ES2206949T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden un farmaco basico, una ciclodextrina, un polimero y un acido. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden un farmaco basico, una ciclodextrina, un polimero y un acido.

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ES2206949T3 ES98930755T ES98930755T ES2206949T3 ES 2206949 T3 ES2206949 T3 ES 2206949T3 ES 98930755 T ES98930755 T ES 98930755T ES 98930755 T ES98930755 T ES 98930755T ES 2206949 T3 ES2206949 T3 ES 2206949T3
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Abstract

La invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que comprende un compuesto de medicamento que no sea soluble en el agua más que moderadamente, una ciclodextrina, un ácido soluble en el agua fisiológicamente aceptable y un polímero orgánico soluble en el agua fisiológicamente aceptable.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden un fármaco básico, una ciclodextrina, un polímero y un ácido.
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que proporcionan liberación y absorción mejoradas de fármaco por administración mejoradas en cavidades del cuerpo que evacuan al exterior (v.g. el tracto intestinal) o por administración local externa, para fármacos básicos solubilizados en medio ácido.
Muchos fármacos, si bien poseen propiedades terapéuticas deseadas, se utilizan ineficientemente debido a sus deficientes solubilidades en agua. Así, por ejemplo, en el caso en que tales compuestos se administran por vía oral, únicamente una pequeña fracción del fármaco es absorbida en la sangre durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal. Como resultado, para conseguir una absorción adecuada de fármaco puede ser necesario administrar dosis elevadas del fármaco, prolongar el periodo de administración del fármaco o realizar administraciones frecuentes del fármaco. De hecho, la deficiente solubilidad y por consiguiente la deficiente biodisponibilidad de un fármaco puede hacer que se utilice un fármaco alternativo, quizás uno con efectos secundarios indeseables o uno que requiera administración invasiva (v.g. por inyección o infusión), en lugar del fármaco deficientemente soluble.
Un enfoque para la solubilidad deficiente consiste en derivatizar la molécula del fármaco a fin de introducir grupos solubilizantes en agua, v.g. grupos iónicos tales como grupos carboxilo o grupos no iónicos tales como grupos polihidroxialquilo, a fin de producir un derivado más soluble. Sin embargo, este enfoque no siempre alcanza éxito, dado que puede no ser posible mantener una eficacia terapéutica adecuadamente alta y una toxicidad u otros efectos secundarios adecuadamente bajos. Así, un ejemplo de un fármaco deficientemente soluble en agua que no ha sido reemplazado por un derivado solubilizado es el agente antifúngico itraconazol.
Se han hecho intentos hasta ahora con objeto de mejorar la absorción de fármacos tales como el itraconazol por aumento de la superficie externa del fármaco expuesta a la saliva o al fluido gástrico, y promover con ello la disolución del fármaco, aplicando el fármaco en forma de capa fina sobre partículas portadoras esencialmente inertes, v.g. gránulos de azúcar. Sin embargo, esto presenta el inconveniente de que el volumen de composición sólida requerido para administrar una cantidad dada del fármaco es muy alto, dado que el vehículo contribuye significativamente al volumen global de administración. Puesto que la administración de cápsulas o tabletas de gran volumen, o de grandes cantidades de cápsulas o tabletas de volumen menor, proporciona dificultades para el paciente, los inconvenientes de este enfoque son obvios.
Otro enfoque adicional ha sido administrar el fármaco en la forma de una solución del fármaco y un agente complejante del fármaco tal como una ciclodextrina. Este enfoque tiene limitaciones en el sentido de que el volumen de dosificación está limitado por el poder solubilizante del agente complejante, no pueden utilizarse fácilmente formas de dosificación sólidas unificadas, y no se produce una liberación gradual del fármaco para su absorción biológica.
El documento EP-A-0.689.844 describe complejos de vinpocetina formados con ciclodextrina y composiciones farmacéuticas que los contienen.
El documento WO 94/12217 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un agente terapéutico, un polímero que contiene grupo carboxi y ciclodextrina en un medio acuoso.
Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado ahora que, por conversión de tales fármacos con una ciclodextrina, un ácido soluble en agua de 35 a 95% en peso y un polímero orgánico soluble en agua, puede producirse una forma de administración que mejora sorprendentemente la absorción biológica del fármaco, en particular una forma que puede mejorar sorprendentemente el perfil de tiempo para el contenido de fármaco en el plasma del paciente (es decir el perfil farmacocinético definido por parámetros tales como AUC, t_{max}, C_{max}, etc.).
Así pues, vista desde un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un fármaco básico sólo moderadamente soluble en agua, una ciclodextrina, un ácido fisiológicamente tolerable soluble en agua, y un polímero orgánico fisiológicamente tolerable soluble en agua, caracterizada porque comprende de 35 a 95% en peso de ácido con relación al peso total de ciclodextrina, fármaco, polímero orgánico y ácido.
Vista desde otro aspecto, la invención proporciona el uso de un fármaco básico sólo moderadamente soluble en agua, una ciclodextrina, un ácido fisiológicamente tolerable soluble en agua de 35 a 95% en peso (con relación al peso total de ciclodextrina, fármaco, polímero orgánico y ácido) y un polímero orgánico fisiológicamente tolerable soluble en agua para la fabricación de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para uso en un método de terapia o diagnosis del cuerpo humano o animal no humano (v.g. mamífero, reptil o ave).
Las composiciones de la invención pueden ser acuosas en caso deseado, pero por lo general serán preferiblemente sustancialmente anhidras, v.g. conteniendo hasta 3% en peso, preferiblemente menos de 1% en peso de agua, y muy preferentemente menos de 0,5% de agua, pero pueden mezclarse con agua inmediatamente antes de su administración o pueden aplicarse en forma de recubrimiento y dispersarse en un medio acuoso, en cuyo caso el recubrimiento se descompone sólo después de la administración. Tales composiciones acuosas se consideran dentro del alcance de la invención.
Dependiendo de la selección de los componentes, las composiciones de la invención pueden ser líquidas, sólidas o semisólidas - v.g. de tipo gel. Preferiblemente, las composiciones no son fluidas a la temperatura ambiente (v.g. 21ºC), al contrario que los materiales particulados fluidos. Así, las composiciones son preferiblemente sólidos o semi-sólidos a la temperatura ambiente o, menos preferiblemente, fluidos de alta viscosidad.
En las composiciones de la invención, el fármaco, el ácido, la ciclodextrina y el polímero orgánico están mezclados íntimamente.
Así, en el caso en que la composición está constituida por partículas, el ácido, el fármaco, la ciclodextrina y el polímero orgánico están mezclados unos con otros en las partículas (v.g. al nivel molecular después de la eliminación del disolvente de una solución de estos componentes). Las mezclas de granulados en las cuales las partículas individuales no contienen la totalidad de los cuatro componente, o tienen núcleos de uno o más componentes recubiertos por otros componentes, no se prefieren. Esta mezcla íntima es importante, dado que los efectos de los componentes son complementarios al nivel microscópico durante la disolución de las composiciones de la invención.
Preferiblemente, todos los componentes están dispersados a fin de formar un sistema que es química y físicamente uniforme u homogéneo en todas sus partes, o consiste en una sola fase tal como se define en termodinámica; una dispersión de este tipo se denominará en lo sucesivo una fase o sistema vítreo termoplástico. Los componentes del sistema vítreo termoplástico están fácilmente biodisponibles para los organismos a los cuales se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la cual dicho sistema vítreo termoplástico puede formar soluciones líquidas cuando se pone en contacto con un líquido del cuerpo tal como el jugo gástrico. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes a partir de un sistema vítreo termoplástico es menor que la requerida para la disolución de los componentes a partir de una fase sólida cristalina o microcristalina.
Como la ciclodextrina que forma parte de las composiciones de la invención, se puede utilizar cualquiera de las ciclodextrinas sustituidas o insustituidas fisiológicamente tolerables y solubles en agua, o derivados fisiológicamente tolerables de las mismas, v.g., \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o derivados de las mismas, en particular derivados en los cuales uno o más de los grupos hidroxi está(n) sustituido(s), v.g. por grupos alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alquilcarbonilo, carboxialcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarbonilalquilo o hidroxi-(mono o polialcoxi)alquilo, en los cuales cada resto alquilo o alquileno contienen preferiblemente hasta seis carbonos.
Las ciclodextrinas sustituidas que se pueden utilizar en la invención incluyen poliéteres, v.g. como los descritos en la Patente U.S. 3.459.731. En general, para producir éstos, las ciclodextrinas insustituidas se hacen reaccionar con un óxido de alquileno, preferiblemente a presión superatmosférica y a una temperatura elevada, en presencia de un catalizador alcalino. Dado que un resto hidroxi de la ciclodextrina puede estar sustituido por un óxido de alquileno que puede reaccionar a su vez con otra molécula de óxido de alquileno, se utiliza la sustitución molar media (MS) como medida del número medio de moldes del agente sustituyente por unidad de glucosa. La MS puede ser mayor que 3 y teóricamente no tiene límite alguno. En los derivados de ciclodextrina para uso en las composiciones de acuerdo con la presente invención, la M.S. está comprendida convenientemente en el intervalo de 0,125 a 10, en particular de 0,3 a 3, o de 0,3 a 1,5. Con preferencia, la M.S. está comprendida entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 0,8, en particular entre aproximadamente 0,35 y aproximadamente 0,5, y de modo muy particular es aproximadamente 0,4. Los valores M.S. determinados por NMR o IR están comprendidos preferiblemente entre 0,3 y 1, en particular entre 0,55 y 0,75.
Ejemplos adicionales de ciclodextrinas sustituidas incluyen éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina está reemplazado por C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}-alquilo, carboxi-C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi-
carbonil-C_{1-6}alquilo o éteres vistos de los mismos. En particular, tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina está reemplazado por C_{1-3}alquilo, hidroxi-C_{2-4}alquilo o carboxi-C_{1-2}alquilo, o más particularmente por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.
En las definiciones que anteceden, el término "C_{1-6}alquilo" tiene por objeto incluir radicales hidrocarbonados saturados lineales y ramificados, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo y análogos.
Tales éteres se pueden preparar por reacción de una ciclodextrina con un agente apropiado de alquilación en O o una mezcla de tales agentes en una concentración seleccionada de tal manera que se obtenga el éter de ciclodextrina deseado. La relación se conduce preferiblemente en un disolvente en presencia de una base. Con tales éteres, el grado de sustitución (DS) es el número medio de funciones hidroxi sustituidas por unidad de glucosa, siendo por tanto DS 3 o menor.
En los derivados de ciclodextrina para uso en las composiciones de acuerdo con la presente invención, el DS está comprendido preferiblemente en el intervalo de 0,125 a 3, en particular 0,3 a 2, más particularmente 0,3 a 1, y el MS está comprendido en el intervalo de 0,125 a 10, en particular a 0,3 a 3 y más particularmente de 0,3 a 1,5.
De particular utilidad en la presente invención son los éteres de \beta-ciclodextrina, v.g. dimetil-\beta-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poli-éteres, v.g. hidroxipropil-\beta-ciclodextrina e hidroxietil-\beta-ciclodextrina. Tales alquil-éteres pueden ser por ejemplo metil-éteres con un grado de sustitución de aproximadamente 0,125 a 3, v.g. aproximadamente 0,3 a 2. Una hidroxipropil-ciclodextrina de este tipo puede formarse por ejemplo a partir de la reacción entre \beta-ciclodextrina y óxido de propileno, y puede tener un valor MS de aproximadamente 0,125 a 10, v.g. aproximadamente 0,3 a 3.
Ciclodextrinas especialmente adecuadas son \beta-CD, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD.
Además de ciclodextrinas simples, pueden utilizarse también ciclodextrinas ramificadas y polímeros de ciclodextrina.
