RS51574B

RS51574B - JEDINJENJA PIROLO (2,3-d) PIRIMIDINA

Info

Publication number: RS51574B
Application number: YU41302A
Authority: RS
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Mark Edward Flanagan; Michael J. Munchhof
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-12-10
Filing date: 2000-11-23
Publication date: 2011-08-31
Also published as: JP4078074B2; NO323378B1; US6956041B2; NO20022738D0; CR6655A; MY130760A; US7091208B2; HUP0203503A2; AR026534A1; US20060241131A1; WO2001042246A3; GEP20053479B; ATE380031T1; PA8507301A1; USRE41783E1; MA26851A1; EE05351B1; PT1382339E; EP1235830A2; OA12118A

Description

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja pirolo[2,3-d]pirimidina koja su inhibitori protein kinaza, kao što je enzim Janus Kinaza 3 (u daljem tekstu takođe označena kao JAK3) i kao takva su korisna u terapiji kao imunosupresivna sredstva kod transplantacije organa, kseno transplantacije, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa Tip I i komplikacija nastalih od dijabetesa, kancera, astme, atipičnog dermatitisa, autoimunih oboljenja tireiodee, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, Alchajmerove bolesti, leukemije i ostalih indikacija u kojima su imunosupresivna sredstva poželjna.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za upotrebu ovih jedinjenja u lečenju prethodno navedenih indikacija kod sisara, posebno kod ljudi, i na njihove korisne farmaceutske kompozicije.

JAK3 pripada Janus grupi protein kinaza. Mada se ostali članovi ove grupe pojavljuju u osnovi svih tkiva, pojava JAK3 je ograničena na hematopoetične ćelije. Ovo je u skladu sa njihovom osnovnom ulogom u prenošenju signala kroz receptore za IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15 za ne-kovalentne asocijacije JAK3 sa gama lancem koji je uobičajen za ove višelančane receptore. Kod XSCID grupe pacijenata je uočeno ozbiljno smanjenje nivoa JAK3 proteina ili genetski defekt na uobičajenom gama lancu, što ukazuje da do imunosupresije dolazi blokiranjem signala kroz JAK3 put. Ispitivanja na životinjama su pokazala da JAK3 ne igra samo kritičnu ulogu u sazrevanju BT limfocita, nego je JAK3 sastavni deo koji je neophodan za održavanje funkcije T ćelije. Izmena imunoaktivnosti kroz ovaj novi mehanizam može da se pokaže korisnom u lečenju proliferativnih oboljenja T ćelije, kao što je odbacivanje transplantiranog organa i autoimuno oboljenje.

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; pri čemu

R<1>je grupa koja ima formulu

pri čemu je y 0, 1 ili 2;

R4 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilsulfonil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil grupe, pri čemu su alkil, alkenil i alkinil grupe opciono supstiruisane sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (C|-C4)alkoksi, (Cp C6)aciloksi, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, nitro, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili (Ct-C6)acilamino grupama; ili je R<4>(C3-Ci0)cikloalkil, pri čemu je cikloalkil grupa opciono supstituisana sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Ci-C6)aciloksi, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(Ci-C6)alkil, trifluorometil(CrC6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)acilamino grupom;

Rs je piperidinil supstituisan sa jednom do pet karboksi, cijano, amino, deuterijum, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halo, (Ci-C6)acil, (Ci-C6)alkilamino, amino(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-NH, (CrC6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (Ci-C6)alkilamino, amino(Ci-C6)alkil, hidroksi(C|-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(Ci-C6)alkil, nitro, cijano(C|-C6)alkil, halo(Cr C6)alkil, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(Ci-Cfi)alkil, (Ci-C6)acilamino, (Ci-C6)acilamino(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(Ci-C6)acil, amino(C i-C6)acil(C i -C6)alkil, (C i-C6)alkilamino(C t -C6)acil, ((C, -C6)alkil)2amino(C i - C6)acil, R<15>R,<6>N-CO-0-, R<15>R<I6>N-CO-(Cr<C>6)alkil, (C,-C6)alkil-S(0)m, R<I5>R<16>NS(0)m, R<15>R<16>NS(0)m(Ci-C6)alkil, R<15>S(0)mR<16>N, R<l5>S(0)mR<16>N (Ci-C6)alkil grupa, pri čemu je m 0, 1 ili 2,aR15i R<16>s<u>svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (Ci-Cćjalkil grupe; ili grupe koja ima formulu pri čemu je a 0, 1, 2, 3 ili 4;

b, c, e, f i g su svaki nezavisno 0 ili 1;

d je 0,1, 2 ili 3;

