ES2206664T3 - Compuestos de benzo(beta)tiofeno sustituidos que tienen actividad como moduladores selectivos del receptor de estrogenos. - Google Patents

Compuestos de benzo(beta)tiofeno sustituidos que tienen actividad como moduladores selectivos del receptor de estrogenos.

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ES2206664T3 ES97308412T ES97308412T ES2206664T3 ES 2206664 T3 ES2206664 T3 ES 2206664T3 ES 97308412 T ES97308412 T ES 97308412T ES 97308412 T ES97308412 T ES 97308412T ES 2206664 T3 ES2206664 T3 ES 2206664T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE COMPUESTOS CON CADENAS LATERALES BASICAS UNIDAS MEDIANTE NITROGENO, AZUFRE O CARBONO, QUE PRESENTAN LA FORMULA INDICADA, EN LA CUAL R SUP,1} Y R SUP,2} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, HALO, HIDROXI, ALCOXI, ALQUILCARBONILOXI, ALCOXICARBONILO, ALCOXICARBONILOXI, ARILCARBONILOXI, ARILOXICARBONILOXI O ALQUILSULFONILOXI; O - SO SUB,2} - (ALQUILO C SUB,4} - C SUB,6}), CLORO, FLUORO O BROMO; W ES CHOH, C(O), O CH SUB,2}; Y ES CH SUB,2} - , - NH - , - NME - , - S - , - SO SUB,2} - ; Y R SUP,3} Y R SUP,4} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO, ALQUILCARBONILO, ALQUILAMINOCARBONILO O ARILCARBONILO, O JUNTO CON EL NITROGENO AL CUAL ESTAN UNIDOS FORMAN 1 - PIRROLIDINILO, 1 - PIPERIDINILO, O UNA IMIDA DE 5 O 6 ESLABONES O UN ANILLO DE AMIDA CICLICA. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN DESCRIBE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS QUE OPCIONALMENTE CONTIENEN ESTROGENO O PROGESTINA, Y EL USO DE TALES COMPUESTOS POR SI SOLOS O JUNTO CON EL ESTROGENO O LAPROGESTINA, PARA TRATAR LA OSTEOPOROSIS, LA PROLIFERACION DE CELULAS DEL MUSCULO LISO AORTICAS (EN PARTICULAR LA REESTENOSIS) Y EL CANCER DEPENDIENTE DE ESTROGENOS (EN PARTICULAR EL CANCER DE MAMA).

Description

Compuestos de benzo[b]tiofeno sustituidos que tienen actividad como moduladores selectivos del receptor de estrógenos.
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos que tienen actividad farmacológica, a composiciones que contienen los compuestos, a procedimientos médicos de tratamiento que emplean los compuestos y a procedimientos químicos e intermedios para su producción. Más particularmente, la presente invención se refiere a una clase de compuestos de benzo [b] tiofeno (alquilaminofenilo sustituido) y (alquiltiofenilo sustituido), formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos, su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con síndrome posmenopáusico, y cánceres dependientes de estrógenos, enfermedad fibroide uterina, endometriosis y proliferación celular de músculo liso de la aorta.
"Síndrome posmenopáusico" es un término usado para describir diversas afecciones patológicas que afectan frecuentemente a mujeres que han entrado en o completado la metamorfosis fisiológica conocida como menopausia. Aunque se contemplan numerosas patologías con el uso de este término, tres efectos principales del síndrome posmenopáusico son la fuente de la mayor preocupación médica a largo plazo: osteoporosis, efectos cardiovasculares tales como hiperlipidemia y cáncer dependiente de estrógenos, particularmente cáncer de mama y de útero.
La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que surgen de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea es el fallo del esqueleto para proporcionar adecuado soporte estructural para el cuerpo de da como resultado fracturas óseas.
Uno de los tipos más comunes de osteoporosis es el asociado con la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden entre aproximadamente 20% y aproximadamente 60% de la masa ósea en el compartimento trabecular del hueso entre 3 y 6 años después del cese de la menstruación. Esta pérdida rápida se asocia generalmente con un incremento en la resorción y formación. Sin embargo, el ciclo resortivo es más dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y grave entre las mujeres posmenopáusicas.
Se estima que hay 25 millones de mujeres, solamente en los Estados Unidos, que están aquejadas por esta enfermedad. Los resultados de osteoporosis son personalmente perjudiciales y también son responsables de una gran pérdida económica debido a su cronicidad y a la necesidad de soporte extenso y de larga duración (hospitalización y asistencia auxiliar domiciliaria) de las secuelas de la enfermedad. Esto es especialmente verdad en pacientes de más edad. Además, aunque la osteoporosis generalmente no se considera de una afección amenazadora para la vida, una tasa entre 20% y 30% de mortalidad se relaciona con las fracturas de cadera en mujeres de más edad. Un gran porcentaje de esta tasa de mortalidad se puede relacionar directamente con osteoporosis posmenopáusica.
El tejido más vulnerable en el hueso a efectos de osteoporosis posmenopáusica es el hueso trabecular. Este tejido se denomina a menudo hueso esponjoso o poroso y se concentra particularmente cerca de los extremos del hueso (cerca de las articulaciones) y en las vértebras de la columna vertebral. El tejido trabecular se caracteriza por pequeñas estructuras osteoides que se interconectan unas con otras, así como el tejido cortical más sólido y denso que componen la diáfisis de la superficie externa y central del hueso. Este retículo interconectado de trabéculas proporciona soporte lateral a la estructura cortical externa y es crítico para la resistencia biomecánica de la estructura global.
En la osteoporosis posmenopáusica, la resorción y pérdida neta de las trabéculas es principalmente la que conduce al fallo y fractura del hueso. En vista de la pérdida de las trabéculas en las mujeres posmenopáusicas, no es sorprendente que las fracturas más comunes sean las asociadas con los huesos que dependen altamente del soporte trabecular, por ejemplo, en los vertebrados, el cuello del peso que soporta huesos tales como el fémur y el antebrazo. De hecho, la fractura de cadera, las fracturas de coles y fracturas de aplastamiento de vértebras son contrastes de la osteoporosis posmenopáusica.
En la actualidad, el único procedimiento generalmente aceptado para tratamiento del síndrome posmenopáusico es la terapia de sustitución de estrógenos. Aunque la terapia es generalmente exitosa, la conformidad del paciente con la terapia es baja, principalmente debido a que el tratamiento de estrógenos produce frecuentemente efectos secundarios no deseados.
Antes de la menopausia, la mayoría de las mujeres tienen menos incidencia de enfermedad cardiovascular que los hombres de parecida edad. Sin embargo, después de la menopausia la tasa de enfermedad cardiovascular en mujeres se incrementa hasta parecerse a la tasa observada en hombres. Este incremento de riesgo se ha unido a la pérdida de estrógeno y, en particular a la pérdida de la capacidad de los estrógenos para regular los niveles de lípidos en suero. La naturaleza de la capacidad de los estrógenos para regular los lípidos en suero no se comprende bien, pero la evidencia hasta la fecha indica que el estrógeno puede regular los receptores de lípidos de baja densidad (abreviadamente en inglés LDL) en el hígado para eliminar el exceso de colesterol. Además, el estrógeno parece tener algún efecto en la biosíntesis de colesterol y otros efectos beneficiosos en la salud cardiovascular.
