ES2204685T3 - 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazzol-2-onas y su empleo como inhibidores de lipasa. - Google Patents
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazzol-2-onas y su empleo como inhibidores de lipasa.Info
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Abstract
3-Fenil-5-alcoxi-1, 3, 4-oxadiazol-2-onas sustituidas de fórmula general 1, en la cual R1 significa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, estando ambos grupos eventualmente sustituidos una o varias veces con fenilo, el cual puede estar sustituido a su vez una o varias veces con halógeno, con alquilo C1-C4, con O(alquilo C1-C4), con nitro, con CF3; O(alquilo C1-C4); S(alquilo C1-C4); N(alquilo C1-C4)2; y R2 y R3 significan, de manera independiente entre sí, hidrógeno; arilo C6-C10; cicloalquilo C3-C8; (aril C6-C10)-oximetilo C6-C10 eventualmente sustituido con alquilo C1-C4; O-bencilo eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, con CF3 o con alquilo C1-C4; O-(arilo C6-C10) u O-(cicloalquilo C3-C8); O-(alquilo C1-C6) sustituido una o varias veces con flúor, con arilo C6-C10, o con amino, pudiendo estar el sustituyente amino sustituido a su vez una o varias veces con alquilo C1-C4; SO2-NH-(alquilo C1-C6) eventualmente sustituido con N(alquilo C1-C6)2; SO2-NH-(2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-ilo); SO2-NH-(cicloalquilo C3-C8) eventualmente sustituido una o varias veces con alquilo C1-C4; SO2-N(alquilo C1-C6)2 o COX.
Description
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
y su empleo como inhibidores de lipasa.
La invención se refiere a
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas, que manifiestan un efecto inhibidor sobre la lipasa
sensible a hormonas, HSL.
Ciertas
5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
con un anillo de fenilo sustituido en orto como sustituyente o con
anillos de cinco o seis eslabones condensados a las mismas, poseen
efectos antihelmínticos (documento DE-A 26 04 110) e
insecticidas (documento DE-A 26 03 877,
EP-B 0 048 040, EP-B 0 067 471).
Ciertas
5-fenoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
con un anillo de fenilo sustituido en orto como sustituyente
manifiestan efectos endoparasiticidas (EP-A 0 419
918).
Era objeto de la invención hallar compuestos que
manifestasen un efecto inhibidor sobre la lipasa sensible a
hormonas, HSL.
Esto se ha conseguido con las
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula general 1,
en la
cual
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{9}, estando ambos grupos eventualmente
sustituidos una o varias veces con fenilo, el cual puede estar
sustituido a su vez una o varias veces con halógeno, con alquilo
C_{1}-C_{4}, con O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), con nitro, con CF_{3};
O-(alquilo C_{1}-C_{4}); S-(alquilo
C_{1}-C_{4}); N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}; y
R^{2} y R^{3} significan, de manera
independiente entre sí, hidrógeno; arilo
C_{6}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; (aril
C_{6}-C_{10})-oximetilo
eventualmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; O-bencilo
eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, con
CF_{3} o con alquilo C_{1}-C_{4}; O-(arilo
C_{6}-C_{10}) u O-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}); O-(alquilo
C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con
flúor, con arilo C_{6}-C_{10}, o con amino,
pudiendo estar el sustituyente amino sustituido a su vez una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4};
SO_{2}-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido con
N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
SO_{2}-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo);
SO_{2}-NH-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4};
SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o COX,
en donde X representa O-(alquilo
C_{1}-C_{6}), NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}), NH-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) o N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, y
N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} puede representar
también pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o
piperazino, que eventualmente pueden estar sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{4}, con bencilo, con arilo
C_{6}-C_{10}, con CO-(alquilo
C_{1}-C_{4}), con CO-(arilo
C_{6}-C_{10}), con CO-O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), con SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{4}) o con SO_{2}-(arilo
C_{6}-C_{10}),
con la salvedad de que R^{2} y R^{3} no
signifiquen simultáneamente hidrógeno, así como sus sales
fisiológicamente tolerables e isómeros ópticos.
Los radicales arilo mencionados pueden estar
eventualmente sustituidos una o varias veces con alquilo
C_{1}-C_{4}, con alcoxi
C_{1}-C_{4}, con halógeno, con trifluorometilo.