Otras ciclodextrinas se describen, por ejemplo, en Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28: 1552-1558 (1980), Yakugyo Jiho No. 6452 (28 de marzo de 1983), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19: 344-362 (1980), y en los documentos US-3.459.731, EP-A-0.149.197, EP-A-0.197.571, US-4.535.152, WO-90/12035 y GB-2.189.245. Otras referencias que describen ciclodextrinas para uso en las composiciones de acuerdo con la presente invención, y que proporcionan una guía para la preparación, purificación y análisis de ciclodextrinas incluyen las siguientes: "Cyclodextrin Technology" por József Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988), en el capítulo Cyclodextrins in Pharmaceuticals; "Cyclodextrin Chemistry" por M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlín (1978); "Advances in Carbohydrate Chemistry", vol. 12, Ed. por M.L. Wolfrom, Academic Press, Nueva York, en el capítulo The Schardinger Dextrins, por Dexter French en p. 189-260: "Cyclodextrins and their Inclusion Complexes" por J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Hungría (1982); I. Tabushi en Acc. Chem. Research, 1982, 15, p. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A.P. Croft y R.A. Bartsch en Tetrahedron, 39, p. 1417-1474 (1983); Irie et al, Pharmaceutical Research, 5, p. 713-716, (1988); Pitha et al. Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); DE 3.118.218; DE-3.317.064; EP-A-94.157; US-A-4-659.696; y US-4-383.992.
Ejemplos más recientes de ciclodextrinas sustituidas incluyen sulfobutilciclodextrinas (US-5.134.127-A). Su uso se contempla también en la presente invención.
La ciclodextrina utilizada es preferiblemente una \beta-ciclodextrina, en particular hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. El derivado de ciclodextrina más preferido para uso en las composiciones de la presente invención es hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, que tiene una M.S. comprendida en el intervalo de 0,35 a 0,50 y que contiene menos de 1,5% de \beta-ciclodextrina sin sustituir. Los valores M.S. determinados por NMR o IR están comprendidos preferiblemente entre 0,55 y 0,75.
Sin embargo, la elección de la ciclodextrina puede estar regida por la capacidad del fármaco seleccionado para complejarse con una ciclodextrina particular - por lo cual pueden preferirse las ciclodextrinas con mayor afinidad para el fármaco particular.
En las composiciones de la invención, la ciclodextrina está presente preferiblemente en una proporción de 5 a 70% en peso, más preferiblemente 8 a 55%, muy preferiblemente 10 a 45% en peso (con relación al peso total de ciclodextrina, ácido, polímero orgánico y fármaco). La cantidad de ciclodextrina utilizada dependerá, sin embargo, generalmente de la cantidad de fármaco y la relación molar de ciclodextrina a fármaco estará comprendida preferiblemente en el intervalo de 100:1 a 1:5, especialmente 50:1 a 1:2, más especialmente 10:1 a 1:1.
El ácido utilizado en las composiciones de la invención puede ser cualquiera de los ácidos solubles en agua fisiológicamente tolerables, en particular cualquiera de los ácidos inorgánicos o, más preferiblemente, orgánicos utilizados convencionalmente en la preparación de sales ácidas de fármacos, v.g. los ácidos cítrico, fumárico, tartárico, maleico, málico, succínico, oxálico, malónico, benzoico, mandélico y ascórbico.
Se prefieren el ácido tartárico y más especialmente el ácido cítrico, dado que las sales que forman los mismos con los fármacos tienen usualmente una tendencia reducida a precipitar de sus soluciones acuosas. No obstante, por lo general puede utilizarse cualquier ácido que no sea tan fuerte que cause degradación de la ciclodextrina y sea sin embargo capaz de generar por adición de agua un entorno de pH bajo, preferiblemente inferior a pH 4 y de modo ideal aproximadamente pH 2. El ácido puede encontrarse en forma líquida (v.g. solución) o forma sólida; sin embargo, se preferirán generalmente los ácidos que son sólidos en las condiciones del ambiente en sus formas anhidras o hidratadas.
En las composiciones de la invención, el ácido está presente en una proporción de 35 a 95% en peso, preferiblemente 35 a 60% en peso (con relación al peso total de ciclodextrina, fármaco, polímero orgánico y ácido). La cantidad de ácido utilizada dependerá del ácido y el fármaco seleccionados, pero por lo general un aumento en la proporción relativa de ácido dará como resultado una aceleración de la disolución del fármaco en contacto con agua. La cantidad de ácido utilizada será normalmente al menos la cantidad necesaria para formar una sal 1:1 con el fármaco.
En general, el ácido formará una proporción significativa de formas de dosificación que se disuelven rápidamente en los fluidos corporales. Típicamente, aquéllas comprenderán de 50 a 95% en peso de ácido, preferiblemente 50 a 90% en peso, más preferiblemente 55 a 60% en peso. Así, considerada desde un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un fármaco orgánico, un ácido fisiológicamente tolerable soluble en agua, una ciclodextrina fisiológicamente tolerable soluble en agua y un polímero orgánico fisiológicamente tolerable soluble en agua, caracterizada porque las relaciones en peso de fármaco a ácido y de fármaco a ciclodextrina no son mayores que 2:1, preferiblemente no mayores que 1,5:1, de modo especialmente preferible no mayores que 1:1, y de modo particularmente preferible no mayores que 0,9:1, especialmente no mayores que 0,5:1.
El polímero orgánico utilizado en las composiciones de la invención puede ser cualquiera de los polímeros orgánicos sintéticos, semi-sintéticos o no sintéticos fisiológicamente tolerables y solubles en agua.
Así, por ejemplo, el polímero puede ser un polímero natural tal como un polisacárido o polipéptido o un derivado de los mismos, o un polímero sintético tal como poli(óxido de alquileno) (v.g. PEG), poliacrilato, polivinilpirrolidona, etc. Por supuesto, pueden utilizarse polímeros mixtos, v.g. polímeros de bloques y glicopéptidos.
Se cree que el efecto del polímero orgánico es debido a un aumento de viscosidad que sirve para estabilizar las soluciones sobresaturadas del fármaco durante la disolución de la composición de la invención. Así, el polímero tiene convenientemente un peso molecular comprendido en el intervalo de 500D a 2 MD, y convenientemente tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se encuentra en solución acuosa al 2% a 20ºC. Por ejemplo, el polímero soluble en agua puede seleccionarse del grupo que comprende:
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alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
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hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
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hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
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carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa,
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sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas tales como sodio-carboximetilcelulosa,
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carboxialquilalquilcelulosas tales como carboximetiletilcelulosa,
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ésteres de carboxialquilcelulosa,
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almidones,
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pectinas tales como sodio-carboximetilamilopectina,
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derivados de quitina tales como quitosano,
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heparina y heparinoides,
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polisacáridos tales como ácido algínico, sus sales de metal alcalino y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
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poli(ácidos acrílicos) y sus sales,
-
poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato,
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poli(alcohol vinílico),
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polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo,
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poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, v.g. poloxámeros y poloxaminas.
Los polímeros no enumerados que son farmacéuticamente aceptables y tienen propiedades fisicoquímicas apropiadas como se definen anteriormente en esta memoria son igualmente adecuados para preparar composiciones de acuerdo con la presente invención.
De modo particularmente preferible, el polímero orgánico es un éter de celulosa, v.g. metil-celulosa, hidroxietilmetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa HPMC), por ejemplo un Methocel® (disponible de Colorcon, Inglaterra) tal como Methocel A, Methocel E, Methocel F, Methocel K, Methocel J o Methocel HB, o una Metolose® tal como Metolose SM, Metolose SH o Metolose SE. De modo especialmente preferible, el polímero orgánico es una hidroxipropilmetilcelulosa, v.g. desde Methocel E de 5 cps hasta Methocel K 15M de 15000 cps.
Incluso cantidades muy pequeñas de polímero orgánico sirven para alcanzar un efecto beneficioso en las composiciones de la invención. Así, en las composiciones de la invención el polímero orgánico está presente convenientemente a 0,05 a 35% en peso, preferiblemente 0,1 a 20%, más preferiblemente 0,5 a 15%, y muy preferiblemente 2 a 11% en peso (con relación al peso total de fármaco, ácido, ciclodextrina y polímero orgánico). El contenido y el grado de viscosidad del polímero orgánico afectan ambos al perfil de disolución del fármaco en las composiciones de la invención, tendiendo el contenido de polímero orgánico incrementado y/o el grado de viscosidad incrementado (v.g. 15000 mPa.s en lugar de 5 mPa.s (refiriéndose los valores de mPa.s a una solución acuosa al 2% a 20ºC)) a la vez a ralentizar la disolución del fármaco). De acuerdo con ello, la selección de la identidad y cantidad del polímero orgánico dependerán generalmente del perfil de disolución que se desee. Por ejemplo, una composición que proporcione liberación sostenida del fármaco, comprenderá un polímero soluble en agua que tiene una viscosidad aparente mayor que 1.000 mPa.s cuando se disuelve en una polución acuosa al 2% a 20ºC.
El fármaco utilizado en las composiciones de la invención puede ser cualquier material básico orgánico o inorgánico que es sólo moderadamente soluble, v.g. que es moderadamente soluble, ligeramente soluble, muy ligeramente soluble, o prácticamente insoluble en agua pura a 21ºC (es decir, que requiera de 30, de 100, de 1000 o de 10000 partes de agua para poner en solución 1 parte en peso de fármaco).
Ejemplos de tales compuestos deficientemente solubles en agua que pueden utilizarse en las composiciones de la invención incluyen nifedipina, itraconazol (descrito en el documento EP-A-6711), saperconazol (véase el documento US-A-4.916.134), (-)-[2S-[2\alpha,4\alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Compuesto 40 en el documento WO96/13499, cisaprida (descrito en el documento EP-A-76530), (B)-N-[4-[2-etil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butil]fenil]-2-benzotiazolamina (descrita en el documento WO-97/49704); 6,11-dihidro-11-[1-[2-[4-(2-quinolinilmetoxi)fenil]etil]-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[2,1-b[3]benzazepina-3-carboxilato de metilo (descrito en el documento WO97/34897);
4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (descrito en el documento EP-
0.834.507);
(B-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinilfenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona;
(2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona;
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido-[1,2-a]pirimidin-4-ona;
N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazol-amina;
(B1)-N-[4-[2-(dimetilamino)-1-(1H-imidazol-1-il)propil]-fenil]-2-benzo-tiazolamina (descrito en WO-97/49704);
(B)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona;
(B)-N-[4-[2-etil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butil]fenil]-2-benzotiazolamina; monohidrocloruro de 3-[6-(dimetilami-
no)-4-metil-3-pirid-inil]-2,5-dimetil-N,N,dipropilpirazol-[2,3-a]pirimidin-7-amina;
(S)-[1-[2-[3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi]-4-metoxi-fenil]propil]-1H-imidazol-2-il]cianamida; y
(S)-hidroxibutanodioato (1:1) de (+)-(B-trans)-4-[1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-N-(2,6-dimetilfenil)-1-piperazinacetamida.
