ES2207108T3 - Derivados de acido aril carboxilico y tetrazol con un grupo de carbamoiloxi. - Google Patents

Abstract

Disolución de anhídrido 3-hidroxiftálico (0, 77g, 4, 7 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (15 mL) se calentó a reflujo con complejo borano-tetrahidrofurano (20 mL) durante 18 horas. La suspensión resultante se enfrió y se descompuso con metanol en exceso (desprendimiento de gas), y los disolventes se eliminaron a vacío El residuo se evaporó con metanol para dar (2, 3-bis-hidroximetil)fenol en forma de sólido blanco (0, 72 g, 98%).

Description

Derivados de ácido aril carboxílico y tetrazol con un grupo carbamoiloxi.

Esta invención se refiere a moduladores del receptor de prostaglandina I_{2} (IP), en particular a agonistas del receptor, especialmente a determinados ácidos aril carboxílicos y derivados de aril tetrazol, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a métodos para su utilización para la preparación de medicamentos.

Conocimiento previo de la invención

La prostaciclina (PGI_{2}) es un miembro de la familia de las prostaglandinas y es el ligando agonista endógeno para el receptor de IP. La PGI_{2} exhibe numerosos efectos fisiológicos y farmacológicos en todo el cuerpo y tiene acciones destacadas sobre el sistema cardiovascular, especialmente los vasos sanguíneos, varias células sanguíneas incluyendo las plaquetas, riñones, sistema nervioso autónomo, y componentes del sistema inflamatorio e inmunitario. Por ejemplo, en el sistema cardiovascular, la PGI_{2} produce una profunda vasodilatación que tiene como resultado final hipotensión. Actúa también sobre músculos lisos no vasculares causando broncodilatación, relajación del útero y contracción del músculo liso gastrointestinal. Además, disminuye el pH, el contenido en pepsina, y la secreción global de ácido gástrico. En la sangre, la PGI_{2} inhibe la agregación de plaquetas y contribuye a las propiedades anti-trombogénicas de la pared vascular intacta. El uso de análogos mimetizadores estables de PGI_{2} sugiere también que puede inhibir la deposición de plaquetas sobre las superficies trombogénicas tales como las placas ateroscleróticas. En el riñón, la PGI_{2} provoca diuresis, natriuresis, kaliuresis, y causa secreción de renina por el córtex renal.

Debido a la labilidad de la PGI_{2}, se han desarrollado una variedad de análogos químicos, pero carecen de selectividad de receptor y/o son degradados rápidamente por biotransformación. Actualmente, existe una necesidad de agonistas del receptor de IP potentes, bien tolerados y altamente selectivos, con farmacocinéticas adecuadas para dosificación oral a largo plazo conveniente (esto es. QD, BID, TID). Los compuestos de la presente invención y las composiciones que los contienen responden a esta necesidad y son útiles para el tratamiento de varios trastornos con menos efectos secundarios.

La Patente U.S. N. 3,649,637 (Howes et al.) se refiere a determinados derivados de fenoxi tetrazol que se describen como útiles para tratar trastornos inflamatorios.

La Patente U.S. N. 4,878,942 (Motegi et al.) se refiere a determinados derivados de benzamida que se describen que poseen actividad herbicida y reguladora del crecimiento vegetal.

Las Patentes U.S. Nos. 5,378,716, 5,536,736,, 5,703,099, 5,935,985 (Hamaka et al.) y la Patente Europea N. EP 558 062 B1 se refieren a determinados derivados de ácido fenoxiacético que se describe que poseen actividad inhibidora del receptor de IP en la agregación de plaquetas.

La Patente U.S. N. 5,763,489 (Taniguchi et al.) y la Solicitud Publicada por la PCT WO 95/24393 se refieren a determinados derivados de naftaleno que se describe que poseen actividad agonista del receptor de IP útil para tratar obstrucción arterial, restenosis, arteriosclerosis, enfermedades cerebrovasculares o enfermedades isquémicas cardíacas.

La Solicitud de Patente Británica N. GB 1,079,414 (asignada a Smith y Nephew) se refiere a determinados derivados de ácido N-fenil-o-carbamoilfenoxi acético, que se describe que poseen actividad analgésica y anti-inflamatoria.

La Solicitud de Patente Alemana N. DT 24 32 560 (asignada a Boehringer Manheim) se refiere a determinados derivados de ácido 2-(4-carbamoilalquil)fenoxi alcanoico, que se describen como útiles para tratar aterosclerosis y como intermedios para antibióticos con estructura de \beta-lactama.

La Solicitud Publicada por la PCT WO 99/24397 (asignada a Fujisawa) se refiere a determinados derivados de benzociclohepteno que se describe que poseen actividad agonista del receptor IP útil para tratar obstrucción arterial, enfermedad cerebrovascular, cirrosis hepática, arteriosclerosis, enfermedad isquémica cardíaca, restenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, hipertensión y dermatosis.

La Solicitud Publicada por la PCT WO 99/32435 (asignada a Fujisawa) se refiere a determinados derivados de naftaleno que se describe que poseen actividad agonista del receptor IP útil para tratar arteriosclerosis, enfermedad cerebrovascular, enfermedad isquémica cardíaca, dermatosis, enfermedades inflamatorias del intestino, y para inhibir metástasis cancerosas.

Vavayannis et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1985, 20,37-42 se refiere a determinados derivados de dimetilcarbamato que se describe que poseen actividad anticolinesterasa.

Marsh et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 8, 941-942 se refiere a determinados engarces fase sólida de poliamina que se describen como útiles en la síntesis y preparación de bibliotecas dirigidas contra la tripanotiona reductasa.

La JP 58032859 describe compuestos con una actividad anticonvulsiva y que difieren de los compuestos actualmente reivindicados, principalmente en el hecho de no incluir un ácido/éster carboxílico o una fracción de tetrazolilo en uno de los sustituyentes en el anillo de fenilo.

Esta invención proporciona compuestos de fórmula I

1

en donde:

R^{1} y R^{2} son cada uno (C_{1}-C_{12})alquilo, arilo, ar(C_{1}-C_{12})alquilo, heteroarilo, ciclo(C_{1}-C_{12})alquilo, o heterociclilo;

R^{3} y R^{4} son hidrógeno, (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxilo, amino, halógeno, halo(C_{1}-C_{12})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{12})alquilo, nitro, arilo, ar(C_{1}-C_{12})alquilo, o heterociclilo;

R^{5} es -COOR^{6} o tetrazolilo;

R^{6} es hidrógeno o (C_{1}-C_{12})alquilo;

A es independientemente (C_{1}-C_{8})alquileno o (C_{2}-C_{8})alquenileno;

B es -O(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{n}-;

m es un entero de 1 a 8 inclusive;

n es un entero de 0 a 8 inclusive;

o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo. mezclado con por lo menos un excipiente adecuado. En una realización preferente, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración a un sujeto que sufra un estado de enfermedad que sea aliviado por el tratamiento con un modulador del receptor de IP, en particular con un agonista del receptor de IP.

Esta invención se refiere además a composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a un sujeto que comprendan una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, mezclado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de este invento pueden utilizarse en el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con curación incorrecta de heridas, necrosis de tejido, contracción uterina prematura, ulceración gástrica, disfunción sexual en machos y hembras, dolor menstrual grave, inmunoregulación incorrecta, agregación plaquetaria incorrecta, o función de los neutrófilos incorrecta. En otra realización preferente el compuesto de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, es un modulador del receptor de IP, en particular con un agonista del receptor de IP.

Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de un estado de enfermedad como un flujo sanguíneo incorrecto. En una realización preferida, el sujeto que ha de tratarse sufre de un estado de enfermedad cardiovascular, un estado de enfermedad de hipertensión, un estado de enfermedad isquémico, o un estado de enfermedad renal. En una realización más preferente, el sujeto sufre de un estado de enfermedad cardiovascular que es una enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD), claudicación intermitente, isquemia crítica de las extremidades, enfermedad trombótica, aterosclerosis, tromboangiitis obliterans (enfermedad de Buerger), síndrome de Raynaud, enfermedad de Takayashu, tromboflebitis venosa superficial migratoria, oclusión arterial aguda, enfermedad de arterias coronarias, restenosis después de angioplastia, apoplejía, o infarto de miocardio recurrente. En otra realización preferente el compuesto de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, es un modulador del receptor de IP, en particular con un agonista del receptor de IP.

A menos que se especifique otra cosa, los términos siguientes utilizados en esta Solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones que se dan a continuación. Hay que señalar que, tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un" "una", "el" y "la" incluyen los plurales correspondientes a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

"Alquilo" significa un radical hidrocarburo saturado monovalente ramificado o no ramificado, que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares.

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo saturado divalente lineal o ramificado, que consta solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a ocho átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, etiletileno.

"Alquenileno" significa un radical hidrocarburo insaturado divalente lineal o ramificado, que contiene por lo menos un doble enlace y que tiene de dos a ocho átomos de carbono inclusive, a menos que se indique lo contrario. El radical alquenileno incluye los grupos isoméricos cis o trans ((E) o (Z)) o mezclas de los mismos generados por los carbonos asimétricos. Ejemplos de radicales alquenileno incluyen, pero no están limitados a, etenileno, 2-propenileno, 1-propenileno, 2-butenilo, 2-pentenileno.

"Alcoxi" significa el radical -OR en donde R es alquilo tal como se ha definido aquí. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, butoxilo, sec-butoxilo, isobutoxilo.

"Aralquilo" significa el radical R'R''- en donde R' es un radical arilo tal como se define aquí, y R'' es un radical alquilo tal como se ha definido aquí. Ejemplos de radicales aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo.

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monovalente monocíclico que consta de uno o más anillos fusionados en que al menos un anillo es de naturaleza aromática, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo.

"Cicloalquilo" significa un radical carbocíclico saturado monovalente que consta de uno o más anillos, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo, tioalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquil-amino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino, y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo.

"Heteroarilo" significa un radical carbocíclico aromático monovalente que tiene uno o más anillos que incorporan uno, dos, o tres heteroátomos dentro del anillo, escogidos entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, imidazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tiofenilo, quinolilo, benzofurilo, piridilo, indolilo, pirrolilo, piranilo, naftiridinilo.

"Heterociclilo" significa un radical carbocíclico saturado monovalente, que consta de uno o más anillos, que incorporan uno, dos, o tres heteroátomos dentro del anillo (escogidos entre nitrógeno, oxígeno, o azufre) que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo.

"Halógeno" significa el radical fluoro, bromo, cloro y/o iodo.

"Haloalquilo" significa alquilo, tal como se ha definido aquí, sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno, tal como se ha definido aquí. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen, pero no están limitados a,

\hbox{1,2-difluoropropilo,}

1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo.

"Hidroxialquilo" significa alquilo tal como se ha definido aquí, sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Ejemplos de radicales hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo, y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.

"Isómero" significa diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o la secuencia de enlaces de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que son imagen especular entre sí y son ópticamente activos se denominan "enantiómeros", y los estereoisómeros que no son imagen especular entre sí se denominan "diastereoisómeros".

"Isómero quiral" significa un compuesto con un centro quiral. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir en forma de un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de las formas enantioméricas de quiralidad opuesta individuales se denomina una "mezcla racémica". Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando existe un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de este centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral considerado se ordenan de acuerdo con la Regla de la Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog (Cahn et al., Angew, Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn y Ingold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81;Cahn, J. Chem.Educ. 1964, 41, 116).

"Isómero geométrico" significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis- o trans-, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en lados opuestos del doble enlace en la molécula según las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.

"Isómero atrópico" significa los isómeros que deben su existencia a la rotación restringida causada por el impedimento a la rotación de grupos grandes alrededor de un enlace central.

"Grupo saliente" significa el grupo con el significado convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética, esto es, un átomo o grupo desplazable en condiciones de alquilación. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxilo, tales como metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo, tiometilo, bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo, y tieniloxilo, dihalofosfinoiloxilo, benziloxilo opcionalmente sustituido, isopropiloxilo, aciloxilo.

"Grupo protector" tiene el significado convencionalmente asociado con él en química orgánica sintética, esto es, un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera que puede llevarse a cabo una reacción química de manera selectiva sobre otro sitio reactivo no protegido. Ciertos procesos de esta invención dependen de grupos protectores para bloquear átomos de oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Los grupos protectores aceptables para grupos hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que pueden eliminarse sucesivamente y selectivamente incluyen grupos protegidos en forma de acetatos, haloalquil carbonatos, éteres bencílicos, éteres alquilsilílicos, éteres heterocíclicos, y éteres metílicos o de otros alquilos, y similares. Los grupos protectores o bloqueantes para grupos carboxilo son similares a los descritos para los grupos hidroxilo, preferentemente tert-butilo, bencilo, o ésteres metílicos.

"Desprotección" o "desproteger" es el proceso por el que se elimina un grupo protector después de completar la reacción selectiva. Algunos grupos protectores pueden preferirse sobre otros debido a la conveniencia o facilidad relativa de eliminación. Los reactivos para la desprotección de grupos hidroxilo o carboxilo incluyen carbonato potásico ó sódico, hidróxido de litio en disoluciones alcohólicas, zinc en metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalizadores de paladio, o tribromuro de boro.

"Opcional" o "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito a continuación puede pero no necesariamente debe tener lugar, y que la descripción incluye casos en que el suceso o circunstancia tiene lugar y casos en que no. Por ejemplo "enlaces opcionales" significa que el enlace puede estar o no presente, y que la descripción incluye enlaces simple, doble o triple.

"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa un disolvente inerte en las condiciones de la reacción en conjunción con la cual se describe, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.

"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la preparación de una composición farmacéutica, que es en general seguro, no tóxico, y no es indeseable desde el punto de vista biológico ni de otra forma e incluye que sea aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es en general compatible con los otros ingredientes de la composición, no es perjudicial para el receptor, y no es indeseable desde el punto de vista biológico ni de otra forma, e incluye un excipiente que sea aceptable para uso veterinario o para uso farmacéutico humano. "Un excipiente farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes.

"Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que sea farmacéuticamente aceptable y que posea la actividad farmacológica deseada del compuesto del que deriva. Tales sales incluyen, por ejemplo:

(1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-nafalensulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-ene-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butil terciario acético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico;

(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de partida o bien se reemplaza por un ion metálico, p.e., un ion de un metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metil-glucamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico, carbonato sódico, hidróxido sódico.

Debe entenderse que la referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente o formas cristalinas de las mismas, en particular solvatos y polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y se forman a menudo durante el proceso de cristalización. Cuando el disolvente es agua se forman hidratos, o cuando el disolvente es alcohol se forman alcoholatos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetado cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen usualmente diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojo, puntos de fusión, densidades, dureza, forma cristalina, propiedades eléctricas y ópticas, estabilidad, y solubilidad. Diversos factores, como el disolvente de recristalización, y la temperatura de almacenamiento, pueden causar que predomine una determinada forma cristalina.

"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, cualquier miembro de la clase Mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja como vacunos, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, como ratas, ratones, y cobayas. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a aves. El término no indica una edad o sexo en concreto.

"Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye:

(1) prevenir el trastorno, esto es, hacer que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero todavía no experimenta o muestra síntomas del estado de enfermedad,

(2) inhibir el estado de enfermedad, esto es, detener el desarrollo del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos, o

(3) aliviar el estado de enfermedad, esto es, causar la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos.

"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, estado, síntoma, o indicación.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento del estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" dependerá del compuesto, de la enfermedad tratada, de la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y forma de administración, el juicio del médico que efectúe el tratamiento, y otros factores.

"Modulador" significa una molécula tal como un compuesto que interaccione con una diana. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, agonista, antagonista, y similares, tal como se definen aquí.

"Agonista" significa una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o una hormona que incrementa la actividad de otra molécula o sitio receptor.

"Antagonista" significa una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un inhibidor enzimático o una hormona que disminuye o evita la acción de otra molécula o sitio receptor.

"Efecto farmacológico" engloba los efectos producidos en el sujeto que consiguen el propósito deseado de una terapia. En una realización preferente un efecto farmacológico significa el tratamiento de un sujeto que necesite de tal tratamiento. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería el que tenga como resultado la prevención, alivio o reducción de un estado de enfermedad asociado con curación incorrecta de heridas, necrosis de tejido, contracción uterina prematura, ulceración gástrica, disfunción sexual en machos y hembras, dolor menstrual grave, o función de los neutrófilos incorrecta, en un sujeto que necesite de dicho tratamiento. En otra realización preferida, un efecto farmacológico significa que la activación de los receptores de IP está asociada con el beneficio terapéutico en un sujeto que tenga un estado de enfermedad tratable mediante la administración de un modulador del receptor de I, en particular un agonista del receptor de IP.

La nomenclatura y numeración de los compuestos de esta invención se ilustran a continuación:

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En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud esta basada en AutoNom, un sistema informatizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC, Sin embargo, puesto que la adhesión estricta a estas recomendaciones tendría como resultado que los nombres cambiarían sustancialmente al cambiar un solo sustituyente, los compuestos se han nombrado de manera que se mantenga una coherencia en la nomenclatura para la estructura básica de la molécula.

Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde R^{1} y R^{2} son cada uno fenilo, R^{3} es metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es -COOH, A es metileno, B es -O(CH_{2})_{m}-, y m es 1, se nombra como ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]-2-metilfenoxi} acético.

Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde R^{l} es fenilo, R^{2} es bencilo, R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno, R^{5} es -COOH, A es propenileno, B es -(CH_{2})_{n}-, y n es 2, se nombra como ácido 3-{3-[3-(benzilfenilcarbamoiloxi)propenil]metil}-propiónico

Entre la familia de compuestos de la presente invención expuestos en el Resumen de la invención, algunos compuestos de Fórmula I son preferidos, en donde:

R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente en cada caso preferentemente arilo o ar(C_{1}-C_{12})alquilo, más preferentemente fenilo o bencilo, con la mayor preferencia fenilo;

R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente en cada caso preferentemente hidrógeno, (C_{1}-C_{12})alquilo, arilo,
ar(C_{1}-C_{12})alquilo, o halógeno, más preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, fenilo, bencilo, bromo, o cloro, con la mayor preferencia hidrógeno o metilo;

R^{5} es independientemente en cada caso preferentemente -COOR^{6};

R^{6} es independientemente en cada caso preferentemente hidrógeno o (C_{1}-C_{12})alquilo, más preferentemente hidrógeno;

A es independientemente en cada caso preferentemente (C_{1}-C_{8})alquileno o (C_{2}-C_{8})alquenileno;

B es independientemente en cada caso preferentemente -O(CH_{2})_{m}-;

m es independientemente en cada caso preferentemente un entero de 1 a 5, inclusive.

n es independientemente en cada caso preferentemente un entero de 0 a 5, inclusive

Se entiende que los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen también los isómeros de los compuestos de Fórmula I, en particular los isómeros cis y trans, o isómeros, mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Ejemplos concretos de compuestos preferidos incluyen los siguientes compuestos de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos:

3

ácido {3-[difenilcarbamoiloxi)metil]-2-metilfenoxi} acético

4

ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxipropil)fenil] acético

5

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi] acético

6

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenil] propiónico

7

ácido cis-[3-(4-difenilcarbamoiloxibut-1-enil)fenoxi] acético

8

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metilfenoxi] acético

9

ácido cis-{3-[3-(benzilfenilcarbamoiloxipropenil)-fenoxi] acético

10

ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi} acético; y

11

ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metil-fenoxi} acético.

Un grupo de compuestos preferidos de fórmula 1 comprende aquellos en que A es (C_{1}-C_{8})alquileno, B es
-O(CH_{2})_{m}-, y m es un entero de 1 a 5 inclusive.

Son igualmente compuestos preferidos aquellos en que A es alquileno, B es -(CH_{2})_{n}-, y n es un entero de 0 a 5 inclusive.

Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en que A es (C_{1}-C_{12})alquenileno, B es -O(CH_{2})_{m}-, y m es un entero de 1 a 5 inclusive.

\newpage

Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde A es (C_{2}-C_{8})alquenileno, B es -(CH_{2})_{n}-, y n es un entero de 0 a 5 inclusive.

Los siguientes son compuestos particularmente preferidos:

ácido [3-[difenilcarbamoiloxi)metil]-2-metilfenoxi} acético;

ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxipropil)fenil] acético;

o un isómero individual, una mezcla de isómeros racémica o no racémica, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.

Otro grupo de compuestos de fórmula I especialmente preferidos comprende los siguientes:

ácido cis-{3-[3-(benzilfenilcarbamoiloxipropenil)-fenoxi] acético;

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-fenoxi]-acético;

ácido cis- [3-(4-difenilcarbamoiloxibut-1-enil)-fenoxi] acético;

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metilfenoxi] acético;

ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi} acético; o

ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metil-fenoxi} acético;

o un isómero individual, una mezcla de isómeros racémica o no racémica, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.

También son particularmente preferidos el ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxi-propenil)fenil] propiónico o un isómero individual, una mezcla de isómeros racémica o no racémica, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

También se prefiere un proceso para la fabricación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de una de las fórmulas

12

13

con un compuesto de fórmula 5

14

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, m y n tienen el significado dado en la Reivindicación 1 y X significa halógeno.

La presente invención incluye también una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto según la fórmula I mezclado con por lo menos un excipiente adecuado. También son objeto de la invención las composiciones farmacéuticas como las mencionadas antes , en que al menos un compuesto de fórmula I es adecuado para la administración a un sujeto que sufra un estado de enfermedad que sea aliviado por el tratamiento con un modulador del receptor de IP.

Otro objeto de la invención comprende el uso de un compuesto de fórmula I para la producción de medicamentos que comprendan cualquiera de los compuestos de fórmula I.

También es un objeto de la presente invención el uso de un compuesto de fórmula I para la producción de medicamentos que comprendan cualquiera de los compuestos de fórmula I para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con la curación incorrecta de heridas, necrosis de tejido, contracción uterina prematura, ulceración gástrica, disfunción sexual en machos y hembras, dolor menstrual grave, inmunoregulación incorrecta, agregación plaquetaria incorrecta, o función de los neutrófilos incorrecta.

Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 para la producción de medicamentos que comprendan cualquiera de los compuestos de fórmula I para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD), claudicación intermitente, isquemia crítica de las extremidades, enfermedad trombótica, aterosclerosis, tromboangiitis obliterans (enfermedad de Buerger), síndrome de Raynaud, enfermedad de Takayashu, tromboflebitis venosa superficial migratoria, oclusión arterial aguda, enfermedad de arterias coronarias, restenosis después de angioplastia, apoplejía, infarto de miocardio recurrente, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, tinnitus asociados con la hipertensión, isquemias asociadas con un transplante de aloinjerto, insuficiencia renal, diuresis incorrecta, natriouresis incorrecta, o kaliuresis incorrecta.

Del mismo modo, son objetos de la invención los compuestos de fórmula I fabricados según los procesos descritos.

También es un objeto de la presente invención una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I mezclado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante los métodos indicados en los esquemas de reacciones de síntesis ilustrativos que se muestran a continuación.

Los materiales de partida y los reactivos utilizados para preparar estos compuestos o bien son asequibles de proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co., o bien se preparan por métodos conocidos para aquellas personas cualificadas en el campo, utilizando los procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagentes for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los que pueden sintetizarse los compuestos de la invención, y pueden hacerse varias modificaciones de estos esquemas y le serán sugeridas a alguien cualificado en el campo que se haya referido a esta descripción.

Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero sin estar limitadas a, la filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectroscópicos.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones aquí descritas tiene lugar a presión atmosférica en un rango de temperaturas que va desde -78ºC a 150ºC, más preferentemente desde 0ºC a 125ºC, y con la mayor preferencia y de manera más conveniente a temperatura ambiente, p.e. 20ºC.

Los Esquemas A, B, C y D describen métodos alternativos para generar compuestos de Fórmula I.

Esquema A

El Esquema A describe un método para preparar un compuesto de Fórmula I, en que B es -O(CH_{2})_{m}- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y m son como se define en el Resumen de la Invención.

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En general, el compuesto de partida 1a es asequible comercialmente o es conocido o puede ser sintetizado fácilmente por aquellos con una cualificación normal en el campo. Por ejemplo, la síntesis de un compuesto 1a en que R^{3} es bromo y R^{4} es hidrógeno está descrita por Beijer, P.H., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1929, 48, 1010, y en que R^{3} es cloro y R^{4} es hidrógeno esta descrita por Beuhler et al., J. Amer. Chem. Soc. 1846, 68, 574-577.

Puede prepararse también un compuesto de fórmula 1a mediante el desplazamiento de un grupo 2-metoxilo del 2-(2,3-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol con un grupo alquilo en presencia de un reactivo de Grignard o de un reactivo organolítico, por métodos conocidos para alguien con una cualificación normal en el campo. La subsiguiente hidrólisis del grupo 4,5-dihidro-oxazol del compuesto con un ácido fuerte tal como el ácido sulfúrico acuoso en condiciones modificadas de la reacción de Meyers, seguida de la escisión del grupo 3-metoxilo a un grupo hidroxilo con una reactivo de rotura de éteres adecuado tal como el tribromuro de boro o ácidos concentrados como el ácido bromhídrico, preferentemente el tribromuro de boro, da como producto el compuesto de fórmula 1a. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes apróticos tales como el tetrahidrofurano, benceno, tolueno.

En general, el compuesto de partida de fórmula 1b es asequible comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, o es conocido o puede ser sintetizado fácilmente por alguien con una cualificación normal en el campo.

En el paso 1a, se prepara un hidroximetilfenol 2a reduciendo el grupo ácido carboxílico de un compuesto 1a a un grupo alcohol por medio de métodos convencionales. Las condiciones de reducción adecuadas incluyen el hidruro de litio y aluminio, borano, o derivados del borano en un disolvente orgánico aprótico tal como el éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano y similares. El compuesto 2a puede prepararse también por rotura del grupo ftaloílo de un anhídrido 3-hidroxiftálico y la posterior reducción del producto a un diol. Las condiciones adecuadas de rotura del anhídrido y reducción incluyen el hidruro de litio y aluminio, borano, o complejos de borano en un disolvente orgánico aprótico tal como el tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano, éteres glicólicos.

En el paso 2a, puede prepararse un éster hidroximetilfenoxicarboxílico por alquilación del grupo hidroxilo del compuesto 2a con un agente alquilante adecuado 3 de fórmula R^{5}-(CH2)m-X en que R^{5} es un grupo carboxilo protegido y X es halógeno, en particular bromo o cloro. La reacción tiene lugar en presencia de una base débil tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico, en condiciones de la síntesis de Williamson. Los disolventes orgánicos inertes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos apróticos, tales como la acetona, dioxano, tetrahidrofurano. Los agentes alquilantes 3 son asequibles comercialmente o pueden ser sintetizados por alguien con una cualificación normal en el campo.

De modo alternativo, en el paso 1b, se prepara un éster formilfenoxi carboxílico 2b por alquilación el grupo hidroxilo del compuesto 1b con un agente alquilante adecuado 3 de fórmula R^{5}-(CH2)m-X como se ha descrito antes en el paso 2a. Además, el compuesto 2b puede ser sintetizado por métodos conocidos para alguien del campo, tales como la oxidación del grupo alcohol primario al grupo aldehído correspondiente por medio de agentes oxidantes adecuados como el dimetil sulfóxido, anhídrido acético, cloruro de oxalilo, cloruro de tosilo. Por ejemplo, la síntesis de un compuesto de fórmula 2b en que R^{3} es metilo, R^{4} es hidrógeno, R^{5} es éster tert-butílico de ácido carboxílico, y m es 1, esta descrita por Marx, M. y Tidwell, T., J. Org. Chem, 1984, 49, 788-793.