X je S(0)npri čemu je n 0,1 ili 2; kiseonik, karbonilna ili -C(==N-cijano)-grupa;

y je S(0)npri čemu je n 0, 1 ili 2; ili karbonil grupa; i

Z je karbonil, C(0)0-, C(0)NR- ili S(0)ngrupa pri čemu je n 0, 1 ili 2;

R6,R7,R8,R9,R1<0>i R<11>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik ili (Cj-C6)alkil grupu opciono supstituisanu sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Ci-Cć)aciloksi, (C[-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(Ci-C6)alkil, triflurometil(Ci-C6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil ili (Ci-Cć)acilamino grupom;

R12 je karboksi, cijano, amino, okso, deuterijum, hidroksi, trifluorometil, (Ci-C6)alkil, trifluorometil(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halo, (d-C6)acil, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, amino(Ci-C6)alkil, (d-C6)alkoksi-CO-NH, (Cr C6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(C]-C6)alkil, nitro, cijano(Ci-C6)alkil, halo(C[-C6)alkil, nitro(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)acilamino, (Ci-C6)acilamino(Ci-C6)alkil, (Cj-C6)alkoksi(Ci-Cć)acilamino, amino(Ci-C6)acil, amino(Ci-C6)acil(Ci-Cć)alkil, (d-C6)alkilamino(Ci-C6)acil, ((Ci-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil, R<15>R<I6>N-CO-0-, R<15>R<1&>N-CO-(C,-C6)alkil, R<15>C(0)NH, R<15>OC(0)NH, R<15>NHC(0)NH, (Ci-C6)alkil-S(0)m, (Cr C6)alkil- S(0)m-(Ci-C6)alkil, R<ls>R<16>NS(0)m, R<l5>R<16>NS(0)m-(C,-C6)alkil, R<15>S(0)mR<l6>N, R<15>S(0)mR<16>N-(Ci-C6)alkil grupom, pri čemu je m 0, 1 ili 2, aR<15>iR16su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (Ci-Cć)alkil grupe;

R je vodonik, halogen ili(Cl-C6)alkil i

R3 je vodonik.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I koje su nastale dodatkom kiseline. Za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodatkom kiseline u gore pomenuta bazna jedinjenja ovog pronalaska, upotrebljavaju se one kiseline koje grade ne-toksične soli nastale dodavanjem kiseline, to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hiđrobrornid. hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [na primer, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)]soli.

Pronalazak se takođe odnosi na soli jedinjenja formule I koje su nastale dodatkom baze. Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli onih jedinjenja formule I koja imaju kisele osobine su one koje grade ne-toksične bazne soli sa takvim jedinjenj ima. U takve ne-toksične bazne soli spadaju, ali se ne ograničavaju samo na ove, soli dobijene sa takvim farmakološki prihvatljivim katjonima kao što su katjoni alkalnih metala (na primer, kalijum i natrijum) i katjoni zemno alkalnih metala (na primer, kalcijum i magnezijum), amonijum ili soli rastvorljive u vodi nastale dodatkom amina, kao što je N-metilglukamin-(meglumin) i niži alkanolamonijum i ostale bazne soli nastale sa farmaceutski prihvatljivim organskim aminima.

Kako se ovde koristi, naziv "alkil", ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravne ili račvaste delove ili njihove kombinacije.

Kako se ovde koristi, naziv "alkoksi" obuhvata O-alkil grupe, pri čemu je "alkil" prethodno definisan.

