólido de color amarillo claro. Después se purificó el producto mediante recristalización en acetona/metanol dando 2,11 g (87%): RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 7,64-7,69 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 3H). 6,86-7,00 (m, 5H), 3,83 (s, 3H) 3,76 (s, 3H); RMN ^{13}C (75,5 MHz, DEMO-d_{6}) d 192, 163,6, 159,4, 157,3, 141, 139,3, 133,1, 131,8, 130, 129,6, 125,1, 123,2, 115,0, 114,3, 114,0, 105,1, 55,4, 55,1; IR (CHCl_{3}) 3020, 3015, 2970, 2940, 2840, 1600, 1475, 1253, 1218, 1167 cm^{-1}; EM (FD) 404 (M+); Calculado para C_{24}H_{20}O_{4}S: C, 71,27; H, 4,98; S, 7,93; O, 15,82. Encontrado: C, 71,50; H, 5,00; S, 7,98; O, 15,77.
Preparación 2 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il](4-hidroxifenil)metanona
Al compuesto puesto como ejemplo en la Preparación 1 (0,40 g, 1,00 mmol) en agitación en DMF (2 ml) se añadió EtSNa (3,0 ml de solución en DMF 0,50 M). La temperatura de reacción se calentó hasta 80ºC. Después de 4 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). A continuación se neutralizó la mezcla con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 x 20 ml). se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron dando un sólido de color amarillo claro. Después se purificó el sólido mediante cromatografía radial (2 mm, gel de sílice, EtOAc al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar lugar a 0,31 g (79%) de un sólido espumoso de color amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,70-7,73 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,52-7,55 (d, 1H, J= 8,5 Hz). 7,31-7,34 (m, 3H), 6,94-6,98 (dd, 1H, J= 9,0 Hz, J= 2,4 Hz), 6,73-6,76 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,66-6,69 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H); RMN ^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}) d 192,9, 159,9, 158,5, 156,5, 141,9, 138,9, 132,7, 131,7, 129,12, 129,1, 128,8, 124,7, 122,8, 114,3, 113,7, 112,9, 103,4, 54,5, 54,1; IR (CHCl_{3}) 3585, 3265, 3022, 3012, 2970, 2940, 2840, 1602, 1476, 1254, 1163 cm^{-1}; EM (FD) 390 (M^{+}); AE Calculado para C_{23}H_{18}O_{4}S: C, 70,75; H, 4,65. Encontrado: C, 70,93; H, 4,56.
Ejemplo 1 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il](4-(2- ciclohexil)etoxi]fenil]metanona
Al compuesto puesto como ejemplo en la Preparación 2 (0,97 g, 2,50 mmoles) y tridenilfosfina (1,31 g, 5,00 mmoles) en agitación en THF (50 ml) a temperatura ambiente se añadió 2-ciclohexiletanol (0,70 ml, 5,0 mmoles) seguido por azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,79 ml, 5,0 mmoles). Tras 2 horas, se concentró la reacción y se purificó el sólido resultante mediante cromatografía radial (gel de sílice, 4 mm, hexanos: NEt_{3} 17:3) para dar lugar a 1,01 g (81%) del producto deseado: IR (CHCl_{3}) 3012, 2928, 1855, 1599, 1476, 1254, 1166 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,75-7,78 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,49-7,52 (d, 1H, J= 8,9 Hz). 7,31-7,36 (m, 3H), 6,93-6,96 (dd, 1H, J= 8,9 Hz, J= 2,2 Hz), 6,73-6,78(m, 4H), 3,95-3,99 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 0,83-1,80 (13H); EM (FD) 500 (M+).
Ejemplo 2 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-hexiloxi]fenil]metanona
Al compuesto puesto como ejemplo en la Preparación 2 (1,17 g, 3,00 mmoles) en agitación en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} base (1,035 g, 7,50 mmoles) y se calentó la mezcla hasta 100ºC. Transcurridos 15 minutos, se añadió 1-bromohexano (4,21 ml, 30 mmoles) y se agitó la reacción durante otra hora a 100ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. Se diluyó el filtrado con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron dando 1,36 g (96%) del producto deseado: IR (CHCl_{3}) 3011, 2959, 2937, 1599, 1476, 1254, 1166 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,76-7,79 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,50-7,53 (d, 1H, J= 9 Hz). 7,34-7,37 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,31-7,32 (d, 1H, J= 2 Hz), 6,93-6,96 (dd, 1H, J= 9 Hz), 6,73-6,77(m, 4H), 3,90-3,95 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,26-1,46 ((m, 6H), 0,86-0,90 (t, 3H, J= 6,5 Hz); RMN ^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}) d 193,3, 163,4, 159,7, 157,6, 142,3, 140,1, 134,7, 132,4, 130,7, 130,2, 130,2, 126,1, 124,1, 114,8, 114,1, 114,1, 104,5, 68,2, 55,6, 55,2, 31,5, 29,0, 25,6, 22,6, 14,0; EM (FD) 474 (M+); Calculado para C_{29}H_{30}O_{4}S: C, 73,39; H, 6,37;. Encontrado: C, 73,66; H, 6,30.