De modo alternativo, en el paso 2b, puede preparase un éster hidroximetilfenoxi carboxílico 4 por reducción del grupo aldehído de un compuesto 2b a un grupo alcohol por métodos convencionales. Las condiciones adecuadas de reducción del aldehído incluyen la reducción por hidruros litiados como el hidruro de litio y aluminio, o borohidruros como el borohidruro sódico, o la hidrogenación utilizando un catalizador de platino o paladio en un disolvente prótico adecuado. Adicionalmente, puede prepararse un compuesto de fórmula 4 en que A es un grupo alquileno ramificado, tratando el compuesto 2b con un reactivo organometálico tal como un reactivo de Grignard o un reactivo alquil-lítico. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos apróticos como el tetrahidrofurano, éter dietílico.

En el paso 3, un compuesto de Fórmula I puede preparase por varios métodos conocidos por alguien cualificado en el campo. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I puede prepararse por acilación del compuesto 4 con un agente acilante 5 de fórmula R^{1}R^{2}NC(O)X, en donde X es halógeno, en particular bromo o cloro. La reacción tiene lugar en presencia de una base fuerte tal como alquilamiduros de litio, alquil-litios o bis(trimetilsilil)amiduro potásico. Los disolventes orgánicos inertes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos apróticos como el éter dietílico, tetrahidrofurano, y similares. Los agentes acilantes 5 son comercialmente asequibles, o son conocidos o pueden ser fácilmente sintetizados por alguien con una cualificación normal en el campo. Por ejemplo, la síntesis del compuesto 5 con varios R^{1} y R^{2} puede realizarse tratando la correspondiente amina de fórmula R^{1}R^{2}NH con un haluro de acilo tal como el cloruro de oxalilo, fosgeno o equivalentes de fosgeno.

El compuesto de Fórmula I en que R^{5} es -COOR^{6} o tetrazolil, se prepara en general en forma de un grupo protegido y a continuación se desprotege por métodos convencionales para obtener el producto final. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I en que R^{5} es -COOR^{6} se prepara en forma de un grupo carboxilo protegido tal como un éster alquílico, seguido de desprotección para obtener el ácido carboxílico. La reacción tiene lugar en presencia de una base fuerte como hidróxido de litio acuoso, hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente orgánico prótico tal como metanol, etanol, agua y mezclas de los mismos.

El compuesto de Fórmula I en que R^{5} es tetrazolilo, puede prepararse en forma de un tetrazolilo protegido tal como el trifenilmetil(tritil) tetrazolilo, seguido de desprotección. El compuesto 2a puede tratarse con un agente alquilante de fórmula N=C-CH_{2})_{m}-X en donde X es halógeno, en particular bromo o cloro. La reacción tiene lugar en presencia de una base débil tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, o carbonato sódico, en un disolvente orgánico aprótico, tal como la acetona, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida y similares. En un paso siguiente el producto ciano se hace reaccionar con un agente acilante 5 de fórmula R^{1}R^{2}NC(O)X, en donde X es halógeno, en particular bromo o cloro, y a continuación con azida sódica, la cual se adiciona al grupo ciano con posterior ciclación para formar el grupo tetrazolilo. La reacción tiene lugar en presencia de un catalizador tal como cloruro amónico, en un disolvente orgánico aprótico, tal como la acetona, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida. Alternativamente, pueden utilizarse trimetilsilil o trimetilestaño azida para introducir el grupo azida sin catálisis. En la Preparación 1 se proporcionan ejemplos de preparaciones de un compuesto de fórmula 1a. En los Ejemplos 1 a 5 se proporcionan ejemplos de preparaciones de un compuesto de Fórmula I utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema A.

Esquema B

El Esquema B describe un método alternativo para preparar un compuesto de Fórmula I, en particular un isómero trans de un compuesto de Fórmula I, en que A es alquenileno, B es -O(CH_{2})_{m}- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y m son como se define en el Resumen de la Invención.

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Los compuestos de partida alternativos, un hidroxibenzaldehído 1b o un fenol halogenado 1c en que X es halógeno, preferentemente bromo o yodo, son comercialmente asequibles, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, o son conocidos o pueden ser sintetizados fácilmente por aquellos con una cualificación normal en el campo.

En el paso 1, un éster trans-hidroxifenilalquilenil carboxílico 6, en que R es un alquilo(C_{1}-C_{4}) y A^{a} es un enlace, alquileno o alquenileno, puede prepararse haciendo reaccionar el aldehído 1b con un alquiliden-trifenilfosforano o alquiliden fosfonato que es generado in situ por tratamiento de una sal de fosfonio o un fosfonato tal como un alquil fosfonoacetato con una base fuerte como hidruro de litio o hidruro sódico en las condiciones de la reacción de Wittig o Horner. El compuesto 6 puede prepararse también tratando el aldehído 1b con 1,8-diazabiciclo[5.5.0]
undec-7-eno (DBU) y haluro de litio en las condiciones de reacción descritas por Blanchette, M.A. et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25, 2183. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes apróticos como el acetonitrilo, tetrahidrofurano.

En el paso 1 alternativo puede prepararse también un éster trans-hidroxifenilalquilenil carboxílico 6, en donde R es (C_{1}-C_{4})alquilo haciendo reaccionar el fenol halogenado 1c con un éster acrílico tal como etil acrilato en presencia de ligando de fosfina tal como tri-(o-tolil)fosfina en combinación con una sal de paladio tal como acetato de paladio(II). La reacción se desarrolla en presencia de una base tal como trietilamina bajo una atmósfera inerte, por ejemplo bajo las condiciones de reacción de acoplamiento de tipo Heck. Los disolventes apropiados para la reacción incluyen disolventes apróticos tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano.

En el paso 2, se prepara un trans-hidroxife-nilalquilenil alcohol 7 reduciendo selectivamente el grupo éster carboxílico del compuesto 6 al correspondiente grupo alcohol. Las condiciones adecuadas para la reducción del éster incluyen borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borano o derivados del borano. Las condiciones preferidas de reducción son las descritas en Trost, B.M. et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 1838, e incluyen el uso de una sal denominada complejo ato formada a partir de DIBAL-H y un compuesto alquil-litio como el n-butil-litio. Los disolventes apróticos adecuados para la reacción incluyen tetrahidrofurano, hexano, dimetoximetano, dioxano.

En el paso 3, se prepara un éster trans-hidroximetilalquilenil fenoxi carboxílico 8 procediendo como se ha descrito en el Esquema A, paso 2a, por ejemplo alquilando el grupo hidroxilo del compuesto 7 con un agente alquilante 3 adecuado de fórmula R^{5}-(CH_{2})_{m}-X en donde R^{5} es un grupo carboxilo protegido.

En el paso 4, se prepara un isómero trans de un compuesto de Fórmula I procediendo como se ha descrito en el Esquema A, paso 3, por ejemplo, acilando el compuesto 8 con un agente acilante 5 de fórmula R^{1}R^{2}NC(O)X, en donde X es halógeno, en particular bromo o cloro.

Opcionalmente, puede preparase un compuesto de Fórmula I en que A es alquileno por hidrogenación selectiva del doble enlace carbono-carbono del producto o de cualquiera de los compuestos intermedios sintetizados antes del producto final, para obtener los correspondientes compuestos saturados. Las condiciones de reducción selectivas adecuadas incluyen la reducción catalítica tal como níquel Raney, paladio sobre carbono, boruro de níquel, platino metal o su óxido, preferentemente paladio metal o su óxido. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos inertes tales como acetato de etilo, metanol. Preferentemente, los compuestos 6, 7 ó 8 se hidrogenan selectivamente para obtener compuestos de Fórmula I en que A es alquileno.

En los Ejemplos 6 a 7 se proporcionan ejemplos de preparaciones de un isómero trans de un compuesto de Fórmula I utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema B. En los Ejemplos 11 y 12 se proporcionan ejemplos de preparaciones de un compuesto de Fórmula I en que A es alquileno utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema B.

Esquema C

El Esquema C describe un método alternativo para preparar un compuesto de Fórmula I, en particular un isómero cis de un compuesto de Fórmula I, en que A es alquenileno, B es -O(CH_{2})_{m}- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A y m son como se define en el Resumen de la Invención.

(Esquema pasa a página siguiente)

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El fenol halogenado 1c de partida , en que X es halógeno, preferentemente bromo o yodo, es asequible comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, o es conocido o puede ser sintetizado fácilmente por alguien con una cualificación normal en el campo.

En el paso 1, se prepara un éster halofenoxi carboxílico 9 procediendo tal como se ha descrito en el Esquema A, paso 2a, por ejemplo alquilando el grupo hidroxilo del compuesto 1c con un agente alquilante 3 adecuado de fórmula R^{5}-(CH_{2})_{m}-X en donde R^{5} es un grupo carboxilo protegido.

En el paso 2, se prepara un éster hidroximetilalquinil fenoxi carboxílico 10 en donde A^{a} es un enlace, alquileno o alquenileno, haciendo reaccionar el compuesto 9 con un alcohol alquinílico tal como el alcohol propargílico en condiciones de reacción de acoplamiento de acetileno. la reacción tiene lugar en presencia de un catalizador organopaládico como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), opcionalmente en presencia de un catalizador de haluro de cobre tal como el yoduro de cobre (I). Un disolvente adecuado para la reacción incluye la pirrolidina, que sirve además como reactivo. Alternativamente, la reacción puede tener lugar en presencia de diisopropilamina, opcionalmente en presencia de un catalizador de haluro de cobre, en un disolvente aprótico adecuado como el tetrahidrofurano.

En el paso 3, se prepara un éster alquinilfenoxi carboxílico 11 procediendo como se ha descrito en el Esquema A, paso 3, por ejemplo acilando el compuesto 10 con un agente acilante 5 de fórmula R^{1}R^{2}NC(O)X, en donde X es halógeno, en particular bromo o cloro.

En el paso 4, se prepara selectivamente un isómero cis de un compuesto de Fórmula I convirtiendo el triple enlace del compuesto 11 en un doble enlace cis en condiciones de hidrogenación parcial. Los catalizadores adecuados para la hidrogenación parcial de alquinos a cis-alquenos incluyen el hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) o hidrógeno con un catalizador de paladio como el catalizador de Lindlar. La reacción tiene lugar con adición de agentes que incrementen la selectividad tales como la quinolina en un disolvente orgánico prótico como el metanol.

En el paso 3 alternativo, se prepara un éster cis-hidroximetilalquenil fenoxi carboxílico 12 convirtiendo selectivamente el triple enlace del compuesto 10 en un doble enlace cis en las condiciones de hidrogenación parcial descritas antes en el paso 3.

En el paso 4 alternativo, se prepara un isómero cis de un compuesto de Fórmula I procediendo como se ha descrito en el Esquema A, paso 4, por ejemplo acilando el compuesto 12 con un agente acilante 5 de fórmula R^{1}R^{2}NC(O)X, en donde X es halógeno, en particular bromo o cloro.

Opcionalmente, puede preparase un compuesto de Fórmula I en que A es alquileno por hidrogenación selectiva del doble enlace carbono-carbono del producto o de cualquiera de los compuestos intermedios sintetizados antes del producto final, para obtener los correspondientes compuestos saturados. Las condiciones de reducción selectivas adecuadas incluyen la reducción catalítica tal como níquel Raney, paladio sobre carbono, boruro de níquel, platino metal o su óxido, y similares, preferentemente paladio metal o su óxido. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos inertes tales como acetato de etilo, metanol, y similares. Preferentemente, los compuestos 10, 11, ó 12 se hidrogenan selectivamente para obtener compuestos de Fórmula I en que A es alquileno.

En los Ejemplos 8 a 10 se proporcionan ejemplos de preparaciones de un isómero cis de un compuesto de Fórmula I utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema C.

Esquema D

El Esquema D describe un método alternativo para preparar un compuesto de Fórmula Ia, en que A es alquenileno, B es -(CH_{2})_{n}- y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y n son como se define en el Resumen de la Invención.

(Esquema pasa a página siguiente)

18

El isómero cis de un compuesto de Fórmula Ia en que B es -(CH_{2})n- se sintetiza de forma similar a la descrita en el Esquema C, pero utilizando diferentes compuestos de partida para obtener el producto final deseado.

El compuesto de partida 1d en que X es halógeno, preferentemente bromo o yodo, y Z es halógeno, preferentemente bromo o yodo, o -CHO o -(CH_{2})_{n}COOH en donde n es tal como se define en el Resumen de la Invención, es asequible comercialmente, por ejemplo de Aldrich Chemical Company, o es conocido o puede ser sintetizado fácilmente por alguien con una cualificación normal en el campo.

En el paso 1, puede prepararse por diversos métodos un éster halofenil carboxílico 13 en donde A^{a} es un enlace, alquileno o alquenileno. Por ejemplo, el compuesto 13 en que n es 3 se prepara acoplando el compuesto 1d en que X y Z son cada uno halógeno con un éster vinil carboxílico tal como el 3-butenoato de metilo en presencia de un agente hidroborante como el dímero del 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN). La reacción tiene lugar en presencia de catalizadores de acoplamiento tales como el cloruro de paladio y el fosfato tripotásico en un disolvente aprótico como el diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano. La transesterificación del producto éster carboxílico resultante se efectúa por tratamiento con un alcohol tal como el 2-metil-2-propanol y una base como el n-butil-litio bajo atmósfera inerte.

