ES2208433T3 - Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents

Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas.

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ES2208433T3
ES2208433T3 ES00974738T ES00974738T ES2208433T3 ES 2208433 T3 ES2208433 T3 ES 2208433T3 ES 00974738 T ES00974738 T ES 00974738T ES 00974738 T ES00974738 T ES 00974738T ES 2208433 T3 ES2208433 T3 ES 2208433T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C6), R3 es hidrógeno y R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquil(C1-C6)-sulfonilo, alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6), en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), acil (C1-C6)-oxilo, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2- -amino, ciano, nitro, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o acil (C1-C6)- amino; o R4 es cicloalquilo (C3-C10) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C1-C6)-oxilo, alquil (C1-C6)-amino, [alquil (C1-C6)]2-amino, ciano, ciano- alquilo (C1-C6), trifluorometil-alquilo (C1-C6), nitro, nitro-alquilo (C1-C6), o acil (C1-C6)-amino.

Description

Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de proteína quinasas.
Antecedentes del invento
El presente invento se refiere a compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina que son inhibidores de proteína quinasas, tales como la enzima Janus Quinasa 3 [en lo sucesivo también denominada JAK3 (del inglés, Janus Kinase 3)], y que, como tales, son agentes terapéuticos útiles como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en que sea deseable una inmunosupresión.
Este invento se refiere también a un método para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de las indicaciones anteriores en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a las composiciones farmacéuticas útiles para el mismo.
JAK3 es un miembro de la familia Janus de proteína quinasas. Aunque los demás miembros de esta familia son expresados por esencialmente todos los tejidos, la expresión de JAK3 está restringida a las células hematopoyéticas. Esto es consistente con su esencial función de generación de señales a través de los receptores para la interleuquina 2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15, mediante la asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común a estos receptores multicatenarios. Se han identificado poblaciones de pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X que tienen niveles gravemente reducidos de la proteína JAK3 o defectos genéticos relativos a la cadena gamma común, lo que sugiere que la inmunosupresión sería el resultado del bloqueo de la generación de señales a través de la vía de JAK3. Estudios con animales han sugerido que JAK3 no sólo desempeña una función crítica en la maduración de los linfocitos B y T, sino que es constitutivamente necesaria para que se mantenga la función de las células T. Se puede demostrar que la modulación de la actividad inmune a través de este nuevo mecanismo es útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de células T, tales como el rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.
Sumario del invento
El presente invento se refiere a un compuesto de fórmula
1
o a la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que
R^{1} es un grupo de fórmula
2
en la que
y es 0, 1 ó 2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6}), en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}), acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es piperidinilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}R^{16}N y R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); o un grupo de fórmula
3
en la que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo;
Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR-, o S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}) o acil (C_{1}-C_{6})-amino; y
R^{12} es carboxilo, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}-N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}C(O)NH, R^{15}OC(O)NH, R^{15}NHC(O)NH, alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}R^{16}N o R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{3} es hidrógeno.
El presente invento se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I por adición de ácido. Los ácidos que se usan para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de los susodichos compuestos básicos de este invento por adición de ácido son aquellos que forman sales atóxicas por adición de ácido, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
El invento se refiere también a sales de fórmula I por adición de base. Las bases químicas que pueden ser utilizadas como reactivos para preparar sales farmacéuticamente aceptables, por adición de base, de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales atóxicas con dichos compuestos por adición de base. Dichas sales atóxicas por adición de base incluyen, pero no se limitan a, las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales solubles en agua por adición de amina, tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables por adición de base.
Como se usa aquí, el término "alquilo" incluye, a menos que se indique otra cosa, radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos.
Como se usa aquí, el término "alcoxilo" incluye grupos O-alquilo en que "alquilo" es como se definió anteriormente.
Como se usa aquí, el término "halo" incluye, a menos que se indique otra cosa, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de este invento pueden contener dobles enlaces. Cuando están presentes dichos enlaces, los compuestos del invento existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo aquí referidos, así como los restos alquílicos de otros grupos aquí referidos (por ejemplo, alcoxilo), pueden ser lineales o ramificados, y además pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. A menos que se indique otra cosa, "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable, solos o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios. Estos agentes pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthoclone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y dexametasona). Estos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas vías de administración o de vías de administración diferentes, y con los mismos programas de administración o con programas de administración diferentes, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de este invento incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, los isómeros cis y trans). Los compuestos del presente invento tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Este invento se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos del presente invento, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. A este respecto, el invento incluye tanto las configuraciones E como las Z. Los compuestos de fórmula I pueden existir también en forma de tautómeros. Este invento se refiere al uso de todos los citados tautómeros y mezclas de los mismos.
Este invento abarca también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Este invento abarca también métodos para tratar o prevenir trastornos que pueden ser tratados o prevenidos mediante la inhibición de proteína quinasas, tales como la enzima Janus Quinasa 3, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o carboxilo libres pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácido, está covalentemente unido a grupos amino, hidroxilo o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I a través de enlaces peptídicos. Los restos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza, comúnmente designados por símbolos de tres letras, e incluyen además 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente enlazados a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través del carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco.
Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
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Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es -C(=N-ciano)-, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 0, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, g es 1, y Z es -C(O)-O-.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, g es 1, y Z es carbonilo.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 0, d es 2, e es 0, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, n es 2, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 1, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 0, e es 0, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es S(O)_{n}, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es oxígeno, c es 0, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, f es 0, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 1, d es 1, e es 1, Y es S(O)_{n}, n es 2, f es 1, y g es 0.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que R^{12} es ciano, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquinilo (C_{2}-C_{6}), ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m} en que m es 0, 1 ó 2.
Los compuestos de fórmula I específicos preferidos incluyen aquellos en que dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:
metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
éster etílico del ácido ({4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carbonil}-amino)-acético;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-pro-pionitrilo;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-
ona;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-but-3-in-1-ona;
1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
N-ciano-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N'-propil-piperidina-1-carboxamidina; y
N-ciano-4,N',N'-trimetil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxamidina.
El presente invento se refiere también a una composición farmacéutica para (a) el tratamiento o la prevención de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes, o (b) la inhibición de proteína quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para dichos trastornos o estados, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El presente invento se refiere también a un método para la inhibición de proteína tirosina quinasas o Janus Quinasa 3 (JAK3) en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El presente invento se refiere también a un método para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho estado.
Descripción detallada del invento
Los esquemas de reacción siguientes ilustran la preparación de los compuestos del presente invento. A menos que se indique otra cosa, en los esquemas de reacción y la discusión subsiguiente, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron anteriormente.
Preparación A
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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En la reacción 1 de la Preparación A, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXI en la que R es hidrógeno o un grupo protector tal como bencenosulfonilo o bencilo, es convertido en el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX, en la que Y es cloro, bromo o yodo, al hacer reaccionar XXI con N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. La mezcla de reacción es calentada a reflujo en cloroformo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora.
En la reacción 2 de la Preparación A, el compuesto de 4-cloro-5-halopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XX en la que R es hidrógeno es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XIX en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}), al tratar XX con N-butil-litio a una temperatura de aproximadamente -78ºC, y hacer reaccionar el así formado compuesto dianiónico intermedio con un haluro de alquilo a una temperatura de entre aproximadamente -78ºC y la temperatura ambiental, preferiblemente a la temperatura ambiental.
En la reacción 1 del Esquema 1, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI en la que R es bencenosulfonilo o bencilo, al tratar XVII con cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de bencilo o bromuro de bencilo en presencia de una base, tal como hidruro sódico o carbonato potásico, y un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 30ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas.
En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XV al hacer copular XVI con una amina de fórmula HNR^{4}R^{5}. La reacción es llevada a cabo en un disolvente alcohólico, tal como terc-butanol, metanol o etanol, u otros disolventes orgánicos de alto punto de ebullición, tales como dimetilformamida, trietilamina, 1,4-dioxano y 1,2-dicloroetano, a una temperatura de entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC. Los tiempos de reacción típicos son entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 16 horas. Cuando R^{5} es un grupo heterocicloalquílico que contiene nitrógeno, cada nitrógeno debe ser protegido con un grupo protector, tal como bencilo. La eliminación del grupo protector de R^{5} es llevada a cabo bajo unas condiciones, apropiadas para ese particular grupo protector en uso, que no afectan al grupo protector R del anillo de pirrolo[2,3-d]pirimidina. Cuando el grupo protector de R^{5} es bencilo, su eliminación es llevada a cabo en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en presencia de hidrógeno y un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre carbono. El así formado grupo heterocicloalquílico R^{5} que contiene nitrógeno puede ser además hecho reaccionar con una diversidad de diferentes agentes electrófilos de fórmula II. Para la formación de ureas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como isocianatos, carbamatos y cloruros de carbamoilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal como acetonitrilo o dimetilformamida, en presencia de una base, tal como carbonato sódico o potásico, a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 100ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 24 horas y aproximadamente 72 horas. Para la formación de amidas y sulfonamidas, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como cloruros de acilo y cloruros de sulfonilo, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal como cloruro de metileno, en presencia de una base, tal como piridina, a temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas. La formación de amidas puede ser también llevada a cabo al hacer reaccionar un ácido carboxílico con el grupo heteroalquílico en presencia de una carbodiimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, en un disolvente, tal como cloruro de metileno, a temperaturas ambientales durante 12-24 horas. Para la formación de alquilos, se hacen reaccionar agentes electrófilos de fórmula II, tales como \alpha-haloamidas, ésteres, nitrilos, ácidos y amidas \alpha,\beta-insaturadas, con el nitrógeno del grupo heteroalquílico R^{5} en un disolvente, tal como metanol, a temperaturas ambientales durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas. La formación de alquilos puede ser también llevada a cabo al hacer reaccionar aldehídos con el grupo heteroalquílico en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en un disolvente, tal como metanol, a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 18 horas.