Ejemplo 3 [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(2- (ciclohexil)etoxi]fenil]metanona
Al compuesto del ejemplo 1 (1,01 g, 2,01 mmoles) en agitación en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a temperatura ambiente se añadió AlCl_{3} (1,68 g, 12,1 mmoles)seguido por EtSH (0,78 ml, 11 mmoles). La reacción se agitó enérgicamente durante 30 minutos y después se extinguió con bicarbonato sódico. Cualquier residuo sin disolver se extrajo con MeOH. Después se extrajo esta mezcla con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 x 20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La purificación del material resultante mediante cromatografía radial (4mm, gel de sílice, 14/5/1 de hexanos/EtOAc/MeOH) rindió 0,67 g (71%) de producto en forma de un sólido blancuzco: IR (CHCl_{3}) 3357, 2923, 2848, 1587, 1449, 1252, 1163; RMN ^{1}H (300 MHz, MeOHd_{4}) d 7,67-7,70 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,37-7,40 (d, 1H, J= 8,8 Hz). 7,24-7,25 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,17-7,20 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,83-6,87 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, J= 2,1 Hz), 6,78-6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,61-6,64 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 3,97-4,01 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 0,90-1,80 (m, 13H); EM (FD) 472 (M+).
Ejemplo 4 (Comparativo)
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[3- (piridil)metoxi]fenil]metanona
La reacción del compuesto de la Preparación 2 (1,5 g, 3,7 mmoles), 3-piridilcarbinol (0,5 g, 4,6 mmoles), PPh_{3} (1,2 g, 4,6 mmoles) y DEAD (0,8 g, 4,6 mmoles) en THF (150 ml) a 25ºC durante 48 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento cuantitativo de 312871 en forma de un aceite de color amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 7,41-7,80 (complejo, 8H), 7,38-7,39 (m, 1H). 7,27-7,33 (m, 2H), 6,96-7,03 (m, 2H), 6,85-6,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (s, 3H); EM (FD) 481 (M+).
Ejemplo 5 (Comparativo)
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[3- (piridil)metoxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto del Ejemplo 4 (2,75 g, 4,42 mmoles),AlCl_{3} (4,60 g, 34,3 mmoles), EtSH (2,13 g, 34,3 mmoles), CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 25ºC durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del 41% del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: IR (KBr) 3292, 1597, 1571, 1536, 1507, 1437, 1382, 1355, 1309, 1264, 1168, 1126, 1032, 907, 839, 808 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 9,86 (br s, 2H), 8,62-8,63 (s, 1H), 8,52-8,53 (m, 1H), 7,81-7,84 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22-7,32 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,12-7,16 (complejo, 2H), 6,99 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,81-6,82 (complejo, 1H), 6,65 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 5,14 (s, 2H); EM (FD) 454 (M+); Anal. Calculado para C_{27}H_{19}NO_{4}S: C, 71,51; H, 4,22; N, 3,09. Encontrado: C, 71,65; H, 4,23; N, 3,17.
Ejemplo 6 (Comparativo)
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[4- (piridil)metoxi]fenil]metanona
La reacción del compuesto de la Preparación 2 (2,0 g, 5,2 mmoles), 4-piridilcarbinol (0,7 g, 6,5 mmoles), PPh_{3} (1,7 g, 6,5 mmoles) y DEAD (1,13 g, 6,5 mmoles) en THF (150 ml) a 25ºC durante 4 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento cuantitativo del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 7,59-7,62 (complejo, 3H), 7,26-7,38 (complejo, 7H). 6,96-7,06 (complejo, 3H), 6,86 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); EM (FD) 481 (M+).
Ejemplo 7 (Comparativo)
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[3- (piridil)metoxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto del Ejemplo 6 (4,63 g, 9,60 mmoles), AlCl_{3} (7,70 g, 57,7 mmoles) y EtSH (3,60 g, 57,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a 25ºC durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del 27% del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: IR (KBr) 1640, 1597, 1536, 1502, 1468, 1420, 1353, 1258, 1166, 1119, 1035, 907, 834, 807, 723, 694, 541 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 9,64 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,54 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 7,50-7,67 (complejo, 2H), 7,36-7,38 (complejo, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,24-7,25 (complejo, 1H), 7,14 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,97 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,84 (m, 1H), 6,63-6,66 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 5,19 (s, 2H); EM (FD) 454 (M^{+}); Anal. Calculado para C_{27}H_{19}NO_{4}S: C, 71,51; H, 4,22; N, 3,09. Encontrado: C, 71,27; H, 4,22; N, 3,00.