Ingredientes activos básicos adecuados adicionales son aquéllos que ejercen un efecto fisiológico local, así como aquéllos que ejercen un efecto sistémico, sea después de penetrar en la mucosa o -en el caso de la administración oral- después del transporte al tracto gastrointestinal con la saliva. Las formas de dosificación preparadas a partir de las composiciones de acuerdo con la presente invención son particularmente adecuadas para ingredientes activos que ejercen su actividad durante un periodo de tiempo prolongado, es decir, fármacos que tienen una semi-vida de al menos varias horas. Ejemplos de los mismos incluyen los de los agentes activos siguientes que tienen carácter básico:
fármacos analgésicos y anti-inflamatorios (celecoxib MK966, L-745.337, MSAIDs, fentanil, indometazina, quetoprofeno, nabumetona, oxifenbutazona, paracetamol, fenilbutazona, piroxicam, tramadol); fármacos anti-arrítmicos (gallopamil, procainamida, quinidina, verapamil); agentes antibacterianos y antiprotozoos (amoxicilina, ampicilina, benzatina, penicilina, bencilpenicilina, cefaclor, cefadroxil, cefprozil, cefuroxima-axetil, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina, ciprofloxacina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, doxiciclina, eritromicina, flucloxacilina, halofantrina, isoniazida, kanamicina, lincomicina, mefloquina, minociclina, nafcilina, neomicina, norfloxazina, ofroxazina, oxacilina, fenoximetil-penicilina, pirimetamina-sulfadoxima, quinina, estreptomicina); anti-coagulantes (warfarina); antidepresivos (amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, fluoxetina, fluoxamina, gepirona, imipramina, carbonato de litio, mianserina, milnacipram, nortriptilina, paroxetina, sertralina; 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona]; fármacos anti-diabéticos (glibenclamida, metformina); fármacos antiepilépticos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, fenobarbitona, fenitoína, pirimidona, topiramato, valpromida); agentes antifúngicos (anfotericina, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucitosina, gliseofulvina, itraconazol, quetoconazol, nitrato de miconazol, nistatina, terbinafina, voriconazol); antigota (benzobromarona, probenecid); antihistaminas (astemizol, cinarizina, ciproheptadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina, flunarizina, levocabastina, loratadina, norastemizol, oxatomida, prometazina, terfenadina); fármacos anti-hipertensivos (captopril, clonidina, ciclizina, diazóxido, dihidralazina, enalapril, fosinopril, guanetidina, quetanserina, lisinopril, minoxidil, prazosil, ramipril, rescinamina, reserpina, terazosina); agentes anti-muscarínicos (sulfato de atropina, hioscina); antivíricos (aciclovir, AZT, ddC, ddI, ganciclovir, lovirida, tivirapina, 3TC, delavirdina, indiravir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); agentes antineoplásticos y antimetabolitos (adriamicina, cladrihina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, etoposido, mitomicina, mitoxantrona, paclitaxel, taxol, taxotere, trimetrexato, vincristina, vinblastina); fármacos anti-migraña (alniditán, naratriptán, sumatriptán); fármacos anti-parkinsonianos (mesilato de bromocriptina, carbidopa, levodopa, selegilina); agentes antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos y sedantes (alprazolam, buspirona, clordiazepóxido, clorpromazina, clorprotixeno, clozaprina, diazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, haloperidol, 9-hidroxirrisperidonc, lorazepam, mazapertina, melperona, metacualona, olanzapina, oxazepam, pimozida, pipamperona, pirazetam, promazina, risperidona, selfotel, seroquel, sertindol, sulfuro, temazepam, tioridazina, tiotixeno, triazolam, trifluoperazina, trifluperidol, triflupromazina, ziprasidona, zolpidem); agentes anti-accidente cerebrovascular (lubeluzol, óxido de lubeluzol, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemida); antitusígenos (dextrometorfano, levodropropizina, noscapina); agentes bloqueantes de los beta-adrenoceptores (atenolol, bupranolol, carvedilol, labetalol, metipranolol, metoprolol, nebivolol, oxprenolol, propanolol); agentes inotrópicos cardiacos (amrinona, digitoxina, digoxina, milrinona); corticosteroides (beclometasona dipropionato, betametasona, budesonida, cortisona, dexametasona, fludrocortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, parametasona, prednisolona, prednisona, triamcinolona); desinfectantes (clorhexidina); diuréticos (acetazolamida, amilorida, benztiazida, clorotiazida, clortalidona, diclorfenamida, ácido etacrínico, etoxzolamida, frusemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, isosorbida, politiazida, espironolactona, triamtereno, triclorometiazida); enzimas; alcaloides del cornezuelo (codergocrina, ergotamina, nicergolina); aceites esenciales (anetol, aceite de anís, alcaravea, cardamomo, aceite de casia, cineol, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de cilantro, aceite de menta desmentolado, aceite de eneldo, aceite de eucalipto, eugenol, jengibre, esencia de limón, aceite de mostaza, aceite de neroli, aceite de nuez moscada, aceite esencial de naranja, menta piperita, salvia, hierbabuena, terpineol, tomillo); agentes gastrointestinales (bromoprida, cimetidina, cisaprida, eleboprida, difenoxilato, domperidona, famotidina, lansoprazol, loperamida, óxido de loperamida, mesalazina, metoclopramida, mosaprida, nizatidina, norcisaprida, olsalazina, omeprazol, pantoprazol, perprazol, pirenzepina, prucaloprida, ranitidina, rabeprazol, ridogrel, sulfasalazina); hemostáticos (ácido aminocaproico); inmunosupresores (ciclosporina A, tacrolimus); agentes reguladores de los lípidos (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, probucol, simvastatina); anestésicos locales (benzocaína, lignocaína); analgésicos opioides (buprenorfina, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dihidrocodeína, hidrocodona, oxicodona, morfina, papaverina, pentazoeína, petidina); parasimpatomiméticos (eptastigmina, galantamina, metrifonato, neostigmina, fisostigmina, tacrina, donepezil, rivastigmina, milamelina, sabcomelina, talsacridina, xanomclina, memantina, lazabemida); hormonas sexuales (andrógenos: metil-testosterona, oximetolona, stanozolol, estrógenos: estrógenos conjugados, etinilestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona; progestógenos; acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, norestigmato de 17-desacetilo, desogestel, dienogest, didrogesterona, diacetato de etindiol, gestodeno, 3-ceto-desogestel, levonorgestel, linestrenol, acetato de medroxi-progesterona, megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretistenona, noretinadrel, norgestimal, norgestrel, norgestrienona, progesterona, acetato de quingestanol); agentes estimulantes (sildenafil); simpatomiméticos (efedrina, clembuterol, fenoterol, norfenefrina, pseudoefedrina); vasodilatadores (amlodipina, nitrito de amilo, buflomedil, bufenina, carbocromeno, diltiazem, dipiridamol, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, lidoflazina, molsidomina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, oxpentifilina, tetranitrato de pentaeritritol).
Otros ejemplos incluyen los de los siguientes agentes activos que tienen carácter básico:
Ácido alfa-lipoico lactosa metilxantina
8-metoxipsoraleno sales de litio Fitomenadiona
Alopurinol sales de magnesio Propiltiouracilo
Alfa-tocoferol Menadiona
Sales de hierro metiltiouracilo
Los fármacos básicos adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen fármacos de todos los tipos administrados convencionalmente por vía local externa (v.g. en un parche de gel) o a un conducto corporal de evacuación al exterior v.g. por vías oral, nasal, auditiva, rectal o vaginal. Tales fármacos incluyen en particular antifúngicos, bloqueantes de los canales de calcio, antibacterianos, antihipertensivos, antivíricos, analgésicos, inhibidores de la síntesis de la apolipoproteína B, y fármacos que modifican el tránsito del contenido del tracto gastrointestinal (v.g. agentes antidiarrea o promotores de la motilidad). De hecho, la invención es particularmente aplicable a imidazol, tri-azol, imidazo-benzazepinas, nitrofenol-piridina, N,N-bisfenil-piperazina, y derivados de N-fenoxialquil-piperidina deficientemente solubles en agua, v.g. los compuestos mencionados anteriormente y compuestos como los descritos en los documentos EP-A-6711, WO96/13499 y EP-A-76530.
Las composiciones de la invención pueden contener convenientemente el fármaco en una proporción de 0,001 a 50% en peso, preferiblemente 0,1 a 35%, más preferiblemente 0,5 a 30%, especialmente 8 a 25% y muy especialmente 10 a 15% en peso (con relación al peso total de ácido, ciclodextrina, polímero orgánico y fármaco). La cantidad de fármaco dependerá por supuesto del perfil de disolución deseado, la solubilidad intrínseca del fármaco y la dosificación de fármaco requerida en los casos en que el fármaco debe suministrarse en unidades de dosificación (v.g. cápsulas, tabletas recubiertas, etc).
Así pues, la presente invención proporciona también formas de dosificación farmacéutica que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como se describe anteriormente en esta memoria.
Por ejemplo, si el fármaco ha de suministrarse en una cápsula estándar (v.g. con una capacidad de 900 mg para un sistema vítreo termoplástico como se describe en los ejemplos de esta memoria, y la dosis de fármaco deseada es 100 mg/cápsula) entonces las cantidades y naturalezas de los otros componentes de la composición pueden seleccionarse para dar el perfil de disolución deseado del fármaco - en general sólo una pequeña cantidad de polímero orgánico, v.g. 20 a 50 mg, puede ser necesaria, y el resto puede estar constituido por ácido y ciclodextrina, ajustándose la relación de ácido a ciclodextrina de acuerdo con el perfil de disolución requerido, v.g. con 200 a 400 mg de ciclodextrina y 450 a 650 mg de ácido.
Además del fármaco, el polímero orgánico, el ácido y la ciclodextrina, las composiciones de la invención pueden contener otros excipientes farmacéuticos convencionales, v.g. agentes saborizantes, agentes colorantes, antioxidantes, agentes de aumento de volumen, grasas, ceras, agentes de recubrimiento, dispersantes, fluidos de suspensión (v.g. en los casos en que la composición está recubierta con un recubrimiento resistente al jugo gástrico y dispersada en forma de partículas en un fluido de suspensión tal como agua o jarabe), etc. Preferiblemente, tales componentes, cuando se encuentran en mezcla íntima con el fármaco, constituirán solamente una proporción menor de la composición, v.g. 0,01 a 10% en peso (con relación al peso total de ácido, polímero orgánico, ciclodextrina y fármaco). Sin embargo, en los casos en que la composición de la invención está encapsulada o dispuesta en un vehículo (v.g. un fluido o una matriz sólida o semi-sólida), los componentes adicionales que no se encuentran en mezcla íntima con el fármaco (v.g. materiales de recubrimiento o encapsulación, medios de dispersión, etc.) pueden constituir por supuesto una proporción secundaria o principal, v.g. 5 a 95% en peso, de la composición total.
Las composiciones de la invención se pueden preparar produciendo una mezcla íntima del fármaco, ciclodextrina, ácido y polímero orgánico. Esto puede efectuarse del modo más simple disolviendo estos componentes en un disolvente líquido de los mismos y eliminando subsiguientemente el disolvente. Así, considerada desde un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, comprendiendo dicho proceso: disolver un fármaco, una ciclodextrina soluble en agua, un ácido fisiológicamente tolerable soluble en agua y un polímero orgánico fisiológicamente tolerable soluble en agua en un disolvente; eliminar el disolvente de la disolución resultante; conformar opcionalmente el producto resultante en las formas deseadas; y recubrir opcionalmente el producto resultante con un material de recubrimiento fisiológicamente tolerable.
El disolvente utilizado en el proceso de la invención es preferiblemente un material fisiológicamente tolerable, convenientemente un disolvente orgánico tal como un alcanol C_{1-6} (v.g. etanol), acetona, DMF, un éter lineal o cíclico (v.g. dietil-éter, dimetil-éter, o THF), ciclohexano, DMSO, etc. o una mezcla de disolventes que puede comprender también agua. Para un ácido con un punto de fusión elevado, pueden utilizarse disolventes o mezclas de disolventes que tienen puntos de ebullición elevados; generalmente, sin embargo, el punto de ebullición del disolvente o sistema de disolventes no será mayor que aproximadamente 100ºC. Tales disolventes se pueden utilizar eficientemente en la producción de las composiciones de la invención, y el nivel de disolvente residual será mínimo. El disolvente puede eliminarse convenientemente por evaporación, v.g. a presión reducida, y dado que esto puede dejar cierta cantidad de residuo de disolvente, (v.g. hasta 3% en peso) es particularmente deseable utilizar un disolvente tal como etanol (o una mezcla etanol-agua) que es un excipiente farmacéutico permitido.
Si el fármaco es insoluble o deficientemente soluble en el disolvente de elección, el proceso de la invención puede implicar dispersión de micropartículas (v.g. nanopartículas que tengan un tamaño de partícula de 1 a 100 nm) del fármaco en el disolvente en lugar de disolución plena del fármaco. Si se hace esto, es deseable que las partículas de fármaco sean lo más pequeñas posible. Pueden prepararse nanopartículas de compuestos insolubles, por ejemplo, por diversas técnicas de precipitación o por molienda con bolitas inorgánicas fisiológicamente tolerables, v.g. de óxido de circonio (documento EP-0.499.299).
La eliminación del disolvente puede ser esencialmente completa o puede ser incompleta; en el primer caso para producir un sólido o sólido o semi-sólido de tipo gel, y en el último caso para producir un fluido viscoso que puede envasarse por ejemplo en cápsulas.