En la reacción 3 del Esquema 1, la eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV en la que R es bencenosulfonilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula I, se lleva a cabo al tratar XV con una base alcalina, tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, en un disolvente alcohólico, tal como metanol o etanol, o un disolvente mixto, tal como alcohol/tetrahidrofurano o alcohol/agua. La reacción es llevada a cabo a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente de 30 minutos. La eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XV en la que R es bencilo es llevada a cabo al tratar XV con sodio en amoniaco a una temperatura de aproximadamente -78ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora.
En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de 4-cloropirrolo[2,3-d]-pirimidina de fórmula XX es convertido en el correspondiente compuesto de 4-aminopirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula XXIV de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula XVII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del Esquema 1.
Los compuestos del presente invento que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en la práctica es a menudo deseable aislar inicialmente, de la mezcla de reacción, el compuesto del presente invento en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, volver luego a convertir simplemente ésta en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir ésta última base libre en una sal farmacéuticamente aceptable por adición de ácido. Las sales de los compuestos básicos de este invento por adición de ácido son fácilmente preparadas al tratar el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal por adición de ácido deseada puede además ser precipitada de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición de un ácido mineral u orgánico apropiado a la disolución.
Los compuestos del presente invento que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales por adición de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales son preparadas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables de este invento son aquéllas que forman sales por adición de base atóxicas con los compuestos ácidos del presente invento. Dichas sales por adición de base atóxicas incluyen las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden ser fácilmente preparadas al tratar los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contenga los deseados cationes farmacológicamente aceptables y evaporar luego la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, pueden ser también preparadas al mezclar entre sí disoluciones de los compuestos ácidos y del alcóxido de metal alcalino deseado en alcanoles inferiores y evaporar luego la disolución resultante hasta sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con objeto de asegurar la compleción de la reacción y la máxima producción del producto final deseado.
Las composiciones del presente invento pueden ser formuladas de un modo convencional utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los compuestos activos del invento pueden ser formulados para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos del invento pueden ser también formulados para distribución continua.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco y sílice), agentes disgregativos (por ejemplo, almidón de patata y almidón-glicolato sódico) y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden ser revestidas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspendedores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsivos (por ejemplo, lecitina y goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos y alcohol etílico), y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, y ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de modo convencional.
Los compuestos activos del invento pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de infusión y técnicas de cateterismo convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, tal como, por ejemplo, agua estéril exenta de agentes piretógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos del invento pueden ser también formulados en composiciones rectales, tales como, por ejemplo, enemas para la retención y supositorios, que contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao y otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos del invento son convenientemente distribuidos en forma de una disolución o suspensión procedente de un recipiente para pulverización por bomba que es apretado o accionado por el paciente, o como una presentación para pulverización de aerosoles a partir de un recipiente presurizado o de un nebulizador, con el uso de un agente propulsor adecuado, tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede ser determinada al proporcionar una válvula que distribuya una cantidad calibrada. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla pulverulenta de un compuesto del invento y una base adecuada para polvos, tal como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos del invento para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0,1 a 1.000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, asma) en un ser humano adulto medio son dispuestas preferiblemente de modo que cada dosis o "chorro" calibrado de aerosol contenga de 20 \mug a 1.000 \mug del compuesto del invento. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 0,1 mg a 1.000 mg. Pueden realizarse varias administraciones al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8, proporcionándose, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse en una forma farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulen el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, agentes que pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune® o Neoral®), rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept®), azatioprina (por ejemplo, Imuran®), daclizumab (por ejemplo, Zenapax®), OKT3 (por ejemplo, Orthocolone®), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona y dexametasona); y dichos agentes pueden administrarse como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas vías de administración o de vías de administración diferentes, y con los mismos programas de administración o con programas de administración diferentes, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
El FK506 (Tacrolimus) es administrado oralmente en una dosis de 0,10--0,15 mg/kg de peso corporal cada 12 horas, dentro de las primeras 48 horas postoperatorias; la dosis se controla a través de los niveles de depresión de Tacrolimus en suero.
La ciclosporina A (formulación oral o intravenosa de Sandimmune®, o disolución oral o cápsulas de Neoral®) se administra oralmente en una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada 12 horas, dentro de las 48 horas postoperatorias; la dosis se controla a través de los niveles de depresión de ciclosporina A en sangre.
Los agentes activos pueden ser formulados para distribución continua de acuerdo con métodos bien conocidos por quienes tienen una experiencia media en la técnica. En las Patentes de EE.UU. n^{os} 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397 pueden hallarse ejemplos de dichas formulaciones.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir la Janus Quinasa 3 y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar trastornos o estados caracterizados por la Janus Quinasa 3 es mostrada mediante los siguientes ensayos in vitro.