Ejemplo 8 (Comparativo)
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2- (piridil)metoxi]fenil]metanona
La reacción del compuesto de la Preparación 2 (1,23 g, 3,2 mmoles), 2-piridilcarbinol (0,44 g, 4,0 mmoles), PPh_{3} (1,1 g, 4,0 mmoles) y DEAD (0,7 g, 4,0 mmoles)en THF (150 ml) a 25ºC durante 48 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento cuantitativo del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo: ; RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 7,29-7,64 (complejo, 8H), 7,33-7,37 (complejo, 4H). 6,88-7,02 (complejo, 2H), 6,85 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); EM (FD) 481 (M^{+}).
Ejemplo 9 (Comparativo)
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2- (piridil)metoxi]fenil]metanona
La reacción del Ejemplo 8 (2,13 g, 4,42 mmoles), AlCl_{3} (3,54 g, 26,6 mmoles) y EtSH (1,62 g, 26,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 25ºC durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del 85% del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: IR (KBr) 3294, 2891, 1711, 1641, 1597, 1573, 1537, 1503, 1458, 1348, 1264, 1229, 1166, 1061, 1036, 835 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO-d_{6}) d 9,70 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 7,50-7,70 (complejo, 8H), 7,43 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,22-7,24 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,13-7,20 (d, 1H), 6,99-7,20 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 6,82-6,84 (m, 1H), 6,63-6,40 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,20 (s, 2H); EM (FD) 453 (M^{+}); Anal. Calculado para C_{27}H_{19}NO_{4}S: C, 71,51; H, 4,22; N, 3,09. Encontrado: C, 71,53; H, 4,50; N, 3,32.
Ejemplo 10 (Comparativo)
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[3- (tiofenil)metoxi]fenil]metanona
La reacción del compuesto de la Preparación 2 (0,39 g, 1,00 mmoles), PPh_{3} (0,39 g, 1,50 mmoles), 3-tiofenometanol (0,24 ml, 1,50 mmoles) y DEAD (0,14 ml, 1,50 mmoles) en THF (5 ml) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del producto deseado del 77% en forma de un aceite de color amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,78 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,29-7,38 (complejo, 4H), 7,10 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); IR (CHCl_{3}) 1646, 1599 cm^{-1}; EM (FD) 486 (M+).
Ejemplo 11 (Comparativo)
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(4-metil-5- tiazolil)etoxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto de la Preparación 2 (0,39 g, 1,00 mmoles), PPh_{3} (0,39 g, 1,50 mmoles) 4-metil-5-tiazaol-etanol (0,18 ml, 1,50 mmoles) y DEAD (0,14 ml, 1,50 mmoles) en THF (5 ml) según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del producto deseado del 77% en forma de un aceite de color amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 8,60 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,31-7,36 (complejo, 3H), 6,97 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 4H), 4,12 (d, J= 3,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,22 (t, J= 3,5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 12 (Comparativo)
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2- (piridil)metoxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto del Ejemplo 11 (0,27 g, 0,52 mmoles), AlCl_{3} (0,42 g, 3,12 mmoles) y EtSH (0,19 ml, 2,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del 95% del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 9,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,86 (dd, J= 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J= 3,3 Hz, 2H), 3,20 (t, J= 3,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); IR (lámina fina) 3299, 1700, 1635 cm^{-1}; EM (FD) 488 (M+); Anal. Calculado para C_{25}H_{21}O_{4}NS_{2}; calculado/encontrado: C (66,51/66,88), H (4,34/4,49), N (2,88/2,95).
Ejemplo 13 (Comparativo)
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-hexiloxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto del Ejemplo 2 (1,20 g, 2,54 mmoles), AlCl_{3} (2,03 g, 15,2 mmoles) y EtSH (12,7 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del 86% del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3357, 2956, 2928, 1597, 1252, 1164 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) d 7,67-7,70 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,37-7,40 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,24-7,25 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,17-7,20 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 8,7 Hz, J= 2,3 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 6,63 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 3,96 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 6H), 0,85 (t, 3H, J= 6,6 Hz); RMN ^{13}C (62,9 MHz, MeOH-d_{4}) d 195,7, 165,1, 159,1, 156,7, 143,7, 141,4, 134,3, 133,5, 131,3, 126,1, 124,7, 116,5, 116,0, 115,2, 107,9, 69,4, 32,6, 30,1, 26,7, 23,6, 14,4; EM (FD) 446 (M+).