Los radicales cicloalquilo mencionados pueden estar eventualmente
sustituidos una o varias veces con alquilo
C_{1}-C_{4}, y los radicales alquilo mencionados
pueden estar eventualmente sustituidos una o varias veces con
hidroxi, con di-(alquil
C_{1}-C_{4})-amino, y con flúor.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo, preferentemente flúor y
cloro.
Se prefieren
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 en la cual uno de los radicales
R^{2} o R^{3} significa hidrógeno.
Son especialmente preferidas
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 en la cual
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{6}, que puede estar eventualmente
sustituido con fenilo.
Son especialmente preferidas, además,
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas, de fórmula 1, en la cual
R^{2} y R^{3} significan, de manera
independiente entre sí, hidrógeno; arilo
C_{6}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; (aril
C_{6}-C_{10})-oximetilo
eventualmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; O-bencilo
eventualmente sustituido una o varias veces con alquilo
C_{1}-C_{4} o con halógeno; O-(arilo
C_{6}-C_{10}) u O-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}); O-(alquilo
C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con
flúor, con arilo C_{6}-C_{10}, o con amino,
pudiendo estar el sustituyente amino sustituido a su vez una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4};
SO_{2}-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido con
N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
SO_{2}-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo);
SO_{2}-NH-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4};
SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o
CO-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}; y
N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} puede representar
también piperidino, morfolino o piperazino, que eventualmente
pueden estar sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{4}.
También son muy especialmente preferidas
3-fenil-5-alcoxi-1,3,
4-oxadiazol-2-onas
sustituidas, de fórmula 1, en la cual
R^{2} significa hidrógeno; arilo
C_{6}-C_{10}; O-(arilo
C_{6}-C_{10}); (aril
C_{6}-C_{10})-oximetilo
eventualmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; O-bencilo;
O-(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido una o
varias veces con flúor o con amino, pudiendo estar el sustituyente
amino sustituido a su vez una o varias veces con alquilo
C_{1}-C_{4}; O-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4}; y
R^{3} significa hidrógeno; arilo
C_{6}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; O-(arilo
C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4} o con
halógeno; u O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8});
O-(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias
veces con flúor; SO_{2}-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido con
N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
SO_{2}-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo);
SO_{2}-NH-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) sustituido una o varias veces con
alquilo C_{1}-C_{4};
SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o
CO-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, y
N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} puede representar
también piperidino, morfolino o piperazino, que eventualmente
pueden estar sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{4}.
Son muy especialmente preferidas
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 en la cual
R^{1} representa metilo, etilo, butilo,
isopropilo o bencilo, y
R^{2} representa hidrógeno, trifluorometoxi,
trifluorobutoxi,
3,3,5,5-tetrametil-ciclohexiloxi,
benciloxi, fenoxi, fenilo,
2-dietilamino-etiloxi o
3-metilfenoxi-metilo, y
R^{3} representa hidrógeno, trifluorometoxi,
3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi,
4-clorofenoxi, ciclohexilo, fenilo,
morfolinsulfonilo,
3,3,5-trimetilciclohexil-aminosulfonilo,
2,2,6,
6-tetrametil-piperidin-4-il-aminosulfonilo,
2-(diisopropil-aminoetil)amino-sulfonilo,
4-metil-piperazin-1-ilsulfonilo,
3,3-dimetilpiperidino-carbonilo, o
3,5-diclorofenoxi.
Son muy especialmente preferidas, además,
3-fenil-5-alcoxi-1,3,
4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 en la cual
R^{1} representa metilo, etilo, butilo,
isopropilo o bencilo, y
R^{2} representa hidrógeno, trifluorometoxi,
3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, benciloxi o fenoxi,
y
R^{3} representa hidrógeno, trifluorometoxi,
3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi,
ciclohexilo, fenilo, morfolinsulfonilo o
3,3,5-trimetilciclohexil-aminosulfonilo.