Ensayo biológico Ensayo enzimático de JAK3 (JH1:GST)
En el ensayo de la quinasa JAK3 se utiliza una proteína que se expresa en células SF9 infectadas por baculovirus [una proteína de fusión de glutatión-S-transferasa (GST) y el dominio catalítico de la JAK3 humana], purificada mediante cromatografía de afinidad sobre glutatión-Sepharose. El sustrato para la reacción es poli-ácido glutámico-tirosina [PGT (4:1), referencia P0275 del catálogo de Sigma], dejado que se deposite como revestimiento durante la noche a 37ºC, en una concentración de 100 \mug/ml, sobre placas Nunc Maxi Sorp. La mañana después del revestimiento, se lavan tres veces las placas y se añade JAK3 a los pocillos, que contienen 100 \mul de tampón para quinasa (HEPES 50 mM, pH de 7,3, NaCl 125 mM, MgCl_{2} 24 mM, + ATP 0,2 \muM + ortovanadato sódico 1 mM). Se deja que la reacción se desarrolle durante 30 minutos a temperatura ambiental y se lavan las placas tres veces más. Se cuantifica el nivel de tirosina fosforilada en un pocillo dado mediante un ensayo estándar de inmunosorción con enzimas ligadas (ELISA; del inglés, enzyme-linked immunosorption assay) en que se usa un anticuerpo anti-fosfotirosina (ICN PY20, referencia 69-151-1 del catálogo).
Inhibición de la proliferación de linfoblastos T humanos dependiente de IL-2
En esta exploración se mide el efector inhibidor de los compuestos sobre la proliferación in vitro de linfoblastos T dependiente de IL-2. Puesto que la generación de señales a través del receptor de IL-2 requiere JAK3, los inhibidores celulares activos de JAK-3 deberían inhibir la proliferación de linfoblastos T dependiente de IL-2.
Las células para este ensayo son aisladas de sangre humana fresca. Después de la separación de las células mononucleares usando Accuspin System-Histopaque-1077 (referencia A7054 de Sigma), se aislan células T humanas primarias por selección negativa usando Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., referencia LK-50T del catálogo). Se cultivan las células T en una concentración de 1-2 x 10^{6} células/ml en medio de cultivo [RPMI + suero de ternera fetal térmicamente inactivado al 10% (Hyclone, referencia A-1111-L del catálogo) + penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco)], y se provoca su proliferación mediante la adición de fitohemaglutinina A (10 \mug/ml; Murex Diagnostics, referencia HA 16 del catálogo). Después de 3 días a 37ºC en CO_{2} al 5%, las células son lavadas tres veces en medio de cultivo y son resuspendidas hasta una densidad de 1-2 x 10^{6} células/ml en medio de cultivo más 100 Unidades de IL-2 recombinante humana (R&D Systems, referencia 202-IL del catálogo)/ml. Después de 1 semana, las células son dependientes de IL-2 y pueden mantenerse durante hasta 3 semanas alimentándolas dos veces a la semana con volúmenes iguales de medio de cultivo + 100 Unidades de IL-2/ml.
Para analizar la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la proliferación de células T dependiente de IL-2, las células dependientes de IL-2 son lavadas tres veces, resuspendidas en medio de cultivo y luego sembradas (50.000 células/pocillo/0,1 ml) en una placa de 96 pocillos de fondo plano para microtitulación (Falcon nº 353075). A partir de una disolución concentrada 10 mM del compuesto de ensayo en DMSO, se añaden diluciones al doble sucesivas del compuesto a pocillos triples, partiendo de 10 \muM. Después de una hora, se añaden 10 Unidades de IL-2/ml a cada pocillo de ensayo. Luego se incuban las placas a 37ºC en CO_{2} al 5% durante 72 horas. Las placas son luego estimuladas con ^{3}H-timidina (18.500 Bq/pocillo; NEN, referencia NET-027A del catálogo) y son incubadas 18 horas más. Luego se recolectan las placas de cultivo con un aparato recolector de placas de 96 pocillos y, mediante cuenta con un contador de centelleo Packard Top Count, se determina la cantidad de ^{3}H-timidina que han incorporado las células en proliferación. Se analizan los datos trazando gráficamente el % de inhibición de la proliferación frente a la concentración del compuesto de ensayo. A partir de este gráfico se determina un valor de concentración inhibitoria (\muM) correspondiente al 50% (IC_{50}; del inglés, inhibitory concentration).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos del presente invento, pero éste no se limita a los detalles de aquéllos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés, nuclear magnetic resonance) se presentan en partes por millón (\delta) y están referidos a la señal de seguimiento del deuterio que procede del disolvente de las muestras (deuteriocloroformo, a menos que se especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin más purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Los espectros de masas de baja resolución (LRMS; del inglés, low resolution mass spectra) se registraron en un equipo Hewlett Packard 5989® utilizando ionización química (amonio), o en una plataforma de ionización química a presión atmosférica (APCI; del inglés, atmospheric pressure chemical ionization) de Fisons (o Micro Mass) en que se usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1% como agente ionizante. "Temperatura ambiental" se refiere a 20-25ºC.