Ejemplo 14 (Comparativo)
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-propoxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto de la Preparación 2 (1,17 g, 3,00 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,03 g, 7,50 mmoles) y 1-bromopropano (2,73 ml, 30 mmoles) en DMF (20 ml) a 100ºC durante 40 minutos según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 proporcionó un 80% del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3011, 2974, 2944, 1599, 1476, 1254, 1166 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,75-7,78 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,49-7,52 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,33-7,36 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,31-7,32 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,93-6,97 (dd, 1H, J= 9,1 Hz, J= 2,7 Hz), 6,73-6,78 (m, 4H), 3,88-3,92 (t, 2H, J= 3,6 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,72-1,83 (m, 2H), 0,98-1,03 (t, 3H, J= 7,4 Hz); RMN ^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}) d 193,3, 163,4, 159,7, 157,7, 142,2, 140,0, 134,0, 132,4, 130,7, 130,2, 130,2, 126,1, 124,1, 114,8, 114,1, 114,1, 104,5, 69,67, 55,6, 55,2, 22,4, 10,4: EM (FD) 432 (M+); Anal. Calculado para C_{26}H_{24}O_{4}S: C, 72,20; H, 5,59; Encontrado: C, 72,00; H, 5,65.
Ejemplo 15 (Comparativo)
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-propoxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto del Ejemplo 14 (0,86 g, 2,00 mmoles), AlCl_{3} (1,60 g, 12,0 mmoles) y EtSH (10 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del 91% del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3333, 3020, 2958, 1597, 1468, 1265, 1239, 1168; RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) d 7,68-7,71 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 7,17-7,20 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,84-6,87 (dd, 1H, J= 8,8, 2,3 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 6,61-6,64 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 3,94 (t, 2H, J= 6,5 Hz), 1,70-1,80 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J= 7,4 Hz); RMN ^{13}C (75,5 MHz, MeOH-d_{4}) d 195,0, 164,4, 158,4, 156,0, 143,0, 140,7, 133,6, 132,7, 130,6, 125,3, 123,9, 115,7, 115,3, 114,5, 107,1, 70,1, 22,6, 9,9; EM (FD) 405 (M+).
Ejemplo 16 (Comparativo)
[6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-butiloxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto de la Preparación 2 (1,17 g, 3,00 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,04 g, 7,50 mmoles) y 1-yodobutano (3,41 ml, 30 mmoles) en DMF (20 ml) a 100ºC durante 40 minutos según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 proporcionó un rendimiento del 77% del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3011, 2963, 2938, 1599, 1476, 1254, 1166 ; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,74-7,77 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,50 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,34 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,93-6,96 (dd, 1H, J= 9,0, 2,5 Hz), 6,73-6,78 (m, 4H), 3,94 (t, 2H, 7,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,69-1,79 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 2Hz, 0,95 (t, 3H, J= 7,0 Hz)); RMN ^{13}C (75,5 MHz, CDCl_{3}) d 193,3, 163,4, 159,7, 157,6, 142,3, 140,0, 134,0, 132,4, 130,6, 130,2, 130,1, 126,0, 124,0, 114,8, 114,1, 114,1, 104,5, 67,9, 55,6, 55,2, 31,0, 19,1, 13,8; EM (FD) 446.
Ejemplo 17 (Comparativo)
[6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-butiloxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto del Ejemplo 16 (0,89 g, 2,00 mmoles), AlCl_{3} (1,60 g, 12,0 mmoles) y EtSH (10 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 proporcionó un rendimiento del 79% del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3344, 3116, 3025, 2958, 1598, 1254, 1168 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) d 7,68 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,19 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,86 (dd, 1H, J= 8,7, 2,3 Hz), 6,79 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,63 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 3,95 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 1,68-1,75 (m, 2H), 1,41-1,51 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J= 7,4 Hz); RMN ^{13}C (75,5 MHz, MeOH-d_{4}) d 194,9, 164,3, 158,4, 155,9, 142,8, 140,6, 133,5, 132,6, 130,5, 130,4, 125,2, 123,8, 115,6, 115,2, 114,4, 107,1, 68,2, 31,3, 19,3, 13,2; EM (FD) 419 (M+); Anal. Calculado para C_{25}H_{22}O_{4}S: C, 71,75; H, 5,30; Encontrado C, 71,5; H, 5,54.