Alternativamente, el compuesto 13 en que n es 2 puede prepararse también tratando el compuesto 1d en que X es halógeno y Z es -CHO con un alquiliden-trifenilfosforano o alquiliden fosfonato que es generado in situ por la presencia de una sal de fosfonio o un fosfonato tal como un alquil fosfonoacetato con una base fuerte como hidruro de litio o hidruro sódico en las condiciones de la reacción de Wittig o Horner. El producto éster alquenil carboxílico resultante se hidrogena selectivamente para obtener el correspondiente compuesto saturado. Las condiciones de reducción selectivas adecuadas incluyen la reducción catalítica tal como níquel Raney, paladio sobre carbono, boruro de níquel, platino metal o su óxido, en un disolvente orgánico inerte tal como acetato de etilo, metanol.

En el paso 2, se prepara un éster hidroximetilalquinilfenil carboxílico 14 procediendo como se ha descrito en el Esquema C, paso 2, por ejemplo tratando el compuesto 13 con un alcohol alquinílico como el alcohol propargílico. Alternativamente, el compuesto 14 en que n es 0 ó 1 puede prepararse directamente haciendo reaccionar el compuesto de partida 1d en que X es halógeno y Z es -(CH_{2})_{n}COOH en que n es 0 ó 1, respectivamente, con un alcohol alquinílico como el alcohol propargílico.

En los pasos 3 y 4, o en los pasos 3 y 4 alternativos, se prepara entonces un compuesto de isómero cis de un compuesto de Fórmula Ia procediendo de forma equivalente a la descrita en el Esquema C.

Opcionalmente, puede preparase un compuesto de Fórmula Ia en que B es -(CH_{2})_{n}- por hidrogenación selectiva del doble enlace carbono-carbono del producto o de cualquiera de los compuestos intermedios sintetizados antes del producto final, para obtener los correspondientes compuestos saturados. Las condiciones de reducción selectivas adecuadas incluyen la reducción catalítica tal como níquel Raney, paladio sobre carbono, boruro de níquel, platino metal o su óxido, y similares, preferentemente paladio metal o su óxido. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen disolventes orgánicos inertes tales como acetato de etilo, metanol, y similares. Preferentemente, los compuestos 14, 15, ó 16 se hidrogenan selectivamente para obtener compuestos de Fórmula Ia en que A es alquileno.

En los Ejemplos 13 a 15 se proporcionan ejemplos de preparaciones de un compuesto de Fórmula Ia utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema D.

Utilidad general

Los compuestos de la presente invención so moduladores del receptor de IP, en particular agonistas del receptor IP, y como tales poseen actividad agonista selectiva frente al receptor de IP. Se espera que estos compuestos (y las composiciones que los contengan) sean útiles en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades en mamíferos, en especial en humanos, relacionadas directa o indirectamente con estados de enfermedad del flujo sanguíneo.

En particular, los compuestos de esta invención se espera que sean de utilidad en el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con estados de enfermedad cardiovascular, incluyendo, pero sin estar limitados a, una enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD) como la claudicación intermitente, isquemia crítica de las extremidades, enfermedad trombótica, aterosclerosis, tromboangiitis obliterans (enfermedad de Buerger), síndrome de Raynaud, enfermedad de Takayashu, tromboflebitis venosa superficial migratoria, oclusión arterial aguda, enfermedad de arterias coronarias, restenosis después de angioplastia, apoplejía, o infarto de miocardio recurrente.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad de hipertensión, incluyendo, pero sin estar limitados a, hipertensión general, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, o tinnitus asociados con la hipertensión.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención también son útiles para la preparación de medicamentos para tratar estados de enfermedad asociados con la isquemia, incluyendo, pero sin estar limitados a, isquemia asociada con un transplante de aloinjerto, como un transplante renal u otros transplantes de órganos, así como en el tratamiento de estados de enfermedad renales, incluyendo, pero sin estar limitados a, insuficiencia renal, diuresis incorrecta, natriouresis incorrecta, o kaliuresis incorrecta y también estados de enfermedad asociados con estados de enfermedad incluyendo, pero sin estar limitados a, curación incorrecta de heridas, necrosis de tejido, contracción uterina prematura, ulceración gástrica, disfunción sexual en machos y hembras, dolor menstrual grave, inmunoregulación incorrecta, agregación plaquetaria incorrecta, o función de los neutrófilos incorrecta.

Como resultado de la mejoría del estado de enfermedad del flujo sanguíneo, el dolor asociado relacionado causalmente con este estado de enfermedad puede también disminuir o ser eliminado. Por ejemplo, el uso de los compuestos de la presente invención puede proporcionar alivio de neuropatías periféricas asociadas con, p.e., neuropatía diabética, dolor post-traumático, dolor post-quirúrgico, dolor asociado con quimioterapia, etc.

Estos y otros usos terapéuticos se describen por ejemplo, en Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, novena edición, McGraw-Hill, New York, 1996, Capítulo 26, 601-616; Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229; Harrison's Principals of Internal Medicine, decimocuarta edición, McGraw-Hill, New York, 1998, 1398.1402; Handbook of Phase I/II Clinical Drug Trials, O'Grady, J y Joubert, P.H. editores, CRC Press, New York, 1997, 249-278.

Ensayos

La afinidad como agonistas del receptor de IP de los compuestos de esta invención puede determinarse utilizando desplazamiento por radioligando en membranas de plaquetas humanas que expresan el receptor de IP endógeno o en células de ovario de hámster chino que expresan el receptor de IP recombinante de rata. Este último ensayo se describe con más detalle en el Ejemplo 23.

La potencia como agonistas del receptor de IP de los compuestos de esta invención puede determinarse midiendo la acumulación de AMP cíclico en un ensayo que utiliza bien plaquetas humanas o células de ovario de hámster chino que expresan el receptor de IP recombinante de rata. Este último ensayo se describe con más detalle en el Ejemplo 24.

La posible eficacia de los compuestos agonistas del receptor de IP puede identificarse en un modelo canino de enfermedad vascular periférica. Este ensayo se ha establecido como un modelo animal para la claudicación intermitente, y se describe con más detalle en el Ejemplo 25.

Administración y Composición farmacéutica

La invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, incluyendo isómeros, mezclas de isómeros racémicas y no racémicas, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que tienen una utilidad similar. Los rangos de dosificación adecuados son de 1-2500 mg diarios, preferentemente 1-1500 mg diarios, y con la máxima preferencia 1-500 mg diarios, dependiendo de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y forma de administración, la indicación contra la que se dirige la administración, y las preferencias y experiencia del médico implicado. Una persona con una cualificación normal en el campo de tratar tales enfermedades será capaz, sin necesidad de experimentación indebida y basándose en su conocimiento personal y la descripción de esta solicitud, de averiguar la cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de esta invención para una enfermedad determinada.

En general, los compuestos de esta invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas incluyendo las adecuadas para administración oral (incluyendo bucal y sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflado. La forma preferida de administración es la oral, utilizando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de la enfermedad.

Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante convencional, excipiente, o diluyente, pueden colocarse en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitarias pueden incluir ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo a medida del rango de dosificación diaria que se pretende emplear. La composición farmacéutica puede emplearse como sólidos, tal como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación continua, o líquidos tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de disoluciones inyectables estériles para uso parenteral. De acuerdo con ello, las formulaciones que contienen mil (1000) miligramos del ingrediente activo o, más ampliamente, cien (100) miligramos a quinientos (500) miligramos, por comprimido, son formas de dosificación unitaria adecuadas representativas.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables o una forma cristalina de los mismos como componente activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cachets, supositorios, y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, agregantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos, o un material encapsulante. En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el excipiente que tenga la necesaria capacidad agregante en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de un a alrededor del setenta por ciento del compuesto activo. Son excipientes adecuados el carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como excipiente que proporciona una cápsula en la que le componente activo, con o sin excipientes, está rodeado de un excipiente, el cual está en asociación con él. De manera similar se incluyen cachets y pastillas. Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cachets, y pastillas pueden ser formas sólidas adecuadas para la administración oral.

Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen las preparaciones en forma líquida, incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, disoluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones en forma sólida que están pensadas para ser convertidas en preparaciones en forma líquida poco antes de su uso. Las emulsiones pueden prepararse en disoluciones en propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsificantes como la lecitina, monolaurato de sorbitan, o acacia. Las disoluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma líquida incluyen las disoluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración parenteral (p.e. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas prerellenadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes multi dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden ser en forma de suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos o oleosos, por ejemplo disoluciones en polietilen glicol acuoso. Ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos oleosos o no acuosos, incluyen el propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales (p.e. aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (p.e. oleato de etilo), y pueden contener agentes formuladores como conservantes, humectantes, emulsificantes o agentes de suspensión, estabilizantes y(o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una disolución, para su reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, p.e. agua estéril y libre de pirógenos.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración tópica sobre la epidermis en forma de pomadas, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Las pomadas y las cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden los agentes activos en una base aromatizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo y una base inerte tal como gelatina o glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un excipiente líquido adecuado.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración como supositorios. En primer lugar, se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el componente activo de manera homogénea, por ejemplo, mediante agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de tamaño apropiado, se deja enfriar y solidificar.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Óvalos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contengan además del ingrediente activo los excipientes que se sabe en el campo que son apropiados.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración nasal. Las disoluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o spray. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de mono o multiple dosis. En este último caso, para un gotero o pipeta esto puede conseguirse haciendo que el paciente se administre un volumen predeterminado, apropiado, de una disolución o suspensión. En el caso de un spray esto puede conseguirse por ejemplo por medio de una bomba atomizadora de spray calibrada.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración en forma de aerosol, particularmente al tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá en general un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 micras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en el campo, por ejemplo la micronización. El ingrediente activo se proporciona en un envase a presión con un propelente adecuado como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o disolventeiclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también de forma conveniente un tensioactivo tal como la lecitina. la dosis de fármaco puede controlarse por un válvula calibrada. Alternativamente el ingrediente activo puede proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada como la lactosa, almidón, derivados del almidón como la hidroxipropilmetilcelulosa y la polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente en polvo formará un gel en la actividad nasal. Las composiciones en polvo pueden presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de p.e. gelatina o envases de ampollas a partir de las cuales el polvo pueda administrarse por medio de un inhalador.

Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración por liberación continua o controlada del ingrediente activo.

Las preparaciones farmacéuticas son preferentemente en forma de dosis unitarias. De esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, que contenga cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos en viales o ampollas empaquetadas. Además, la dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachet o pastilla, o bien el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.

Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Penssylvania. En los Ejemplos 16 a 22 se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención.

Ejemplos

Las preparaciones y ejemplos siguientes se dan para permitir a aquellas personas cualificadas en el campo comprender con mayor claridad y poner en práctica la presente invención. No deben ser considerados como limitantes del ámbito de la invención, sino solamente como ilustrativos y representativos de la misma.

Preparación 1

Preparación de Compuestos de Fórmula 1a 1A. Preparación de ácido 3-hidroximetil-2-metil-benzoico

Una disolución de ácido 3-amino-2-metilbenzoico (43,1 g, 285 mmol), agua (700 mL), y ácido sulfúrico (55 mL) se calentó brevemente para dar una disolución transparente, y a continuación se enfrió a una temperatura por debajo de 5ºC. Se añadió en porciones una disolución de nitrito sódico (21 g, 300 mmol) en la mínima cantidad de agua mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 7ºC. Después de agitar durante alrededor de 30 minutos en un baño de hielo, se añadió urea (7 g) par descargar el nitrito en exceso. Se añadió a la disolución de diazonio una disolución helada de ácido sulfúrico 98% (240 mL) en agua (1000 mL), y la mezcla de reacción combinada se calentó lentamente a 90ºC. Se añadió lentamente hidróxido sódico sólido (410 mg). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico en forma de sólido amarillo (44,4 g, \sim100%).

1B. Preparación de ácido 3-hidroxi-2-isopropilbenzoico

Se preparó 2-(2,3-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol utilizando el método descrito por A. I. Meyers et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 1372-1379.

Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en éter dietílico) (18,75 ml, 37,5 mmol) a una disolución de 2-(2,3-dimetoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (7,06 g, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano recién destilado, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche, se detuvo la reacción por adición de agua, y se diluyó con éter dietílico. Se separaron las fases, y la fase acuosa se lavó dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionó 2-(2-isopropil-3-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol en forma de aceite transparente (7,08 g, 95,4%).

Una disolución de 2-(2-isopropil-3-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol (6,18 g, 25 mmol) en disolución de ácido sulfúrico 35% (40 mL) se agitó a reflujo durante 48 horas. Tras enfriar, se añadió lentamente hidróxido sódico sólido (18,15 g). La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico, y los extractos orgánicos combinados se extrajeron con disolución de bicarbonato sódico. Los extractos de bicarbonato se acidificaron a continuación con ácido clorhídrico 3N, se filtraron y se secaron para dar ácido 2-isopropil-3-metoxibenzoico en forma de sólido blanco cristalino (1,73 g, 35,7%).

Una disolución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (15 mL, 15 mmol) se añadió gota a gota sobre una disolución de ácido 2-isopropil-3-metoxibenzoico en diclorometano. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se detuvo la reacción por adición de agua, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a vacío. La purificación del residuo por cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol y 1% ácido acético, proporcionó ácido 3-hidroxi-2-isopropilbenzoico en forma de sólido blanco cristalino (1,32 g, 97,5%).

1C. Preparación de ácido 3-hidroxi-2-fenilbenzoico

A una suspensión de ácido 2-bromo-3-metoxibenzoico etil éster (2,06 g, 7,7 mmol), ácido bencenoborónico (1,11 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,30 g) en tolueno (35 mL), bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió bicarbonato sódico acuoso 2M (10 mL). La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas, se vertió sobre agua, y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se evaporó, y el residuo se cromatografió, eluyendo con hexano/acetona (3:1) para dar un aceite semisólido. La recristalización de éter dietílico/hexano proporcionó ácido 3-metoxi-2-fenilbenzoico etil éster en forma de cristales incoloros (0,69 g, 34%).