Ejemplo 1 1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
Método A
(1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina
Se añadieron 1,4 ml (23 milimoles) de ácido acético a una disolución agitada de 1-bencil-4-metil-piperidin-3-ona (2,3 gramos, 11,5 milimoles) [preparada mediante los métodos de M. A. Iorio y G. Damia, Tetrahedron 26, 5.519 (1.970), y Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1.768 (1.985), modificados al usarse metanol al 5% como un codisolvente, incorporándose ambas referencias en su totalidad por referencia] disuelta en 23 ml de metilamina 2 M en tetrahidrofurano y se agitó la mezcla resultante durante 16 horas a temperatura ambiental en un tubo herméticamente cerrado. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,9 gramos, 23 milimoles) y se agitó la nueva mezcla a temperatura ambiental en un tubo herméticamente cerrado durante 24 horas, tras las cuales se sofocó la reacción mediante la adición de hidróxido sódico 1 N (50 ml). La mezcla de reacción fue luego sometida a extracción con éter dietílico (3 x 80 ml), y las capas etéreas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}) y fueron concentradas hasta sequedad in vacuo para obtener 1,7 gramos (69%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. LRMS: 219,1 (M+1).
Método B
(1-bencil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Se calentó a 100ºC en un tubo herméticamente cerrado, durante 3 días, una disolución de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (2,4 gramos, 15,9 milimoles) [preparada mediante el método de Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1.960), que se incorpora por referencia en su totalidad] y el producto del Método A (1,7 gramos, 7,95 milimoles) disueltos en 2 equivalentes de trietilamina. Después de enfriamiento a la temperatura ambiental y concentración bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 3% en diclorometano) para obtener 1,3 gramos (50%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. LRMS: 336,1 (M+1).
Método C
Metil-(4-metil-piperidin-3-il)-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Se añadieron 1,5 ml de ácido clorhídrico 2 N al producto del Método B (0,7 gramos, 2,19 milimoles) disuelto en 15 ml de etanol y se desgasificó la mezcla de reacción mediante purga con nitrógeno. Luego se añadieron 0,5 gramos de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (50% de agua; Aldrich) a la mezcla de reacción y se sacudió la mezcla resultante (Parr-Shaker) bajo una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa) a temperatura ambiental durante 2 días. La mezcla de reacción filtrada a través de Celite fue concentrada hasta sequedad in vacuo, y el residuo fue purificado mediante cromatografía de resolución rápida (sílice; metanol al 5% en diclorometano) para obtener 0,48 gramos (90%) del compuesto del título. LRMS: 246,1 (M+1).
Método D
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
Se añadieron 0,018 gramos (0,228 milimoles) de cloruro de acetilo a una disolución agitada del producto del Método C (0,03 gramos, 0,114 milimoles) disuelto en 5 ml de diclorometano/piridina (10/1) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción fue luego sometida a reparto entre diclorometano y una disolución saturada de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}). La capa orgánica fue lavada de nuevo con disolución saturada de NaHCO_{3}, secada sobre sulfato sódico y concentrada hasta sequedad in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía preparativa en capa fina (PTLC; del inglés, preparative thin layer chromatography) (sílice; metanol al 4% en diclorometano) para obtener 0,005 gramos (15%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. LRMS: 288,1 (M+1).
Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 2-26 fueron preparados mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 [1-(2-amino-etanosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
[1-(2-amino-etanosulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina. LRMS: 353.
Ejemplo 3 (1-etanosulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
(1-etanosulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 338.
Ejemplo 4 [1-(butano-1-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
[1-(butano-1-sulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amina. LRMS: 366.
Ejemplo 5 Éster isobutílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
Éster isobutílico del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 346.
Ejemplo 6 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-propionamida
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-propionamida. LRMS: 409.
Ejemplo 7 Éster metílico del ácido (2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-carbámico
Éster metílico del ácido [2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-carbámico. LRMS: 411.
Ejemplo 8 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-isobutiramida
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-isobutiramida. LRMS: 423.
Ejemplo 9 (1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 310.
Ejemplo 10 (1-etanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(1-etanosulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 324.
Ejemplo 11 Metil-[1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(1-propilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 338.
Ejemplo 12 (1-(butano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
(1-butilsulfonil-piperidin-3-il)-metil-amina. LRMS: 352.
Ejemplo 13 2,2-dimetil-N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-sulfonil}-etil)-propionamida
2,2-dimetil-N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidina-1-sulfonil)-etil]-propionamida. LRMS: 437.
Ejemplo 14 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo
3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propionitrilo. LRMS: 313.
Ejemplo 15 Éster terc-butílico del ácido (3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbámico
Éster terc-butílico del ácido [3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico. LRMS: 417.
Ejemplo 16 Metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-amina
Metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 352.