Los compuestos de fórmula general 1 de
acuerdo con la invención poseen un efecto inhibidor sorprendente
sobre la lipasa sensible a hormonas, HSL, una enzima alostérica
presente en adipocitos, que es inhibida por insulina y que es
responsable de la degradación de grasas en las células adiposas, y
por ello del transporte de componentes grasos hacia la circulación
sanguínea. La inhibición de esta enzima corresponde, por tanto, a un
efecto similar al de la insulina por parte de los compuestos de
acuerdo con la invención, que finalmente conduce a una disminución
de ácidos grasos libres en la sangre y del azúcar sanguíneo. Estros
compuestos pueden ser empleados también en desequilibrios del
metabolismo, tal como ocurre, por ejemplo, en la diabetes mellitus
no dependiente de insulina, en el síndrome diabético, y en la lesión
directa del páncreas.
La preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención de fórmula general 1
puede llevarse a cabo por métodos en sí
conocidos, de diversas maneras. Por ejemplo, la preparación de las
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula general 1 puede llevarse a cabo por
reacción de hidrazinas de fórmula general 2 con ésteres de
cloroformiato de fórmula 3 u otros derivados reactivos de
ésteres de ácidos carboxílicos, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
están definidos como antes, para proporcionar compuestos de fórmula
4, los cuales son acilados con fosgeno, carbonildiimidazol o
difosgeno, y son ciclizados para proporcionar los compuestos de
fórmula 1. Puesto que, por regla general, en estas
reacciones se liberan ácidos, para acelerarlas se recomienda añadir
bases tales como piridina, trietilamina, lejía de sosa o carbonatos
alcalinos. Se pueden llevar a cabo las reacciones dentro de amplios
intervalos de temperatura. Por regla general ha resultado ventajoso
trabajar a una temperatura desde 0ºC hasta el punto de ebullición
del disolvente empleado. Pueden emplearse como disolventes, por
ejemplo, cloruro de metileno, THF, DMF, tolueno, acetato de etilo,
n-heptano, dioxano,
dietiléter.
Las hidrazinas de fórmula 2 se pueden
obtener en el comercio, o bien se pueden preparar según métodos
conocidos, por ejemplo mediante diazotación de las anilinas
correspondientes
y subsiguiente reducción, o bien mediante
sustitución nucleófila de derivados fenílicos 6 sustituidos
de manera correspondiente (X = F, Cl, Br, I, OSO_{2}CF_{3}), con
hidrato de hidracina. Estos derivados fenílicos apropiados pueden
ser halogenobencenos sustituidos con nitro, preferentemente fluoro-
y cloro-nitrobencenos, a partir de los cuales se
pueden preparar los compuestos de acuerdo con la invención en un
punto adecuado dentro de la ruta de síntesis, mediante reducción y
reacción con agentes acilantes o alquilantes tales como, por
ejemplo, cloruros de ácido, anhídridos, isocianatos, ésteres de
cloroformiato, cloruros de ácido sulfónico, o halogenuros de alquilo
y de
arilalquilo.
El efecto de los compuestos de acuerdo con la
invención de fórmula 1 ha sido comprobado en el siguiente
sistema de ensayo enzimático:
Se obtienen células adiposas de rata aisladas,
procedentes de tejido graso del epidídimo de ratas macho no
tratadas (Wistar, 220-250 g), mediante tratamiento
con colagenasa según métodos publicados (por ejemplo S. Nilsson y
otros, Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G.
