ES2208433T3 - Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents

Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas.

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ES2208433T3
ES2208433T3 ES00974738T ES00974738T ES2208433T3 ES 2208433 T3 ES2208433 T3 ES 2208433T3 ES 00974738 T ES00974738 T ES 00974738T ES 00974738 T ES00974738 T ES 00974738T ES 2208433 T3 ES2208433 T3 ES 2208433T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6), R3 es hidrógeno y R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-sulfonilo, alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), acil (C1-C6)-oxilo, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2- -amino, ciano, nitro, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o acil (C1-C6)- amino; o R4 es cicloalquilo (C3-C10) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C1-C6)-oxilo, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, ciano, ciano- alquilo (C1-C6), trifluorometil-alquilo (C1-C6), nitro, nitro-alquilo (C1-C6), o acil (C1-C6)-amino.

Description

Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de proteína quinasas.
Antecedentes del invento
El presente invento se refiere a compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina que son inhibidores de proteína quinasas, tales como la enzima Janus Quinasa 3 [en lo sucesivo también denominada JAK3 (del inglés, Janus Kinase 3)], y que, como tales, son agentes terapéuticos útiles como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en que sea deseable una inmunosupresión.
Este invento se refiere también a un método para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de las indicaciones anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas útiles para el mismo.
JAK3 es un miembro de la familia Janus de proteína quinasas. Aunque los demás miembros de esta familia son expresados por esencialmente todos los tejidos, la expresión de JAK3 está restringida a las células hematopoyéticas. Esto es consistente con su esencial función de generación de señales a través de los receptores para la interleuquina 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15, mediante la asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común a estos receptores multicatenarios. Se han identificado poblaciones de pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X que tienen niveles gravemente reducidos de la proteína JAK3 o defectos genéticos relativos a la cadena gamma común, lo que sugiere que la inmunosupresión sería el resultado del bloqueo de la generación de señales a través de la vía de JAK3. Estudios con animales han sugerido que JAK3 no sólo desempeña una función crítica en la maduración de los linfocitos B y T, sino que es constitutivamente necesaria para que se mantenga la función de las células T. Se puede demostrar que la modulación de la actividad inmune a través de este nuevo mecanismo es útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de células T, tales como el rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.
Sumario del invento
El presente invento se refiere a un compuesto de fórmula
1
o a la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que
R^{1} es un grupo de fórmula
2
en la que
y es 0, 1 ó 2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6}), en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}), acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es piperidinilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}R^{16}N y R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); o un grupo de fórmula
3
en la que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo;
Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR-, o S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}) o acil (C_{1}-C_{6})-amino; y
R^{12} es carboxilo, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}-N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}C(O)NH, R^{15}OC(O)NH, R^{15}NHC(O)NH, alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}R^{16}N o R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{3} es hidrógeno.
El presente invento se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I por adición de ácido. Los ácidos que se usan para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de los susodichos compuestos básicos de este invento por adición de ácido son aquellos que forman sales atóxicas por adición de ácido, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El invento se refiere también a sales de fórmula I por adición de base. Las bases químicas que pueden ser utilizadas como reactivos para preparar sales farmacéuticamente aceptables, por adición de base, de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales atóxicas con dichos compuestos por adición de base. Dichas sales atóxicas por adición de base incluyen, pero no se limitan a, las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales solubles en agua por adición de amina, tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables por adición de base.
Como se usa aquí, el término "alquilo" incluye, a menos que se indique otra cosa, radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos.
Como se usa aquí, el término "alcoxilo" incluye grupos O-alquilo en que "alquilo" es como se definió anteriormente.