Kako se ovde koristi, naziv "halo", ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvata fluor, hlor, brom ili jod.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze. Kada su takve veze prisutne, jedinjenja iz pronalaska egizistiraju u cis i trans konfiguracijama i kao njihove smeše.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil i alkenil grupe na koje se ovde pozivamo, kao i alkil polovine drugih grupa na koje se ovde pozivamo (na primer, alkoksi) mogu da budu linearne ili račvaste, a takođe mogu da budu ciklične (na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil) ili mogu da budu linearne ili račvaste i da sadrže ciklične polovine. Ukoliko nije drugačije naznačeno, halogen uključuje fluor, hlor, brom i jod.

Jedinjenja formule (I) mogu da se primenjuju u farmaceutski prihvatljivom obliku, ili sami, ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imuni sistem kod sisara, ili sa nekim antiinflamatomim sredstvima. U ova sredstva spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, ciklosporin A (na primer, Sandimmune® ili Neoral®), rapamicin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoksispergualin, mukofenolat (na primer, Cellcept®), azatioprin (na primer, Imuran®), daklizumab (na primer, Zenapax®). OKT3 (na primer, Ortoclone®) AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam i amtiinflamatorni steroidi (na primer, prednizolon ili deksametazon). Ova sredstva se mogu davati kao deo istih ili odvojenih doziranih oblika, preko istih ili različitih načina davanja i po istim ili različitim rasporedima davanja u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

Ujedinjenja iz ovog pronalaska spadaju svi konformacioni izomeri (to jest, cis i trans izomeri). Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju asimetrične centre i zbog toga

egzistiraju u različitim enantiomemim i diastereomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu svih optičkih izomera i stereoizomera jedinjenja iz ovog pronalaska, i njihovih smeša i na sve farmaceutske kompozicije i postupke lečenja koji mogu da ih uključe ili ih sadrže. U tom smislu, ovaj pronalazak uključuje obe E i Z konfiguracije. Jedinjenja formule I mogu takođe da egzistiraju kao tautomerni oblici. Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu svih takvih tautomernih oblika i njihovih smeša.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže prolekove jedinjenja formule I. Ovaj pronalazak takođe obuhvata postupke za lečenje ili prevenciju oboljenja koja se mogu lečiti ili na koja se može preventivno delovati, inhibicijom protein kinaza, kao što je enzim Janus Kinaza 3, uključujući primenu prolekova jedinjenja formule I. Jedinjenja formule I koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe, mogu se konvertovati u prolekove. U prolekove spadaju jedinjenja u kojima je neki ostatak amino kiseline, ili polipeptidni lanac dva ili više (to jest, dva, tri ili četiri) ostatka amino kiseline kovalentno vezan preko peptidnih veza za slobodne amino, hidroksi ili karboksilne grupe jedinjenja formule I. Ostaci amino kiseline uključuju 20 prirodno nastalih amino kiselina koje se obično označavaju sa 3 slovna simbola i takođe uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvlin, beta-alanin, gama-aminobutirnu kiselinu, citrulin, homecistein, homoserin, omitin i metionin sulfon. Prolekovi takođe uključuju jedinjenja u kojima su karbonati, karbamati, amidi i alkil estri, kovalentim vezama vezani za prethodno navedene supstituente formule I preko ugljenika u karbonilnoj grupi proleka sidekaina.

U preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je karbonilna grupa; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je karbonilna grupa; cjeO;djel; e je 0; f je 0; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je karbonilna grupa; cjel;djeO; e je 0; f je 0; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je -C(=N=cijano)-; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 0; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; g je 1; i Z je-C(0)-0-.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je S(0)n; n je 2; c je 0; d je 0; e je 0; f je 0; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je S(0)„; nje 2; c je 0; d je 2; eje 0; f je 1; i gje 1; i Z je karbonilna grupa.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X jeS(0)„; nje 2; cjeO; dje2; ejeO; fje 1; i gjeO.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je karbonilna grupa; cjel;djeO; e je 1; Y je S(0)n; n je 2; f je 0; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X jeS(0)n;nje2;cje l;djeO; e je 0; f je 0; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 1; b je 1; X je karbonilna grupa; c je 1; d je 0; e je 0; f je 0; i gje 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je S(0)n; cje 0; d je 1; eje 1; Y je S(0)„; nje 2; fje 0; i gje 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je S(0)n; c je 0; d je 1; eje 1; Y je S(0)n; nje 2; fje 1; i gje 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X jekiseonik; cje 0; dje 1; eje 1; Yje S(0)„; nje 2; fje 1; i gje 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je kiseonik; cje 0; d je 1; eje 1; Y je S(0)n; nje 2; fje 0; i gje 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je karbonilna grupa; c je 1; d je 1; e je 1; Y je S(0)n; f je 0; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je a 0; b je 1; X je karbonilna grupa; cjel;djel; e je 1; Y je S(0)n; n je 2; f je 1; i g je 0.

U ostala preferirana jedinjenja formule I spadaju ona u kojima je R 12 cijano, trifluorometil, (C[-Q)alkil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilamino, ((C> C6)alkil)2amino, (C2-C6)alkinil, cijano(C|-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-S(0)m grupa, pri čemu je m 0, 1 ili 2.

Posebno preferirana jedinjenja formule I uključuju ona u kojima su jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži: Metil-[4-metil-l-(propan-l-sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin; Metil estar 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 3,3,3-Trifluoro-l-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il} -propan-1 -on; Dimetilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperiđin-1-karboksilne kiseline; Etil estar ({4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -karbonil}-amino)-acetatne kiseline; 3-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-3-okso-propionitril; 3,3,3-Trifluoro-l-{4-metil-3-[metil-(5-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino] -piperidin-1 -il} -propan-1 -on; l-{4-Metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-but-3-in-l-on; l-{3-[(5-Hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-on; l-{3-[(5-Fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-on;

N-cijano-4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-N<r->propil-piperidin-l-karboksamidin; i

N-cijano-4,N'N'-Trimetil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -karboksamidin.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za (a) lečenje ili prevenciju oboljenja ili stanja u koje spadaju odbacivanje transplantiranih organa, kseno transplantacija, lupus, multiple skleroza, reumatoidni artritis, psorijaza, dijabetes Tip I i komplikacije nastale od dijabetesa, kancer, astma, atipični dermatitis, autoimuna oboljenja tireoidee, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, Alchajmerova bolest, leukemija i druga autoimuna oboljenja ili (b) inhibiciju protein kinaza ili Janus Kinaze 3 (JAK3) kod sisara, uključujući i ljude, koje sadrže određenu količinu jedinjenja formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koja deluje na takva oboljenja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za inhibiciju protein tiprosin kinaza ili Janus Kinaze 3 (JAK3) kod sisara, uključujući i ljude, koji uključuje davanje navedenim sisarima efektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje ili prevenciju oboljenja ili stanja u koje spadaju odbacivanje transplantiranih organa, kseno transplantacija, lupus, multiple skleroza, reumatoidni artritis, psorijaza, dijabetes Tip I i komplikacije nastale od dijabetesa, kancer, astma, atipični dermatitis, autoimuna oboljenja tireiodee, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, Alchajmerova bolest, leukemija i druga autoimuna oboljenja kod sisara, uključujući i ljude, koji se sastoji od davanja navedenim sisarima određene količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u lečenju takvog stanja.

Detaljan opis pronalaska

Naredne Šeme reakcija ilustruju dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Ukoliko nije drugačije naznačeno,R<2>,R<3>,R<4>i R<5>su u Šemama reakcija i diskusiji posle toga, kako je prethodno definisano. U reakciji 1 postupka dobijanja A, jedinjenje 4-hlorpirolo[2,3-d]pirimidin, koje ima formulu XXI, u kome je R vodonik ili zaštitna grupa kao što je benzensulfonil ili benzil grupa, se konvertuje u 4-hlor-5-halopirolo[2,3-d]pirimidin, jedinjenje koje ima formulu XX. u kome je Y hlor, brom ili jod, reakcijom jedinjenja formule XXI sa N-hlorsukcinimidom, N-bromsukcinimidom ili N-jodsukcinimidom. Reaktivna smeša se zagreva do refluksa u hloroformu, u vremenu između približno 1 sat do približno 3 sata, preferirano je približno 1 sat.