En general, se preferirá una eliminación esencialmente completa del disolvente, dado que el producto resultante puede conformarse entonces fácilmente. La conformación puede efectuarse por secado de la solución mediante pulverización (para proporcionar el producto en forma particulada), por evaporación del disolvente de la solución dispuesta en moldes, por moldeo (v.g. moldeo de inyección), por extrusión y análogos. En general, el producto puede conformarse en caliente y dejar que se solidifique por enfriamiento. Análogamente, el producto conformado puede producirse en forma de película u hoja por evaporación o por vertido de una masa calentada sobre una placa y evaporación de disolvente.
En una realización preferida, el producto se conforma por llenado en (v.g. por vertido o por extrusión) vainas de cápsulas, v.g. de gelatina.
El producto puede ser higroscópico, y por consiguiente puede ser "pegajoso" si se toca con la mano debido a su absorción de humedad de la piel. De acuerdo con ello, es particularmente preferido que el producto esté provisto de un recubrimiento protector para prevenir la absorción de humedad durante la manipulación. Tales recubrimientos pueden tomar, por ejemplo, la forma de cubiertas de cápsula (como se describe anteriormente), recubrimientos de tabletas, recubrimientos protectores de película o banda, y envolturas separables a prueba de humedad. Los recubrimientos de tabletas pueden aplicarse de manera convencional, y pueden ser tales que se disuelvan en la boca o en el estómago (v.g. recubrimientos de azúcar o azúcar/cera de abejas), o alternativamente pueden ser polímeros resistentes al jugo gástrico (tales como los recubrimientos resistentes al jugo gástrico Eudragit®, producidos por Röhm GmbH) en los casos en que se desee que la absorción del fármaco tenga lugar en los intestinos. Películas o bandas protectoras se pueden utilizar por ejemplo en los casos en que el producto debe aplicarse localmente, v.g. para absorción a través de la piel o de una uña de un dedo del pie o de la mano. En este supuesto, se dispondrá generalmente una compresa de la composición entre una capa adhesiva protectora superior y una capa inferior eliminable. Un ejemplo de una forma de aplicación local externa para aplicación a las uñas y el tejido contiguo, v.g. para el tratamiento de una infección fúngica, se muestra en el documento US-A-5.181.914.
En los casos en que el producto se elabora en forma particulada, v.g. mediante secado por pulverización, las partículas pueden cargarse en dispositivos de administración herméticos (v.g. dispositivos de pulverización o dispositivos de dosificación de polvo tales como inhaladores) para administración oral, nasal o local externa del compuesto particulado. Alternativamente, los compuestos particulados pueden cargarse en cápsulas o mezclarse con agentes de aumento de volumen tales como lactosa, almidón, celulosa microcristalina y mezcla de los mismos, y comprimirse para formar tabletas. En cualquier caso, las partículas pueden proveerse adicionalmente de uno o más recubrimientos, v.g. para proporcionar formas de administración de liberación retardada o prolongada.
Generalmente, sin embargo, se preferirá conformar el producto en dosis individuales y proveer éstas de un recubrimiento protector, v.g. para producir una cápsula, tableta recubierta o unidad de dosificación simple de compresa recubierta con película.
Si bien no se desea quedar ligados por la teoría, se cree que el perfil de disolución ventajoso del fármaco para las composiciones de la invención se consigue como resultado de una combinación de los efectos de los componentes de la composición por disposición al agua o fluidos corporales acuosos. El agua y el ácido proporcionan un microentorno altamente ácido en el cual se incrementa la solubilidad del fármaco básico. Este microentorno ácido contiene la ciclodextrina que es capaz de complejar el fármaco solubilizado causando la producción de una solución sobresaturada del fármaco, y esta solución sobresaturada se estabiliza por los efectos aumentadores de la viscosidad del polímero orgánico que impide la precipitación del fármaco a medida que aumenta el pH dado que el microentorno se vuelve más diluido a medida que entra más agua en el mismo.
Como se ha mencionado anteriormente, las composiciones de acuerdo con la invención se pueden producir con perfiles de disolución del fármaco particularmente favorables. Así, la disolución puede ser suficientemente rápida para asegurar una disponibilidad sustancialmente completa del fármaco para absorción biológica (v.g. desde la boca, la nariz, el estómago o la vagina) pero suficientemente lenta para proporcionar un perfil de absorción más prolongado en plasma (véase, por ejemplo, la Figura 1 de los dibujos adjuntos) v.g. por evitación de la reprecipitación del fármaco antes que la composición alcance el estómago.
Un perfil de disolución de este tipo es por consiguiente ventajoso por sí mismo y, considerada desde un aspecto adicional, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender al menos un excipiente fisiológicamente tolerable soluble en agua, de tal manera que al cabo de 5, 15 y 45 minutos después de la adición de una cantidad de dicha composición que contenga 100 mg de un fármaco básico a 600 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC, desde 7 a 25 (preferentemente 10 a 20, especialmente 12 a 18) %, 45 a 70 (preferiblemente 50 a 65, especialmente 54 a 63) % y al menos 96 (preferiblemente al menos 97, especialmente al menos 98) % respectivamente de dicho fármaco se encuentra en solución en dicho ácido clorhídrico. Estas cifras se refieren a estudios de disolución in vitro conducidos de acuerdo con la monografía USP 23, Disolución, pp. 1791-1793.
Por ejemplo, en la determinación de los perfiles de disolución arriba expuestos, la composición se dispone sin recubrimiento alguno o con un recubrimiento rápidamente soluble (v.g. una envoltura de cápsula de gelatina) en HCl 0,1 N (u otro medio apropiado) y la mezcla se agita utilizando el método USP con una paleta, aparato 2, a una velocidad de 50 ó 100 rpm.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden encontrarse en cualquier forma conveniente para administración local externa o administración en una cavidad del cuerpo que evacue al exterior (v.g. nariz, pulmones, boca, oído, estómago, recto o vagina). Formas de administración típica incluyen parches, tabletas, tabletas bucales, pastillas, tapones de vaso, tapones nasales, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, chicle, geles, polvos, gránulos, jarabes y dispersiones, aunque se prefieren los parches y polvos y más especialmente las cápsulas y tabletas recubiertas. La dosificación del fármaco dependerá del fármaco así como de la especie y el tamaño del individuo a tratar. Típicamente, las dosificaciones serán 0,5 a 1,2, preferiblemente 0,8 a 1,05 veces las dosificaciones convencionales para el fármaco seleccionado administrado por la misma ruta.
Adicionalmente, esta invención comprende una composición farmacéutica o una forma de dosificación farmacéutica como se describe anteriormente en esta memoria para uso en un método de terapia o diagnosis del cuerpo animal humano o no humano.
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Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para uso en la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que se encuentra en necesidad de tratamiento, caracterizada porque dicha forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
O bien, dicho de otro modo, la presente invención concierne también al uso de una composición farmacéutica como se describe anteriormente en esta memoria para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que se encuentra en necesidad de tratamiento, caracterizada porque dicha forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
Esta invención se refiere también a un envase farmacéutico adecuado para venta comercial que comprende un recipiente, una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, y asociada a dicho envase, información escrita que no se limita a si la forma de dosificación puede administrarse con o sin alimento.
La invención se describirá ulteriormente con referencia a los ejemplos no limitantes siguientes y los dibujos adjuntos, en los cuales:
Las figuras 1 y 2 son gráficos que muestran las concentraciones en plasma del fármaco (-)-[2S-[2\alpha,4\alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona administrado en una composición de acuerdo con la invención y en una forma de administración convencional (partículas de azúcar recubiertas con el fármaco y cargadas en una cápsula de gelatina) [véase Ejemplo 6 para detalles adicionales]; y
la figura 3 es un perfil de disolución para las tres composiciones de itraconazol del Ejemplo 2.
Ejemplo 1 Preparación de una composición de sistema vítreo termoplástico
Se mezclan los ingredientes siguientes en un matraz de vidrio de 250 ml:
Fármaco (v.g. itraconazol) 20 g
Ácido cítrico monohidratado 100 g
Se añade etanol anhidro (100 ml). Se pone el matraz de vidrio en un baño de vapor (baño de María) y se agita a 70ºC hasta que el fármaco y el ácido se disuelven por completo (aproximadamente 10 minutos). Después de ello se añaden los siguientes ingredientes:
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 50 g
Hidroxipropilmetilcelulosa (2910,5 mPa.s) 10 g
El matraz se introduce en el baño de vapor y se agita a 70ºC hasta que se completa la disolución (aproximadamente 70 minutos). Se vierte luego a solución sobre placas limpias de acero inoxidable que se disponen luego en una estufa de secado durante 2 horas a 80ºC a vacío y subsiguientemente a 40ºC a vacío durante una noche. Las placas se calientan luego a 80ºC y el residuo de gel se desprende por rascado y se introduce en cápsulas de gelatina de 900 mg de capacidad (tamaño no. 0).
Ejemplo 2 Preparación de la composición
Análogamente al Ejemplo 1, se preparan cápsulas de gelatina que tienen los pesos relativos de componentes siguientes:
1
Los perfiles de disolución de los geles del Ejemplo 2(A), (B) y (C) se muestran en la Figura 3 de los dibujos adjuntos. Éstos se determinaron poniendo una cápsula que contenía 100 mg de itraconazol en 300 ml de HCl 0,1 N agitado a 37ºC y observando el porcentaje de fármaco disuelto al cabo de 0, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos (la agitación se efectuó utilizando el método USP con paleta, aparato 2, 100 rpm). Para el Ejemplo 2(E), con 100 mg de fármaco añadidos a 600 ml de HCl 0,1 N a 37ºC, los porcentajes medios de fármaco en solución al cabo de 5, 15, 30 y 45 minutos eran 17,22, 61,18, 92,73 y 98,67 respectivamente (la agitación se efectuó utilizando el método USP con paleta, aparato 2, 100 rpm).
El perfil de disolución del Ejemplo 2(E) se comparó con el de una forma de dosificación de cápsula convencional en el cual la cápsula de gelatina se carga con partículas de azúcar recubiertas con 100 mg de (-)-[2S-[2\alpha,4\alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]met-oxi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona. Las cápsulas se pusieron en 10 ml de HCl 0,1 N a 37ºC en viales de vidrio y se agitaron en un agitador de sacudidas mecánico (100 carreras por minuto) y se determinó el porcentaje de fármaco en solución al cabo de 0, 30 y 60. Los resultados se presentan a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1
Porcentaje de fármaco en solución
Tiempo Ejemplo 2(E) Cápsula Convencional
0 0 0
30 91,26 15,54
60 101,90 18,39
Esto demuestra claramente con cuánto mayor facilidad se hace biodisponible el fármaco por las composiciones de la invención.
Ejemplo 3 Efecto del polímero orgánico sobre la estabilidad de sobresaturación
Se prepararon soluciones acuosas de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HP\betaCD) anti Methocel E5 en 300 ml de HCl 0,1 N a 37ºC, que tenían las concentraciones indicadas en la Tabla 2. Las soluciones se agitaron utilizando el método USP con paleta, aparato 2, 150 rpm.
Muestra HP\betaCD (mg) Methocel E5 (mg)
1 250 250
2 500 0
3 250 00
4 500 500
5 0 250
6 500 250
7 0 0
8 250 0
9 0 500
Se añadió gota a gota a estas soluciones, con agitación, una solución concentrada de itraconazol en DMF (50 mg/ml) hasta que se observó precipitación. Subsiguientemente, se observó la concentración de itraconazol disuelto expresada en mg % (es decir el número de mg disueltos en 100 ml) al cabo de 0, 30, 60 y 120 minutos. Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 3:
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
4
Estos resultados demuestran claramente (i) el efecto solubilizador de la ciclodextrina (las Muestras 2, 6 y 4 exhiben las concentraciones iniciales más altas de itraconazol, seguidas por las Muestras 8, 1 y 3, exhibiendo las Muestras 7, 5 y 9 las concentraciones iniciales más bajas), y (ii) el efecto estabilizador del polímero orgánico (las Muestras 2, 8 y 7 exhiben la caída máxima de las concentraciones de itraconazol a lo largo de 120 minutos, etc).
Ejemplo 4 Formulación de liberación prolongada
Análogamente al Ejemplo 1, se prepararon cápsulas de gelatina que contenían lo siguiente:
41,55 mg Cisaprida
508,45 mg Ácido cítrico monohidratado
250 mg Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
100 mg Methocel K15M
Esta formulación tiene una velocidad de disolución mucho más lenta que lascomposiciones del Ejemplo 2. Sin embargo, la velocidad de disolución está mucho más próxima a la forma lineal con el tiempo y exhibe mucho menos dependencia del pH del medio de disolución.