Fredrikson y otros, J. Biol. Chem. 256, 1981,
6311-6320; H. Tornquist y otros, J. Biol. Chem. 251,
1976, 813-819). Se lavan tres veces las células
adiposas obtenidas de 10 ratas, por flotación con 50 ml cada vez de
tampón de homogenización (Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, sacarosa 0,25 M,
EDTA 1 mM, DTT 1 mM, leupeptina 10 \mug/ml, antipaína 10
\mug/ml, pepstatina 20 \mug/ml), y finalmente se toman en 10 ml
de tampón de homogenización. Se homogenizan las células adiposas en
un homogenizador de teflón en vidrio
(Braun-Melsungen) mediante 10 emboladas a 1500
r.p.m. y 15ºC. Se centrifuga el homogenizado (tubitos Sorvall SM24,
5000 rpm, 10 minutos, 4ºC). Se toma el líquido situado entre la
capa de grasa de la parte superior y el pellet, y se repite la
centrifugación. El líquido intermedio resultante es centrifugado de
nuevo (tubitos Sorvall SM24, 20000 rpm, 45 minutos, 4ºC). Se toma el
mismo líquido y se le añade 1 g de
heparina-Sepharose
(Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavada 5
veces con Tris/HCl 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM). Tras incubar durante
60 minutos a 4ºC (agitando a intervalos de 15 minutos), se
centrifuga la preparación (tubitos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10
minutos, 4ºC). Se lleva a pH 5,2 el sobrenadante mediante la adición
de ácido acético glacial, y se incuba durante 30 minutos a 4ºC. Se
reúne mediante centrifugación (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 minutos,
4ºC) el precipitado, y se suspende en 2,5 ml de Tris/HCl 20 mM, pH
7,0, EDTA 1 mM, NaCl 65 mM, sacarosa al 13%, DTT 1 mM,
leupeptina/antipaína/pepstatina 10 \mug/ml. Se dializa la
suspensión durante una noche, a 4ºC, frente a Tris/HCl 25 mM, pH
7,4, glicerina al 50%, DTT 1 mM, leupeptina/antipaína/pepstatina 10
\mug/ml, y después se aplica sobre una columna de hidroxiapatito
(0,1 g por 1 ml de suspensión, equilibrada con fosfato potásico 10
mM, pH 7,0, glicerina al 30%, DTT 1 mM). Se lava la columna con
cuatro volúmenes de tampón de equilibramiento con un caudal de 20 a
30 ml/h. La HSL es eluida con un volumen de tampón de
equilibramiento que contiene fosfato potásico 0,5 M, y después se
dializa (ver lo indicado más arriba) y se concentra en un factor de
5 a 10 veces mediante ultrafiltración (filtro Amicon Diaflo PM10) a
4ºC. La HSL parcialmente purificada puede ser conservada durante 4 a
6 semanas a -70ºC.
Para preparar el sustrato se mezclan
25-50 \muCi de [^{3}H]trioleoílglicerina
(en tolueno), 6,8 \mumol de trioleoílglicerina sin marcar, y 0,6
mg de fosfolípidos (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1
peso/peso), se secan bajo nitrógeno, y después se toman en 2 ml de
KP_{i} 0,1 M (pH 7,0) mediante tratamiento con ultrasonidos
(Branson 250, micropunta, ajustado al grado 1-2, 2 x
1 minutos con un intervalo de 1 minuto). Después de añadir 1 ml de
KP_{i} y tratar nuevamente con ultrasonidos (4 x 30 segundos, en
hielo, con intervalos de 30 segundos) se añade 1 ml de BSA al 20%
(en KP_{i}) (concentración final de trioleoílglicerina 1,7 mM).
Para la reacción se añaden con pipeta 100 \mul de solución de
sustrato a 100 \mul de solución de HSL (HSL preparada como se ha
indicado arriba, diluida en KP_{i} 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, DTT 1
mM, BSA al 0,02%, pepstatina 20 \mug/ml, leupeptina 10
\mug/ml), y se incuban durante 30 minutos a 37ºC. Después de
añadir 3,25 ml de metanol/cloroformo/heptano (10:9:7) y 1,05 ml de
K_{2}CO_{3} 0,1 M, y ácido bórico 0,1 M (pH 10,5) se mezcla bien
y finalmente se centrifuga (800 x g, 20 minutos). Tras
separar las fases se toma un equivalente de la fase superior (1
ml), y se determina la radiactividad midiendo el centelleo del
líquido.
Usualmente se ensayan las sustancias en cuatro
preparaciones independientes. Se determina la inhibición de la
actividad enzimática de la HSL por parte de una sustancia de prueba
por comparación con una reacción testigo no inhibida. El cálculo del
valor de Cl_{50} se efectúa a través de una curva de inhibición
con al menos 10 concentraciones de la sustancia de prueba. Para el
análisis de los datos se utiliza el paquete informático GRAPHIT, de
Elsevier-BIOSOFT.