Ejemplo 17 3-amino-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
3-amino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona. LRMS: 317.
Ejemplo 18 2-metoxi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
2-metoxi-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-etanona. LRMS: 318.
Ejemplo 19 2-dimetilamino-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-etanona
2-dimetilamino-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-etanona. LRMS: 331.
Ejemplo 20 Éster terc-butílico del ácido (3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-carbámico
Éster terc-butílico del ácido [3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-carbámico. LRMS: 417.
Ejemplo 21 3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
3,3,3-trifluoro-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona.
Ejemplo 22 N-(2-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-acetamida
N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-acetamida. LRMS: 345.
Ejemplo 23 3-etoxi-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona
3-etoxi-1-(4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-propan-1-ona. LRMS: 346.
Ejemplo 24 Metilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
Metilamida del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 303.
Ejemplo 25 Dietilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico
Dietilamida del ácido 4-metil-3-metilamino-piperidina-1-carboxílico. LRMS: 345.
Ejemplo 26 Metil-[4-metil-1-(2-metilamino-etanosulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina
Metil-[4-metil-1-(2-metilamino-etanosulfonil)-piperidin-3-il]-amina. LRMS: 367.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula
8
o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, fórmula en la que
R^{1} es un grupo de fórmula
9
en la que
y es 0, 1 ó 2;
R^{4} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) y alquinilo (C_{2}-C_{6}), en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, alcoxilo (C_{1}-C_{4}), acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, nitro, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino; o R^{4} es cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) en que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), o acil (C_{1}-C_{6})-amino;
R^{5} es un piperidinilo sustituido con de uno a cinco sustituyentes seleccionados entre carboxilo, ciano, amino, deuterio, hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}R^{16}N y R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}); o un grupo de fórmula
10
en la que
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1;
d es 0, 1, 2 ó 3;
X es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo, o -C(=N-ciano)-;
Y es S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo;
Z es carbonilo, C(O)O-, C(O)NR-, o S(O)_{n} en que n es 0, 1 ó 2;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxilo, amino, trifluorometilo, acil (C_{1}-C_{6})-oxilo, alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, ciano, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}) o acil (C_{1}-C_{6})-amino; y
R^{12} es carboxilo, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), halo, acilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-CO-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-amino-CO-, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-oxi-alquilo(C_{1}-C_{6}), nitro, ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro-alquilo (C_{1}-C_{6}), acil (C_{1}-C_{6})-amino, acil (C_{1}-C_{6})-amino-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-acil (C_{1}-C_{6})-amino, amino-acilo (C_{1}-C_{6}), amino-acil (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-acilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}-N-CO-O-, R^{15}R^{16}N-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}C(O)NH, R^{15}OC(O)NH, R^{15}NHC(O)NH, alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}, alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}R^{16}NS(O)_{m}, R^{15}R^{16}NS(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{15}S(O)_{m}R^{16}N o R^{15}S(O)_{m}R^{16}N-alquilo (C_{1}-C_{6}), en los que m es 0, 1 ó 2, y cada uno de R^{15} y R^{16} es independientemente seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{3} es hidrógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que y es 0.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6}),
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que a es 0, b es 1, X es carbonilo, c es 0, d es 1, e es 0, f es 0, y g es 0.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{12} es ciano, trifluorometilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-amino, alquinilo (C_{2}-C_{6}), ciano-alquilo (C_{1}-C_{6}), o alquil (C_{1}-C_{6})-S(O)_{m} en que m es 0, 1 ó 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
metil-[4-metil-1-(propano-1-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;
éster metílico del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
dimetilamida del ácido 4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidina-1-carboxílico;
3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-propan-1-ona;
1-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-but-3-in-1-ona;
1-{3-[(5-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona; y
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-ona.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho compuesto es 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o agentes antiinflamatorios.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con la inhibición de proteína quinasas o Janus Quinasa (JAK3).
11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o con agentes antiinflamatorios, en la preparación de un medicamento para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de un trastorno o estado seleccionado entre rechazo de órganos trasplantados, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de tipo I y complicaciones debidas a la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras enfermedades autoinmunes en un mamífero, incluyendo un ser humano.
12. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune de un mamífero o agentes antiinflamatorios.