Ejemplo 5 Gel de uñas
Se prepara un gel para aplicación a uñas o pezuñas para efectuar tratamiento antifúngico con la composición siguiente:
Itraconazol 250 mg
Ácido cítrico monohidratado 2083 mg
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 333 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5) 83 mg
Etanol anhidro 2 ml
Ejemplo 6 Absorción en el cuerpo
Se determinaron las concentraciones plasmáticas de R 103757 en humanos sanos al cabo de 0, ½, 1, 1½, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas después de la administración oral de 100 mg de (-)-[2S-[2\alpha,4\alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxo-lan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona como (i) una solución oral de 5 mg/ml que contenía 25% de solución de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina administrada en ayunas, (ii) una cápsula convencional que contenía (-)-[2S-[2\alpha,4\alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]met-oxi]fenil]-1-piperazinil]
fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona aplicada como recubrimiento sobre partículas de azúcar administrada en ayunas, (iii) una cápsula convencional que contenía (-)-[2S-[2\alpha,4\alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]met-oxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona aplicada como recubrimiento sobre partículas de azúcar administrada después de un desayuno estándar, (iv) una cápsula de acuerdo con el Ejemplo 2(E) administrada en ayunas y (v) una cápsula de acuerdo con el Ejemplo 2(E) administrada después de un desayuno estándar.
El "desayuno estándar" comprendía 4 rebanadas de pan, una loncha de jamón, una loncha de queso, mantequilla, mermelada y 2 tazas de café o té con leche y/o azúcar en caso deseado. La dosis de 100 mg de (-)-[2S-[2\alpha,4\alpha(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-clorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-tri-azol-3-il)tio]metil]-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona se administró inmediatamente después de dicho desayuno.
Se tomaron Muestras de sangre de 10 ml para obtener 5 ml de plasma. Las Muestras de sangre se tomaron, se recogieron en tubos heparinizados, y se centrifugaron a 1000 g durante 10 minutos en el transcurso de 2 horas desde su recogida. El plasma se transfirió a tubos de plástico, que se cerraron herméticamente y se guardaron a -70ºC hasta el momento del ensayo.
Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2, que presentan las concentraciones de fármaco en función del tiempo. Como se puede ver, la cápsula convencional se comporta significativamente peor que la solución e incluso en ayunas. En cambio, la cápsula de acuerdo con la invención se comporta mejor que la solución después de 3 horas con indiferencia si el receptor se ha mantenido en ayunas y, lo que es más sorprendente, supera totalmente a la solución en el caso en que el recipiente no se ha mantenido en ayunas.
Ejemplo 7 Efecto del pH sobre la velocidad de disolución
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se preparó una cápsula de placebo que comprendía azul de metileno (2,63 mg), ácido cítrico (600 mg), hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (250 mg) e hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5, 50 mg). Se determinó la disolución de estas cápsulas a diversos valores de pH de acuerdo con el método USP (600 ml de medio, 37ºC, aparato 2 con paleta, 100 rpm). Los seis medios ensayados fueron: HCl 0,1 N (pH 1,55), HCl 0,01 N (pH 2,25), HCl 0,001 N (pH 2,75), USP pH 4,5 (pH 4,40), USP pH 6,5 (pH 5,80) y USP pH 7,5 (pH 7,0).
Los resultados se exponen a continuación en la Tabla 4:
5
Ejemplo 8
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, se prepararon diversas cápsulas que contenían fármaco, que tenían los pesos relativos de componentes siguientes:
6
La disolución de estas composiciones se determinó de acuerdo con el método USP (600 ml, HCl 0,1 N, 37ºC, aparato 2 con paleta, 100 ppm), excepto la formulación (A) en la cual se utilizaron solamente 300 ml de medio. Los resultados se presentan en las Tablas 5-10 siguientes:
TABLA 5
Formulación (A)
Tiempo (min.) Muestra 1 Muestra 2 Muestra 3
0 0,00 0,00 0,00
5 10,75 9,99 10,69
15 56,61 57,18 59,61
30 85,89 88,98 90,24
45 95,46 99,84 96,87
60 101,94 102,06 102,87
TABLA 6
Formulación (B)
Tiempo (min.) HCl 0,1 N HCl 0,01 N HCl 0,001 N
0 0,00 0,00 0,00
5 27,00 25,17 21,39
15 92,13 86,94 84,75
30 97,11 96,63 93,09
45 98,64 99,45 94,83
60 100,29 100,08 95,28
TABLA 7 Formulación (C)
9
TABLA 8 Formulación (D)
Concentración calculada en % de la dosis activa
Tiempo (min.) Muestra 1
5 0,00
5 7,41
15 49,49
30 86,92
45 99,57
60 99,84
90 101,77
120 103,52
150 103,70
TABLA 9 Formulación (E)
11
TABLA 10 Formulación (F)
12
Ejemplo 9 Ensayo de estabilidad de la formulación 8(C)
Se guardaron cápsulas de la formulación 8(C) durante 1 mes y 3 meses a 40ºC, y durante 1 año a la temperatura ambiente. Se efectuaron medidas de disolución de acuerdo con el método USP (600 ml de HCl 0,1 N, 37ºC, aparato de paleta a 2100 rpm). Se obtuvieron los resultados siguientes:
TABLA 11 Después de 1 mes a 40ºC
13
TABLA 12 Después de 3 meses a 40ºC
14
TABLA 13 Después de 1 año a la temperatura ambiente
15
Ejemplo 10 Variabilidad en la biodisponibilidad de la formulación (D)
Se evaluó la variabilidad en la biodisponibilidad de la formulación (D) en perros Beagle como sigue. En primer lugar, dos perros Beagle recibieron una administración oral simple de una solución de PEG-400 que contenía 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo a una dosis de 10 mg/kg. Se midieron los niveles en plasma durante 32 horas. Después de 7 días, se trataron los mismos perros con una sola cápsula oral que contenía la fórmula (D) a 10 mg/kg. Se determinaron de nuevo los niveles en plasma durante hasta 32 horas después de la administración. Los resultados individuales son como sigue:
16
17
NQ: no cuantificable por el método HPLC (< 5,0 ng/ml).
Sorprendentemente, los niveles en plasma obtenidos después de administración de las cápsulas que comprenden la fórmula (D) son mucho más similares uno a otro en los dos animales de ensayo que los obtenidos después de la administración de la solución de PEG-400.
Ejemplo 11 Permeación y acumulación de itraconazol a través de y en la piel humana
Se adaptó una celda de Franz con piel humana entera reciente y se llenó su receptor con una solución al 20% (p/v) de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en agua. Se llenó un parche Finn Chambers con la formulación 8(A) y se puso luego sobre la piel mojada con una pequeña cantidad de solución salina tamponada con fosfato. Se retiraron muestras de la solución del receptor a intervalos regulares y se midió la presencia de itraconazol en la solución utilizando cromatografía líquida de alta resolución. En ningún momento pudo detectarse traza alguna de itraconazol, lo que indicaba que este compuesto no atravesaba la piel humana entera. Al final del experimento, se lavó la piel concienzudamente y se extrajo luego a fin de determinar la cantidad de itraconazol acumulado en la piel. Pudo calcularse un valor medio de 12,2 \mug/cm^{2} a partir de los resultados de 8 experimentos independientes.

Claims (20)

1. Una composición farmacéutica que comprende un fármaco básico no más que moderadamente soluble en agua, una ciclodextrina, un ácido fisiológicamente tolerable soluble en agua, y un polímero orgánico fisiológicamente tolerable soluble en agua, caracterizada porque comprende de 35 a 95% en peso de ácido con relación al peso total de ciclodextrina, fármaco, polímero orgánico y ácido.
2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque las relaciones en peso de fármaco a ácido y de fármaco a ciclodextrina no son mayores que 2:1.
3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los componentes de la composición están dispersados de tal modo que forman un sistema química y físicamente uniforme u homogéneo o consisten en una sola fase.
4. La composición de la reivindicación 3, en la cual la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
5. La composición de la reivindicación 3, en la cual el ácido se selecciona del grupo que comprende ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido mandélico y ácido ascórbico.
6. La composición de la reivindicación 5, en la cual el ácido es ácido cítrico.
7. La composición de la reivindicación 3, en la cual el polímero se selecciona del grupo que comprende
-
alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
-
hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
-
hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
-
carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa,
-
sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas tales como sodio-carboximetilcelulosa,
-
carboxialquilalquilcelulosas tales como carboximetil-etilcelulosa,
-
ésteres de carboxialquilcelulosa,
-
almidones,
-
pectinas tales como sodio-carboximetilamilopectina,
-
derivados de quitina tales como quitosano,
-
heparina y heparinoides,
-
polisacáridos tales como ácido algínico, sus sales de metal alcalino y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
-
poli(ácidos acrílicos) y sus sales,
-
poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato,
-
poli(alcohol vinílico),
-
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo,
-
poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, v.g. poloxámeros y poloxaminas.
8. La composición de la reivindicación 7, en la cual el polímero tiene una viscosidad aparente de 1-100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20ºC.
9. La composición de la reivindicación 8, en la cual el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa.
\newpage
10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se disuelve rápidamente en los fluidos corporales, caracterizada porque comprende desde 50 a 95% en peso de ácido.
11. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que proporciona liberación prolongada del fármaco, caracterizada porque comprende un polímero soluble en agua que tiene una viscosidad aparente mayor que 1.000 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20ºC.
12. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
13. La forma de dosificación de la reivindicación 12, adaptada para administración local externa o administración a una cavidad corporal que evacue al exterior tal como nariz, pulmones, boca, oído, estómago, recto y vagina.
14. La forma de dosificación de la reivindicación 12, en la cual dicha composición se introduce en una cápsula estándar, o se mezcla alternativamente con agentes de aumento de volumen y se comprime en tabletas.
15. La forma de dosificación de la reivindicación 12, caracterizada porque al cabo de 5, 15 y 45 minutos de la adición de dicha forma de dosificación a ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC en el ensayo de disolución expuesto en el ensayo USP en un aparato de disolución USP-2 equipado con una paleta, de 7 a 25%, 45 a 70% y al menos 96% respectivamente de fármaco se disuelve en dicho ácido clorhídrico 0,1 N.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 para uso en un método de terapia o diagnosis del cuerpo animal humano o no humano.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que se encuentra en necesidad de tratamiento, caracterizada porque dicha forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
18. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero que se encuentra en necesidad de tratamiento, caracterizado porque dicha forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido por dicho animal.
19. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para uso en un método de terapia o diagnosis del cuerpo humano o no humano.
20. Un envase farmacéutico adecuado para venta comercial que comprende un recipiente, una forma de dosificación oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, y asociada con dicho envase información escrita que no se limita a si la forma de dosificación puede administrarse con o sin alimento.
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Families Citing this family (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ330596A (en) * 1998-06-05 2001-02-23 Dec Res Intravaginal devices allowing for increased uptake of active ingredients
US7588793B1 (en) 1998-06-05 2009-09-15 Cadbury Adams Usa, Llc Enhanced flavoring compositions containing N-ethyl-p-menthane-3-carboxamide and method of making and using same
EE04996B1 (et) 1998-12-24 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Reguleeritud vabanemisega galantamiinipreparaat, meetod selle valmistamiseks, seda sisaldav doseerimisvorm ning farmatseutiline pakend
ES2306646T3 (es) * 1999-02-09 2008-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada.
ES2251985T3 (es) 1999-03-24 2006-05-16 R.P. Scherer Technologies, Inc. Particula granulada para mejorar la solubilidad acuosa de farmacos, y su procedimiento de preparacion.