En este ensayo los compuestos han mostrado el
siguiente efecto:
| Compuesto del | Cl_{50} (\muM) |
| Ejemplo nº | |
| 8 | 15 |
| 10 | 6 |
| 11 | 10 |
| 12 | 10 |
| 13 | 10 |
| 14 | 50 |
| 15 | 2 |
| 16 | 2 |
| 17 | 2 |
| 18 | <1 |
| 19 | 5 |
| 33 | 4 |
(Continuación)
| Compuesto del | Cl_{50} (\muM) |
| Ejemplo nº | |
| 34 | 3 |
| 35 | 3 |
| 36 | 2 |
| 37 | 3 |
| 38 | <1 |
| 39 | 60 |
Los siguientes ejemplos ilustran con más detalle
los métodos de preparación, sin limitarlos.
A una solución, enfriada con hielo, de 19,5 g de
cloruro de ácido
4-fluoro-bencenosulfónico en 100 ml
de tolueno se añadieron gota a gota 20 g de morfolina, y se calentó
a reflujo la mezcla durante 1 hora. Después de enfriar se concentró
en vacío, se agitó con agua, se filtró con succión el precipitado,
se lavó con agua, y se recristalizó en isopropanol.
Rendimiento: 16,9 g; p.f. (punto de fusión):
140ºC
Se disolvieron 5 g de morfolida de ácido
4-fluoro-bencenosulfónico en 15 ml
de N-metilpirrolidona, se añadieron 2,5 g de hidrato
de hidrazina, y se calentó a 100ºC durante 1 hora. Tras enfriar
hasta la temperatura ambiente se añadieron 75 ml de agua, y se
agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 2 horas se filtró con
succión el precipitado y se recristalizó en isopropanol.
Rendimiento: 3,2 g; p.f.: 164ºC
De manera análoga se preparó el ejemplo
siguiente:
P.f.: 129ºC
A una solución de 7,8 g de
3,3,5,5-tetrametilciclohexanol en 50 ml de
dimetilformamida se añaden 1,3 g de hidruro de sodio, y se agita la
mezcla durante 30 minutos a 40-50ºC. Después se
añade en porciones un total de 7,0 g de
4-fluoro-nitrobenceno, y después se
calienta la mezcla durante 3 horas a 100ºC, y se enfría hasta la
temperatura ambiente. Tras añadir 250 ml de agua de hielo se agita,
y se filtra con succión el sólido formado y se seca en vacío.
Rendimiento: 8,6 g; p.f.: 70ºC
Se hidrogenan 8,3 g de
4-(3,3,5-tetrametilciclohexil-oxi)-nitrobenceno
en 500 ml de metanol, en presencia de 400 mg de dióxido de platino
y presión normal, hasta que finaliza la absorción de hidrógeno.
Tras separar por filtración con succión el catalizador, se
concentra la solución en un evaporador rotatorio, y el residuo, un
aceite parduzco que solidifica paulatinamente, es utilizado sin
purificación adicional para las reacciones posteriores.
Rendimiento: 7,3 g
A una mezcla, enfriada hasta -10ºC y agitada,
compuesta de 3,7 g de
4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil-oxi)-anilina,
7,5 ml de agua y 15,5 ml de HCl concentrado, se añade gota a gota
una solución de 1,13 g de nitrito sódico en 7,5 ml de agua, se
continúa agitando la mezcla a -10ºC durante 45 minutos, y a
continuación se añade gota a gota a una suspensión de 9,3 g de
dicloruro de zinc dihidrato en 7 ml de HCl concentrado. Se filtra
con succión el precipitado, se lava con agua, y bajo nitrógeno se
suspende en 200 ml de agua y se disgrega con 100 ml de lejía de sosa
al 30%, a una temperatura de 10-15ºC. Se filtra con
succión el precipitado nuevamente formado, se lava con agua, se
toma en 200 ml de éter, y se seca con sulfato sódico. Después se
precipita el producto con HCl etéreo, se filtra con succión y se
seca a vacío.
Rendimiento: 2,1 g; p.f.: 171ºC
A una mezcla compuesta por 0,275 g de morfolida
de ácido
4-hidrazino-bencenosulfónico, 5 ml
de cloruro de metileno y 1 ml de piridina se añadieron gota a gota,
con precaución y enfriando con hielo, 114 mg de cloroformiato de
etilo, y después se agitó mientras se calentaba lentamente hasta la
temperatura ambiente. Tras diluir con 10 ml de agua se extrajo el
producto agitando con acetato de etilo, se lavó varias veces con
agua la fase en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, y se
concentró. El producto bruto oleoso así obtenido se empleó en las
reacciones subsiguientes sin más purificación.