Se ha descrito en la bibliografía que las mujeres posmenopáusicas sometidas a la terapia de sustitución de estrógenos experimentan una restitución de las concentraciones de lípidos en suero a los estados premenopáusicos. De esta manera, el estrógeno parecería ser un tratamiento razonable de esta afección. Sin embargo, los efectos secundarios de la terapia de sustitución de estrógenos no son aceptables para muchas mujeres, limitando de esta manera el uso de esta terapia. Una terapia ideal para esta afección sería un agente que regularía los niveles de lípidos en suero como hace el estrógeno, pero estaría desprovisto de efectos secundarios y riesgos asociados con la terapia de estrógenos.
La tercera patología principal asociada con síndrome posmenopáusico es el cáncer de mama dependiente de estrógenos y, en menor grado, cánceres dependientes de estrógenos de otros órganos, particularmente útero. Aunque tales neoplasmas no se limitan solamente a las mujeres posmenopáusicas, se extienden más en la población posmenopáusica de más edad. La quimioterapia actual de estos cánceres depende grandemente del uso de compuestos antiestrógenos tales como, por ejemplo, tamoxifeno. Aunque dicha mezcla agonistas - antagonistas tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de estos cánceres, y los efectos secundarios estrogénicos son tolerables en situaciones agudas de amenaza de vida, no son ideales. Por ejemplo, estos agentes pueden tener efectos estimuladores sobre ciertas poblaciones de células cancerosas en el útero debido a sus propiedades estrogénicas (agonista) y, por lo tanto, pueden ser contraproducentes en algunos casos. Una mejor terapia para el tratamiento de estos cánceres sería un agente que es un compuesto antiestrógeno que tiene propiedades de agonistas insignificantes o sin estrógenos sobre los tejidos reproductores.
En respuesta a la clara necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que son capaces de aliviar los síntomas de, entre otros, síndrome posmenopáusico, la presente invención proporciona nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos, y procedimientos para uso de dichos compuestos en el tratamiento de síndrome posmenopáusico y otras afecciones patológicas relativas a los estrógenos tales como las mencionadas más adelante. La reducción de la densidad y masa ósea que conduce a osteoporosis que se produce más excepcionalmente en los hombres también está unida a la pérdida de regulación hormonal y es, por lo tanto, también un objetivo de la terapia según los compuestos y procedimiento de la invención actual.
La fibrosis uterina es un problema clínico antiguo y siempre presente conocido por una diversidad de nombres, que incluyen hipertrofia uterina, leiomioma uterino, hipertrofia de miometrio, fibrosis uterina y metritis fibrótica. Esencialmente, la fibrosis uterina es una afección en la que existe una deposición inadecuada de tejido fibroide en la pared del útero.
Esta afección es causa de dismenorrea e infertilidad en las mujeres. La causa exacta de esta afección se entiende escasamente pero la evidencia sugiere que es una respuesta inadecuada del tejido fibroide al estrógeno. Dicha afección se ha producido en conejos mediante administraciones diarias de estrógeno durante tres meses. En cobayas, esta afección se ha producido mediante la administración diaria de estrógenos durante cuatro meses. Además, en ratas, el estrógeno ocasiona una hipertrofia similar.
El tratamiento más común de la fibrosis uterina incluye procedimientos quirúrgicos tanto costosos como algunas veces fuente de complicaciones tales como la formación de adherencias e infecciones abdominales. En algunos pacientes, la cirugía inicial es solamente un tratamiento temporal y la fibrosis se vuelve a desarrollar. En aquellos casos se realiza una histerectomía que termina eficazmente con la fibrosis pero también con la vida reproductora de la paciente. También, se pueden administrar antagonistas de hormonas que liberan gonadotropina, todavía su uso está temperado por el hecho de que pueden conducir a osteoporosis.
La endometriosis es una afección de dismenorrea grave, que está acompañada de dolor grave, sangrado en las masas endometriales o cavidad peritoneal y a menudo conduce a infertilidad. La causa de los síntomas de esta afección parece ser crecimientos endometriales que responden inadecuadamente al control hormonal normal y se localizan en tejidos inadecuados. Debido a las localizaciones inadecuadas del crecimiento endometrial, el tejido parece iniciar respuestas de tipo inflamatorio locales que ocasionan infiltración de macrófagos y una cascada de sucesos que conducen a la iniciación de la respuesta de dolor. La etiología exacta de esta enfermedad no se comprende bien y su tratamiento mediante terapia hormonal es diversa, escasamente definida y marcada por numerosos efectos secundarios no deseados y quizás peligrosos.
Uno de los tratamientos de esta enfermedad es el uso de baja dosis de estrógeno para suprimir crecimiento endometrial a través de un efecto negativo de retroalimentación en la liberación central de gonadotropia y la producción posterior ovárica de estrógeno; sin embargo, en algunos casos es necesario el uso continuo de estrógeno para controlar los síntomas. Este uso de estrógeno puede a menudo conducir a efectos secundarios no deseables e incluso el riesgo de cáncer endometrial.
Otro tratamiento consiste en la administración continua de progestinas que induce amenorrea y mediante la supresión de la producción ovárica de estrógenos que puede ocasionar regresiones de los crecimientos endometriales. El uso de terapia crónica de progestina se acompaña a menudo de efectos secundarios no deseados del SNC de progestinas y a menudo conduce a infertilidad debido a la supresión de la función ovárica.
Un tercer tratamiento consiste en la administración de andrógenos débiles, que son eficaces para controlar la endometriosis; sin embargo, inducen efectos masculinizantes graves. Varios de estos tratamientos para la endometriosis se han implicado en la producción de un grado suave de pérdida ósea con terapia continuada. Por lo tanto, son deseables nuevos procedimientos de tratamiento de endometriosis.
La proliferación de células de músculo liso de la aorta juega un papel importante en las enfermedades tales como aterosclerosis y reestenosis. La reestenosis vascular después de una PCTA se ha mostrado que es una respuesta tisular caracterizada por una fase temprana y una tardía. La fase temprana que se produce horas a días después de una PCTA se debe a trombosis con algún vasoespasmo mientras que la fase tardía parece estar dominada por una proliferación y migración excesiva de las células del músculo liso de la aorta. En esta enfermedad, el incremento de la movilidad y colonización celular mediante dichas células musculares y macrófagos contribuye significativamente a la patogénesis de la enfermedad. La proliferación y migración excesiva de las células de músculo liso de la aorta puede ser el mecanismo principal para la reoclusión de arterias coronarias que sigue a una PTCA, aterectomía, angioplastia por láser y cirugía de injerto de derivación de arterias. Véase "Intimal Proliferation of Smooth Muscle Cells as an Explanation for Recurrent Coronary Artery Stenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Austin y col., Journal of the American College of Cardiology 8: 369-375 (agosto, 1985).
La reestenosis vascular deja una complicación principal de larga duración después de una intervención quirúrgica de arterias bloqueadas mediante angioplastia coronaria transluminal percutánea (abreviadamente en inglés PTCA), ateroctomía, angioplastia por láser y cirugía de injerto de derivación de arterias. En aproximadamente 35% de los pacientes que se someten a una PTCA, la reoclusión se produce en tres a seis meses después del procedimiento. Las estrategias actuales para tratar reestenosis incluyen intervención mecánica mediante dispositivos tales como stents o terapias farmacológicas que incluyen heparina, heparina de bajo peso molecular, cumarina, aspirina, aceite de pescado, antagonista de calcio, esteroides y prostaciclina. Estas estrategias han fracasado para frenar la velocidad de reoclusión y han sido ineficaces para el tratamiento y prevención de reestenosis vascular. Véase "Prevention of Restenosis after Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: The Search for a ``Magic Bullet''", Hermans y col., American Heart Journal 122: 171-187 (Julio 1991).