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6984632B1 (en) * 1999-07-01 2006-01-10 Italfarmaco S.P.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
WO2001001955A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Nasal formulation of an antifungal
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
US6835717B2 (en) 2000-03-08 2004-12-28 The Johns Hopkins University School Of Medicine β-cyclodextrin compositions, and use to prevent transmission of sexually transmitted diseases
JP4870314B2 (ja) 2000-05-02 2012-02-08 セラヴァンス， インコーポレーテッド シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物
SG98393A1 (en) 2000-05-19 2003-09-19 Inst Materials Research & Eng Injectable drug delivery systems with cyclodextrin-polymer based hydrogels
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
RS50904B (sr) 2000-05-26 2010-08-31 Pfizer Inc. Derivati tropana i njihova primena
CN1322850C (zh) * 2000-06-02 2007-06-27 沈阳药科大学 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法
US6753322B2 (en) 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
GB0015239D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
US6420557B1 (en) 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent
PE20020300A1 (es) 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
PE20020578A1 (es) 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
CA2432319A1 (en) 2000-12-21 2002-07-18 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of polyene antifungal agents
US6579898B2 (en) 2001-03-01 2003-06-17 Pfizer Inc. Compositions having improved bioavailability
RS51166B (sr) 2001-04-10 2010-10-31 Pfizer Inc. Derivati pirazola za tretiranje hiv
GB0116453D0 (en) 2001-07-05 2001-08-29 Imp College Innovations Ltd Method
FR2827516B1 (fr) * 2001-07-19 2003-09-19 Servier Lab Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale d'estradiol et de norethisterone
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
CN100384865C (zh) * 2001-11-02 2008-04-30 嵌入治疗公司 用于rna干扰的治疗用途的方法及组合物
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
GB0129273D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
KR100698982B1 (ko) 2002-02-11 2007-03-26 화이자 인코포레이티드 Ｐｄｅ4 억제제로서 유용한 니코틴아미드 유도체
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
GB0207104D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
GB0209022D0 (en) 2002-04-19 2002-05-29 Imp College Innovations Ltd Compounds
EP1543841A4 (en) * 2002-08-15 2011-03-16 Yunqing Liu SOLID PHARMACEUTICAL NANO FORMULATION AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
GB0221169D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Univ Bath Crystal
EP1545477A4 (en) * 2002-09-13 2006-11-22 Cydex Inc CAPSULES CONTAINING AQUEOUS FILLING COMPOSITIONS STABILIZED WITH DERIVED CYCLODEXTRIN
US7230025B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
US7445769B2 (en) 2002-10-31 2008-11-04 Cadbury Adams Usa Llc Compositions for removing stains from dental surfaces and methods of making and using the same
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
WO2004054560A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
DE10260872B4 (de) 2002-12-23 2013-09-26 Beiersdorf Ag Verwendung von gelbildendem Polymer, Wasser, Alkohol und Meeresalgenextrakt zur Einstellung von Elastizität und Haftvermögen selbstklebender kosmetischer Polymermatrices
DE10260873A1 (de) 2002-12-23 2004-07-15 Beiersdorf Ag Selbstklebende Polymermatrix mit einem Gehalt an Meeresalgenextrakt und Glycerin
US7993654B2 (en) * 2002-12-23 2011-08-09 Beiersdorf Ag Self-adhesive polymer matrix containing sea algae extract
US20060177498A1 (en) * 2003-01-22 2006-08-10 Ramaswami Bharatrajan Solid pharmaceutical composition comprising ramipril
JP2006517981A (ja) * 2003-02-17 2006-08-03 サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド 低用量コルチコステロイド組成物
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
HRP20050924A2 (en) 2003-03-28 2006-08-31 Ivax Corporation Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
ES2409884T3 (es) * 2003-03-28 2013-06-28 Ares Trading S.A. Formulaciones orales de cladribina
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
US7390518B2 (en) 2003-07-11 2008-06-24 Cadbury Adams Usa, Llc Stain removing chewing gum composition
DE10338544B4 (de) * 2003-08-19 2017-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Buccale Formulierungen des Galanthamins und deren Anwendungen
KR20090080143A (ko) * 2003-09-02 2009-07-23 화이자 프로덕츠 인크. 지프라시돈의 지속 방출형 투여 형태
KR100738784B1 (ko) 2003-09-03 2007-07-12 화이자 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론
JP5460947B2 (ja) 2003-09-03 2014-04-02 グラクソ グループ リミテッド 新規調製方法、塩、組成物及び使用
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US6960300B2 (en) * 2003-09-08 2005-11-01 Sami Labs Limited Process for preparing water soluble diterpenes and their applications
NZ545494A (en) 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
EP1682545B1 (en) 2003-10-03 2007-12-12 Pfizer Limited Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US8597703B2 (en) 2005-05-23 2013-12-03 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component
US9271904B2 (en) 2003-11-21 2016-03-01 Intercontinental Great Brands Llc Controlled release oral delivery systems
US8591974B2 (en) 2003-11-21 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for two or more active components as part of an edible composition
US8591972B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for coated active components as part of an edible composition
SG148198A1 (en) 2003-11-21 2008-12-31 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
US8591973B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components and a material having preselected hydrophobicity as part of an edible composition
US20050112236A1 (en) 2003-11-21 2005-05-26 Navroz Boghani Delivery system for active components as part of an edible composition having preselected tensile strength
US8389031B2 (en) 2005-05-23 2013-03-05 Kraft Foods Global Brands Llc Coated delivery system for active components as part of an edible composition
US8389032B2 (en) 2005-05-23 2013-03-05 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition having selected particle size
US8591968B2 (en) 2005-05-23 2013-11-26 Kraft Foods Global Brands Llc Edible composition including a delivery system for active components
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
EP1708991B1 (en) 2004-01-22 2007-10-17 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
PT1708992E (pt) 2004-01-22 2007-11-16 Pfizer Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças
US7629358B2 (en) 2004-03-17 2009-12-08 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
EP1735284A1 (en) 2004-03-18 2006-12-27 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
KR100479367B1 (ko) * 2004-04-13 2005-03-29 (주) 에프디엘 이트라코나졸을 포함하는 경구투여용 항진균제 조성물
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
MXPA06012777A (es) * 2004-05-06 2007-02-14 Cydex Inc Formulaciones de sabor enmascarado que contienen sertralina y eter sulfoalquilico-ciclodextrina.
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
WO2005123718A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US20050282895A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Dosch Michael H Antimicrobial compositions and methods of use thereof
US7641892B2 (en) 2004-07-29 2010-01-05 Cadburry Adams USA, LLC Tooth whitening compositions and delivery systems therefor
BRPI0514283A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Cadbury Adams Usa Llc composições para aquecimento e sistemas de liberação para as mesmas
PL1778686T3 (pl) 2004-08-12 2009-04-30 Pfizer Pochodne triazolopirydynylosulfanylowe jako inhibitory kinazy MAP P38
US7955630B2 (en) 2004-09-30 2011-06-07 Kraft Foods Global Brands Llc Thermally stable, high tensile strength encapsulated actives
US20060068058A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Cadbury Adams Usa Llc Thermally stable, high tensile strength encapsulation compositions for actives
US7727565B2 (en) 2004-08-25 2010-06-01 Cadbury Adams Usa Llc Liquid-filled chewing gum composition
BR122020017756B1 (pt) 2004-08-26 2022-02-15 Pfizer Inc Uso de compostos de aminoeteroarila enantiomericamente puros na preparação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero
CN1325054C (zh) * 2004-09-29 2007-07-11 南京师范大学 盐酸哌唑嗪的环糊精包合物及其制备方法
MX2007005290A (es) 2004-11-02 2007-07-09 Pfizer Derivados de sulfonilbencimidazol.
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
JP4335120B2 (ja) 2004-11-08 2009-09-30 カゴメ株式会社 混合飲料の製造方法
US9198448B2 (en) * 2005-02-07 2015-12-01 Intercontinental Great Brands Llc Stable tooth whitening gum with reactive ingredients
US8703099B2 (en) 2005-02-24 2014-04-22 Dr Pharma Nova, Llc Registry method and control system for DEA schedule II-V medicines
JP4521463B2 (ja) 2005-03-17 2010-08-11 ファイザー株式会社 疼痛の治療に有用なｎ−（ｎ−スルホニルアミノメチル）シクロプロパンカルボキサミド誘導体
US20080305161A1 (en) * 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
JP5422203B2 (ja) 2005-04-19 2014-02-19 キングス カレッジ ロンドン 使用
AU2006239941A1 (en) * 2005-04-24 2006-11-02 Wyeth Methods for modulating bladder function
EP1888587A1 (en) 2005-05-04 2008-02-20 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c
US7851006B2 (en) 2005-05-23 2010-12-14 Cadbury Adams Usa Llc Taste potentiator compositions and beverages containing same
US7851000B2 (en) 2005-05-23 2010-12-14 Cadbury Adams Usa Llc Taste potentiator compositions and edible confectionery and chewing gum products containing same
US7851005B2 (en) 2005-05-23 2010-12-14 Cadbury Adams Usa Llc Taste potentiator compositions and beverages containing same
ES2277743B2 (es) 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina.
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
DE602006012042D1 (de) 2005-06-15 2010-03-18 Pfizer Ltd Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
US20070221236A1 (en) * 2005-10-05 2007-09-27 Cadbury Adams Usa Llc. Cooling compositions including menthyl esters
CN100503647C (zh) * 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
CN101583620B (zh) 2005-11-28 2016-08-17 马里纳斯医药公司 加奈索酮组合物及其制备和使用方法
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
EP1973422B1 (en) * 2005-12-23 2014-06-11 Intercontinental Great Brands LLC Compositions providing a heating sensation for oral or dermal delivery
AU2006330915B2 (en) * 2005-12-23 2011-02-03 Intercontinental Great Brands Llc Compositions providing a sensation substantially similar to that provided by menthol
GB0600406D0 (en) 2006-01-10 2006-02-15 Univ Bath Crystal
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
GB0600928D0 (en) 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
KR20080105104A (ko) * 2006-03-24 2008-12-03 와이어쓰 우울증 치료를 위한 신규한 치료학적 병용제
PE20080125A1 (es) * 2006-03-24 2008-04-07 Wyeth Corp Metodo para modular la funcion de la vejiga
CL2007000773A1 (es) * 2006-03-24 2008-01-25 Wyeth Corp Uso de compuestos derivados de diazepina condensada para el tratamiento de un desorden cognitivo como add o adhd;o su uso para tratar spm o pmdd.
KR20080110759A (ko) * 2006-03-24 2008-12-19 와이어쓰 통증 치료
EP1998764A2 (en) * 2006-03-24 2008-12-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Methods for treating cognitive and other disorders
KR100917809B1 (ko) * 2006-05-22 2009-09-18 에스케이케미칼주식회사 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물
WO2008012538A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 The Secretary Of State For Defence Live vaccine strains of francisella
JP2010501591A (ja) 2006-08-23 2010-01-21 インテレクト・ニューロサイエンシズ・インコーポレーテッド ３−（３−インドリル）プロピオン酸カルシウム塩およびそれから３−（３−インドリル）プロピオン酸の遊離酸を作る方法
WO2008027557A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Spherics, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
EP2380566A3 (en) 2006-09-15 2012-04-11 Stevia APS Treatment of insulin resistance or diseases associated with insulin resistance using steviol or isosteviol
ATE512969T1 (de) 2006-09-21 2011-07-15 Raqualia Pharma Inc Benzimidazolderivate als selektive säurepumpenhemmer
EP2076287A2 (en) 2006-10-12 2009-07-08 Wyeth Methods and compositions with reduced opalescence
DK2076508T3 (da) 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
EP2222631B1 (en) 2006-10-23 2011-08-17 Pfizer Inc. Substituted phenylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
EP2064315B1 (en) 2006-11-03 2015-05-13 Wyeth LLC Glycolysis-inhibiting substances in cell culture
ES2555066T3 (es) 2006-11-17 2015-12-28 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
AU2007325628A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
ES2645719T3 (es) * 2006-12-04 2017-12-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de topiramato de liberación inmediata mejoradas
US20100093696A1 (en) 2007-02-06 2010-04-15 Pfizer Inc. 2-amino pyrimidine compounds
CA2679941C (en) 2007-03-02 2016-09-20 Wyeth Use of copper and glutamate in cell culture for production of polypeptides
CA2687944A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives and their use as pde7 inhibitors
ES2618315T3 (es) 2007-05-25 2017-06-21 Ipsen Pharma S.A.S. Ligandos del receptor de melanocortina modificados con hidantoína
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US12370352B2 (en) 2007-06-28 2025-07-29 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Nasal and ophthalmic delivery of aqueous corticosteroid solutions
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
WO2009031011A2 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Pfizer Limited Xinafoate salt of n4-(2, 2-difluoro-4h-benz0 [1,4] 0xazin-3-one) -6-yl] -5-fluoro-n2- [3- (methylaminocar bonylmethyleneoxy) phenyl] 2, 4-pyrimidinediamine
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
US20090130251A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-21 Cadbury Adams Usa Llc Dual coated confectionery product
GB2458473A (en) 2008-03-17 2009-09-23 Imuthes Ltd 3'-O-allyl- and 3'-O-carboxymethyl- 2'-aminosaccharide derivatives, & amides thereof with peptides, as adjuvants
US20090275622A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
WO2010014913A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
EP2163253B1 (en) 2008-09-15 2013-07-17 ULLRICH, Oliver Extracts from the plant Hornstedtia scyphifera and immunosuppressive effects thereof
WO2010058858A1 (ja) 2008-11-21 2010-05-27 ラクオリア創薬株式会社 ５－ｈｔ２ｂ受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール－３－カルボキサミド誘導体
KR101128450B1 (ko) * 2008-12-11 2012-03-28 (주)바이오제닉스 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물
MX2011006516A (es) 2008-12-17 2011-08-04 Genentech Inc Terapia de combinacion de virus de hepatitis c.