Como se usa aquí, el término "halo" incluye, a menos que se indique otra cosa, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de este invento pueden contener dobles enlaces. Cuando están presentes dichos enlaces, los compuestos del invento existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo aquí referidos, así como los restos alquílicos de otros grupos aquí referidos (por ejemplo, alcoxilo), pueden ser lineales o ramificados, y además pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A menos que se indique otra cosa, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable, solos o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios. Estos agentes pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthoclone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y dexametasona). Estos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas vías de administración o de vías de administración diferentes, y con los mismos programas de administración o con programas de administración diferentes, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de este invento incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, los isómeros cis y trans). Los compuestos del presente invento tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Este invento se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos del presente invento, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. A este respecto, el invento incluye tanto las configuraciones E como las Z. Los compuestos de fórmula I pueden existir también en forma de tautómeros. Este invento se refiere al uso de todos los citados tautómeros y mezclas de los mismos.
Este invento abarca también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Este invento abarca también métodos para tratar o prevenir trastornos que pueden ser tratados o prevenidos mediante la inhibición de proteína quinasas, tales como la enzima Janus Quinasa 3, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o carboxilo libres pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácido, está covalentemente unido a grupos amino, hidroxilo o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I a través de enlaces peptídicos. Los restos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza, comúnmente designados por símbolos de tres letras, e incluyen además 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente enlazados a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través del carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
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Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es -C(=N-ciano)-, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 0, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, g es 1, y Z es -C(O)-O-.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, g es 1, y Z es carbonilo.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 1, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que R^{12} es ciano, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquinilo (C_{2}-C_{6}), ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m} en que m es 0, 1 ó 2.
Los compuestos de fórmula I específicos preferidos incluyen aquellos en que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:
metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido ({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-acético;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-pro-pionitrilo;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-
ona;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-but-3-in-1-ona;
1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
N-ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N'-propil-piperidina-1-carboxamidina; y
N-ciano-4,N',N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxamidina.
El presente invento se refiere también a una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El presente invento se refiere también a un método para la inhibición de proteína tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El presente invento se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho estado.
Descripción detallada del invento
Los esquemas de reacción siguientes ilustran la preparación de los compuestos del presente invento. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción y la discusión subsiguiente, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron anteriormente.
Preparación A
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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En la reacción 1 de la Preparación A, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI en la que R es hidrógeno o un grupo protector tal como bencenosulfonilo o bencilo, es convertido en el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, en la que Y es cloro, bromo o yodo, al hacer reaccionar XXI con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción es calentada a reflujo en cloroformo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora.
En la reacción 2 de la Preparación A, el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX en la que R es hidrógeno es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XIX en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), al tratar XX con N-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC, y hacer reaccionar el así formado compuesto dianiónico intermedio con un haluro de alquilo a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental, preferiblemente a la temperatura ambiental.
En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI en la que R es bencenosulfonilo o bencilo, al tratar XVII con cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de bencilo o bromuro de bencilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, y un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 30ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas.
En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XV al hacer copular XVI con una amina de fórmula HNR^{4}R^{5}. La reacción es llevada a cabo en un disolvente alcohólico, tal como terc-butanol, metanol o etanol, u otros disolventes orgánicos de alto punto de ebullición, tales como dimetilformamida, trietilamina, 1,4-dioxano y 1,2-dicloroetano, a una temperatura de entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC. Los tiempos de reacción típicos son entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. Cuando R^{5} es un grupo heterocicloalquílico que contiene nitrógeno, cada nitrógeno debe ser protegido con un grupo protector, tal como bencilo. La eliminación del grupo protector de R^{5} es llevada a cabo bajo unas condiciones, apropiadas para ese particular grupo protector en uso, que no afectan al grupo protector R del anillo de pirrolo[2,3-d]pirimidina. Cuando el grupo protector de R^{5} es bencilo, su eliminación es llevada a cabo en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en presencia de hidrógeno y un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre carbono. El así formado grupo heterocicloalquílico R^{5} que contiene nitrógeno puede ser además hecho reaccionar con una diversidad de diferentes agentes electrófilos de fórmula II. Para la formación de ureas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como isocianatos, carbamatos y cloruros de carbamoilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia de una base, tal como carbonato sódico o potásico, a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 72 horas. Para la formación de amidas y sulfonamidas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal como cloruro de metileno, en presencia de una base, tal como piridina, a temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas. La formación de amidas puede ser también llevada a cabo al hacer reaccionar un ácido carboxílico con el grupo heteroalquílico en presencia de una carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en un disolvente, tal como cloruro de metileno, a temperaturas ambientales durante 12-24 horas. Para la formación de alquilos, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como \alpha-haloamidas, ésteres, nitrilos, ácidos y amidas \alpha,\beta-insaturadas, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal como metanol, a temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas. La formación de alquilos puede ser también llevada a cabo al hacer reaccionar aldehídos con el grupo heteroalquílico en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en un disolvente, tal como metanol, a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas.