Ejemplo 18 [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-(n-deciloxi]fenil]metanona
La reacción de un compuesto de la Preparación 2 (1,17 g, 3,00 mmoles), K_{2}CO_{3} (1,04 g, 7,50 mmoles) y 1-yododecano (6,40 ml, 30 mmoles) en DMF (20 ml) a 100ºC durante 40 minutos proporcionó un rendimiento cuantitativo del producto deseado que fue sometido a las condiciones de la reacción de desprotección sin más purificación. De este modo, la reacción con AlCl_{3} (2,3 g, 17,0 mmoles) y EtSH (14,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a temperatura ambiente durante 0,5 horas según el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 proporcionó un 70% del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo: IR (CHCl_{3}) 3300, 2929, 2857, 1598, 1469, 1262, 1166; RMN ^{1}H (300 MHz, MeOH-d_{4}) d 7,68 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,17 (d, 2H, J= 9,1 Hz), 6,87 (dd, 1H, J= 9,2 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 9 Hz), 6,63 (d, 2H, J= 9 Hz), 3,94 (t, 2H, J= 6 Hz), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,25-1,46 (m, 14H), 0,88 (t, 3H, J= 6 Hz); RMN ^{13}C (75,5 MHz, DEMO-d_{6}) d 192,5, 162,9, 157,8, 155,4, 140,2, 139,2, 132,3, 131,8, 129,7, 129,6, 129,5, 123,8, 123,3, 115,6, 115,1, 114,3, 107,1, 67,8, 31,2, 28,9, 28,9, 28,7, 28,6, 28,4, 25,3, 22,0, 13,9; EM (FD) 502 (M+); Anal. Calculado para C_{31}H_{34}O_{4}S: C, 74,07; H, 6,82; Encontrado C, 73,85; H, 6,94.
Ejemplo 19 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[4-(fluoro)benciloxi]fenil]metanona
El compuesto puesto como ejemplo en la Preparación 2 (0,75 g, 1,92 mmoles) se disolvió en 15 ml de DMF y esta solución se agitó a 100ºC durante 10-15 minutos. Después se añadieron K_{2}CO_{3} (0,53 g, 3,84 mmoles) y cloruro de p-fluorobencilo (0,83 g, 5,76 mmoles) y la reacción se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. Se filtró el K_{2}CO_{3} mientras estaba caliente y se lavó con EtOAc caliente (10 ml). Se evaporó el disolvente y se purificó el aceite resultante de color amarillo oscuro mediante cromatografía de rotación (gel de sílice, EtOAc/Hex al 25%) dando 0,869 g (91%) de un aceite amarillo. IR (CHCl_{3}) 3016, 2960, 2940, 1645, 1600, 1514, 1476, 1253, 1166, 1157, 1048, 1034, 832 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,78-7,81 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,53-7,56 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,33-7,39 (m, 5H), 7,05-7,10 (app t, 2H, J= 7,5 Hz), 6,95-6,99 (dd, 1H, J= 8,4 Hz, J= 1,8 Hz), 6,82-6,85 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,76-6,79 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 5,01 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); RMN ^{13}C (75,481 MHz, CDCl_{3}) d 193,19, 162,65, 159,77, 157,69, 142,65, 140,08, 132,38, 130,75, 130,51, 130,31, 129,44, 129,32, 126,03, 124,07, 115,75, 115,46, 114,83, 114,44, 114,08, 104,95, 104,51, 69,39, 55,63, 55,26; EM + FD para C_{30}H_{23}FO_{4}S= 498; Anal. Calculado para C_{30}H_{23}FO_{4}S: C, 72,27; H, 4,65; Encontrado: C, 71,36; H, 4,74.
Ejemplo 20 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[4-(metoxi)benciloxi]fenil]metanona
Un compuesto de la Preparación 2 (1,00 g, 2,56 mmoles) se disolvió en 15 ml de DMF y la solución se agitó a 100ºC durante 10 minutos, seguido por la adición de K_{2}CO_{3} (0,708 g, 5,12 mmoles) y cloruro de bencilo (1,203 g, 7,68 mmoles). La reacción se agitó a 100ºC durante 2 horas, transcurridas las cuales se filtró el K_{2}CO_{3} mientras la reacción todavía estaba caliente Se evaporó el disolvente dando un aceite de color amarillo oscuro que se purificó mediante cromatografía de rotación (gel de sílice, EtOAc/Hex al 25%) para dar 0,778 g (84%) de un aceite amarillo. IR (CHCl_{3}) n_{max} 3015, 1645, 1599, 1517, 1476, 1251, 1179, 1166, 1035, 832 ; RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO) d 7,78-7,81 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,52-7,55 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,30-7,38 (m, 5H), 6,95-6,99 (dd,^{1}H, J= 9 Hz; J= 2,1 Hz), 6,90-6,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,83-6,86 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,76-6,79 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 4,98 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); RMN ^{13}C (75,481 MHz, CDCl_{3}) d 193,31, 162,98, 159,75, 159,66, 157,66, 142,46, 140,07, 134,01, 132,36, 130,60, 130,51, 130,27, 129,30, 128,07, 126,04, 124,07, 114,79, 114,47, 114,08, 104,50, 69,92, 55,63, 55,29, 55,25; EM + FD para C_{31}H_{26}O_{5}S= 510; Anal. Calculado para C_{31}H_{26}O_{5}S: C, 72,92; H, 5,13; Encontrado: C, 72,33; H, 5,20.