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Families Citing this family (289)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
SK286640B6 (sk) * 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AP2003002929A0 (en) 2001-06-23 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
PY0228255A (es) * 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
AU2003278529A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
GB0302748D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
WO2005012294A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
EP1689407A1 (en) * 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US20050137684A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Stent with therapeutically active drug coated thereon
SG133602A1 (en) * 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
AU2005237254B2 (en) * 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
AU2005309019A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US8183248B2 (en) 2005-05-13 2012-05-22 Irm Llc Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and compositions as protein kinase inhibitors
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
EP1913000B1 (en) 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
AR064879A1 (es) 2007-01-12 2009-04-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20150036210A (ko) * 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
PE20091485A1 (es) 2008-02-06 2009-10-26 Novartis Ag DERIVADOS DE PIRROLO-[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE CINASAS
HUE030912T2 (en) 2008-02-15 2017-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of yak kinases
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2274288A2 (en) 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
JP2011529918A (ja) * 2008-08-01 2011-12-15 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ３阻害剤としてのピペリジン誘導体
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
AU2010239396B2 (en) * 2009-04-20 2016-06-23 Auspex Pharmaceuticals, Llc Piperidine inhibitors of Janus Kinase 3
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20120172385A1 (en) 2009-09-11 2012-07-05 Richard John Harrison Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
ES2426407T3 (es) 2009-10-15 2013-10-23 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
RU2012132278A (ru) * 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
MX2012009074A (es) 2010-02-05 2012-08-23 Pfizer Compuestos de urea pirrolo [2, 3-d] pirimidina como inhibidores de janus quinasa.
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
WO2011134831A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9233964B2 (en) 2011-01-07 2016-01-12 Leo Pharma A/S Sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use therof
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
EP2691395B1 (en) 2011-03-28 2017-08-30 ratiopharm GmbH Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
RU2013144975A (ru) 2011-04-08 2015-05-20 Пфайзер Инк. Кристаллические и некристаллические формы тофацитиниба и фармацевтическая композиция, содержащая тофацитиниб, и усилитель проникновения
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
AU2012295802B2 (en) 2011-08-12 2017-03-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103874699A (zh) 2011-09-20 2014-06-18 赛尔佐姆有限公司 吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物作为激酶抑制剂
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3170827A1 (en) 2011-12-15 2017-05-24 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-oxalate salt
PT2796460T (pt) 2011-12-21 2018-11-05 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivado pirrole de anel heteroarilo de seis membros, método de preparação do mesmo e suas utilizações médicas
CN104169272A (zh) 2011-12-23 2014-11-26 赛尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014097150A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
JP6248948B2 (ja) 2013-02-08 2017-12-20 日産化学工業株式会社 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤
GEP201606600B (en) 2013-02-22 2017-01-10 Pfizer Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus- related kinases (jak)
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
US20160122354A1 (en) * 2013-06-05 2016-05-05 Srinivasan Thirumalai Rajan PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
SI3077395T1 (en) 2013-12-05 2018-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinyl, pyrrolo(2,3-b)pyrazinyl and pyrrolo(2,3-d)pyridinyl acrylamides
BR112015025543B1 (pt) 2013-12-09 2020-11-03 Unichem Laboratories Limited processo para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina e compostos intermediários
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
BR112016023299A8 (pt) 2014-05-14 2021-06-29 Nissan Chemical Ind Ltd composto tricíclico e inibidor de jak, agente preventivo, terapêutico ou de melhoria para doenças contra as quais inibição de jak é eficaz e para artrite reumatoide, medicamento e utilização desses compostos
JP2017516850A (ja) 2014-05-23 2017-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
KR101710127B1 (ko) * 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
CN107148425B (zh) 2014-10-29 2021-08-03 拜斯科阿迪有限公司 对mt1-mmp特异性的双环肽配体
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
KR102081272B1 (ko) * 2015-05-29 2020-02-25 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Janus 키나아제 억제제
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
RS60237B1 (sr) 2015-11-24 2020-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Prolekovi jak inhibitornih jedinjenja za lečenje gastorintestinalne inflamatorne bolesti
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
WO2017125417A1 (en) 2016-01-18 2017-07-27 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Tofacitinib as vaccination immune modulator
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
DK3426243T3 (da) 2016-03-09 2021-07-19 Raze Therapeutics Inc 3-phosphoglyceratdehydrogenase-inhibitorer og anvendelser deraf
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2017366375B2 (en) * 2016-11-23 2020-12-03 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co.,Ltd Crystal form and salt form of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and preparation method therefor
KR20190084299A (ko) * 2016-11-23 2019-07-16 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피롤로 6-원 헤테로방향족 고리 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
CN110418796A (zh) 2017-03-08 2019-11-05 施万生物制药研发Ip有限责任公司 托法替尼(tofacitinib)的葡萄糖苷酸前药
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
MX387969B (es) 2017-05-22 2025-03-19 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos, y métodos para su uso.