U reakciji 2 postupka dobijanja A^ jedinjenje 4-hlor-5-halopirolo[2,3-djpirimidin koje ima formulu XX u kome je R vodonik, se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule XIX, pri čemu je R (Ci-C6)alkil, tretiranjem jedinjenja formule XX sa N-butillitijumom na temperaturi od približno -78°C i reakcijom dianjonskog međuproizvoda koji je nastao reakcijom sa nekim alkil halidom na temperaturi između približno -78°C do sobne temperature, preferirano je na sobnoj temperaturi.

U reakciji 1 Šeme i, jedinjenje 4-hlorpirolo[2,3-d]pirimidin, koje ima formulu XVII se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule XVI u kome je R benzensulfonil ili benzil grupa, tretiranjem jedinjenja formule XVII sa benzensulfonil hloridom, benzilhloridom ili benzilbromidom, u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili kalijum karbonat, i polarnog nejonskog rastvarača kao što su dimetilformamid ili tetrahidrofuran. Reaktivna smeša se meša na temperaturi između približnoO°C do približno 70 °C, preferirano na približno 30 °C, u vremenu između približno lsat do približno 3 sata, preferirano približno 2 sata.

U reakciji 2 Šeme \ , jedinjenje 4-hlorpirolo[2,3-d]pirimidin, koje ima formulu XVI se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje 4-aminopirolo[2,3-d]pirimidin koje ima formulu XV, spajanjem jedinjenja formule XVI sa nekim aminom koji ima formulu HNR<4>R<5>. Reakcija se izvodi u nekom alkoholnom rastvaraču, kao što su terc-butanol, metanol ili etanol ili nekom drugom organskom rastvaraču koji ima visoku tačku ključanja, kao što su dimetilformamid, trietilamin, 1,4-dioksan ili 1,2-dihloretan, na temperaturi između približno 60 °C do približno 120 °C, preferirano približno 80 °C. Uobičajeno vreme reakcija je između približno 2 sata do približno 48 sati, preferirano približno 16 sati. Kada je R<5>heterocikloalkil grupa koja sadrži azot, svaki azot mora da bude zaštićen zaštitnom grupom kao što je benzil grupa. Uklanjanje zaštitne grupe na R5 se izvodi pod uslovima koji odgovaraju korišćenoj zaštitnoj grupi i koji neće da utiču na R zaštitnu grupu na pirolo[2,3-d]pirimidin prstenu. Kada je na R<D>zaštitna grupa benzil grupa, uklanjanje zaštitne grupe se izvodi u nekom alkoholnom rastvaraču, kao što je etanol, u prisustvu vodonika i katalizatora kao što je paladijum hidroksid na ugljeniku. Tako nastala heterocikloalkil grupa na R<5>koja sadrži azot može dalje da reaguje sa velikim brojem različitih elektrofila koji imaju formulu II. Za formiranje uree, elektrofili koji imaju formulu II kao što su izoci janati, karbamati i karbamoil hloridi, reaguju sa azotom heteroalkil grupe na R5 u rastvaraču kao što su acetonitril ili dimetilformamid, u prisustvu baze kao što su natrijum ili kalijum karbonat, na temperaturi između približno 20 °C do približno 100 °C, u vremenu između približno 24 sata do približno 72 sata. Za formiranje amida i sulfonamida, elektrofili koji imaju formuluII,kao Što su acilhloridi i sulfonil hloridi, reaguju sa azotom heteroaril grupe na R<5>u rastvaraču kao što je metilen hlorid, u prisustvu baze kao što je piridin, na sobnoj temperaturi, u vremenu između približno 12 sati do približno 24 sata. Formiranje amida može isto tako da se izvodi reakcijom karboksilne kiseline sa heteroalkil grupom u prisustvu karbodiimida, kao što je l-(3-dimetilamionopropil)-3-etilkarbodiimid u rastvaraču kao stoje metilen hlorid na sobnoj temperaturi u toku 12-24 sata. Za formiranje alkila, elektrofili koji imaju formulu II kao što su a, P-nezasićeni amidi, kiseline, nitrili, estri i cc-halo amidi, reaguju sa azotom heteroalkil grupe na R<5>u rastvaraču kao što je metanol na sobnoj temperaturi u vremenu između približno 12 sati do približno 18 sati. Formiranje alkila može takođe da se izvede reakcijom aldehida sa heteroalkil grupom u prisustvu redukcionog sredstva kao što je natrijum cijanoborhidrid, u rastvaraču kao što je metanol, na sobnoj temperaturi u vremenu između približno 12 sati do približno 18 sati.