En la reacción 3 del Esquema 1, la eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV en la que R es bencenosulfonilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula I, se lleva a cabo al tratar XV con una base alcalina, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, o un disolvente mixto, tal como alcohol/tetrahidrofurano o alcohol/agua. La reacción es llevada a cabo a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente de 30 minutos. La eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV en la que R es bencilo es llevada a cabo al tratar XV con sodio en amoniaco a una temperatura de aproximadamente -78ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora.
En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina de fórmula XX es convertido en el correspondiente compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
Los compuestos del presente invento que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en la práctica es a menudo deseable aislar inicialmente, de la mezcla de reacción, el compuesto del presente invento en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, volver luego a convertir simplemente ésta en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir ésta última base libre en una sal farmacéuticamente aceptable por adición de ácido. Las sales de los compuestos básicos de este invento por adición de ácido son fácilmente preparadas al tratar el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal por adición de ácido deseada puede además ser precipitada de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición de un ácido mineral u orgánico apropiado a la disolución.
Los compuestos del presente invento que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales por adición de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales son preparadas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables de este invento son aquéllas que forman sales por adición de base atóxicas con los compuestos ácidos del presente invento. Dichas sales por adición de base atóxicas incluyen las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden ser fácilmente preparadas al tratar los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contenga los deseados cationes farmacológicamente aceptables y evaporar luego la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, pueden ser también preparadas al mezclar entre sí disoluciones de los compuestos ácidos y del alcóxido de metal alcalino deseado en alcanoles inferiores y evaporar luego la disolución resultante hasta sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con objeto de asegurar la compleción de la reacción y la máxima producción del producto final deseado.
Las composiciones del presente invento pueden ser formuladas de un modo convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos del invento pueden ser formulados para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos del invento pueden ser también formulados para distribución continua.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco y sílice), agentes disgregativos (por ejemplo, almidón de patata y almidón-glicolato sódico) y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden ser revestidas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspendedores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsivos (por ejemplo, lecitina y goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos y alcohol etílico), y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, y ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de modo convencional.
Los compuestos activos del invento pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de infusión y técnicas de cateterismo convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, tal como, por ejemplo, agua estéril exenta de agentes piretógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos del invento pueden ser también formulados en composiciones rectales, tales como, por ejemplo, enemas para la retención y supositorios, que contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao y otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos del invento son convenientemente distribuidos en forma de una disolución o suspensión procedente de un recipiente para pulverización por bomba que es apretado o accionado por el paciente, o como una presentación para pulverización de aerosoles a partir de un recipiente presurizado o de un nebulizador, con el uso de un agente propulsor adecuado, tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede ser determinada al proporcionar una válvula que distribuya una cantidad calibrada. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla pulverulenta de un compuesto del invento y una base adecuada para polvos, tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos del invento para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0,1 a 1.000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, asma) en un ser humano adulto medio son dispuestas preferiblemente de modo que cada dosis o "chorro" calibrado de aerosol contenga de 20 \mug a 1.000 \mug del compuesto del invento. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 0,1 mg a 1.000 mg. Pueden realizarse varias administraciones al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8, proporcionándose, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulen el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, agentes que pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthocolone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y dexametasona); y dichos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas vías de administración o de vías de administración diferentes, y con los mismos programas de administración o con programas de administración diferentes, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
El FK506 (Tacrolimus) es administrado oralmente en una dosis de 0,10--0,15 mg/kg de peso corporal cada 12 horas, dentro de las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis se controla a través de los niveles de depresión de Tacrolimus en suero.