Ejemplo 21 [6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(4-metoxi)fenil]etoxi]fenil]metanona
A una solución en agitación de alcohol p-metoxifenetílico (0,974 g, 6,40 mmoles) y THF anhidro (20 ml), a temperatura ambiente, se añadieron trifenilfosfina (1,34 g, 5,12 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0,892 g, 5,12 mmoles). Esta mezcla se agitó durante 5 minutos y después se añadió el compuesto de la Preparación 2 (1,00 g, 2,56 mmoles) en forma de sólido. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se templó con H_{2}O (20 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos y la capa orgánica combinados se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía de rotación (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) dando 0,98 g (73%) de un aceite amarillo. IR (CHCl_{3}) 3016, 2960, 2940, 1646, 1600, 1514, 1476, 1252, 1179, 1166, 1048, 1033, 832 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) d 7,75-7,78 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,51-7,54 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,34-7,37 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,32-7,33 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7-16-7,19 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,94-6,98 (dd, 1H, J= 8,9 Hz, J= 2,4 Hz), 6,85-6,88 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,75-6,78 (d, 4H, J= 8,7 Hz), 4,10-4,15 (t, 2H, J= 7,1 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,99-3,04 (t, 2H, J= 7,0 Hz); RMN ^{13}C (75,481 MHz, CDCl_{3}) d 193,22, 163,01, 159,73, 158,39, 157,64, 142,41, 140,05, 133,98, 132,34, 130,57, 130,35, 130,24, 129,93, 129,74, 126,01, 124,04, 114,77, 114,27, 114,15, 114,06, 113,96, 104,48, 69,03, 55,61, 55,23, 34,63; EM + FD para C_{32}H_{28}O_{5}S= 524; Anal. Calculado para C_{32}H_{28}O_{5}S: C, 73,26; H, 5,38; Encontrado: C, 73,30; H, 5,18.
Ejemplo 22 [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il][4-[2-(4-hidroxi)fenil]etoxi]fenil]metanona
Un compuesto del Ejemplo 21 (0,100 g, 0,19 mmoles) se disolvió en diclorometano (2 ml) seguido por la adición de AlCl (0,153 g, 1,15 mmoles) en agitación a 25ºC. Se agitó esta mezcla durante 5 minutos y se añadió EtSH (0,060 g, 0,95 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos a 25ºC, la reacción se templó con NaHCO_{3} (30 ml) saturado y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica y los extractos se combinaron y lavaron con NaHCO_{3} saturado (2 x 30 ml), H_{2}O (2 x 35 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron dando un aceite amarillo. La cromatografía de rotación (gel de sílice, EtOAc/Hex 25%-75%) dio lugar a un aceite de color amarillo que produjo espuma tras el secado al vacío y formó un sólido amarillo 0,090 g (98%). RMN ^{1}H (300 MHz, DEMO) d 9,76 (S, H), 9,72 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,60-7,63 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,30-7,31 (app t, 1H), 7,20-7,23 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,12-7,15 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,03-7,06 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,86-6,89 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 6,79-6,83 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, J= 2,2 Hz), 6,63-6,66 (d, 4H, J= 8,5 Hz), 4,07-4,11 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 2,83-2,87 (t, 2H, J= 6,7 Hz); RMN ^{13}C (75,481 MHz, DEMO) d 192,69, 162,91, 162,45, 157,98, 156,03, 155,57, 140,54, 139,38, 132,45, 132,26, 132,98, 130,00, 129,85, 128,02, 123,95, 123,49, 115,86, 115,55, 115,27, 114,64, 107,28, 69,06, 34,04, EM + FD para C_{29}H_{22}O_{5}S= 482.
En los ejemplos que ilustran los procedimientos, se usó un modelo posmenopáusico en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos sobre los lípidos circulantes.