U reakciji 3 Šeme i, uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja formule XV, u kome je R benzensulfonil grupa, pri čemu se dobija odgovarajuće jedinjenje formuleI,izivodi se tretiranjem jedinjenja formule XV sa nekom alkalnom bazom, kao što su natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid, u nekom alkoholnom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol, ili smeši rastvarača, kao što su alkohol/tetrahidrofuran ili alkohol/voda. Reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi u vremenu između približno 15 minuta do približno 1 sat, preferirano 30 minuta. Uklanjanje zaštitne grupe iz jedinjenja formule XV u kome je R benzil grupa, se izvodi tretiranjem jedinjenja formule XV sa natrijumom u amonijaku na temperaturi približno -78°C, u vremenu između približno 15 minuta do približno 1 sat.

U reakciji 1 Šeme 2, jedinjenje 4-hlorpirolo[2,3-d]pirimidin, koje ima formulu XX se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje 4-aminopirolo[2,3-d]pirimidin koje ima formulu XXIV, u skladu sa postupkom koji je prethodno opisan za reakciju 2 Šeme L

U reakciji 1 Šeme 3, jedinjenje formule XVII se konvertuje u odgovarajuće jedinjenje formule 1 u skladu sa postupkom koji je prethodno opisan u reakciji 2 Šeme 1.

Jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju bazne osobine mogu da grade veliki broj različitih soli sa različitim organskim i neorganskim kiselinama. Mada takve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za primenu na životinjama, u praksi je često poželjno da se prvo izoluje jedinjenje iz ovog pronalaska iz reaktivne smeše, u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, a kasnije se zatim jednostavnom konverzijom vrati u jedinjenje koje ima oblik slobodne baze tretiranjem sa nekim alkalnim reagensom, a zatim konvertovanjem ove slobodne baze u farmaceutski prihvatljivu so nastalu dodavanjem kiseline. Soli nastale dodavanjem kiseline u bazna jedinjenja ovog pronalaska se lako dobijaju tretiranjem baznog jedinjenja sa stvarno ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u nekom vodenom rastvaraču ili u pogodnom organskom rastvaraču kao što su metanol ili etanol. Posle pažljive evaporacije rastvarača, lako se dobija željena so u čvrstom oblikuk. Željena kisela so može takođe da precipitira iz rastvora slobodne baze u nekom organskom rastvaraču dodavanjem rastvora neke odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.