PH12019502605A1 (en) 2017-05-23 2020-10-26 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
EP3609903A1 (en) 2017-05-23 2020-02-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
SI3658557T1 (sl) 2017-07-28 2024-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zaviralci TYK2 in njihova uporaba
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
CN111902429A (zh) 2018-02-23 2020-11-06 拜斯科技术开发有限公司 多聚体双环肽配体
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
HRP20241163T1 (hr) 2018-04-24 2024-11-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
WO2019213562A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EP3810096A1 (en) 2018-05-24 2021-04-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
US12492224B2 (en) 2018-12-21 2025-12-09 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
CN113348021B (zh) 2019-01-23 2025-07-11 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂和其用途
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
US12364696B2 (en) 2019-02-27 2025-07-22 Jak Slave Pty Ltd Treatment of autoimmune disease
WO2020183295A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
WO2020204647A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Yuhan Corporation Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12351590B2 (en) 2019-06-05 2025-07-08 Guangzhou Joyo Pharmatech Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compound and use thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
WO2021038014A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
US20220401447A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 Cage Bio, Inc. Topical delivery of tofacitinib using ionic liquid
US20220378707A1 (en) 2019-11-14 2022-12-01 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
JP7717065B2 (ja) * 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
IL295362A (en) 2020-02-05 2022-10-01 Puretech Lyt Inc Lipid drug inhibitors of neurosteroids
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
KR20230005160A (ko) 2020-03-19 2023-01-09 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Mdm2 분해제 및 이의 용도
IL297050A (en) 2020-04-04 2022-12-01 Pfizer Methods of treating the 2019 corona virus disease
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
IL298999A (en) 2020-06-11 2023-02-01 Provention Bio Inc Methods and compositions for the prevention of type 1 diabetes
KR102673131B1 (ko) * 2020-07-28 2024-06-10 아주대학교산학협력단 신규한 톨-유사 수용체 3/7/9 억제 소분자 화합물
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
AU2021322934A1 (en) 2020-08-03 2023-03-30 Bicycletx Limited Peptide-based linkers
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
US20240016779A1 (en) 2020-10-30 2024-01-18 D-Nature Co., Ltd. Composition for preventing and treating inflammatory disease and autoimmune diseases and non-alcoholic fatty liver disease, comprising extract derived from centipeda minima
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
EP4291235A4 (en) 2021-02-12 2025-01-08 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
JP2024520444A (ja) 2021-05-24 2024-05-24 プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド １型糖尿病を治療するための方法
EP4347028A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
CA3229560A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024042218A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating
AU2024312190A1 (en) 2023-06-23 2025-07-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (es) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
JP3290666B2 (ja) 1995-06-07 2002-06-10 ファイザー・インコーポレーテッド 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
BR9607089A (pt) 1995-11-14 1997-11-11 Pharmacia & Upjohn Spa Compostos de pirimidina condensada biciclica composição farmacéutica utilização e produtos que contém os mesmos e processo para a preparação desses compostos
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
AU734872B2 (en) 1996-12-02 2001-06-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating movement disorders
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
JP2001520748A (ja) 1997-03-24 2001-10-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｊａｋ２／サイトカイン受容体結合の阻害剤を同定する方法
CA2291734A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
AU3378799A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo(2,3-b)pyridine and pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
IL139641A0 (en) 1998-05-28 2002-02-10 Parker Hughes Inst Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
SK286640B6 (sk) * 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
KR20010089171A (ko) 1998-08-21 2001-09-29 추후제출 퀴나졸린 유도체
ID29028A (id) 1998-09-18 2001-07-26 Basf Ag Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE60037345T2 (de) * 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
IL151552A0 (en) 2000-03-17 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
MY145722A (en) 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
WO2002057244A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
WO2004021979A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Smithkline Beecham Corporation PYRROLO[2, 3-d]PYRIMIDINE-4-YL AND PURIN-6-YL UREA COMPOUNDS
AU2003278529A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
EG24399A (en) 2009-04-29
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
BR0016263A (pt) 2002-08-13
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
NO20022738L (no) 2002-06-07
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
AU1295001A (en) 2001-06-18
IS2173B (is) 2006-11-15
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
NO323378B1 (no) 2007-04-16
UY26477A1 (es) 2001-06-29
CR6655A (es) 2003-11-07
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
IL149616A (en) 2010-02-17
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
TWI248935B (en) 2006-02-11
CN1195755C (zh) 2005-04-06
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
TW200427453A (en) 2004-12-16
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
NZ518884A (en) 2004-02-27
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
OA12118A (en) 2006-05-04
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
RS51574B (sr) 2011-08-31
MY130760A (en) 2007-07-31
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
US7601727B2 (en) 2009-10-13
YU41302A (sh) 2005-03-15
CU23220A3 (es) 2007-07-20
GT200000208A (es) 2002-06-01
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
NZ528905A (en) 2005-03-24
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
BG106855A (bg) 2002-12-29
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
ZA200204535B (en) 2003-09-29
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
CN1409712A (zh) 2003-04-09
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
CA2393640C (en) 2006-09-05
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
US7842699B2 (en) 2010-11-30
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
PT1382339E (pt) 2008-02-06
GEP20053479B (en) 2005-03-25
EP1382339B1 (en) 2007-12-05
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
IL149616A0 (en) 2002-11-10
HN2000000265A (es) 2001-04-11
AP1905A (en) 2008-10-20
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
AU777911B2 (en) 2004-11-04
ECSP003819A (es) 2001-06-11
AR026534A1 (es) 2003-02-12
EE200200304A (et) 2003-06-16
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TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
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EA006227B1 (ru) 2005-10-27

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