La ciclosporina A (formulación oral o intravenosa de Sandimmune®, o disolución oral o cápsulas de Neoral®) se administra oralmente en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada 12 horas, dentro de las 48 horas postoperatorias; la dosis se controla a través de los niveles de depresión de ciclosporina A en sangre.
Los agentes activos pueden ser formulados para distribución continua de acuerdo con métodos bien conocidos por quienes tienen una experiencia media en la técnica. En las Patentes de EE.UU. n^{os} 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397 pueden hallarse ejemplos de dichas formulaciones.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la Janus Quinasa 3 y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar trastornos o estados caracterizados por la Janus Quinasa 3 es mostrada mediante los siguientes ensayos in vitro.
Ensayo biológico Ensayo enzimático de JAK3 (JH1:GST)
En el ensayo de la quinasa JAK3 se utiliza una proteína que se expresa en células SF9 infectadas por baculovirus [una proteína de fusión de glutatión-S-transferasa (GST) y el dominio catalítico de la JAK3 humana], purificada mediante cromatografía de afinidad sobre glutatión-Sepharose. El sustrato para la reacción es poli-ácido glutámico-tirosina [PGT (4:1), referencia P0275 del catálogo de Sigma], dejado que se deposite como revestimiento durante la noche a 37ºC, en una concentración de 100 \mug/ml, sobre placas Nunc Maxi Sorp. La mañana después del revestimiento, se lavan tres veces las placas y se añade JAK3 a los pocillos, que contienen 100 \mul de tampón para quinasa (HEPES 50 mM, pH de 7,3, NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM, + ATP 0,2 \muM + ortovanadato sódico 1 mM). Se deja que la reacción se desarrolle durante 30 minutos a temperatura ambiental y se lavan las placas tres veces más. Se cuantifica el nivel de tirosina fosforilada en un pocillo dado mediante un ensayo estándar de inmunosorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés, enzyme-linked immunosorption assay) en que se usa un anticuerpo anti-fosfotirosina (ICN PY20, referencia 69-151-1 del catálogo).
Inhibición de la proliferación de linfoblastos T humanos dependiente de IL-2
En esta exploración se mide el efector inhibidor de los compuestos sobre la proliferación in vitro de linfoblastos T dependiente de IL-2. Puesto que la generación de señales a través del receptor de IL-2 requiere JAK3, los inhibidores celulares activos de JAK-3 deberían inhibir la proliferación de linfoblastos T dependiente de IL-2.
Las células para este ensayo son aisladas de sangre humana fresca. Después de la separación de las células mononucleares usando Accuspin System-Histopaque-1077 (referencia A7054 de Sigma), se aislan células T humanas primarias por selección negativa usando Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., referencia LK-50T del catálogo). Se cultivan las células T en una concentración de 1-2 x 10^{6} células/ml en medio de cultivo [RPMI + suero de ternera fetal térmicamente inactivado al 10% (Hyclone, referencia A-1111-L del catálogo) + penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco)], y se provoca su proliferación mediante la adición de fitohemaglutinina A (10 \mug/ml; Murex Diagnostics, referencia HA 16 del catálogo). Después de 3 días a 37ºC en CO_{2} al 5%, las células son lavadas tres veces en medio de cultivo y son resuspendidas hasta una densidad de 1-2 x 10^{6} células/ml en medio de cultivo más 100 Unidades de IL-2 recombinante humana (R&D Systems, referencia 202-IL del catálogo)/ml. Después de 1 semana, las células son dependientes de IL-2 y pueden mantenerse durante hasta 3 semanas alimentándolas dos veces a la semana con volúmenes iguales de medio de cultivo + 100 Unidades de IL-2/ml.