Se combinaron bajo nitrógeno ácido 3-metoxi-2-fenilbenzoico etil éster (0,53 g) y hidrocloruro de piridina (6 g), y se calentaron entonces a 180ºC durante 1 hora. La masa fundida se vertió sobre ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con acetato de etilo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetona (2:1) con 0,5% ácido acético, proporcionó ácido 3-hidroxi-2-fenilbenzoico en forma de sólido blanco (0,25 g, 58%).

Ejemplo 1

Ácido {2-cloro-3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]fenoxi} acético 1A. Preparación de 2-cloro-3-hidroximetilfenol

Se sintetizó ácido 2-cloro-3-hidroxibenzoico utilizando el método descrito en Buehler et al., J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 574-577.

Una disolución de ácido 2-cloro-3-hidroxibenzoico (2,59 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una disolución de borano (48 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) a una temperatura de 0ºC. La mezcla de reacción se calentó entonces a 60ºC y se dejó agitar durante una noche. Tras enfriar, se detuvo la reacción por adición de agua a la mezcla y se basificó con hidróxido sódico 3M. La fase acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico 3M, y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La recristalización de etanol/hexano proporcionó 2-cloro-3-hidroximetilfenol en forma de sólido blanco cristalino (1,63 g, 64,8%).

1B. Preparación de ácido (2-cloro-3-hidroxi-metil-fenoxi) acético metil éster

Se añadió carbonato de cesio (3,42 g, 10,5 mmol) a una disolución de 2-cloro-3-hidroximetilfenol (1,59 g, 10 mmol) en acetona a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 30 minutos. Se añadió a continuación bromoacetato de metilo(1,68 g, 11 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, se filtró, y el filtrado se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol, proporcionó ácido (2-cloro-3-hidroximetilfenoxi)acético metil éster en forma de sólido blanco cristalino (1,94 g, 84,1%).

1C. Preparación de ácido {2-cloro-3-[(difenil-carbamoil-oxi)metil]fenoxi} acético

Una disolución de ácido (2-cloro-3-hidroximetilfenoxi) acético metil éster (1,94 g, 8,41 mmol) en tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC, se trató con bis(trimetilsilil)amiduro potásico (10,1 mmol), y se dejó agitar a -78ºC durante alrededor de una hora. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de difenilcarbamilo (2,92 g, 12,6 mmol) en tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se detuvo la reacción por adición de agua a la mezcla, se diluyó con éter dietílico, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces más con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. La purificación del residuo por cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetona (4:1), proporcionó ácido {2-cloro-3-[(difenil-carbamoiloxi)metil]fenoxi} acético metil éster en forma de sólido blanco cristalino (1,72g, 48,0%).

Se disolvió ácido {2-cloro-3-[(difenilcarbamoiloxi)-metil]fenoxi} acético metil éster (0,64 g, 1,5 mmol) en una mezcla de metanol (20 mL), agua (5 mL), y tetrahidrofurano (2 mL). Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de litio (0,07 g, 1,65 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante una noche. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 3M formándose un precipitado blanco que se filtró y se secó. La recristalización de metanol proporcionó ácido {2-cloro-3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]fenoxi} acético en forma de agujas blancas (0,47 g, 76,5%); p.f. 182,2-182,9ºC; ^{1}H NMR 4,66 (s, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,83 (dt, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz), 7,28 (m, 10 H); ^{13}C NMR 64,98 (t), 66,02 (t), 112,96 (d), 121,62 (d), 126,27 (d), 126,93 (d), 127,02 (d), 128,94 (d), 135,79 (s), 142,34 (s), 153,68 (s), 154,27 (s), 170,26 (s). Análisis para C_{22}H_{18}ClNO_{5}: Calc.: C, 64,16; H, 4,41; N, 3,40. Hallado: C, 64,30; H, 4,39; N, 3,56.

Ejemplo 2

Ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]-2-metilfenoxi} acético 2A. Preparación de 3-hidroximetil-2-metilfenol

Se añadió una disolución de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (44,4 g, 285 mmol) (preparada como se ha descrito en la Preparación 1A), disuelto en tetrahidrofurano seco (200 mL), a borano 1M en tetrahidrofurano (800 mL) mientras se agitaba a una temperatura de 0ºC. La mezcla semisólida resultante se calentó en una manta manteniéndola un poco por debajo del reflujo y se mantuvo la calefacción durante alrededor de 15 horas. Se añadió metanol (200 mL) a la mezcla de reacción. La disolución transparente resultante se evaporó a vacío y a continuación se evaporó con nuevas porciones de metanol para dar 3-hidroximetil-2-metilfenol (30,3 g, 99%).

2B. Preparación de ácido (3-hidroximetil-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster

Se añadió bromoacetato de tert-butilo (75 g, 385 mmol) a una disolución/ suspensión de 3-hidroximetil-2-metilfenol (46,6 g, 337 mmol) y carbonato potásico finamente pulverizado (60 g) en acetona (500 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante alrededor de 40 horas o hasta que la reacción fue completa. Los sólidos se filtraron, y el residuo líquido se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano, proporcionó ácido (3-hidroximetil-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster en forma de aceite amarillento (80,1 g, 96%).

2C. Preparación de ácido {3-[(difenilcarbamoil-oxi)metil]-2-metilfenoxi} acético

Una disolución de ácido (3-hidroximetil-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster (80,1 g, 318 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (400 mL) se enfrió a -50ºC y se trató con diisopropilamiduro de litio (325 mmol) recién preparado a partir de diisopropilamina (49 mL) y n-butil-litio 2,5M (130 mL) en tetrahidrofurano (100 mL). Después de 10 minutos a -50ºC, se añadió una disolución de cloruro difenilcarbamilo (80,8 g, 350 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (100 mL). La mezcla de reacción completa se agitó durante 30 minutos adicionales y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 3 horas. La disolución se evaporó a vacío, se vertió sobre ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre salmuera, se evaporó, y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano (1:5 \rightarrow 1:3), para dar ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)-metil]-2-metilfenoxi} acético tert-butil éster en forma de sólido blanco (104,1 g, 73%).

Se disolvieron ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]-2-metilfenoxi} acético tert-butil éster (104,1 g, 233 mmol) y hidróxido de litio (10,3 g, 245 mmol) en una mezcla de agua (100 mL), metanol (300 mL), y tetrahidrofurano (300 mL). La mezcla solidificó, pero volvió a licuar al calentar a temperatura de reflujo. La disolución transparente se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 16 horas, y se evaporó a vacío. El residuo se vertió sobre ácido clorhídrico diluido y se extrajo con diclorometano. La evaporación del disolvente y la recristalización del residuo de hexano/acetona proporcionó ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]-2-metilfenoxi} acético en forma de gránulos blancuzcos (87,0 g, 95%); p.f. 180,1-180,7ºC. Análisis para C_{23}H_{21}NO_{5}: Calc.: C, 70,58; H, 5,41; N, 3,58. Hallado: C, 70,51; H, 5,37; N, 3,76,

Ejemplo 3

3A. Procediendo de la forma descrita en el Ejemplo 2, pero sustituyendo el ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico del Ejemplo 2A por otros compuestos de fórmula 1a y siguiendo un procedimiento equivalente, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:

ácido {2,6-dimetil 3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]-fenoxi} acético

p.f. 177,6-178,1ºC. ^{1}H NMR 2,21 (s, 3H), 2,27 (s, 3H, 4,62 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,22 (m, 10H). ^{13}C NMR 11,83(c), 19,25(c), 62,53(t), 65,67(t), 112,19(d), 126,14(d), 126,90(d), 128,02(d), 128,07(d), 128,88(d), 131,96(s), 134,02(s), 142,51(s), 153,88(s), 154,79(s), 172,66(s). Análisis para C_{24}H_{23}NO_{5}+0,1 H_{2}O: Calc.: C, 70,78; H, 5,74; N, 3,44. Hallado C, 70,52; H, 5,67; N, 3,52.

ácido {2-bromo-3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]fenoxi} acético

p.f. 188,2-189,0ºC. Análisis para C_{20}H_{18}BrNO_{5}: Calc.: C, 57,91; H, 3,98; N, 3,07. Hallado: C, 57,91; H, 3,98; N, 3,13.

ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]-2-fenilfenoxi} acético

p.f. 181,0-181,5ºC. Análisis para C_{28}H_{23}NO_{5}: Calc.: C, 74,16; H, 5,11; N, 3,09. Hallado: C, 73,84; H, 5,15; N, 3,19.

ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]-2-etilfenoxi} acético

p.f. 160,9-161,7ºC. ^{1}H NMR 0,95 (t, J=7,4Hz,3H), 2,57 (q, J=7,4, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,79 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,9, 1H), 7,30 (m, 10H), 12,98 (sa, 1H). ^{13}C NMR 13,79(c), 18,58(t), 64,60(t), 64,92(t), 111,27(d), 121,35(d), 126,28(d), 127,07(d), 128,91(d), 130,80(s), 134,65(s), 142,26(s), 153,74(s), 155,45(s), 170,19(s). Análisis para C_{24}H_{23}NO_{5}: Calc.: C, 71,10; H, 5,72; N, 3,45. Hallado: C, 70,98; H, 5,71; N, 3,61.

ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]-2-propilfenoxi} acético

p.f. 51,0-54,0ºC. ^{1}H NMR: 0,858(t, J=7,4Hz, 3H), 1,41(sexteto, J=7,4Hz,2H), 2,56(t, J=7,7Hz, 2H), 4,33(s, 2H), 5,17(s, 2H), 6,76(t, J=8,8Hz, 2H), 7,02(t, J=8,0Hz, 1H), 7,29(m, 10H). ^{13}C NMR: 14,44(c), 22,33(t), 27,58(t), 65,18(t), 66,50(t), 111,49(d), 120,71(d), 126,12(d), 126,31(d), 127,12(d), 128,97(d), 129,29(s), 134,64(s), 142,34(s), 153,84(s), 156,43(s), 170,43(s). Análisis para C_{25}H_{25}NO_{5}. 0,55 H_{2}O Calc.: C, 69,83; H, 6,12; N, 3,39. Hallado: C, 69,93;H, 6,13; N, 3,26.

sal de tert-butilamina del ácido {3-[(difenil-carbamoiloxi)metil]-2-isopropilfenoxi} acético (0,49 g, 58,4%)

p.f. 173,7-182,2ºC. ^{1}H NMR \delta (ppm) 1,19 (s, 3 H), 1,21 (s, 9 H), 3,05 (septeto, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 6,72 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 6,74 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 6,98 (tr, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,29 (m, 10 H), 8,33 (s a, 3H); ^{13}C NMR \delta (ppm) 20,50 (c), 27,41 (c), 28,06 (d), 50,13(s), 66,32 (t), 67,89 (t), 113,09 (d), 121,59 (d), 126,02 (d), 126,34 (d), 127,23 (d), 129,00 (d), 133,49 (s), 134,37 (s), 142,39 (s), 153,84 (s), 158,15 (s), 171,13 (s). Análisis para C_{25}H_{25}NO_{5}.C_{4}H_{11}N: Calc.: C, 70,71; H, 7,37; N, 5,69. Hallado: C, 70,75; H, 7,39; N, 5,84.

3B. Una disolución de anhídrido 3-hidroxiftálico (0,77 g, 4,7 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (15 mL) se calentó a reflujo con complejo borano-tetrahidrofurano (20 mL) durante 18 horas. La suspensión resultante se enfrió y se descompuso con metanol en exceso (desprendimiento de gas), y los disolventes se eliminaron a vacío El residuo se evaporó con metanol para dar (2,3-bis-hidroximetil)fenol en forma de sólido blanco (0,72 g, 98%). A continuación, procediendo de la forma descrita en el Ejemplo 2, pero sustituyendo el 3-hidroximetil-2-metilfenol en el Ejemplo 2B por (2,3-bis-hidroximetil)fenol y siguiendo un procedimiento equivalente, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:

ácido {3-[(difenil-carbamoiloxi)metil]-2-hidroximetil-fenoxi} acético

p.f. 137,2-137,9 ºC. Análisis para C_{23}H_{2l}NO_{6}: Calc.: C, 67,81; H, 5,20; N, 3,44. Hallado: C, 67,81; H, 5,24; N, 3,57.

3C. Procediendo de la forma descrita en el Ejemplo 2, pero sustituyendo el cloruro de difenilcarbamilo del Ejemplo 2C por cloruro de N-fenil-N-piridin-3-ilcarbamilo o cloruro de N-ciclohexil-N-fenilcarbamilo y siguiendo un procedimiento equivalente, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:

ácido {2-metil-3-[(fenilpiridin-3-ilcarbamoiloxi)-metil]fenoxi} acético

p.f. 180,1-180,7 ºC. Análisis para C_{22}H_{20}N_{2}O_{5} . 0,35 H_{2}O: Calc.: C, 66,27; H, 5,23; N, 7,03. Hallado: C, 66,41; H, 5,36; N, 6,76.

ácido {3-[(ciclohexilfenilcarbamoiloxi)metil]fenoxi} acético

p.f. 175,5-176,2ºC; ^{1}H NMR 0,90 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,32 (m, 3H); ^{13}C NMR 11,04(c), 25,28(t), 25,83(t), 31,96(t), 56,85(d), 65,37(t), 65,73(t), 111,23(d), 121,60(d), 125,90(s), 125,98(d), 127,45(d), 128,61(d), 130,05(d), 136,45(s), 138,20(s), 156,20(s), 171,21(s). Análisis para C_{23}H_{27}NO_{5}: Calc.: C, 69,50; H, 6,85; N, 3,52. Hallado: C, 69,36; H, 6,85; N, 3,70.

Ejemplo 4

Ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)metil]fenoxi} acético 4A. Preparación de ácido (3-formilfenoxi) acético metil éster

A una disolución de 3-hidroxibenzaldehído (3,1 g, 25 mmol) y bromoacetato de metilo (4,6 g, 30 mmol) disueltos en acetona (40 mL), se añadió carbonato potásico pulverizado (5 g) y la mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación sobre agua en exceso, se extrajo con diclorometano, y se evaporó. El aceite amarillo resultante se destiló en el Kugelrohr (1mmHg, 133,3 Pa, 150ºC) para dar ácido (3-formilfenoxi) acético metil éster en forma de aceite incoloro (4,53 g, 93%).