En la patogénesis de reestenosis, la proliferación y migración celular excesiva se produce como resultado de factores de crecimiento producidas por constituyentes celulares en la sangre y la pared de los vasos arteriales dañados, estos factores median en la proliferación de células de músculo liso en reestenosis vascular.
Los agentes que inhiben la proliferación y/o migración de las células de músculo liso de la aorta son útiles en el tratamiento y prevención de reestenosis. La presente invención prevé el uso de compuestos como inhibidores de proliferación de células de músculo liso de la aorta y, de esta manera, inhibidores de reestenosis.
En su principal realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidroxi y -O(alquilo C_{1}-C_{6}).
El grupo de unión W es CHOH, C(O) o CH_{2}; e Y es H, -S-.
Los sustituyentes R^{3} y R^{4} junto con el nitrógeno al que se unen se combinan para formar un 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o un anillo de 5- o 6- miembros de imida o amida cíclica.
En una segunda realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, que opcionalmente comprende además estrógeno o progestina, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otra realización, la presente invención comprende un procedimiento de tratamiento de osteoporosis, proliferación de células de músculo liso de la aorta, particularmente reestenosis y cáncer dependiente de estrógenos, particularmente cáncer de mama.
Como se usa a lo largo de toda esta memoria descriptiva y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen las definiciones indicadas.
El término "alquilo" se refiere a un radical monovalente derivado mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, y similares.
El término "estrógeno" incluye compuestos esteroides que tienen actividad estrogénica tales como, por ejemplo, 17\beta-estradiol, estrona, estrógeno conjugado (por ejemplo, Premarin®), estrógeno equino, 17\alpha-etinilestradiol y similares.
"Progestina" significa compuestos que tienen actividad progestacional tales como, por ejemplo, progesterona, noretinodrel, norgestrel, acetato de megestrol, norentindrona y similares.
Los compuestos preferidos de esta invención incluyen compuestos de fórmula I en la que W es -(CO)- e Y es -S-.
Ciertos grupos R^{3} y R^{4} también muestran características preferibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que R^{3} y R^{4} junto con el nitrógeno al que están unidos forman 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo son los preferidos. Un subgrupo preferido adicional de los compuestos de 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo preferidos incluyen los compuestos en los que R^{1} y R^{2} son -OH u -OCH_{3}.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I incluyen los que tienen todas las limitaciones anteriormente mencionadas, es decir, compuestos en los que W es C (O); Y es S; R^{1} y R^{2} son -OH u -OCH_{3}, particularmente en los que R^{1} y R^{2} son el mismo uno y otro; y R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que están unidos forman 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo.
Aunque las formas de base o ácido libre de los compuestos de fórmula I se pueden usar en los procedimientos de la presente invención, se prefiere preparar y usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos usados en los procedimientos de esta invención forman sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable con una amplia variedad de ácidos y bases orgánicas e inorgánicas, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se usan a menudo en la química farmacéutica. Dichas sales son también parte de esta invención. Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico y similares. También se pueden usar las sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. De esta manera dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, b-hidroxibutirato, butino-1, 4-dioato, hexino-1, 4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, bencenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato y similares. Las sales preferidas son las sales clorhidrato y oxalato.
Las bases típicas usadas para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables serían bases inorgánicas, tales como, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonatos alcalinos o bicarbonatos, carbonato cálcico, carbonato magnésico y similares. Además, las bases orgánicas se pueden utilizar para formar sales de adición, por ejemplo, alquilaminas, tales como, trietilamina, dimetilamina, i-propilamina y similares.
Las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables se forman típicamente mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido o base. Generalmente los reactivos se combinan en un disolvente mutuo tal como éter dietílico o acetato de etilo. Normalmente la sal precipita en la solución entre aproximadamente una hora y diez días y se puede aislar mediante filtración o el disolvente se puede destilar mediante medios convencionales.
Generalmente las sales farmacéuticamente aceptables tienen características de solubilidad potenciadas comparadas con el compuesto de las que se derivan, y de esta manera a menudo son más fáciles de formular en forma de líquidos o emulsiones.
Los ejemplos específicos de los compuestos contemplados que caen dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[(4-(2-(piperidin-1-il)etil)tio)benzoil]benzo-[b]tiofeno y 6-metoxi-2-(4-metoxi-
fenil)-3-[(4-(2-(piperidin-1-il)etil)tio)benzoil]-benzo[b]tiofeno.
Los compuestos de la presente invención son derivados de benzo[b]tiofeno que se nombra y se numera según el Ring Index, The American Chemical Society, como sigue:
2
y se sintetizan mediante procedimientos detallados más adelante en los esquemas de reacción 1 y 2.
En la secuencia de síntesis para la preparación de compuestos de la presente invención representada en el esquema de reacción 1, los compuestos de la presente invención se sintetizan haciendo reaccionar primero un 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tiofeno protegido 1, en condiciones de acilación de Friedel - Crafts con un derivado de benzoílo activado 2, que se sustituye en la posición 4 con un grupo saliente L adecuado.
Esquema de reacción 1
3 
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En los compuestos de fórmula 1, los grupos protectores R^{5} y R^{6} son grupos protectores fenólicos capaces de resistir las condiciones de acilación de Friedel - Crafts y son el tipo enseñado por T. Greene y col., en el capítulo 3 de "Protective Group in Organic Synthesis", segunda edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, pp. 143-170. Los grupos protectores preferidos son grupos éter de alquilo, siendo metilo particularmente preferido.
El grupo saliente L en los compuestos de fórmula 2 se selecciona entre los grupos conocidos en la técnica que participan en las reacciones de sustitución aromáticas nucleofílicas (véase J. March, "Advanced Organic Chemistry", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985, pp. 587. Los grupos salientes adecuados incluyen fluoro, cloro, bromo, nitro, (alquilo inferior)fenilsulfonilo, (alquilo inferior)sulfonilo, fenilsulfonilo, azido, trialquilamonio, fenoxi, alcoxi, trialcoxi, y amino.
Para los propósitos de la presente invención, los grupos salientes preferidos incluyen fluoro, cloro, bromo, nitro, (alquilo inferior)fenilsulfonilo y (alquilo inferior)sulfonilo siendo fluoro, bromo y nitro los más preferidos.
En los compuestos de fórmula 2, el grupo activador A, se selecciona entre los grupos bien conocidos en la técnica que activan ácidos para los propósitos de llevar a cabo las reacciones de acilación de Friedel - Crafts e incluyen haluros de ácido tales como fluoruro, cloruro y bromuro; mezcla de anhídridos de ácidos con ácidos alcanoicos C_{1}-C_{6}, ácidos alquilsulfónicos C_{1}-C_{6}, ácidos arilsulfónicos, ácidos alquilsulfónicos C_{1}-C_{6}, ácidos alcanoicos C_{1}-C_{6} perfluorados, alquilcarbonatos C_{1}-C_{6}, arilcarbonatos y similares. Los compuestos preferidos de fórmula 2 son aquellos en los que A es halógeno, más preferiblemente cloro.