De Charles River Laboratories (Portage, MI) se obtuvieron ratas hembras Sprague Dawley de 75 días de edad (con un peso variable de 200 a 225 g). En los animales se realizó una ovariectomía bilateral (OVX) o se expusieron a una intervención quirúrgica de Sham en los laboratorios Charles River, transcurrida una semana se enviaron. Tras su llegada, las ratas se introdujeron en jaulas de metal colgadas en grupos de 3 ó 4 por jaula, donde tenían acceso libre a agua y alimentos (con un contenido en calcio de 0,5% aproximadamente) durante una semana. Se mantuvo la temperatura de la habitación a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de 40%. El fotoperiodo en la habitación era de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
Régimen de dosificación recogida de tejido
Tras un periodo de aclimatación de una semana (por tanto dos semanas tras la OVX), se inició la administración de la dosis diaria del compuesto de prueba. Se administró 17a-etinil estradiol o el compuesto de prueba por vía oral, a menos que se indique lo contrario, como suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disueltos en ciclodextrina al 20%. Los animales recibieron la dosis diaria durante 4 días. Tras el régimen de dosificación, los animales se pesaron y se anestesiaron con una mezcla de ketamina:xilazina (2:1, V:V) y se obtuvo una muestra de sangre mediante punción cardíaca. Después se sacrificaron los animales mediante asfixia con CO_{2}, se extrajo el útero haciendo una incisión en la línea media y se determinó el peso húmedo del útero.
Análisis de colesterol
Se dejaron coagular las muestras de sangre a temperatura ambiente durante 2 horas y se obtuvo el suero tras centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. El colesterol sérico se determinó usando un ensayo de determinación del colesterol de alto rendimiento de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, el colesterol se oxidó a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. Después se hizo reaccionar el peróxido de hidrógeno con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa dando una imina p-quinona coloreada, que se leyó espectrofotométricamente a 500 nm. Después se calculó la concentración de colesterol frente a una curva estándar.
Ensayo de peroxidasa eosinófila uterina (EPO)
Los úteros se mantuvieron a 4ºC hasta el momento de realizar el análisis enzimático. A continuación, se homogeneizaron los úteros en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) con Triton X-100 al 0,005%. Tras la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y o-fenilendiamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris, se controló el aumento de la absorbancia durante un minuto a 450nm. La presencia de eosinófilos en el útero es indicativa de actividad estrogénica de un compuesto. La velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos se determinó sobre la porción lineal inicial de la curva de reacción.
Fuente de compuesto: el 17a-etinil estradiol se obtuvo de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Influencia de los compuestos de fórmula I sobre los niveles séricos de colesterol y determinación de actividad agonista/no agonista
Los datos presentados en la Tabla 1 más adelante muestran resultados comparativos entre ratas ovariectomizadas, ratas tratadas con 17a-etinil estradiol (EE_{2}; una forma de estrógeno disponible oralmente) y ratas tratadas con ciertos compuestos de la presente invención. Aunque el EE_{2} provocó una disminución de los niveles séricos de colesterol cuando se administró por vía oral a 0,1 mg/kg/día, también ejerció una acción estimuladora sobre el útero, de manera que el peso del útero de las ratas a las que se administró EE_{2} fue mucho mayor que el peso del útero de los animales de prueba ovariectomizados. Esta respuesta uterina al estrógeno está bien reconocida en la técnica.
No solo los compuestos de la presente invención generalmente redujeron los niveles séricos de colesterol comparados con los animales control ovariectomizados, sino que el peso del útero solo aumentó mínimamente o disminuyó ligeramente con la mayoría de los compuestos de la fórmula probados. Comparados con los compuestos estrogénicos conocidos en la técnica, el beneficio de la reducción de los niveles séricos de colesterol sin afectar de forma adversa al peso del útero es bastante raro y deseable.
Como se expresa en los datos mostrados a continuación, también se valoró la estrogeneicidad evaluando la respuesta adversa de la infiltración de eosinófilos en el interior del útero. Los compuestos de la presente invención no produjeron ningún aumento en el número de eosinófilos observados en la capa estromal de las ratas ovariectomizadas, mientras que el estradiol provoca un aumento grande y esperado de la infiltración eosinófila.
Los datos presentados en la Tabla 1 a continuación reflejan la respuesta de 5 a 6 ratas por tratamiento.