4B. Preparación de ácido (3-hidroximetilfenoxi) acético metil éster

Una disolución de borohidruro sódico (1 g) disuelto en agua (10 mL) se añadió rápidamente a una disolución de ácido (3-formilfenoxi) acético metil éster (4,53 g) disuelto en metanol (50 mL). Tras alrededor de 10 minutos, la disolución transparente resultante se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 10% en exceso, se vertió sobre agua, se extrajo con diclorometano, y se evaporaron los disolventes. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% acetona/diclorometano, proporcionó ácido (3-hidroximetilfenoxi) acético metil éster en forma de aceite incoloro (2,51 g, 55%).

4C. Preparación de ácido {3-[(difenilcarbamoiloxi)-metil]fenoxi} acético

Se combinaron ácido (3-hidroximetilfenoxi) acético metil éster (400 mg, 2 mmol) y cloruro de difenilcarbamilo (580 mg, 2,5 mmol) en piridina (2 ml). La disolución amarilla resultante se dejó reposar durante diez días bajo nitrógeno. A continuación la mezcla se vertió sobre agua, se extrajo con diclorometano, y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% acetona/diclorometano, proporcionó ácido {3-[(difenil-carbamoiloxi)metil]fenoxi} acético metil éster en forma de sólido incoloro (575 mg, 73%).

Se hidrolizó el ácido {3-[(difenil-carbamoiloxi)-metil]fenoxi} acético metil éster por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2C para dar ácido {3-[(difenil-carbamoiloxi)metil]fenoxi} acético en forma de sólido blanco (353 mg, 65%); p.f. 142,2-143,8ºC; ^{1}HNMR 4,63 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,30 (m, 11H), 12,80 (sa, 1H). Análisis para C_{22}H_{19}NO_{5}: Calc.: C, 70,02; H, 5,07; N, 3,71. Hallado: C, 70,06; H, 5,07; N, 3,89.

Ejemplo 5

Ácido {3-[(1-Difenilcarbamoiloxi)etil]-2-metilfenoxi} acético 5A. Preparación de ácido (3-formil-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster

Se preparó ácido (3-hidroximetil-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster utilizando el método descrito por Marx, M. y Tidwell, T., J. Org. Chem, 1984, 49, 788-793.

A una disolución de dimetil sulfóxido (0,88 mL, 12,50 mmol) disuelto en diclorometano (40 mL) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,46 mL, 5,25 mmol). La mezcla se enfrió a -78ºC y se dejó agitar durante 1 hora. Se añadió a través de una cánula una disolución de ácido (3-hidroximetil-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster (1,26, 5,00 mmol) en diclorometano a la mezcla de reacción y se dejó agitar a -78ºC durante una hora más. Se añadió trietilamina (3,49 mL, 25 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió sobre agua, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico2N y bicarbonato sódico saturado, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetona, proporcionó ácido (3-formil-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster en forma de sólido cristalino ligeramente amarillo (1,07 g, 85,9%).

5B. Preparación de ácido [3-(1-hidroxietil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster

Se disolvió ácido (3-formil-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster (0,94 g, 3,75 mmol) en tetrahidrofurano recién destilado y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota cloruro de metil magnesio (2,62 mL, 7,88 mmol) y la mezcla se dejó agitar a -78ºC durante dos horas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante seis horas adicionales, a continuación se detuvo la reacción por adición cuidadosa de agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetona, proporcionó ácido [3-(1-hidroxietil)-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster en forma de aceite transparente (594 mg, 59,5%).

5C. Preparación de ácido [3-(1-difenilcarbamoiloxi)-etil)-2-metilfenoxi] acético

Se disolvieron ácido [3-(1-hidroxietil)-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster (553 mg, 2,00 mmol) y cloruro de difenilcarbamilo (695 mg, 3,00 mmol) en tetrahidrofurano recién destilado (30 mL) y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota diisopropil amiduro de litio (1,20 mL, 2,40 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche, se detuvo la reacción por adición de éter dietílico, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetona (9:1), proporcionó ácido [3-(1-difenil-carbamoiloxi)etil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster en forma de aceite transparente (411 mg, 44,5%).

Se disolvió ácido [3-(1-difenilcarbamoiloxi)-etil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster (346 mg, 0,75 mmol) en metanol (25 mL) y agua (10 mL). Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de litio (69 mg, 1,65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío para dar ácido [3-(1-difenil-carbamoiloxi)etil)-2-metil-fenoxi] acético en forma de espuma transparente (293 mg, 96,4%); p.f. 57,0-69,0ºC; ^{1}H NMR 1,35 (d, J=6,5Hz, 3H), 2,13 (s,3H), 4,67 (s, 2H), 5,96 (c, J=6,5Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,74 (d, j=8,2Hz, 1H), 7,08 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,39 (m, 4H), 12,99 (s a, 1H); ^{13}C NMR 9,56 (c), 20,44 (c), 63,82 (t), 69,83 (d), 109,33 (d), 116,41 (d), 121,56 (s), 125,20 (d), 125,28 (d), 125,99 (d), 127,87 (d), 140,33 (s), 141,21 (s), 154,46 (s), 169,16 (s). Análisis para C_{22}H_{18}ClNO_{5}. 0,14 CH_{2}Cl_{2}: Calc.: C, 69,47; H, 5,62; N, 3,36. Hallado: C, 69,41; H, 5,62; N, 3,78.

Ejemplo 6

Ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi} acético 6A. Preparación de ácido trans-3-(3-hidroxifenil)-acrílico metil éster

Una disolución de fosfonoacetato de trimetilo (9,94 mL, 61,4 mmol), cloruro de litio (2,60 g, 12,2 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (15,92 mL, 106,5 mmol) en acetonitrilo (80 mL) a temperatura ambiente se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió 3-hidroxi-benzaldehído (5,00 g, 40,9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/ acetato de etilo, proporcionó ácido trans-3-(3-hidroxifenil)acrílico metil éster en forma de sólido blanco cristalino (6,30 g, 86%).

6B. Preparación de trans-3-(3-hidroxipropenil)fenol

Se preparó in situ hidruro de Litio n-butil-diisobutilaluminio por adición de diisobutilaluminio hidruro (DIBAL-H) 1,0M en tolueno (16,8 mL, 16,8 mmol) a una disolución de n-butil-litio 2,5M en hexano (6,73 mL, 16,8 mmol) a -5ºC bajo atmósfera de argon. Se añadió tetrahidrofurano (70 mL) y la mezcla se enfrió a -78ºC. Se añadió a la mezcla gota a gota durante 15 minutos una disolución de ácido trans-3-(3-hidroxifenil)acrílico metil éster (1,0 g, 5,61 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL), y la disolución combinada se dejó llegar a -20ºC y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió sulfato sódico decahidrato (6 g), seguido de cloruro amónico saturado (150 mL) y ácido clorhídrico concentrado a pH 2-3. La mezcla se extrajo con diclorometano, y el extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/ acetato de etilo, proporcionó trans-3-(3-hidroxipropenil)fenol puro en forma de sólido cristalino transparente (0,58 g, 68%).

6C. Preparación de ácido trans-[3-(3-hidroxipropenil)-fenoxi] acético tert-butil éster

Una disolución de bromoacetato de tert-butil (0,60 mL, 4,03 mmol) y carbonato potásico (1,12 g, 8,06 mmol) se añadió a una disolución de trans-3-(3-hidroxi-propenil)fenol (0,58 g, 3,84 mmol) en acetona (15 mL) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante alrededor de 20 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/ acetato de etilo, proporcionó ácido trans-[3-(3-hidroxipropenil)fenoxi] acético tert-butil éster puro en forma de aceite transparente (0,987 g, 97%).

6D. Preparación de ácido trans-[3-(3-difenil-carba-moiloxipropenil)fenoxi] acético

Una disolución de ácido trans-[3-(3-hidroxi-propenil)fenoxi] acético tert-butil éster (0,50 g, 1,89 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió a una disolución de diisopropilamiduro de litio 2,0M en heptano/tetrahidrofurano/etil-
benceno (1,04 mL, 2,08 mmol), y cloruro de difenilcarbamilo (0,46 g, 1,98 mmol) a -78ºC bajo atmósfera de argon. La mezcla se dejó alcanzar 0-5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. Se añadió cloruro amónico saturado y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/ acetato de etilo (7:3), proporcionó ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi} acético tert-butil éster puro en forma de sólido blanco cristalino (0,56 g, 65%).

Se añadió hidróxido de litio 1,0M (1,46 mL, 1,46 mmol) a una disolución de ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxi-propenil)fenoxi} acético tert-butil éster (0,56 g, 1,22 mmol) en metanol (2 mL), tetrahidrofurano (2 mL), a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó, se añadió agua seguida de ácido clorhídrico 2N a pH 1-2, y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró a sequedad. La recristalización de éter dietílico proporcionó ácido trans-[3-(3-difenil-carbamoiloxipropenil)fenoxi} acético en forma de sólido blanco cristalino (0,38 g, 78%), p.f. 112,4-113,7ºC.

Ejemplo 7

Ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metil-fenoxi} acético 7A. Preparación de ácido trans-3-(3-hidroxi-2-metilfenil)-acrílico etil éster

Se añadieron acrilato de etilo (1,16 mL, 10,7 mmol), acetato de paladio (60,1 mg, 0,27 mmol), tri-o-tolilfosfina (160 mg, 0,54 mmol) y trietilamina (1,62 mL) a una disolución de 3-bromo-2-metil fenol (1 g, 5,35 mmol) en acetonitrilo (2,5 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 82ºC durante 16 horas y se enfrió. Se añadió ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionó ácido trans-3-(3-hidroxi-2-metil-fenil)acrílico etil éster en forma de aceite transparente (480 mg, 43,5%).

7B. Preparación de ácido trans-[3-(3-difenil-carbamoiloxi-propenil)-2metilfenoxi] acético

Procediendo de la forma descrita en el Ejemplo 6, pero sustituyendo el ácido trans-3-(3-hidroxifenil)acrílico metil éster del Ejemplo 6B por ácido trans-3-(3-hidroxi-2-metilfenil)acrílico metil éster, y siguiendo un procedimiento equivalente al del Ejemplo 6C, se preparó ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metilfenoxi} acético en forma de sólido blanco (141 mg, 89%); p.f. 118,0-118,6ºC.

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Ejemplo 8

Ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metil-fenoxi] acético 8A. Preparación de ácido (3-bromo-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster

A una disolución de 3-bromo-2-metilfenol (1,29 g, 6,92 mmol) en acetona (17 mL) se añadieron bromoacetato de Tert-butilo (1,08 mL, 7,27 mmol) y carbonato potásico (2,01 g, 14,55 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a sequedad para dar ácido (3-bromo-2-metilfenoxi) acético tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro (2,12 g, 100%).

8B. Preparación de ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster

A una disolución de ácido (3-bromo-2-metil-fenoxi) acético tert-butil éster (2,13 g, 7,08 mmol) en pirrolidina (21 mL) se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,41 g, 0,35 mmol) y alcohol propargílico (0,83 mL, 14,3 mmol) bajo atmósfera de argon a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 75-80ºC durante 2,5 horas. Se añadió cloruro amónico saturado en exceso y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionó ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster en forma de aceite (0,38 g, 19,5%).

8C. Preparación de ácido [3-(3-difenil-carbamoiloxi-prop-1-inil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster

A una disolución agitada de ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster (370 mg, 1,34 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) a -78ºC bajo atmósfera de argon se añadió diisopropilamiduro de litio 2,0 M en tolueno/heptano/etilbenceno (0,77 mL, 1,54 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió cloruro de difenilcarbamoilo sólido (310 mg, 1,34 mmol). La mezcla se dejó alcanzar 0-5ºC y se agitó durante 16 horas. Se añadió cloruro amónico saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionó ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxiprop-1-inil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster en forma de aceite incoloro (220 mg, 35%).

8D. Preparación de ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoil-oxi-propenil)-2-metilfenoxi] acético

A una disolución de ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxi-prop-1-inil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster (215 mg, 0,46 mmol) en metanol (2 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron quinolina (22 \muL) y un catalizador de Lindlar (22 mg). La mezcla se agitó durante 35 minutos en un globo lleno de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se llevó a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo (92,5:7,5), proporcionó ácido cis-[3-(3-difenil-carbamoil-oxipropenil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster en forma de aceite incoloro(150 mg, 69,4%).

Se añadió hidróxido de litio monohidrato (13 mg, 0,31 mmol) a una disolución agitada de ácido cis-[3-(3-hidroxipropenil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster (144 mg, 0,30 mmol) en tetrahidrofurano (1,4 mL), metanol (0,31mL) y agua (0,3 mL), a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico 1 N a pH 1-2, seguido de agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La cristalización de diclorometano/hexanos proporcionó ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxi-propenil)-2-metilfenoxi] acético en forma de sólido blanco (141 mg, 89%), p.f. 133,4-135,5ºC.

Ejemplo 9

Ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi] acético 9A. Preparación de ácido (3-bromofenoxi) acético tert-butil éster

A una disolución de 3-bromofenol (2,09 g, 12,08 mmol) en acetona (30 mL), se añadieron bromoacetato de tert-butilo (1,88 mL, 12,69 mmol) y carbonato potásico (3,5 g, 25,38 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a sequedad para dar ácido (3-bromofenoxi) acético tert-butil éster en forma de aceite incoloro(3,53 g, 100%).