Típicamente, la reacción de acilación entre 1 y 2 se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte en presencia de un catalizador de ácido de Lewis. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetracloruro decarbono, clorobenceno, diclorobenceno y similares. La cantidad de disolvente no es crítica, pero generalmente es suficiente para permitir la mezcla eficaz de los componentes de reacción.
Los catalizadores de ácidos de Lewis adecuados para la reacción de acilación de Friedel - Crafts entre 1 y 2 incluyen haluros de aluminio anhidro, de boro o de cinc, siendo el cloruro de aluminio el preferido.
La temperatura y tiempo de reacción variará, dependiendo de la elección del disolvente de reacción, catalizador de ácido de Lewis y grupo activador A. En general, las reacciones se llevan a cabo entre temperatura ambiente e inferior o entre la temperatura de reflujo del disolvente e inferior. Los tiempos de reacción varían entre varios minutos a aproximadamente cuarenta y ocho horas. El progreso de la reacción hacia la finalización se puede seguir mediante técnicas bien conocidas tales como análisis de cromatografía en capa fina de alícuotas de la mezcla de reacción durante el curso de la reacción.
Típicamente, la reacción se lleva a cabo usando entre 1,0 y 1,5 equivalentes del compuesto 2 por cada equivalente de benzo[b]tiofeno protegido 1, añadiendo más compuesto de benzoílo activado durante el curso de la reacción según se necesite para dirigir la reacción hasta la finalización. La cantidad de catalizador de ácido de Lewis empleada varía entre aproximadamente 0,1 y 5 equivalentes.
El producto resultante se la reacción de acilación 3, se hace reaccionar a continuación con un compuesto de fórmula 4 en el que R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriores atribuidos a ellos. En el caso en que Y sea -SH en los compuestos de fórmula 4a, la reacción entre 3 y 4a se lleva a cabo mezclando los dos reactivos en presencia de una base fuerte en un disolvente aprótico polar. Las bases fuertes adecuadas incluyen alquillitios, amidas de metales alcalinos o hidruros metálicos tales como hidruros de litio, potasio o sodio, o hidruro de litio y aluminio o hidruro de sodio y aluminio.
Los disolventes apróticos polares adecuados incluyen N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, N,N'-dimetilpropilurea, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares.
Alternativamente, el compuesto sulfidrilo 4a se puede convertir separadamente en el anión correspondiente mediante la reacción con una base fuerte en un disolvente aprótico polar y el anión resultante posteriormente se hace reaccionar con el compuesto 3.
Después de la reacción de acilación entre los compuestos 3 y 4, los grupos protectores del producto resultante 5, se eliminan mediante procedimientos enseñados en la técnica para producir los compuestos dihidroxi 6 (para reactivos de desprotección y condiciones de reacción, véase T. Greene y col., citados anteriormente y las referencias citadas en ese documento). En el caso en que en R^{5} y R^{6} sea el grupo protector preferido metilo, la separación desprotectora de los grupos metilo se puede llevar a cabo bien mediante el uso de un etanotionato de metal alcalino (véase G. I. Fetruell y col., Tetrahedron Letters, 1327 (1970); idem. Aust. J. Chem., 25: 1719 (1972) y A. S. Kende y col., Tetrahedron Letters, 22: 1779 (1981) o mediante el uso de cualquier tribromuro de boro en cloruro de metileno a una temperatura entre aproximadamente -80ºC y 20ºC durante un período de 6-12 horas (J. F. W. McOmie, y col., Org. Syn., Coll. Volumen V, 412, (1973)) o BBr_{3}\cdotS(CH_{3})_{2} en cloruro de etileno a una temperatura entre 80ºC y 85ºC (P. G. Williard y col., Tetrahedron Letters, 21: 3731 (1981)).
Los compuestos de la presente invención en los que W es CHOH se preparan después de la etapa de desprotección mediante la disolución en un disolvente adecuado y reacción con un agente reductor, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, en un gas inerte tal como nitrógeno.
Un compuesto de la presente invención en el que W es CHOH se reduce adicionalmente para proporcionar compuestos en los que W es metileno mediante procedimientos habituales. Esto se lleva a cabo mediante la suspensión del compuesto en un disolvente adecuado y el enfriamiento en un gas inerte tal como nitrógeno. A esta suspensión se añade un agente reductor adecuado de trialquilsilano, preferiblemente trietilsililo y un ácido prótico razonablemente fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de manera que R^{1} y R^{2} sean grupos protectores biológicos diferentes o, preferiblemente, el mismo grupo protector biológico. Los grupos protectores preferidos incluyen -CH_{3}, -C(O)C(CH_{3})_{3}, -C(O)C_{6}H_{5} y -SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}.
En una secuencia de síntesis alternativa ilustrada en el esquema de reacción 2 más adelante, los compuestos de la presente invención en los que Y es -S- se preparan mediante la síntesis primero del compuesto (4-sustituido)benzoílo activado 9, (se ilustra el cloruro de ácido). El intermedio se prepara mediante la conversión de los compuestos de ácido benzoico 4-sustituido 7, en sus correspondientes derivados amina sustituidos 8. Los ácidos benzoicos sustituidos 8, se convierten en sus correspondientes cloruros de ácido 9, mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Los cloruros de ácido 9, se hacen reaccionar con un compuesto hidroxi protegido de fórmula 1 en una reacción convencional de acilación de Friedel - Craft para producir los penúltimos intermedios 10. La desprotección (eliminación de los grupos R^{5} y R^{6}) produce los compuestos deseados de la presente invención en los que Y es -S-.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar de manera que R^{1} y R^{2} sean diferentes grupos protectores biológicos o, preferiblemente, el mismo grupo protector biológico. Los grupos protectores preferidos incluyen OCH_{3}, O-C(O)-C(CH_{3})_{3}, O-C(O)-C_{6}H_{5} y -SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}.
El término "grupos protectores biológicos" se refiere a los sustituyentes R^{1} y R^{2} que retrasan, se resisten a o prohiben la eliminación de dichos grupos en un sistema biológico, tal como, por ejemplo, después de la administración a un ser humano de un compuesto de la presente invención que contiene los grupos R^{1} y R^{2} descritos anteriormente. Dichos compuestos también son útiles para los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva, especialmente cuando W es CH_{2}.
Esquema de reacción 2
4
40
Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional salvo que se indicara otra cosa. Los espectros de resonancia magnética nuclear de ^{1}H y ^{13}C se midieron como se indica a 300 y 75 MHz respectivamente. Los desplazamientos químicos de ^{1}H-RMN se describen como valores \delta en ppm relativos al disolvente de RMN empleado. Las constantes de acoplamiento de ^{1}H-RMN se describen en Hercios (Hz) y se refieren a multiplicidades aparentes, indicados como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete) y (a) ancho, junto con "s", "d", "t", etc. La cromatografía en columna se realizó según el procedimiento descrito de Still y col., (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43: 2923) salvo que se indique otra cosa con gel de sílice EM Science (tamiz de malla 230-400 ASTM). En todos los casos, las concentraciones se realizaron a presión reducida con un rotavapor.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se presentan como realizaciones representativas de la presente invención y no se consideran como limitantes del alcance de la invención como se define mediante las reivindicaciones anexas.