HUE025013T2 (hu) 2009-01-12 2016-04-28 Pfizer Ltd Szulfonamid-származékok
GB0900599D0 (en) 2009-01-14 2009-02-18 Novacta Biosystems Ltd Treatment
SI2387580T1 (sl) 2009-01-14 2014-11-28 Novacta Biosystems Limited Deoksiaktagardinski derivati
MX2011008043A (es) 2009-02-04 2011-08-17 Novacta Biosystems Ltd Derivados de actagardina.
WO2010103070A2 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Charité - Universitätsmedizin Berlin Bone morphogenetic protein 2 (bmp2) variants with reduced bmp antagonist sensitivity
EP2233502A1 (en) 2009-03-27 2010-09-29 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin Sialylated antigen-specific antibodies for treatment or prophylaxis of unwanted inflammatory immune reactions and methods of producing them
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
US20100291201A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Cerovene, Inc. Coated pharmaceutical capsule dosage form
CN102448978A (zh) 2009-05-29 2012-05-09 辉瑞有限公司 新颖的糖皮质激素受体激动剂
EP2266563A1 (en) 2009-06-11 2010-12-29 Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) Use of opioid receptor antagonists for acute treatment of paraphilic arousal states
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
CA2771609C (en) 2009-08-18 2018-10-02 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
EP2467380B1 (en) 2009-08-18 2016-11-30 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
WO2011077313A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Pfizer Inc. Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors
SG181857A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Takeda Pharmaceutical Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors
WO2011083387A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pfizer Limited Hydrochloride salt of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)-methyl-amino]-nonyl}-piperidin-4-yl ester
JP5852966B2 (ja) 2010-02-02 2016-02-03 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド ランチビオティックの塩
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
CA2789606A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Pfizer Limited Peptide analogues as opioid receptor agonists
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
WO2011154871A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
JP5872552B2 (ja) 2010-07-09 2016-03-01 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
WO2012004743A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
WO2012004714A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2013532185A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
JP2013532184A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用なｎ−スルホニルベンズアミド誘導体
ES2532357T3 (es) 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor
EP2593433B1 (en) 2010-07-12 2014-11-26 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US9102621B2 (en) 2010-07-12 2015-08-11 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
GB201013508D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013509D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013507D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
NZ607000A (en) 2010-08-24 2015-02-27 Imp Innovations Ltd Glycodendrimers of polypropyletherimine
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
WO2012066442A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Pfizer Limited Inhibitors of hiv replication
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
CA2827770A1 (en) 2011-02-25 2012-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
WO2012120398A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Limited Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators
CN102139115B (zh) * 2011-03-30 2012-12-05 天津红日药业股份有限公司 阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的制备方法
ES2581848T3 (es) 2011-04-05 2016-09-07 Pfizer Limited Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas relacionadas con tropomiosina
EP2710002B1 (en) 2011-05-18 2017-03-01 RaQualia Pharma Inc Polymorph form of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
JP6026525B2 (ja) 2011-06-22 2016-11-16 武田薬品工業株式会社 置換６−アザ−イソインドリン−１−オン誘導体
CA2840317C (en) 2011-07-13 2016-11-01 Pfizer Limited Enkephalin analogues
US8575336B2 (en) 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
EP2739274A1 (en) 2011-08-02 2014-06-11 Pensieve Biosciences Cyprus Limited Treatment of cognitive impairment
AU2012291744A1 (en) 2011-08-02 2014-02-20 Pfizer Inc. Crizotinib for use in the treatment of cancer
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
JP5363636B2 (ja) 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
EA023375B1 (ru) 2011-10-26 2016-05-31 Пфайзер Лимитед Производные (4-фенилимидазол-2-ил)этиламина в качестве модуляторов натриевых каналов
ES2748656T3 (es) 2011-10-28 2020-03-17 Inhibitaxin Ltd Derivados de piridazina útiles en terapia
CA2857603C (en) 2011-12-15 2016-08-02 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
US20150291514A1 (en) 2012-01-04 2015-10-15 Pfizer Limted N-Aminosulfonyl Benzamides
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
WO2013114250A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Pfizer Inc. Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
TW201336527A (zh) * 2012-02-10 2013-09-16 Alcon Res Ltd 具增強的穩定性之水性藥學組成物
HUE034118T2 (en) 2012-03-06 2018-01-29 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
US9365566B2 (en) 2012-03-27 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives
TW201414734A (zh) 2012-07-10 2014-04-16 Takeda Pharmaceutical 氮雜吲哚衍生物
EA201590199A1 (ru) * 2012-07-12 2015-05-29 Санофи Противоопухолевая композиция, содержащая соединение 1-(6-{[6-(4-фторфенил)[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил]сульфанил}-1,3-бензотиазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины
CA2879222A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide derivate in the treatment of acute coronary syndrome
US9475816B2 (en) 2012-09-07 2016-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
EP2897950A1 (en) 2012-09-18 2015-07-29 Ziarco Pharma Ltd 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors
JP6254169B2 (ja) 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
EP2903989A1 (en) 2012-10-04 2015-08-12 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
US20150250785A1 (en) 2012-10-04 2015-09-10 Pfizer Limited Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors
BR112015010620A2 (pt) 2012-11-08 2017-07-11 Pfizer compostos heteroaromáticos e seus usos como ligantes de dopamina d1
MD20150037A2 (ro) 2012-11-08 2015-11-30 Pfizer Inc. Compuşi heteroaromatici şi utilizarea lor ca liganzi de dopamină D1
EP2922849B1 (en) 2012-11-21 2017-07-12 RaQualia Pharma Inc. Polymorphs of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid as 5-hydroxytryptamine-4 (5-ht4) receptor agonists for the treatment of gastrointestinal diseases
MX368898B (es) 2012-12-03 2019-10-21 Pfizer Moduladores selectivos del receptor de androgenos novedosos.
UA112028C2 (uk) 2012-12-14 2016-07-11 Пфайзер Лімітед Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
SI2958916T1 (sl) 2013-02-21 2018-11-30 Pfizer Inc. Trdne oblike selektivnih zaviralcev CDK4/6
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
EP2784083A1 (en) 2013-03-28 2014-10-01 Charité - Universitätsmedizin Berlin Bone Morphogenetic Protein (BMP) variants with highly reduced antagonist sensitivity and enhanced specific biological activity
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
TW201443025A (zh) 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
SG11201509186TA (en) 2013-06-27 2016-01-28 Pfizer Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
CA2916033C (en) 2013-07-08 2022-08-23 Abbvie Inc. Stabilized pharmaceutical dosage forms comprising atrasentan
EP3021832B9 (en) * 2013-07-19 2023-03-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
US8962675B1 (en) 2013-09-12 2015-02-24 Abbvie Inc. Atrasentan mandelate salts
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
CA2930033C (en) 2013-12-04 2022-12-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
US20170305857A1 (en) 2013-12-20 2017-10-26 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015106014A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azaindole derivatives
AR099052A1 (es) 2014-01-09 2016-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de azaindol
WO2015157509A1 (en) * 2014-04-10 2015-10-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating opioid receptor associated diseases
US20170197939A1 (en) 2014-04-15 2017-07-13 Pfizer Inc. Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors Containing Both A 1H-Pyrazole And A Pyrimidine Moiety
SG11201608468TA (en) 2014-04-25 2016-11-29 Pfizer Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3134405B1 (en) 2014-04-25 2019-08-28 Pfizer Inc Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EA201691831A1 (ru) 2014-04-25 2017-02-28 Пфайзер Инк. Гетероароматические соединения и их применение в качестве допаминовых d1 лигандов
EP3137469B1 (en) 2014-04-28 2019-10-09 Pfizer Inc Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
US9856263B2 (en) 2014-04-28 2018-01-02 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
CR20160525A (es) 2014-05-14 2016-12-20 Pfizer Pirazolopiridinas y pirazolopirimidinas
AU2015260906B2 (en) 2014-05-15 2017-08-31 Pfizer Inc. Crystalline form of 6-((4R)-4-methyl-1,2-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-yl)isoquinoline-1-carbonitrile
RU2679619C2 (ru) 2014-05-20 2019-02-12 Раквалиа Фарма Инк. Солевое производное бензизоксазола
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CA2950393A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
EP3154979B1 (en) 2014-06-12 2018-03-07 Pfizer Limited Imidazopyridazine derivatives as modulators of the gabaa receptor activity.
EP3157915B1 (en) 2014-06-17 2019-02-27 Pfizer Inc Substituted dihydroisoquinolinone compounds
WO2015193768A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Pfizer Inc. Aryl fused lactams as ezh2 modulators
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016009303A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising gabapentin or pregabalin with nav1.7 inhibitors
WO2016009297A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016034971A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Pfizer Limited Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors
WO2016044433A2 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Biopharma Works Metformin derivatives
GB201417165D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Treatments for Autoimmune Disease
GB201417163D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases
WO2016067143A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Pfizer Inc. N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
TW201636342A (zh) 2014-12-19 2016-10-16 武田藥品工業有限公司 煙黴醇衍生物
US9765000B2 (en) 2015-01-22 2017-09-19 Phytoplant Research S.L. Methods of purifying cannabinoids, compositions and kits thereof
ES2764840T3 (es) 2015-01-28 2020-06-04 Univ Bordeaux Uso de plerixafor para tratar y/o prevenir exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
JP6584521B2 (ja) 2015-02-24 2019-10-02 ファイザー・インク 抗がん剤として有用な置換ヌクレオシド誘導体
JP6676650B2 (ja) 2015-03-13 2020-04-08 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 疾患を処置するためのコンジュゲート
TN2017000544A1 (en) 2015-07-31 2019-04-12 Pfizer 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
US20180193335A1 (en) * 2015-10-12 2018-07-12 Vikash J. BHAGWANDIN Compositions, formulations, packaged pharmaceuticals, and methods of using hedgehog pathway modulators for the sensitization of resistant tumors
EP3386983A1 (en) 2015-12-10 2018-10-17 Pfizer Limited 4-(biphen-3-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridazine derivatives of formula (i) as gaba receptor modulators for use in the treatment of epilepsy and pain
CN108473467B (zh) 2015-12-24 2021-08-13 武田药品工业株式会社 共结晶、其制造方法及含有共结晶的药物
EP3399968B8 (en) 2016-01-07 2021-12-01 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
EP3402796B1 (en) 2016-01-15 2020-11-18 Pfizer Inc 6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepine dopamine d3 ligands
CA3012837A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Czap Research And Development, Llc Controlled-release and stratified cyclodextrin inclusion complex vehicles
CN108884445A (zh) 2016-03-09 2018-11-23 北京智康博药肿瘤医学研究有限公司 肿瘤细胞悬浮培养物和相关方法
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US20190270778A1 (en) 2016-07-29 2019-09-05 Pfizer Inc. Cyclic Peptides As C5a Receptor Antagonists
EP4233861A3 (en) 2016-08-11 2023-10-11 Ovid Therapeutics, Inc. Compositions for treatment of essential tremor
CN109803968A (zh) 2016-08-15 2019-05-24 辉瑞公司 吡啶并嘧啶酮cdk2/4/6抑制剂
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CA3047730A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Oligomerix, Inc. Quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
CA3047729A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Oligomerix, Inc. Novel benzofuran, benzothiophene, and indole analogs that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
RU2720203C1 (ru) 2017-01-20 2020-04-27 Пфайзер Инк. 1,1,1-трифтор-3-гидроксипропан-2-илкарбаматные производные как ингибиторы magl
CN110198944A (zh) 2017-01-23 2019-09-03 辉瑞大药厂 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的杂环螺环化合物
MX390512B (es) 2017-03-26 2025-03-20 Takeda Pharmaceuticals Co Carboxamidas heteroaromáticas sustituidas con piperidinilo y piperazinilo como moduladores de gpr6.