TABLA 1
Compuesto nº Dosis mg/kg Peso útero % inc OVX EPO uterino (V max) % dec Colesterol OVX
EE2 0,1 223,2* 265,2* 91,2*
Ejemplo 5 0,01 33,8* 4,2 65,5*
(Comparativo) 0,1 45,7 4,8 55,6*
1 121,3* 63,4* 90,2*
Ejemplo 7 0,01 1,5 3,6 41,3*
(Comparativo) 0,1 11 3 48,3*
1 40,5* 2,4 58,8*
Ejemplo 9 0,01 -3,3 3,7 31,4*
(Comparativo) 0,1 10,5 4,6 33,4*
1 -5 3,7 37,3*
Ejemplo 10 0,01 7 2,4 30,4*
(Comparativo) 0,1 -8,3 1,9 31,3*
1 20,9 2,6 20,9*
Ejemplo 12 0,01 -14,2 2,0 18,1
(Comparativo) 0,1 -0,3 2,5 38,0*
1 46,5* 9,0 58,9*
Ejemplo 3 0,01 102 2,9 11,8
0,1 17,2 2,3 27,2*
1 67,7* 16,0* 58,6*
Ejemplo 13 0,01 -12,2 2,2 12
0,1 -25,2* 1,9 78,9*
1 51,3* 39,2 100*
Ejemplo 15 0,01 -19 3,0 10,2
(Comparativo) 0,1 -23,5 4,0 32,8*
1 63,3* 121,7* 92,1*
TABLA 1 (continuación)
Compuesto nº Dosis mg/kg Peso útero % inc OVX EPO uterino (V max) % dec Colesterol OVX
Ejemplo 17 0,01 -33,9* 1,6 10,2
(Comparativo) 0,1 -3,6 7,8 32,8*
1 54,5* 279,6* 92,1*
Ejemplo 18 0,01 -0,9 2,8 10,3
0,1 24,4 3,2 71,8
1 73,9* 2,9 100*
Además de los beneficios demostrados de los compuestos de la presente invención, los datos anteriores claramente demuestran que los compuestos de fórmula I no son miméticos de los estrógenos. Es más, con ningún tratamiento se observaron efectos toxicológicos nocivos (por ejemplo, números de supervivencia).
Procedimiento de prueba de osteoporosis
Tras el Procedimiento de Preparación General, infra, las ratas se tratan diariamente durante 35 días (6 ratas por grupo de tratamiento) y el día 36 se sacrificaron mediante asfixia con dióxido de carbono. El periodo de tiempo de 35 días es suficiente para que se produzca la máxima reducción de la densidad ósea, medida como se describe en la presente invención. En el momento de sacrificio, se extraen los úteros, se elimina el tejido extraño y se extrae el contenido de fluidos antes de la determinación del peso húmedo, para confirmar la deficiencia estrogénica asociada con la ovariectomía completa. Por lo general el útero se reduce alrededor de un 75% en respuesta a la ovariectomía. Después se colocan los úteros en formalina neutral tamponada al 10% para realizar el posterior análisis histológico.
Se extirparon los fémures derechos y se generaron rayos x digitalizados y se analizaron mediante un programa de análisis de imagen (imagen NIH) en la metáfisis distal. La cara proximal de las tibias de estos animales también se analizan mediante tomografía computarizada cuantitativa.
De acuerdo con los procedimientos mencionados, a los animales de prueba se les administra por vía oral compuestos de la presente invención y etinil estradiol (EE_{2}) en hidroxipropil-b-ciclodextrina al 20%. Los resultados de los datos procedentes de las metáfisis del fémur distal y de la tibia proximal se expresan en forma de protección porcentual relativa a la ovariectomía.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula I
4
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{3} es –CH_{3}, tiofenilo, tiazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o ciclohexilo; y n es de 0 a 10;
siempre que cuando R^{3} sea –CH_{3}, entonces n es de 2 a 10;
Cuando R^{1} o R^{2} es -OH o -O(alquilo-C_{1}-C_{4}) y R^{3} es -CH_{3}, n es 4-10; y cuando R^{1} o R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), OCO(alquilo C_{1}-C_{6}) o -OCOAr y R^{3} es tiofenilo, tiazolilo, tiazolilo opcionalmente sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, entonces n es 0 ó 8-10;
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es tiazolilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona del grupo constituido en 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una cantidad eficaz de estrógeno o progestágeno, combinados con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula I
5
en la que:
R^{1} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}), -O(CO)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCOAr, -O(CO)OAr, donde Ar es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, o -OSO_{2}(alquilo C_{2}-C_{6});
R^{3} es –CH_{3}, tiofenilo, tiazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o ciclohexilo; y n es de 0 a 10;
siempre que cuando R^{3} sea –CH_{3}, entonces n es de 2 a 10;
y cuando R^{1} o R^{2} es -H, -OH, -O(alquilo-C_{1}-C_{4}), -OCO(alquilo C_{1}-C_{6}) o -OCOAr y R^{3} es tiofenilo, tiazolilo, tiazolilo opcionalmente sustituido, 2-piridilo, 3-piridilo ó 4-piridilo, entonces n es 0 ó 8-10;
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar para aliviar los síntomas del síndrome posmenopáusico.
6. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas del estado patológico de la osteoporosis síndrome posmenopáusico.
7. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas del estado patológico relacionado con una enfermedad cardiovascular del síndrome posmenopáusico.
8. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de una enfermedad cardiovascular relacionada con hiperlipidemia.
9. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas del estado patológico del cáncer dependiente de estrógenos del síndrome posmenopáusico.
10. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de cáncer de útero o de mama.
11. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de la enfermedad fibroide uterina.
12. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de la endometriosis.
13. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de la proliferación de células musculares lisas en la aorta.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 5 para usar para aliviar los síntomas de la restenosis.
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