Preparación de intermedios
Preparación 1
Preparación de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-nitrobenzoil)benzo[b]tiofeno
A una suspensión de 4-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (1,00 g, 3,70 mmoles) en 25 ml de dicloroetano a 5ºC se añadió 0,604 (4,52 mmoles) de cloruro de aluminio. Se observó que la suspensión se volvía rojo oscuro. A esta mezcla se añadió 0,838 g (4,52 mmoles) de cloruro de 4-nitrobenzoílo y la mezcla resultante se agitó durante una hora a 5ºC y después durante tres horas a temperatura ambiente. Se añadieron cloruro de aluminio (0,2932 g, 2,215 mmoles) y cloruro de 4-nitrobenzoílo (0,4065 g, 2,19 mmoles) adicionales, y la mezcla resultante se agitó durante tres horas.
Se añadió una carga final de cloruro de aluminio (0,272 g, 2,06 mmoles) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante dieciséis horas. Al final de este tiempo, se inactivó la reacción mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N frío y se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Se separó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró hasta un aceite que después se adsorbió en gel de sílice. La cromatografía (2:1 de hexanos : acetato de etilo) produjo 0,2744 g (18%) del compuesto del título en forma de un sólido, p. f. 168,9-170ºC.
IR (KBr): 3140, 2820, 1659, 1603, 1528, 1347, 1251, 1045, 829 cm^{-1}.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,04 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,81 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,7), 6,69 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,71 (3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,0, 160,3, 158,0, 149,7, 147,2, 142,7, 140,2, 133,3, 130,8, 130,6, 129,1, 125,4, 124,3, 123,3, 115,3, 114,1, 104,5, 55,7, 55,3;
Análisis elemental:
Calculado para C_{23}H_{17}NO_{5}S: C, 65,86; H 4,08: N, 3,34; S, 7,64;
Encontrado: C, 65,85; H, 4,11; N, 3,29; S, 7,51.
Preparación 2
Preparación de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofeno
A una suspensión de 4-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (1,02 g, 3,77 mmoles) en 25 ml de dicloroetano a 5ºC se añadió 0,600 (4,5 mmoles) de cloruro de aluminio. Se observó que la suspensión se volvía rojo oscuro. A esta mezcla se añadió 0,535 ml (0,718 g, 4,52 mmoles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y la mezcla resultante se agitó durante veinticuatro horas a 5ºC y después se inactivó mediante la adición de 20 ml fríos de ácido clohídrico 1 N frío. Se repartió la mezcla de reacción entre diclorometano y ácido clorhídrico 1 N. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Se recogieron las fases orgánicas y se lavaron con cloruro sódico acuoso. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, se concentró y se cromatografió en gel de sílice (8:1 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar 1,0879 g (74%) del compuesto del título en forma de un sólido, p. f.108,1-109ºC.
IR (KBr): 2980, 2940, 2810, 1640, 1598, 1473, 1251, 1152, 831 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (dd, 2H, J = 5,6, 8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,28 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,5, 8,9 Hz), 6,94 (m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,73 (3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,8, 167,4, 164,0, 160,0, 157,9, 144,3, 140,2, 134,0, 133,9, 133,8, 132,7, 132,5, 130,6, 130,0, 125,8, 124,2, 115,7, 115,5, 115,1, 114,1, 104,6, 55,7, 55,3;
Análisis elemental:
Calculado para C_{23}H_{17}FO_{3}S: C, 70,39; H 4,37: S, 8,17; F, 4,84;
Encontrado: C, 70,21; H, 4,38; S, 8,27; F, 5,14.
Preparación 3
Preparación de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-bromobenzoil)benzo[b]tiofeno
A una suspensión de 4-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (0,99 g, 3,66 mmoles) en 25 ml de dicloroetano a 5ºC se añadió 0,622 g (4,66 mmoles) de cloruro de aluminio. Se observó que la suspensión se volvía rojo oscuro. A esta mezcla se añadió (0,997 g, 4,54 mmoles) de cloruro de 4-bromobenzoílo y la mezcla resultante se agitó durante tres horas a 5ºC y después se inactivó mediante la adición de 10 ml fríos de ácido clohídrico 1 N frío. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Se separó la fase orgánica y se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, se concentró hasta un aceite y se cromatografió en gel de sílice (9:1 de hexanos:acetato de etilo) para producir varias fracciones que contenían el producto. Se reunieron estas fracciones, se concentraron y se secaron a vacío a 100ºC durante una noche para producir 1,0715 g (65%) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso.
IR (CDCl_{3}): 3030, 1647, 1608, 1586, 1477, 1253, 831 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,61 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 6,98 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,69 (s, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 193,2, 160,1, 157,9, 144,7, 140,2, 136,4, 133,7, 131,7, 131,4, 130,6, 129,7, 128,3, 125,8, 124,2, 115,1, 114,2, 104,6, 55,7, 55,4;
Una porción del material del producto se recristalizó con acetato de etilo para obtener una muestra para análisis elemental.
\newpage
Análisis elemental:
Calculado para C_{23}H_{17}BrO_{3}S: C, 60,94; H, 3,78: S, 7,07; Br,17,62;
Encontrado: C, 61,14; H, 3,93; S, 6,94; Br, 17,79.
Preparación de los compuestos de la invención
Ejemplo A de la preparación
Preparación de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofeno
A una suspensión de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno (1,02 g, 3,77 mmoles) en 25 ml de dicloroetano a 5ºC se añadió tricloruro de aluminio (0,600 g, 4,5 mmoles). Se observó que la suspensión se volvía rojo oscuro. A esta mezcla se añadió cloruro de p-fluorobenzoílo (0,535 ml, 0,718 g, 4,52 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante veinticuatro horas a 5ºC, después se inactivó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N frío (20 ml) y se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso y se secaron (MgSO_{4}). Después de filtración y concentración, el residuo se cromatografió en gel de sílice (8:1 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar 1,9 g (74%) del compuesto del título en forma de un sólido, p. f. = 108,1-109,0ºC.
IR (KBr): 2980, 2940, 2810, 1640, 1598, 1473, 1251, 1152, 831 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (dd, 2H, J = 5,6, 8,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,28 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,5, 8,9 Hz), 6,94 (m, 3H), 6,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,73 (3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta 192,8, 167,4, 164,0, 160,0, 157,9, 144,3, 140,2, 134,0, 133,9, 133,8, 132,7, 132,5, 130,6, 130,0, 125,8, 124,2, 115,7, 115,5, 115,1, 114,1, 104,6, 55,7, 55,3;
^{19}F RMN (CDCl_{3}) \delta 48,31 (t, J = 6 Hz).
Análisis elemental:
Calculado para C_{23}H_{17}FO_{3}S: C, 70,39; H 4,37: S, 8,17; F, 4,84;
Encontrado: C, 70,21; H, 4,38; S, 8,27; F, 5,14.