Para analizar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la proliferación de células T dependiente de IL-2, las células dependientes de IL-2 son lavadas tres veces, resuspendidas en medio de cultivo y luego sembradas (50.000 células/pocillo/0,1 ml) en una placa de 96 pocillos de fondo plano para microtitulación (Falcon nº 353075). A partir de una disolución concentrada 10 mM del compuesto de ensayo en DMSO, se añaden diluciones al doble sucesivas del compuesto a pocillos triples, partiendo de 10 \muM. Después de una hora, se añaden 10 Unidades de IL-2/ml a cada pocillo de ensayo. Luego se incuban las placas a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 72 horas. Las placas son luego estimuladas con ^{3}H-timidina (18.500 Bq/pocillo; NEN, referencia NET-027A del catálogo) y son incubadas 18 horas más. Luego se recolectan las placas de cultivo con un aparato recolector de placas de 96 pocillos y, mediante cuenta con un contador de centelleo Packard Top Count, se determina la cantidad de ^{3}H-timidina que han incorporado las células en proliferación. Se analizan los datos trazando gráficamente el % de inhibición de la proliferación frente a la concentración del compuesto de ensayo. A partir de este gráfico se determina un valor de concentración inhibitoria (\muM) correspondiente al 50% (IC_{50}; del inglés, inhibitory concentration).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos del presente invento, pero éste no se limita a los detalles de aquéllos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés, nuclear magnetic resonance) se presentan en partes por millón (\delta) y están referidos a la señal de seguimiento del deuterio que procede del disolvente de las muestras (deuteriocloroformo, a menos que se especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin más purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Los espectros de masas de baja resolución (LRMS; del inglés, low resolution mass spectra) se registraron en un equipo Hewlett Packard 5989® utilizando ionización química (amonio), o en una plataforma de ionización química a presión atmosférica (APCI; del inglés, atmospheric pressure chemical ionization) de Fisons (o Micro Mass) en que se usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1% como agente ionizante. "Temperatura ambiental" se refiere a 20-25ºC.
Ejemplo 1 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
Método A
(1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina
Se añadieron 1,4 ml (23 milimoles) de ácido acético a una disolución agitada de 1-bencil-4-metil-piperidin-3-ona (2,3 gramos, 11,5 milimoles) [preparada mediante los métodos de M. A. Iorio y G. Damia, Tetrahedron 26, 5.519 (1.970), y Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1.768 (1.985), modificados al usarse metanol al 5% como un codisolvente, incorporándose ambas referencias en su totalidad por referencia] disuelta en 23 ml de metilamina 2 M en tetrahidrofurano y se agitó la mezcla resultante durante 16 horas a temperatura ambiental en un tubo herméticamente cerrado. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,9 gramos, 23 milimoles) y se agitó la nueva mezcla a temperatura ambiental en un tubo herméticamente cerrado durante 24 horas, tras las cuales se sofocó la reacción mediante la adición de hidróxido sódico 1 N (50 ml). La mezcla de reacción fue luego sometida a extracción con éter dietílico (3 x 80 ml), y las capas etéreas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}) y fueron concentradas hasta sequedad in vacuo para obtener 1,7 gramos (69%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. LRMS: 219,1 (M+1).
Método B
(1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Se calentó a 100ºC en un tubo herméticamente cerrado, durante 3 días, una disolución de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (2,4 gramos, 15,9 milimoles) [preparada mediante el método de Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1.960), que se incorpora por referencia en su totalidad] y el producto del Método A (1,7 gramos, 7,95 milimoles) disueltos en 2 equivalentes de trietilamina. Después de enfriamiento a la temperatura ambiental y concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 3% en diclorometano) para obtener 1,3 gramos (50%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. LRMS: 336,1 (M+1).
Método C
Metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Se añadieron 1,5 ml de ácido clorhídrico 2 N al producto del Método B (0,7 gramos, 2,19 milimoles) disuelto en 15 ml de etanol y se desgasificó la mezcla de reacción mediante purga con nitrógeno. Luego se añadieron 0,5 gramos de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (50% de agua; Aldrich) a la mezcla de reacción y se sacudió la mezcla resultante (Parr-Shaker) bajo una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa) a temperatura ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción filtrada a través de Celite fue concentrada hasta sequedad in vacuo, y el residuo fue purificado mediante cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 5% en diclorometano) para obtener 0,48 gramos (90%) del compuesto del título. LRMS: 246,1 (M+1).