Rendimiento: 0,25 g
Se tomó en 5 ml de cloruro de metileno el aceite
del Ejemplo 3, y con agitación y enfriando con hielo se añadió 1 ml
de una solución toluénica de fosgeno al 20%. Se dejó reposar esta
mezcla durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó con
otros 10 ml de cloruro de metileno, y después se lavó 3 veces con
agua. Después de secar sobre sulfato sódico se concentró en vacío
la mezcla y se purificó el producto mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, eluyente: metanol:cloruro de metileno = 2 :
98).
Rendimiento: 130 mg; p.f.: 195ºC
De manera análoga al Ejemplo 4 se prepararon los
siguientes ejemplos:
P.f.: 164ºC
P.f.: 52ºC
P.f.: 63ºC
P.f.: aceite
P.f.: aceite
P.f.: aceite
P.f.: 164ºC
P.f.: 111ºC
P.f.: aceite
P.f.: 85ºC
P.f.: aceite
P.f.: aceite
P.f.: aceite
P.f.: resina
P.f.: resina
P.f.: aceite
P.f.: aceite
P.f.: resina
P.f.: resina
P.f.: aceite
P.f.: resina
P.f.: 68ºC
P.f.: aceite
P.f.: aceite
P.f.: 89ºC
P.f.: 50ºC
P.f.: 58ºC
P.f.: 83ºC
P.f.: resina
P.f.: 68ºC
P.f.: >260ºC (con descomposición)
P.f.: 47ºC
P.f.: 80ºC
P.f.: resina
P.f.: resina
Claims (11)
1.
3-Fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula general 1,
en la
cual
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{9}, estando ambos grupos eventual-
mente sustituidos una o varias veces con fenilo, el cual puede estar
sustituido a su vez una o varias veces con halógeno, con alquilo
C_{1}-C_{4}, con O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), con nitro, con CF_{3};
O-(alquilo C_{1}-C_{4}); S-(alquilo
C_{1}-C_{4}); N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}; y
R^{2} y R^{3} significan, de manera
independiente entre sí, hidrógeno; arilo
C_{6}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; (aril
C_{6}-C_{10})-oximetilo
C_{6}-C_{10} eventualmente sustituido con
alquilo C_{1}-C_{4}; O-bencilo
eventualmente sustituido una o varias veces con halógeno, con
CF_{3} o con alquilo C_{1}-C_{4}; O-(arilo
C_{6}-C_{10}) u O-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}); O-(alquilo
C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con
flúor, con arilo C_{6}-C_{10}, o con amino,
pudiendo estar el sustituyente amino sustituido a su vez una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4};
SO_{2}-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido con
N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
SO_{2}-NH-(2,2,6,
6-tetrametilpiperidin-4-ilo);
SO_{2}-NH-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4};
SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o COX,
en donde X representa O-(alquilo
C_{1}-C_{6}), NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}), NH-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) o N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, y
N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} puede representar
también pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino o
piperazino, que eventualmente pueden estar sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{4}, con bencilo, con arilo
C_{6}-C_{10}, con CO-(alquilo
C_{1}-C_{4}), con CO-(arilo
C_{6}-C_{10}), con CO-O-(alquilo
C_{1}-C_{4}), con SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{4}) o con SO_{2}-(arilo
C_{6}-C_{10}),
con la salvedad de que R^{2} y R^{3} no
signifiquen simultáneamente hidrógeno, así como sus sales
fisiológicamente tolerables e isómeros ópticos.
2.
3-Fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1,
en la cual uno de los radicales R^{2} o R^{3} significa
hidrógeno.
3.
3-Fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 2, en la cual
R^{1} significa alquilo
C_{1}-C_{6}, que puede estar eventualmente
sustituido con fenilo.
4.