Ejemplo 1 Preparación de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il)etiltio)benzoil)benzo[b]tiofeno
5
Etapa a)
Preparación de 2-(piperidin-1-il)etanotiol
Se agitó tiourea (6,0 g, 78,8 mmoles) en EtOH anhidro (25 ml) y se añadió lentamente clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (14,2 g, 77,3 mmoles) en EtOH anhidro (50 ml) durante 20 minutos mediante un embudo dosificador. Se calentó la solución resultante a reflujo durante una noche. Se retiró el etanol a presión reducida. Se añadió etanol (60 ml) seguido de una solución de 77 ml de acetato de etilo y 20 ml de éter de petróleo. El producto cristalizó y se filtró. Se disolvió algo de este intermedio (4,36 g, 19,4 mmoles) en H_{2}O (10 ml) y se añadió NaOH (1,09 g, 27,2 mmoles) en H_{2}O (4,8 ml). Se calentó la mezcla con una pistola de calor hasta que se pudo detectar una fase aceitosa ligeramente roja. Se extrajeron los productos orgánicos con Et_{2}O, se secaron con MgSO_{4} y se filtraron. La fase etérea contenía el producto de título que se utilizó sin purificación adicional.
\newpage
Etapa b)
Preparación de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il)etiltio)benzoil)benzo[b]tiofeno
2-(Piperidin-1-il)etanotiol (2,8 g, 19,2 mmoles, preparado como en la etapa a) anterior) se agitó en 50 ml de éter dietílico en nitrógeno a 0ºC y se añadió NaH (0,676 g de dispersión al 60% en aceite mineral). La solución resultante se dejó en agitación durante 20 minutos. Se añadió 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofeno (0,94 g, 2,40 mmoles, preparado como se ha descrito en el ejemplo A de la preparación anterior) en 100 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hora. Después la mezcla bruta se vertió en H_{2}O y se extrajo tres veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (10% de MeOH/MeCl_{2}) para proporcionar 1,3 g (98%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 - 7,24 (m complejo, 5H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,88 (m, 3H), 1,43 - 1,34 (m, 1H).
FD + MS para C_{30}H_{32}NO_{3}S_{2}Cl = 517.
Análisis elemental:
Calculado para C_{30}H_{32}NO_{3}S_{2}Cl : C, 65,02; H, 5,82; N, 2,53;
Encontrado: C, 65,27; H, 6,01; N, 2,66.
Ejemplo 2 Preparación de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il)etiltio)benzoil)benzo[b]tiofeno
6
6-Metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il)etiltio)benzoil)benzo-[b]tiofeno (0,50 g, 0,90 mmoles, preparado como en la etapa b) anterior) se disolvió en 10 ml de diclorometano a 0ºC y se añadió BBr_{3} (3,6 ml de 1 M, 3,6 mmoles). La solución resultante se agitó durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se vertió en H_{2}O y se añadió suficiente NaHCO_{3} para mantener el pH entre 7-9. Se extrajo con acetato de etilo, se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (10% de MeOH/MeCl_{2}) para proporcionar 0,13 g (29%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,2), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 6,58 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 2,96 (a, 2H), 2,58 (m, 6H), 1,62 (a, 4H), 1,47 (a, 2H);
FD + MS para C_{28}H_{27}NO_{3}S_{2} = 489;
Análisis elemental:
Calculado para C_{28}H_{27}NO_{3}S_{2} : C, 68,68; H, 5,56; N, 2,86;
Encontrado: C, 68,86; H, 5,79; N, 2,88.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención son útiles para aliviar los síntomas de hiperlipidemia, cáncer dependiente de estrógenos, particularmente carcinoma de mama y útero dependiente de estrógenos y las afecciones de osteoporosis y enfermedades cardiovasculares, particularmente cuando las dos últimas afecciones están asociadas con síndrome postraumático.
Los términos "alivio" o "tratamiento" se definen para incluir el tratamiento profiláctico de una persona con riesgo de sufrir uno o más síntomas o estados patológicos enumerados anteriormente, manteniendo en revisión dichos síntomas o afecciones patológicas, y tratar los síntomas existentes o afecciones patológicas según sea apropiado.
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Los compuestos de la presente invención son también eficaces para inhibir la enfermedad fibroide uterina y endometriosis en mujeres, y proliferación de células de músculo liso en seres humanos. Los siguientes ejemplos de ensayo biológicos no limitantes ilustran los procedimientos de la presente invención.
Procedimientos de ensayos biológicos I. Preparación general para el modelo de ratas posmenopáusicas
En los ejemplos que ilustran los procedimientos, se usó un modelo posmenopáusico en el que se determinaron los efectos de diferentes tratamientos en diversos parámetros biológicos, incluyendo concentración de colesterol en suero, peso de útero, unión de receptores de estrógenos, actividad de peroxidasa de eosinófilos de útero, proliferación de células MCF-7 y densidad ósea.
Ratas Sprague Dawley hembras de setenta y cinco días de edad (intervalo de peso entre 200 y 225 g) se obtuvieron de los laboratorios Charles River (Portage, MI). Los animales se ovariectomizaron bilateralmente (abreviadamente en inglés OVX) o se expusieron aun procedimiento quirúrgico simulado (intacto) en los laboratorios Charles River, y a continuación se enviaron después de una semana. A la llegada, se introdujeron en jaulas metálicas colgantes en grupos de 3 ó 4 por jaula y tenían acceso ad libitum al alimento (contenido en calcio de aproximadamente 0,5%) y agua durante una semana. La temperatura ambiente se mantuvo a 22,2ºC \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de 40%. El fotoperíodo en la habitación era 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
II. Régimen de dosificación de cuatro días
Después de un período de aclimatación de una semana (por lo tanto, dos semana después de OVX), se inició la dosificación diaria con el compuesto de ensayo. Se proporcionaron oralmente 17\alpha-etinilestradiol (abreviadamente EE_{2}) (Sigma Chemical Co., San Luis, MO), una forma disponible oralmente de estrógenos, o el compuesto de ensayo, salvo que se indique otra cosa, en forma de una suspensión en carboximetilcelulosa al 1% o disuelto en \beta-ciclodextrina al 20%. Se dosificaron los animales diariamente durante 4 días. Después del régimen de dosificación los animales se pesaron y se anestesiaron con una mezcla de cetamina:xilazina (2:1, v:v). Se recogió una mezcla de sangre mediante punción cardiaca. Después los animales se sacrificaron mediante asfixia con CO_{2}, se extrajeron los úteros a través de una incisión central y se determinó un peso uterino húmedo.
A. Análisis de colesterol
Se dejaron coagular muestras de sangre a temperatura ambiente durante 2 horas y se obtuvo suero después de centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. El colesterol en suero se determinó usando un ensayo de colesterol de alto rendimiento de Boehringer Mannheim Diagnostic. En resumen el colesterol se oxidó a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. Después el peróxido de hidrógeno se hizo reaccionar con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un tinte de quinonaimina, que se leyó espectrofotométricamente a 500 nm. Después se calculó la concentración de colesterol contra una curva patrón. El ensayo entero se automatizó usando una Estación de trabajo Biomek Automated.
B. Ensayo de peroxidasa de eosinófilos uterinos
Se mantuvieron los úteros a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Después los úteros se homogeneizaron en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contenía de Triton X-100 al 0,005%. Tras la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y o-fenilendiamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris, el incremento en absorbancia se valoró durante 1 minuto a 450 nm. La presencia de eosinófilos en el útero, medidos mediante ensayo de actividad de peroxidasa de eosinófilos, es una indicación de actividad estrogénica de un compuesto. La velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos se determinó sobre la parte lineal inicial de la curva de reacción.