Método D
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
Se añadieron 0,018 gramos (0,228 milimoles) de cloruro de acetilo a una disolución agitada del producto del Método C (0,03 gramos, 0,114 milimoles) disuelto en 5 ml de diclorometano/piridina (10/1) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción fue luego sometida a reparto entre diclorometano y una disolución saturada de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}). La capa orgánica fue lavada de nuevo con disolución saturada de NaHCO_{3}, secada sobre sulfato sódico y concentrada hasta sequedad in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía preparativa en capa fina (PTLC; del inglés, preparative thin layer chromatography) (sílice; metanol al 4% en diclorometano) para obtener 0,005 gramos (15%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. LRMS: 288,1 (M+1).
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 2-26 fueron preparados mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 [1-(2-amino-etanosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
[1-(2-amino-etanosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina. LRMS: 353.
Ejemplo 3 (1-etanosulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
(1-etanosulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 338.
Ejemplo 4 [1-(butano-1-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
[1-(butano-1-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina. LRMS: 366.
Ejemplo 5 Éster isobutílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
Éster isobutílico del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 346.
Ejemplo 6 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-propionamida
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-propionamida. LRMS: 409.
Ejemplo 7 Éster metílico del ácido (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-carbámico
Éster metílico del ácido [2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-carbámico. LRMS: 411.
Ejemplo 8 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-isobutiramida
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-isobutiramida. LRMS: 423.
Ejemplo 9 (1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 310.
Ejemplo 10 (1-etanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(1-etanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 324.
Ejemplo 11 Metil-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(1-propilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 338.
Ejemplo 12 (1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(1-butilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 352.
Ejemplo 13 2,2-dimetil-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-propionamida
2,2-dimetil-N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-propionamida. LRMS: 437.
Ejemplo 14 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo
3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propionitrilo. LRMS: 313.
Ejemplo 15 Éster terc-butílico del ácido (3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbámico
Éster terc-butílico del ácido [3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico. LRMS: 417.
Ejemplo 16 Metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
Metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 352.
Ejemplo 17 3-amino-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
3-amino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona. LRMS: 317.
Ejemplo 18 2-metoxi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
2-metoxi-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-etanona. LRMS: 318.
Ejemplo 19 2-dimetilamino-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
2-dimetilamino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-etanona. LRMS: 331.
Ejemplo 20 Éster terc-butílico del ácido (3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbámico
Éster terc-butílico del ácido [3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico. LRMS: 417.
Ejemplo 21 3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
3,3,3-trifluoro-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona.
Ejemplo 22 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-acetamida
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-acetamida. LRMS: 345.
Ejemplo 23 3-etoxi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
3-etoxi-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona. LRMS: 346.
Ejemplo 24 Metilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
Metilamida del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 303.
Ejemplo 25 Dietilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
Dietilamida del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 345.
Ejemplo 26 Metil-[4-metil-1-(2-metilamino-etanosulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Metil-[4-metil-1-(2-metilamino-etanosulfonil)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 367.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula
8
o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que
R^{1} es un grupo de fórmula
9
en la que
y es 0, 1 ó 2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6}), en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}), acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es un piperidinilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}R^{16}N y R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); o un grupo de fórmula
10
en la que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo;
Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR-, o S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}) o acil (C_{1}-C_{6})-amino; y
R^{12} es carboxilo, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}-N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}C(O)NH, R^{15}OC(O)NH, R^{15}NHC(O)NH, alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}R^{16}N o R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{3} es hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que y es 0.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1, e es 0, f es 0, y g es 0.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{12} es ciano, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquinilo (C_{2}-C_{6}), ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m} en que m es 0, 1 ó 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-but-3-in-1-ona;
1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; y
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho compuesto es 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o agentes antiinflamatorios.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con la inhibición de proteína quinasas o Janus Quinasa (JAK3).
11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluyendo un ser humano.
12. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o agentes antiinflamatorios.
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