3-Fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 3, en la cual
R^{2} y R^{3} significan, de manera
independiente entre sí, hidrógeno; arilo
C_{6}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; (aril
C_{6}-C_{10})-oximetilo
eventualmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; O-bencilo
eventualmente sustituido una o varias veces con alquilo
C_{1}-C_{4} o con halógeno; O-(arilo
C_{6}-C_{10}) u O-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}); O-(alquilo
C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias veces con
flúor, con arilo C_{6}-C_{10}, o con amino,
pudiendo estar el sustituyente amino sustituido a su vez una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4};
SO_{2}-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido con
N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
SO_{2}-NH-(2,2,6,
6-tetrametilpiperidin-4-ilo);
SO_{2}-NH-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4};
SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o
CO-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}; y
N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} puede representar
también piperidino, morfolino o piperazino, que eventualmente
pueden estar sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{4}.
5.
3-Fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 4, en la cual
\newpage
R^{2} significa hidrógeno; arilo
C_{6}-C_{10}; O-(arilo
C_{6}-C_{10}); (aril
C_{6}-C_{10})-oximetilo
eventualmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}; O-bencilo;
O-(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias
veces con flúor o con amino, pudiendo estar el sustituyente amino
sustituido a su vez una o varias veces con alquilo
C_{1}-C_{4}; O-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4}; y
R^{3} significa hidrógeno; arilo
C_{6}-C_{10}; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; O-(arilo
C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido una o
varias veces con alquilo C_{1}-C_{4} o con
halógeno; u O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8});
O-(alquilo C_{1}-C_{6}) sustituido una o varias
veces con flúor; SO_{2}-NH-(alquilo
C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido con
N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
SO_{2}-NH-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo);
SO_{2}-NH-(cicloalquilo
C_{3}-C_{8}) sustituido una o varias veces con
alquilo C_{1}-C_{4};
SO_{2}-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o
CO-N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2}, y
N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} puede representar
también piperidino, morfolino o piperazino, que eventualmente
pueden estar sustituidos con alquilo
C_{1}-C_{4}.
6.
3-Fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 5, en la cual
R^{1} representa metilo, etilo, butilo,
isopropilo o bencilo, y
R^{2} representa hidrógeno, trifluorometoxi,
trifluorobutoxi,
3,3,5,5-tetrametil-ciclohexiloxi,
benciloxi, fenoxi, fenilo,
2-dietilamino-etiloxi o
3-metilfenoxi-metilo, y
R^{3} representa hidrógeno, trifluorometoxi,
3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi,
4-clorofenoxi, ciclohexilo, fenilo,
morfolinsulfonilo,
3,3,5-trimetilciclohexil-aminosulfonilo,
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-aminosulfonilo,
2-(diiso-
propil-aminoetil)amino-sulfonilo, 4-metil-piperazin-1-ilsulfonilo, 3,3-dimetilpiperidino-carbonilo, o 3,5-diclorofenoxi.
propil-aminoetil)amino-sulfonilo, 4-metil-piperazin-1-ilsulfonilo, 3,3-dimetilpiperidino-carbonilo, o 3,5-diclorofenoxi.
7.
3-Fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 6, en la cual
R^{1} representa metilo, etilo, butilo,
isopropilo o bencilo, y
R^{2} representa hidrógeno, trifluorometoxi,
3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, benciloxi o fenoxi,
y
R^{3} representa hidrógeno, trifluorometoxi,
3,3,5,5-tetrametilciclohexiloxi, fenoxi,
ciclohexilo, fenilo, morfolinsulfonilo o
3,3,5-trimetilciclohexil-aminosulfonilo.
8. Procedimiento para preparar las
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 7, caracterizado por
la reacción de hidracinas de fórmula general
2 con ésteres de cloroformiato de fórmula 3 u otros
derivados reactivos de ésteres de ácidos carboxílicos, en donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} están definidos como en las
reivindicaciones 1 a 7, para proporcionar compuestos de fórmula
4, los cuales son acilados con fosgeno, carbonildiimidazol o
difosgeno, y son ciclizados para proporcionar los compuestos de
fórmula
1.
9.
3-Fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas
sustituidas de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 7, con efecto inhibidor de la lipasa sensible a las hormonas
HSL.
10. Medicamento que contiene una
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-ona
sustituida de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones 1
a 7.
11. Empleo de la
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-ona
sustituida de fórmula 1 de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 7 para preparar un agente curativo.
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