C. Resultados
Los datos presentados en la tabla 1 más adelante muestran resultados comparativos entre ratas ovariectomizadas de control, las ratas tratadas con EE_{2} y ratas tratadas con ciertos compuestos de la presente invención. Aunque EE_{2} ocasionó un descenso de colesterol de suero cuando se administró oralmente a 0,1 mg/kg/día, también ejerció una notable acción estimuladora en el útero de manera que el peso uterino de ratas tratadas con EE_{2} era sustancialmente mayor que el peso uterino de animales de ensayo ovariectomizados. Esta respuesta uterina a estrógeno se reconoce bien en la técnica.
En contraste, los compuestos de la presente invención reducen sustancialmente el colesterol en suero comparados con los animales de control ovariectomizados sin incremento general de peso uterino que se asocia con compuestos estrógenos conocidos en la técnica. Este beneficio de reducción de colesterol en suero sin que afecte adversamente al peso uterino es completamente excepcional y deseable.
Como se expresa en los datos más adelante, la estrogenicidad se calculó evaluando la respuesta adversa de infiltración eosinófila en el útero. Los compuestos de la presente invención no causaron un incremento en el número de eosinófilos observados en la capa de estroma de las ratas ovariectomizadas, o en casos excepcionales un incremento solamente a las mayores concentraciones ensayadas, medidas mediante el ensayo de actividad de peroxidasa de eosinófilos, mientras que EE_{2} ocasionaba un incremento sustancial y esperado en la infiltración de eosinófilos.
Los datos presentados en la tabla 1 reflejan la respuesta de 5 ó 6 ratas por tratamiento.
TABLA 1
Ejemplo Dosis Peso uterino EPO uterina Colesterol en
(mg/kg PO) (% de inc. de (V máx) suero (% de
OVX) descenso de
OVX)
Etinilestradiol 0,1 144,1* 123,9* 80,3*
* Indica que el valor es significativamente diferente del control de OVX
Además de los beneficios demostrados de los compuestos de la presente invención, especialmente cuando se compara con el estradiol, los datos anteriores demuestran claramente que estos compuestos no son miméticos de estrógenos. Además, no se observaron efectos tóxicos deletéreos (supervivencia) con tratamiento por cualquiera de los compuestos de la presente invención.
III. Ensayo de proliferación de MCF-7
Las células de adenocarcinoma de mama MCF-7 (ATCC HTB 22) se mantuvieron en MEM (medio esencial mínimo, exento de rojo fenol, Sigma, San Luis, MO) suplementado con suero fetal bovino al 10% (FBS) (v/v), L-glutamina (2 mM), piruvato sódico (1 mM), HEPES {(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico] 10 mM}, aminoácidos no esenciales e insulina bovina (1 \mug/ml) (medio de mantenimiento). Diez días antes del ensayo, las células MCF-7 se cambiaron al medio de mantenimiento suplementado con medio de ensayo de suero fetal bovino tratado con carbón revestido con dextrano al 10% (DCC-FBS) en lugar de FBS al 10% para eliminar los depósitos internos de esteroides. Las células MCF-7 se retiraron de los matraces de mantenimiento usando medio de disociación celular (HBSS exento de Ca++/Mg++ (exento de rojo fenol) suplementado con HEPES 10 mM y EDTA 2 mM). La células se lavaron dos veces con medio de ensayo y se ajustaron a 80.000 células /ml. Aproximadamente 100 ml (8.000 células) se añadieron a pocillos de microcultivo de fondo plano (Costar 3596) y se incubaron a 37ºC en un incubador con 5% de CO_{2} humidificado durante 48 horas para permitir la adherencia y equilibrio celular después de la transferencia. Se prepararon diluciones en serie de fármacos o DMSO como un diluyente control en un medio de ensayo y se transfirieron 50 ml a microcultivos triplicados seguido de 50 ml de medio de ensayo para un volumen final de 200 ml. Después de 48 horas adicionales a 37ºC en un incubador con 5% de CO_{2} humidificado, los microcultivos se pulsaron con timidina tritiada (1 uCi/pocillo) durante 4 horas. Los cultivos se terminaron mediante congelación a -70ºC durante 24 horas seguido de descongelación y recogida de los microcultivos. Las muestras se contaron mediante centelleo líquido. Los resultados en la tabla 2 más adelante muestran la DE_{50} para ciertos compuestos de la presente invención.
TABLA 2
Compuesto Y R^{1}, R^{2} DE_{50}(nM)
2 S OH, OH 0,9
IV. Ensayo de unión de receptores de estrógenos de MCF-7
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron en un ensayo de unión de receptores de estrógenos en el que los compuestos de ensayo se dejaba que compitieran para unión con 17\beta-estradiol tritiado.
En el ensayo, se mezclaron diluciones en serie del compuesto de ensayo con ^{3}H-17\beta-estradiol 0,5 nM, junto con 0,5 mg/ml de proteína de lisados de MCF-7, hasta un volumen total de 0,14 ml. Se dejó que la unión tuviera lugar durante 18 horas a 5ºC, seguido de la adición de 0,7 ml de dextrano/carbón y centrifugación para retirar el radioligando no unido. Se mezclaron alícuotas de sobrenadante que contenía radioligando unido con centelleante y se contaron. La afinidad de unión relativa (abreviadamente en inglés RBA) se calculó como sigue:
RBA = \frac{CI_{50} \ de \ 17b-estradiol}{CI_{50} \ del \ compuesto \ de \ ensayo}
Los datos de los compuestos representativos de la presente invención se presentan en la tabla 3.
TABLA 3
Ejemplo Y R^{1}, R^{2} RBA*
2 S OH, OH 0,15
*RBA = 1 para 17\beta-estradiol
Terapia de combinación
La presente invención también proporciona un procedimiento para aliviar el síndrome posmenopáusico en mujeres que comprende el procedimiento anteriormente mencionado usando compuestos de la presente invención y además comprende la administración a una mujer una cantidad eficaz de estrógeno o progestina. Estos tratamientos son particularmente útiles para tratar osteoporosis y reducir colesterol en suero debido a que la paciente recibirá los beneficios de cada agente farmacéutico mientras los compuestos de la presente invención inhibirían los efectos secundarios no deseables de estrógeno y progestina. La actividad de estos tratamientos de combinación en cualquiera de los ensayos posmenopáusicos vistos anteriormente, indica que la combinación de tratamientos es útil para aliviar los síntomas posmenopáusicos en mujeres.
Están comercialmente disponibles diversas formas de estrógeno y progestina. Los agentes a base de estrógenos incluyen, por ejemplo, etenil estrógeno (0,01-0,03 mg/día), mestranol (0.05-0,15 mg/día) y hormonas estrogénicas conjugadas tal como Premarin® (Wyeth - Ayerst; 0,3-2,5 mg/día). Los agentes a base de progestina incluyen, por ejemplo, medroxiprogesterona tal como Provera® (Upjohn; 2,5-10 mg/día, noretilnodrel (1,0-10,0 mg/día) y nonetindrona (0,5-2,0 mg/día). Un compuesto a base de estrógenos preferido es Premarin, y noretilnodrel y nonetindrona son agentes preferidos a base de progestina.