JOP20180057A1 (ar) 2017-06-15 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات رابع هيدروبيريدو بيرازين والتي تعمل كمعدلات gpr6
PE20200696A1 (es) 2017-06-22 2020-06-16 Curadev Pharma Ltd Moduladores de moleculas pequenas de sting humana
WO2019002889A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Industrial Technology Research Institute METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE NEUROLOGICAL DISEASE AND / OR NEURODEGENERATIVE DISEASE AND PHARMACEUTICAL FORMULAS FOR LIQUID GALENIC FORM AND CONTROLLED RELEASE GALENIC FORM
WO2019043634A2 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. CYCLIC DI-NUCLEOTIDES AS STIMULATORS OF INTERFERON GENE MODULATORS
WO2019051469A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
TW201920108A (zh) 2017-09-25 2019-06-01 日商武田藥品工業有限公司 N-(氰基取代之苄基或吡啶基甲基)-3-羥基吡啶醯胺衍生物
AU2019211188A1 (en) 2018-01-29 2020-07-30 Phytoplant Research S.L. Methods of purifying cannabinoids using liquid:liquid chromatography
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
TW201942116A (zh) 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物
TWI834637B (zh) 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
US10538542B2 (en) 2018-03-15 2020-01-21 Pfizer Inc. Cyclopentane-based modulators of STING (stimulator of interferon genes)
WO2019180072A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Parenteral pharmaceutical composition comprising neladenoson bialanate
MD3784664T2 (ro) 2018-04-26 2025-06-30 Pfizer Derivați de 2-amino-piridină sau de 2-amino-pirimidină utilizați ca inhibitori de kinaze dependente de cicline
WO2019243823A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
MX2021000549A (es) 2018-07-19 2021-03-25 Pfizer Compuestos espiro heterociclicos como inhibidores de magl.
WO2020076728A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED OXAZINOPTERIDINONES AS INHIBITORS OF mTOR
US11142525B2 (en) 2018-11-15 2021-10-12 Pfizer Inc. Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
CU20210044A7 (es) 2018-11-29 2022-01-13 Pfizer Pirazoles como moduladores de hemoglobina
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
BR112021013019A2 (pt) 2019-01-23 2021-09-14 Pfizer Inc. Forma polimórfica de um sal de hidrato de monofosfato de um derivado de tetra-hidroisoquinolina conhecido
CN113330000B (zh) 2019-01-31 2024-12-24 辉瑞公司 具有对cdk2的抑制活性的3-羰基氨基-5-环戊基-1fi-吡咯化合物
TW202102498A (zh) 2019-03-22 2021-01-16 日商武田藥品工業股份有限公司 作為ripk2 抑制劑之吡啶稠合咪唑及吡咯衍生物
AU2020266529B2 (en) 2019-04-29 2026-01-29 Solent Therapeutics, Llc 3-amino-4H-benzo[E][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxide derivatives as inhibitors of MRGX2
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
TWI904095B (zh) 2019-07-25 2025-11-11 印度商裘拉德製藥私人有限公司 乙醯輔酶a合成酶短鏈2(acss2)之小分子抑制劑
CN114728012A (zh) 2019-08-05 2022-07-08 马瑞纳斯制药公司 用于治疗癫痫持续状态的加奈索酮
AU2020348675B2 (en) 2019-09-16 2025-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole-fused pyridazin-3(2H)-one derivatives
JP2022550297A (ja) 2019-09-25 2022-12-01 ファイザー・インク Ｓｔｉｎｇ（インターフェロン遺伝子刺激因子）のヘテロ多環式モジュレーター
CN110538094B (zh) * 2019-09-27 2022-01-18 华南理工大学 一种均相亲水和多维稳定的紫檀芪@环糊精包合物及其制备方法
JP7780431B2 (ja) 2019-12-06 2025-12-04 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 結節性硬化症の治療での使用のためのガナキソロン
CN110898015A (zh) * 2019-12-31 2020-03-24 上海汉维生物医药科技有限公司 一种伊曲康唑制剂的制备方法
WO2021161230A1 (en) 2020-02-12 2021-08-19 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
NL2025092B1 (en) * 2020-03-10 2021-10-19 Seranovo Holding B V Solid deep eutectic solvent formulation platform
WO2021182951A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 Seranovo Holding B.V. Solid deep eutectic solvent formulation platform
AR121682A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4
AR121683A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
CN115698004A (zh) 2020-05-01 2023-02-03 辉瑞公司 作为hpk1抑制剂的氮杂内酰胺化合物
WO2021222888A1 (en) * 2020-05-01 2021-11-04 University Of Southern California Cyclodextrin based anti-microbial therapy
IL297456A (en) 2020-05-04 2022-12-01 Takeda Pharmaceuticals Co n-(piperidin-4-yl)benzamide derivatives are active in Nahor
WO2021224818A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
CN115867533B (zh) 2020-06-30 2024-07-23 加拿大瑞安神经科学公司 色胺前药
TW202214641A (zh) 2020-06-30 2022-04-16 美商艾瑞生藥股份有限公司 Ｈｅｒ２突變抑制劑
WO2022013691A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Pfizer Inc. Polymorph of (1s,2s,3s,5r)-3-((6-(difluoromethyl)-5-flu­oro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]­pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol
WO2022013692A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Pfizer Inc. Polymorphs of (1s,2s,3s,5r)-3-((6-(difluoromethyl)-5-flu­oro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]­pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol mono-hydrochloride
WO2022018667A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk2 and cdc25a inhibitors
GB202011811D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
GB202011812D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
TW202229239A (zh) 2020-09-23 2022-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 作為ｒｉｐｋ２抑制劑之３－（６－胺基吡啶－３－基）苯甲醯胺衍生物
CN116710090A (zh) 2020-10-09 2023-09-05 Napa医疗有限公司 Cd38的杂芳基酰胺抑制剂
US20220168272A1 (en) * 2021-02-22 2022-06-02 Gholamhossein Yousefi Preparation of soluble form of carvedilol
US11964978B2 (en) 2021-03-18 2024-04-23 Pfizer Inc. Modulators of STING (stimulator of interferon genes)
CN113081989B (zh) * 2021-03-29 2022-10-21 海南普利制药股份有限公司 别嘌醇缓释片剂
EP4313151A1 (en) 2021-03-31 2024-02-07 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors and ras inhibitors for use in the treatment of pain
GB202104609D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Sevenless Therapeutics Ltd New Treatments for Pain
CN117545751A (zh) 2021-04-07 2024-02-09 生命爱科 作为ulk1/2抑制剂的2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
PE20250118A1 (es) 2021-06-26 2025-01-16 Array Biopharma Inc Inhibidores de mutacion de her2
AU2022325543A1 (en) 2021-08-11 2024-02-15 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
CA3228653A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Monali BANERJEE Small molecule urea derivatives as sting antagonists
KR20240110971A (ko) 2021-12-01 2024-07-16 푼다시온 델 섹토르 푸블리코 에스타탈 센트로 나시오날 데 인베스티가시오네스 온콜로지카스 카를로스 3 (에프.에스.피 씨엔아이오) 화합물
IL315998A (en) 2022-03-30 2024-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
AR129012A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazina fusionados
AU2023316863A1 (en) 2022-07-29 2025-02-13 Pfizer Inc. Novel acc inhibitors
AR130151A1 (es) 2022-08-10 2024-11-06 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterocíclico
CN115487080A (zh) * 2022-09-23 2022-12-20 山东博科医用材料有限公司 补骨脂酚微胶囊及其制备方法
WO2024074827A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
AU2023380028A1 (en) 2022-11-15 2025-05-22 Curadev Pharma Ltd Pyridone and pyrimidinone inhibitors of hematopoietic progenitor kinase 1
EP4655303A1 (en) 2023-01-26 2025-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-amino-4-phenylphthalazine derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
EP4694980A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolopyrimidine derivatives as inhibitors of nlrp3
GB2631397A (en) 2023-06-28 2025-01-08 Sevenless Therapeutics Ltd New treatments for pain
WO2025037213A1 (en) * 2023-08-11 2025-02-20 Mankind Pharma Ltd. Pharmaceutical formulations of gpr119 agonists and uses thereof
GB2633813A (en) 2023-09-21 2025-03-26 Sevenless Therapeutics Ltd New treatments for pain
WO2025074305A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-(1-(aminomethyl)cyclopropyl)(aryl or heteroaryl) carboxamide derivatives
WO2025083426A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
GB202319181D0 (en) 2023-12-14 2024-01-31 Imperial College Innovations Ltd Nora Inhibitors
WO2025137437A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Pfizer Inc. Solid forms of a gabaa receptor modulator and methods of its use
WO2025146548A1 (en) 2024-01-04 2025-07-10 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors useful to treat pain and cancer
WO2025229624A2 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Napa Therapeutics Limited New cd38 inhibitors
WO2025231370A1 (en) 2024-05-02 2025-11-06 Napa Therapeutics Limited Inhibitors of cd38
WO2025233837A1 (en) 2024-05-07 2025-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4h-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for use as nlrp3 inflammasome inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorder

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6033430B2 (ja) * 1980-05-12 1985-08-02 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
FR2647015B1 (fr) * 1989-05-17 1994-05-06 Cird Gel aqueux a base d'acide retinoique et son utilisation en medecine humaine et en cosmetique
US5206025A (en) * 1989-05-24 1993-04-27 Rhone-Poulenc Sante Porous pharmaceutical form and its preparation
TW200402B (es) * 1990-08-13 1993-02-21 Senju Pharma Co
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
AU672862B2 (en) * 1992-12-02 1996-10-17 Insite Vision Incorporated Cyclodextrin and polymer based drug delivery system
IT1263831B (it) * 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
US5298410A (en) * 1993-02-25 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Lyophilized formulation of polyethylene oxide modified proteins with increased shelf-life
SE501482C2 (sv) * 1993-06-24 1995-02-27 Leiras Oy Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
EP0689844A1 (en) * 1994-06-23 1996-01-03 Tecnimede-Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A. Complexes of vinpocetine formed with cyclodextrins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU7637296A (en) * 1995-11-14 1997-06-05 Farmarc Nederland Bv Complex of naproxen and beta-cyclodextrin

Also Published As

Publication number Publication date
EP0998304B1 (en) 2003-08-20
JP2002511073A (ja) 2002-04-09
PT998304E (pt) 2004-01-30
WO1998055148A1 (en) 1998-12-10
GB9711643D0 (en) 1997-07-30
DE69817363T2 (de) 2004-06-24
CN1258220A (zh) 2000-06-28
ATE247489T1 (de) 2003-09-15
KR20010005852A (ko) 2001-01-15
AU8108198A (en) 1998-12-21
US20020150616A1 (en) 2002-10-17
EP0998304A1 (en) 2000-05-10
HUP0004924A2 (hu) 2001-08-28
IL133293A0 (en) 2001-04-30
ZA984849B (en) 1999-12-06
DE69817363D1 (de) 2003-09-25
AR012927A1 (es) 2000-11-22
DK0998304T3 (da) 2003-12-01
CA2292506A1 (en) 1998-12-10
NO995925L (no) 2000-01-11
NO995925D0 (no) 1999-12-03

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