9B. Preparación de ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)-fenoxi] acético tert-butil éster

A una disolución de ácido (3-bromofenoxi) acético tert-butil éster (3,3 g, 11,49 mmol) en pirrolidina (35 mL) bajo atmósfera de argon a temperatura ambiente, se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,66 g, 0,57 mmol) y alcohol propargílico (1,34 mL, 22,97 mmol). La mezcla se calentó a 75-80ºC durante 2,5 horas. Se añadió cloruro amónico saturado en exceso y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionó ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)fenoxi] acético tert-butil éster en forma de aceite amarillo claro (1,93 g, 64%).

9C. Preparación de ácido cis-[3-(3-hidroxipropenil)-fenoxi] acético tert-butil éster

A una disolución agitada de ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)fenoxi] acético tert-butil éster (547 mg, 2,09 mmol) en metanol (4,3 mL), bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron quinolina (54 \muL) y un catalizador de Lindlar (54 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora en un globo lleno de hidrógeno, se filtró, y el filtrado se llevó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo, se disolvió en éter dietílico, y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (10 mL) y bicarbonato sódico al 10%, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró para dar ácido cis-[3-(3-hidroxipropenil)fenoxi] acético tert-butil éster en forma de aceite incoloro(420 mg, 76%).

9D. Preparación de ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoil-oxipropenil)fenoxi] acético

Se añadió diisopropilamiduro de litio 2,0 M en una disolución de tetrahidrofurano/heptano/-etilbenceno (0,9 mL, 1,8 mmol) a una disolución agitada de cis-[3-(3-hidroxipropenil)fenoxi] ácido acético tert-butil éster (421 mg, 1,56 mmol) en tetrahidrofurano (4,5 mL), a -78ºC bajo atmósfera de argon. La mezcla se agitó durante 10 minutos y se añadió cloruro de difenilcarbamoilo sólido (361 mg, 1,56 mmol). La mezcla se dejó alcanzar 0-5ºC y se agitó durante 16 horas. Se añadió cloruro amónico saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo (9:1), proporcionó ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoil-oxipropenil)fenoxi] acético tert-butil éster (433 mg, 60,4%).

Se añadió hidróxido de litio monohidrato (48,2 mg, 1,15 mmol) a una disolución agitada de ácido cis-[3-(3-hidroxipropenil)fenoxi] acético tert-butil éster (421 mg, 1,04 mmol) en tetrahidrofurano (4,9 mL), metanol (1,3 mL) y agua (1,2 mL), a temperatura ambiente, bajo nitrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a pH 1-2, seguido de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. El aceite resultante se disolvió en éter dietílico (3,5 mL) y se añadió tert-butilamina (94 \muL). La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con éter dietílico para obtener la sal de tert-butilamina del ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi] acético (360 mg, 82,5%), p.f. 132,5-135ºC.

Ejemplo 10

10A. Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 8 o en el Ejemplo 9, pero reemplazando opcionalmente el 3-bromo-2-metilfenol del Ejemplo 8A o el 3-bromofenol del Ejemplo 9A con otros compuestos de fórmula 1c, o reemplazando el bromoacetato de tert-butilo con otros compuestos de fórmula 3, o reemplazando el alcohol propargílico con otros alcoholes alquinílicos, y siguiendo un procedimiento equivalente, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:

sal de tert-butilamina del ácido cis-[3-(4-difenil-carbamoiloxibut-1-enil)fenoxi] acético; p.f. 112,5-112,8ºC.

sal de tert-butilamina del ácido cis-[3-(5-difenilcarbamoiloxipent-1-enil)fenoxi] acético; Análisis para C_{26}H_{25}NO_{5}: Calc.: C, 71,41; H, 7,19; N, 5,55. Hallado: C, 71,02; H, 7,12; N, 5,54.

sal de tert-butilamina del ácido cis-[3-(6-difenil-carbamoiloxihex-1-enil)fenoxi] acético; p.f. 87,0-88,5ºC.

sal de tert-butilamina del ácido cis-[3-(3-difenil-carbamoiloxipropenil)fenoxi] butírico; p.f. 102-106ºC, y

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi] pentanoico, p.f. 56,3-56,7ºC.

10B. Procediendo como se describe en el Ejemplo 8 o en el Ejemplo 9, pero reemplazando opcionalmente el 3-bromo-2-metilfenol del Ejemplo 8A o el 3-bromofenol del Ejemplo 9A con otros compuestos de fórmula 1c, y reemplazando el cloruro de difenilcarbamilo con otros compuestos de fórmula 5, y siguiendo un procedimiento equivalente, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:

sal de tert-butilamina del ácido cis-{3-[3-(metilfenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi] ácido; p.f. 152,3-154,2ºC; y

sal de tert-butilamina del ácido cis-{3-[3-(benzil-fenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi] ácido; p.f. 107,0-108,5ºC.

Ejemplo 11

Ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxipropil)fenil] acético 11A. Preparación de ácido 3-(3-hidroxifenil) propiónico metil éster

A una disolución de ácido trans-3-(3-hidroxifenil)acrílico metil éster (31,0 g, 17,4 mmol) (preparado en la forma descrita en el Ejemplo 6A) en acetato de etilo (30 mL), a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió paladio sobre carbono al 10% (0,31g). La mezcla se hidrogenó bajo la presión de un globo durante 4 horas. Se filtró el catalizador, y el filtrado se concentró a sequedad. El ácido 3-(3-hidroxifenil) propiónico metil éster (3,16 g) se utilizó directamente en el siguiente paso.

11B. Preparación de 3-(3-hidroxipropil) fenol

Se añadió hidruro de litio y aluminio 1,0M en tetrahidrofurano (35,07 mL, 35,07 mmol) a una disolución de ácido 3-(3-hidroxifenil) propiónico metil éster (3,16 g, 17,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a 0-5ºC bajo atmósfera de argon. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y se añadió a la mezcla sulfato sódico decahidrato (15 g), y seguidamente se enfrió a 0-5ºC, y se adicionó gota a gota agua (alrededor de 10 mL) y ácido clorhídrico concentrado a pH 2-3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/ acetato de etilo, proporcionó 3-(3-hidroxipropil) fenol en forma de aceite transparente (2,34 g, 88%).

11C. Preparación de ácido [3-(3-hidroxipropil)fenoxi] acético tert-butil éster

A una disolución de 3-(3-hidroxipropil) fenol (2,34 g, 15,4 mmol) en acetona se añadieron bromoacetato de tert-butilo (2,39 mL, 16,2 mmol) y carbonato potásico (4,47 g, 32,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 20 horas, se filtró, y el extracto se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionó ácido 3-(3-hidroxipropil)-fenoxi] acético tert-butil éster en forma de aceite transparente (3,65 g, 89%).

11D. Preparación de ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxi-propil)fenil] acético

Una disolución de diisopropilamiduro de litio 2,0M (7,57 mL, 15,1 mmol) y una disolución de cloruro de difenilcarbamilo (3,35 g, 14,5 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (100 mL) se añadieron a una disolución de ácido 3-(3-hidroxipropil)-fenoxi] acético tert-butil éster en tetrahidrofurano (40 mL). La mezcla se dejó alcanzar 0-5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. Se añadió cloruro amónico saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano (7:3), proporcionó ácido [3-(3-difenilcarbamoil-oxi-propil)fenil] acético tert-butil éster en forma de aceite amarillo (3,88 g, 61%). La subsiguiente hidrólisis del éster y recristalización proporcionó ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxipropil)fenil] acético en forma de sólido blanco cristalino (0,47 g, 54%), p.f. 133,7-134,6ºC.

Ejemplo 12

Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero reemplazando el ácido trans-3-(3-hidroxifenil)acrílico metil éster del Ejemplo 11A con otros compuestos de fórmula 6, y siguiendo un procedimiento equivalente se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:

ácido [3-(2-difenilcarbamoiloxietil)fenil] acético, p.f. 123,0-123,3ºC;

ácido [3-(4-difenilcarbamoiloxibutil)fenil] acético, p.f. 117,8-119,6ºC;

ácido [3-(5-difenilcarbamoiloxipentil)fenil] acético, p.f. 128,1-128,7ºC;

ácido [3-(6-difenilcarbamoiloxihexil)fenil] acético, p.f. 99,8-101,7ºC;

ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxipropil)-2-metilfenil] acético, p.f. 128,7-129,2ºC; y

ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxipropil)-2-metilfenil] pentanoico, p.f. 81,5-81,9ºC;

Ejemplo 13 ácido cis-[3-(4-difenilcarbamoiloxipropenil)fenil] propiónico 13A. Preparación de ácido 3-(3-bromofenil) acrílico tert-butil éster

Una disolución de fosfonoacetato de tert-butildietilo (2,86 mL, 12,2 mmol), cloruro de litio (0,52 g, 12,2 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (1,57 mL, 10,54 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 3-bromo-benzaldehído (0,95 mL, 10,5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas más. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, y se evaporaron a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/ acetato de etilo, proporcionó ácido 3-(3-bromofenil) acrílico tert-butil éster en forma de aceite transparente (2,24 g, 97%).

13B. Preparación de ácido 3-(3-bromofenil) propiónico tert-butil éster

A una disolución de ácido 3-(3-bromofenil)acrílico tert-butil éster (2,24 g, 7,90 mmol) en metanol (7 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió óxido de platino (IV) (0,002 g, 0,032 mmol). La mezcla se hidrogenó bajo la presión de un globo durante 10 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo, proporcionó ácido 3-(3-bromofenil) propiónico tert-butil éster en forma de aceite transparente (1 32 g, 58%)

13C. Preparación de ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)-fenil] propiónico tert-butil éster

A una disolución de ácido 3-(3-bromofenil) propiónico tert-butil éster (2,13 g, 7,08 mmol) en pirrolidina (8 mL), bajo atmósfera de argon, a temperatura ambiente, se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,41 g, 0,14 mmol), yoduro cuproso (0,5 g, 0,25 mmol), y alcohol propargílico (0,29 mL, 4,91 mmol). La mezcla se calentó a 75-80ºC durante 5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió cloruro amónico saturado y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/acetato de etilo (85:15), proporcionó ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)fenil] propiónico tert-butil éster en forma de aceite amarillo (0,21 g, 33%).

13D. Preparación de ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxi-propenil)fenil] propiónico

Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero reemplazando el ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster del Ejemplo 8C por ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)fenil] propiónico tert-butil éster, y siguiendo un procedimiento equivalente al del Ejemplo 8D, se obtuvo ácido cis-[3-(3-difenil-carbamoiloxipropenil)-fenil] propiónico en forma de aceite transparente (0,14 g, 75%). La cristalización de éter dietílico con tert-butilamina proporcionó la sal de tert-butilamina del ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxi-propenil)fenil] propiónico (570 mg, 75%), p.f. 131,8-132,4ºC.

Ejemplo 14

14A. Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 13, pero reemplazando el 3-bromobenzaldehído por ácido 3-bromofenil-acético, reemplazando el alcohol propargílico con otro alcohol alquinílico, y siguiendo un procedimiento equivalente, se preparó el siguiente compuesto de Fórmula Ia:

sal de tert-butilamina del ácido cis-[3-(4-difenilcarbamoiloxibut-1-enil)fenil] acético; p.f. 151,2-153,1ºC.

14B. Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 13, pero reemplazando el 1,3-dibromobenceno por ácido 3-iodobenzoico en el Ejemplo 13A, reemplazando opcionalmente el alcohol propargílico con otros alcoholes alquinílicos, y siguiendo un procedimiento equivalente, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula Ia:

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenil] benzoico, p.f. 137,5-137,8ºC;

sal de tert-butilamina del ácido cis-3-(4-difenilcarbamoiloxibut-1-enil) benzoico, p.f. 172,8-176,8ºC; y

sal de tert-butilamina del ácido cis-3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil) benzoico; p.f. 180,5-184,0ºC.

14C. Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 13, pero reemplazando el 3-bromobenzaldehído por ácido 3-bromofenilacético, reemplazando el alcohol propargílico con otros alcoholes alquinílicos, hidrogenando el doble enlace carbono-carbono al correspondiente enlace saturado, y siguiendo un procedimiento equivalente, se preparó el siguiente compuesto de Fórmula Ia:

sal de tert-butilamina del ácido [3-(3-difenilcarbamoil-oxibutil)fenil] acético; p.f. 112,3-113,1ºC.

Ejemplo 15

Ácido [3-(4-difenilcarbamoiloxipropenil)fenil] butírico 15A. Preparación de ácido 4-(3-bromofenil) butírico metil éster

Se añadió dímero de [9-Borabiciclo[3,3,1]nonano] (13,4 mL, 6,68 mmol) (9-BBN dímero) a una disolución de metil-3-butenoato (0,71 mL, 6,68 mmol) en tetrahidrofurano (2,7 mL) a 0-5ºC bajo atmósfera de argon, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se añadieron N,N-dimetilformamida (27 mL), cloruro de paladio(II), diclorometano (130 g, 0,16 mmol), 1,3-dibromobenceno (0,77 mL, 61,37 mmol) y fosfato potásico (pulverizado, 1,5 g, 6,94 mmol). La mezcla se trató a 50ºC durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/ acetato de etilo) proporcionó ácido 4-(3-bromofenil) butírico metil éster en forma de aceite transparente (0,26 mg, 16%).

15B. Preparación de ácido 4-(3-bromofenil) butírico tert-butil éster

Se añadió N-butil-litio (4,43 mL, 11,07 mmol) a una disolución de 2-metil-2-propanol (1,0 mL, 10,53 mmol) en tetrahidrofurano (21 mL) a -10ºC bajo atmósfera de argon, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota, a -10ºC, una disolución de ácido 4-(3-bromofenil) butírico metil éster (1,35 g, 5,27 mmol) en tetrahidrofurano (5,3 mL), y la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió cloruro amónico saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexano/ acetato de etilo (98:2), proporcionó ácido 4-(3-bromofenil) butírico tert-butil éster en forma de aceite amarillo (74%).