El procedimiento de administración de cada agente a base de estrógeno y progestina es compatible con el que se conoce en la técnica. Para la mayoría de los procedimientos de la presente invención, los compuestos se administran continuamente entre 1 y 3 veces al día. Sin embargo, la terapia cíclica puede ser especialmente útil en el tratamiento de endometriosis o se puede usar agudamente durante los ataques de dolor de la enfermedad. En el caso de reestenosis, la terapia se puede limitar a intervalos cortos (1-6 meses) siguiendo los procedimientos médicos tal como angioplastia.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los síntomas de las diversas afecciones patológicas descritas en esta memoria descriptiva. La dosis específica de un compuesto administrado según esta invención, ciertamente se determinará mediante las circunstancias particulares que rodean el caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, el estado en que se encuentra el paciente y la afección patológica que se está tratando. Una típica dosis diaria contendrá un nivel de dosificación no tóxica de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 600 mg/día de un compuesto de la presente invención. Generalmente las dosis diarias preferidas estarán entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 80 mg/día.
Los compuestos de esta invención se puede administrar mediante una diversidad de vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea. Intravenosa, intramuscular e intranasal. Preferiblemente estos compuestos se formulan antes de la administración, la selección de la cual la decide el médico asistente. De este modo, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la actual invención, conteniendo opcionalmente una cantidad eficaz de estrógeno o progestina, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El total de ingredientes activos en dichas formulaciones comprende entre 0,1% y 99,9% en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y sal debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo para el receptor del mismo.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos de la invención actual, con o sin un compuesto de estrógeno o progestina, se pueden formular con excipientes, diluyentes o vehículos comunes y en forma de comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes ligantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como carbonato cálcico y bicarbonato sódico; agentes para retrasar la disolución tales como parafina; aceleradores de resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetílico, monoesterato de glicerilo; vehículos adsorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos.
Los compuestos también se pueden formular en forma de elixires o soluciones para administración oral conveniente o en forma de soluciones adecuadas para administración parenteral, por ejemplo, por vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. Además, los compuestos se adaptan bien a la formulación en formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Las formulaciones se pueden constituir de manera que liberen el ingrediente activo solamente o preferiblemente en un lugar fisiológico, posiblemente durante un período de tiempo. Los revestimientos, envolturas y matrices protectoras se pueden hacer, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
Los compuestos de la presente invención, solos o en combinación con un agente farmacéutico de la presente invención, generalmente se administrarán en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación son solamente ilustrativos y no tiene la intención de limitar el alcance de la presente invención.
Formulaciones
En la formulación que sigue, "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula I.
Formulación 1
Cápsulas de gelatina
Las cápsulas duras de gelatina se preparan usando lo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 0,1–1000
Almidón, no suelto 0-650
Almidón suelto en polvo 0-650
Fluido de silicona de 350 cm/seg.^{2} 0–15
La formulación anterior se puede cambiar de acuerdo con las variaciones razonables proporcionadas.
Una formulación de comprimidos se prepara usando los ingredientes siguientes:
Formulación 2
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 2,5-1000
Celulosa microcristalina 200-650
Dióxido de silicio, pirógeno 10-650
Ácido esteárico 5-15
Se mezclan los componentes y se comprimen para formar comprimidos.
Alternativamente, cada uno de los comprimidos conteniendo 2,5-1000 mg de ingrediente activo se preparan como sigue:
Formulación 3
Comprimidos
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25-1000
Almidón 45
Celulosa microcristalina 35
Polivinilpirrolidiona 4
(en forma de solución al 10% en agua)
(Continuación)
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Carboximetilcelulosa de sodio 4,5
Estearato de magnesio 0,5
Talco 1
El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz de malla Nº 45 de Estados Unidos y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de malla Nº 14 de Estados Unidos. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC-60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla Nº 18 de Estados Unidos. La carboximetilcelulosa de sodio, almidón, estearato de magnesio y talco, previamente pasados a través de un tamiz de malla Nº 60 de Estados Unidos, se añaden después a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de comprimidos para formar comprimidos.
Las suspensiones que contienen cada una 0,1-1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis se preparan como sigue:
Formulación 4
Suspensiones
Ingrediente Cantidad (mg/5 ml)
Ingrediente activo 0,1-1000 mg
Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg
Jarabe 1,25 mg
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aroma c. s.
Color c.s.
Agua purificada hasta 5 ml
El medicamento se pasa a través de un tamiz de malla Nº 45 de Estados Unidos y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, aroma y color se diluyen con algo de agua y se añaden, con agitación. Después se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Una solución de aerosol se prepara conteniendo los siguientes ingredientes:
Formulación 5
Aerosol
Ingrediente Cantidad (% en peso)
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70,00
El ingrediente activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, se enfría hasta 30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. Después la cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. Después las unidades de válvula se adaptan al recipiente.
Los supositorios se preparan como sigue:
\newpage
Formulación 6
Supositorios
Ingrediente Cantidad (mg/supositorio)
Ingrediente activo 250
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000
El ingrediente activo se pasó a través de un tamiz de una malla Nº 60 de Estados Unidos y se suspendió en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. Después se vertió la mezcla en un molde de supositorios de 2 g de capacidad nominal de y se dejó enfriar.
Una formulación intravenosa se preparó como sigue:
Formulación 7
Solución intravenosa
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra intravenosamente a un paciente a una velocidad de 1 ml por minuto.
Formulación 8
Cápsula I de combinación
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Premarin 1
Avicel pH 101 50
Almidón 1500 117,5
Aceite de silicio 2
Tween 80 0,50
Cab - O – Sil 0,25
Formulación 9
Cápsula II de combinación
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Noretilnodrel 5
Avicel pH 101 82,50
Almidón 1500 90
Aceite de silicio 2
Tween 80 0,50 
\newpage
Formulación 10
Comprimido de combinación
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 50
Premarin 1
Almidón de maíz no suelto 50
Povidona, K29-32 6
Avicel pH 101 41,50
Avicel 102 136,50
Crospovidona XL10 2,50
Estearato de magnesio 0,50
Cab - O – Sil 0,50.

Claims (18)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
7
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidroxi
-O (alquilo C_{1}-C_{6}),
W es -CHOH-, -C (O)-, o -CH_{2}- ;
Y es -S-; y
R^{3} y R^{4}, junto con el nitrógeno al que se unen forman 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, o un anillo de 5- o 6- miembros de amida cíclica o imida.
2. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
8
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
9
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura
10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 en el que R^{3} y R^{4} se combinan, junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, para formar un anillo de 1-pirrolidinilo ó 1-piperidinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre -OH y -OCH_{3}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 seleccionado entre el grupo constituido por 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[(4-(2-(piperidin-1-il)etiltio)-benzoil]benzo[b]tiofeno y 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[(4-(2-(piperidin-1-il)etiltio)benzoil]benzo[b]tiofeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un intermedio útil en la fabricación de un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-nitrobenzoil)benzo[b]tiofeno;
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-fluorobenzoil)benzo[b]tiofeno;y
6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-(4-bromobenzoil)benzo[b]tiofeno;
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 9 que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de estrógeno.
11. Una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 9 que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de progestina.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en medicina.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer dependiente de estrógenos.
16. Uso según la reivindicación 15 en el que dicho cáncer dependiente de estrógenos es cáncer de mama.
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la proliferación de células de músculo liso de la aorta.
\newpage
18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la fabricación de un medicamento para la inhibición de reestenosis.
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