15C. Preparación de ácido cis-[3-(3-difenil-carbamoiloxi-propenil)fenil] butírico

Procediendo como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero reemplazando el ácido [3-(3-hidroxiprop-1-inil)-2-metilfenoxi] acético tert-butil éster del Ejemplo 8C por ácido 4-(3-bromofenil) butírico tert-butil éster, y siguiendo un procedimiento equivalente, se obtuvo ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenil] propiónico en forma de aceite transparente (0,14 g, 75%) La cristalización de éter dietílico con tert-butilamina proporcionó la sal de tert-butilamina del ácido cis-[3-(3-difenil-carbamoiloxi-propenil)fenil] butírico p.f. 112,4-115,3ºC.

Ejemplo 16

Composición para administración oral

Ingrediente	% peso/peso
Ingrediente activo	20,0%
Lactosa	79,5%
Estearato magnésico	0,5%

Los ingredientes se mezclan y se distribuyen en cápsulas que contienen 100 mg cada una; una cápsula se aproximará a la dosis diaria total.

Ejemplo 17

Composición para administración oral

Ingrediente	% peso/peso
Ingrediente activo	20,0%
Estearato magnésico	0,5%
Croscarmelosa sodio	2,0%
Lactosa	76,5%
PVP (polivinilpirrolidina)	1,0%

Los ingredientes se combinan y se granulan utilizando un disolvente como el metanol. A continuación la formulación se seca y se le da forma de comprimidos (que contienen alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina de fabricar comprimidos apropiada.

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Ejemplo 18

Composición para administración oral

Ingrediente	Cantidad
Compuesto activo	1,0 g
Ácido fumárico	0,5 g
Cloruro sódico	2,0 g
Metil paraben	0,15 g
Propil paraben	0,05 g
Azúcar granulado	25,5 g
Sorbitol (disolución al 70%)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Aroma	0,035 mL
Colorante	0,5 mg
Agua destilada	c.s. para 100 mL

Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Ejemplo 19

Formulación parenteral (IV)

Ingrediente	% peso/peso
Ingrediente activo	0,25 g
Cloruro sódico	c.s. para isotónico
Agua para inyección hasta	100 mL

El ingrediente activo se disuelve en una parte del agua para inyección. Se añade entonces, con agitación, una cantidad suficiente de cloruro sódico para hacer la disolución isotónica. La disolución se lleva al peso final con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.

Ejemplo 20

Formulación de supositorios

Ingrediente	% peso/peso
Ingrediente activo	1,0%
Polietilen glicol 1000	74,5%
Polietilen glicol 4000	24,5%

Los ingredientes se funden y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten en moldes que contienen un peso total de 2,5 g.

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Ejemplo 21

Formulación tópica

Ingrediente	Gramos
Compuesto activo	0,2-2
Span 60	2
Tween 60	2
Aceite mineral	5
Petrolatum	10
Metil paraben	0,15
Propil paraben	0,05
BHA (hidroxianisol butilado)	0,01
Agua	c.s. para 100

Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60ºC con agitación. Se añade entonces una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y se añade agua en c.s. para 100 g.

Ejemplo 22

Formulaciones para spray nasal

Se preparan varias suspensiones acuosas que contienen de 0,025-0,5 por ciento de compuesto activo como formulaciones para spray nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones para spray nasal pueden administrarse por medio de una bomba de spray nasal calibrada que suministra típicamente 50-100 microlitros de formulación por actuación. Un protocolo típico de dosificación es 2-4 sprays cada 4-12 horas.

Ejemplo 23

Ensayo de unión al receptor de IP

La afinidad por el receptor de IP de los compuestos de esta invención se determinó usando un ensayo de desplazamiento de radioligando utilizando células de ovario de hámster chino que expresan el receptor de IP de rata recombinante. Este ensayo es una modificación de procedimientos bien establecidos que utilizan [^{3}H]iloprost como radioligando.

Las células de ovario de hámster chino que expresan el receptor de IP de rata recombinante se mantuvieron en medio Hams F-12 con 10% de suero fetal bovino y 250 \mug/ml de geneticina, bajo 5% de dióxido de carbono a 37ºC. Las células se recogieron sobre hielo utilizando 2mM EDTA en disolución salina tamponada con fosfato (sin calcio/magnesio, 4ºC) y se centrifugaron a 500 x g. Se de terminó el número de células y el pellet se almacenó a -70ºC.

Los pellets se descongelaron a temperatura ambiente y se diluyeron en el tampón de ensayo (20mM Tris-HCl, 5 mM cloruro magnésico, pH 7,4) a la concentración apropiada y se homogeneizaron brevemente. La suspensión del pellet se añadió por último a tubos de ensayo que contenían el tampón, el compuesto ensayado, y radioligando. Los tubos de ensayo se incubaron a 25ºC durante 1 hora, se lavaron tres veces con tampón de ensayo enfriado en hielo, y de determinó la radioactividad unida utilizando contaje por centelleo líquido.

Para cada compuesto ensayado, se determinó la concentración que producía el 50% de inhibición de la unión (IC_{50}) y la pendiente de Hill utilizando técnicas iterativas de ajuste de curvas. La constante de disociación (Ki) de cada compuesto ensayado se determinó de acuerdo con el método de Chenh y Prusoff (1973).

Se evaluaron diversos compuestos de la invención y se encontró que eran activos en este ensayo con un rango de pKi entre 4,8 y 7,2.

Ejemplo 24

Ensayo de actividad agonista del receptor de IP

La potencia como agonistas del receptor de IP de los compuestos de esta invención se determinó midiendo la acumulación de AMP cíclico mediada por agonista en un ensayo que utiliza células de ovario de hámster chino que expresan el receptor de IP de rata recombinante. Los niveles de AMP cíclico se determinaron utilizando un ensayo disponible comercialmente, Ensayo de cAMP con adenilato ciclasa en placa flash (New England Nuclear)

Las células de ovario de hámster chino que expresan el receptor de IP de rata recombinante se mantuvieron en medio Ham's con 10% de suero fetal bovino y 250 \mug/ml de geneticina, bajo 5% de dióxido de carbono a 37ºC. Las células se recogieron a 90% de confluencia utilizando disolución salina tamponada con fosfato Dulbecco's conteniendo 2mM EDTA, se lavaron una vez a 1000 x g y se resuspendieron en Tampón de Lavado. Se alicuotó una muestra para determinación de proteína. La suspensión celular se centrifugó a 1000 g y se ajustó a 110-140 E+3 células/50 \muL en el "Tampón de Estimulación y Detección" del kit de ensayo.

Los compuestos ensayados o el vehículo se incubaron con 50 \muL de células (110-140 E+3 células) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Tras la incubación, se añadieron 100 \muL de disolución de lisis/trazadora a los pocillos y se contó la radioactividad en un contador de centelleo de microplacas Packard Topcount después de incubar toda la noche. La cantidad de cAMP radioactivo unida al anticuerpo es inversamente proporcional a la concentración de cAMP no-radioactivo añadido. Se determinaron entonces los valores de pEC_{50} y se compararon con valores de un agonista patrón.

Se evaluaron diversos compuestos de la invención y se encontró que eran activos en este ensayo con una pEC_{50} > 4,82 para la estimulación dl cAMP intracelular.

Ejemplo 25

Modelo canino para la claudicación intermitente

La posible eficacia de los agonistas del receptor de IP puede identificarse en un modelo canino de enfermedad vascular periférica. El alivio de los síntomas de claudicación intermitente puede determinarse midiendo la capacidad de ejercicio en perros con insuficiencia arterial aguda de la extremidad posterior inducida quirúrgicamente, utilizando una modificación del método descrito en Bohm, E. et al., Arch. Pharmacol. 1990,341, Suppl. R61.

Brevemente, antes de la cirugía, que implica la ligación/ablación de la femoral y la oclusión de pequeñas arteriolas con Sephadex superfino, los perros fueron entrenados para hacer ejercicio en una rueda de andar y se midió la capacidad de ejercicio (rapidez y velocidad) para cada perro sobre la base del tiempo hasta síntomas clínicos (cojera o no continuación del ejercicio en la rueda). De cinco a diez días después de la preparación quirúrgica, se midió de nuevo la tolerancia al ejercicio hasta que alcanzara la capacidad de ejercicio pre-quirúrgica de línea de base. El punto final de la prueba de ejercicio fue la observación de signos clínicos de claudicación tales como cojera, o no continuación del ejercicio en la rueda. El flujo de sangre a la extremidad normal y a la manipulada quirúrgicamente se midió 1-3 veces por semana antes y/o después del ejercicio en la rueda.

La respuesta del día post-cirugía se compara con la del día pre-cirugía utilizando un test t por pares. La diferencia entre el grupo de tratamiento y el grupo de control se ensaya utilizando un test de dos muestras en cada día de ensayo.

En este modelo, los compuestos de esta invención aumentaron el tiempo de carrera en la rueda en comparación con animales control durante un intervalo de tiempo especificado tras la intervención quirúrgica. Los perros entrenados en la rueda mostraron un descenso dramático en tiempo de carrera después de la cirugía de ablación de la femoral. Típicamente, los perros necesitan 21-28 días tras la cirugía para recuperar el tiempo de carrera en la rueda normal; sin embargo, los perros tratados con compuestos de la invención recuperaran los tiempos de carrera normales dentro de los 5-10 días después del tratamiento.

Claims (21)

1. Un compuesto de Fórmula I:

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en donde:

R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente, (C_{1}-C_{12})alquilo, arilo, aralquilo, en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono, heteroarilo, ciclo(C_{1}-C_{12})alquilo, o heterociclilo;

R^{3} y R^{4} son hidrógeno, (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxilo, amino, halógeno, halo(C_{1}-C_{12})alquilo, hidroxi(C_{1}-C_{12})alquilo, nitro, arilo, ar(C_{1}-C_{12})alquilo, ó heterociclilo;

R^{5} es -COOR^{6} o tetrazolilo;

R^{6} es hidrógeno o (C_{1}-C_{12})alquilo;

A es independientemente (C_{1}-C_{8})alquileno o (C_{2}-C_{8})alquenileno;

B es -O(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{n}-;

m es un entero de 1 a 8 inclusive;

n es un entero de 0 a 8 inclusive;

o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

2. Un compuesto según la Reivindicación 1, en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente arilo o ar(C_{1}-C_{12})alquilo.

3.Un compuesto según la Reivindicación 1 ó 2, en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente fenilo o bencilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, (C_{1}-C_{12})alquilo, arilo, ar(C_{1}-C_{12})alquilo, o halógeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, fenilo, bencilo, bromo, o cloro.

6. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{5} es -COOR^{6}.

7. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{6} es hidrógeno.

8. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde A es (C_{1}-C_{8})alquileno, B es

\hbox{-O(CH _{2} ) _{m} -,}

y m es un entero de 1 a 5 inclusive.

9. El compuesto según la Reivindicación 8 que es:

ácido [3-[difenilcarbamoiloxi)metil]-2-metilfenoxi}acético;

ácido [3-(3-difenilcarbamoiloxipropil)fenil]acético;

o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos

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10. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde A es (C_{1}-C_{8})alquileno, B es -(CH_{2})_{n}-, y n es un entero de 0 a 5 inclusive.

11. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde A es (C_{1}-C_{8})alquenileno, B es -O(CH_{2})m-, y m es un entero de 1 a 5 inclusive.

12. Un compuesto según la Reivindicación 11 que es:

ácido cis-{3-[3-(benzilfenilcarbamoiloxipropenil)-fenoxi] acético;

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi]acético;

ácido cis-[3-(4-difenilcarbamoiloxibut-1-enil)fenoxi]acético;

ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metil-fenoxi] acético;

ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)fenoxi}acético; o

ácido trans-[3-(3-difenilcarbamoiloxipropenil)-2-metil-fenoxi} acético;

o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos

13. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde A es (C_{1}-C_{8})alquenileno, B es

\hbox{-(CH _{2} ) _{n} -,}

y n es un entero de 0 a 5 inclusive.

14. Un compuesto según la Reivindicación 13 que es ácido cis-[3-(3-difenilcarbamoiloxi-propenil)fenil] propiónico, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos seleccionado entre:

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16. Un proceso para la fabricación de compuestos según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de una de las siguientes fórmulas

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con un compuesto según la fórmula 5

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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, B, m y n tienen el significa do dado en la Reivindicación 1 y X significa halógeno.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 mezclado con por lo menos un excipiente adecuado.

18. La composición farmacéutica de la Reivindicación 17, en que al menos un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 es adecuado para la administración a un sujeto que sufra un estado de enfermedad que sea aliviado por el tratamiento con un modulador del receptor de IP.

19. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 para la producción de medicamentos que comprendan cualquiera de los compuestos de las Reivindicaciones 1 a 15.

20. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 para la producción de medicamentos que comprendan cualquiera de los compuestos de las Reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con curación incorrecta de heridas, necrosis de tejido, contracción uterina prematura, ulceración gástrica, disfunción sexual en machos y hembras, dolor menstrual grave, inmunoregulación incorrecta, agregación plaquetaria incorrecta, o función de los neutrófilos incorrecta.

21. El uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 para la producción de medicamentos que comprendan cualquiera de los compuestos de las Reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con enfermedad oclusiva de arterias periféricas (PAOD), claudicación intermitente, isquemia crítica de las extremidades, enfermedad trombótica, aterosclerosis, tromboangiitis obliterans (enfermedad de Buerger), síndrome de Raynaud, enfermedad de Takayashu, tromboflebitis venosa superficial migratoria, oclusión arterial aguda, enfermedad de arterias coronarias, restenosis después de angioplastia, apoplejía, infarto de miocardio recurrente, hipertensión pulmonar, hipertensión ocular, tinnitus asociados con la hipertensión, isquemias asociadas con un transplante de aloinjerto, insuficiencia renal, diuresis incorrecta, natriouresis incorrecta, o kaliuresis incorrecta.