Ona jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju kisele osobine mogu da grade bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, a posebno soli natrijuma i kalijuma. Sve ove soli se dobijaju uobičajenim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao regensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz ovog pronalska su one koje grade netoksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima iz ovog pronalaska. U takve netoksične bazne soli spadaju one koje su dobijene sa farmakološki prihvatljivim katjonima kao što su natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum itd. Ove soli mogu lako da se dobiju tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa nekim vodenim rastvorom koji sadrži željene farmakološki prihvatljive katjone, a zatim uparavanjem dobijenog rastvora do sušenja, poželjno je pod smanjenim pritiskom. Alternativno, ove soli takođe mogu da se dobiju mešanjem slabo alkalnih rastvora kiselih jedinjenja zajedno sa alkoksidom željenog alkalnog metala, a zatim uparavanjem dobijenog rastvora do sušenja na isti način kao što je prethodno opisano. U drugom slučaju se preferira uključivanje stehiometrijskih količina reagenasa da bi se osiguralo izvođenje reakcije do kraja i maksimalan prinos željenog finalnog proizvoda.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se formulišu M uobičajeni način, uz korišćenje jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Prema tome, aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu da se formulišu za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (to jest, intravensku, intrainuskularnu ili subkutanu) ili rektalnu primenu, ili u obliku koji je pogodan za primenu inhaliranjem ili insuflacijom. Aktivna jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se formulišu u oblik sa odloženim oslobađanjem.

Za oralnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu da budu u obliku, na primer, tableta ili kapsula koje su dobijene uobičajenim postupcima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su vezivna sredstva (na primer, preželatinizirani kukurzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza); sredstva za punjenje (na primer, laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum fosfat); lubrikanski (magnezijum stearat, talk ili jedinjenja silicijuma); sredstva za raspadanje (na primer,

škrob krompira ili natrijum škrob glikolat); ili sredstva za kvašenje (na primer, natrijum lauril sulfat). Tablete mogu da budu obložene postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Tečni preparati za oralnu primenu mogu da budu u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu da budu u obliku suvog proizvoda koji se pre upotrebe rekonstituiše sa vodom ili drugim pogodnim vehikulumom. Takvi tečni preparati mogu da se dobiju na uobičajeni način uz dodavanje farmaceutski prihvatljivih aditiva, kao što su sredstva za suspendovanje (na primer, sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenizovane jestive masti); emulgujuća sredstva (na primer, lecitin ili akacija); nevodeni vehikulumi (bademovo ulje, estri ulja ili etil alkohol); i konzervansi (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbatna kiselina).

Za bukalnu primenu, kompozicije mogu da budu u obliku tableta ili pastila koje su forrnulisane na uobičajeni način.

Aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu u obliku injekcija za parenteralnu primenu, uključujući upotrebu uobičajenih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekcije moraju da budu u pojedinačnim doziranim oblicima, to jest, u ampulama ili u višedoznim kontejnerima sa dodatkom konzervansa. Ovakve kompozicije mogu da budu u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija, u uljanim ili vodenim vehikulumima i mogu da sadrže dodatna sredstva kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizovanje i/ili disperziju. Alternativno, aktivni sastojak može da bude u obliku praha koji se pre upotrebe rekonstituiše sa pogodnim vehikulumom (na primer, sterilnom, apirogenom vodom).

Aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu u kompozicije za rektalnu primenu, kao štu su supozitorije ili klizme, to jest, sadrže uobičajene podloge za supozitorije kao što su kakao buter ili drugi gliceridi.

Za intranazalnu primenu ili primenu putem inhalacije, aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska se uobičajeno oslobađaju u obliku rastvora ili suspenzije iz kontejnera sa sprej pumpicom, pritiskanjem ili pumpanjem od strane pacijenta, ili u obliku aerosol spreja koji se dobija iz kontejnera pod pritiskom ili nebulizera uz upotrebu odgovarajućeg pogonskog gasa, na primer, dihlorodifiuorometana, trihlorfiuorometana, dihlortetrafluoroetana, ugljen dioksida ili nekog drugog pogodnog gasa. Kada se koristi aerosol pod pritiskom, pojedinačna doza može da se odredi stavljanjem ventila za oslobađanje odmerene količine. Kontejner pod pritiskom ili nebulizer može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i čaure (izrađene, na primer, od želatine) za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru mogu da se formulišu tako da sadrže izmešani prah jedinjenja iz ovog pronalaska i pogodne praškaste osnove, kao što je laktoza ili škrob.

Predložena doza aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primenu na prosečnim odraslim ljudima za lečenje stanja koja su prethodno navedena (na primer, reumatodini artritis) je 0.1 do 1000 mg aktivnog sastojka po pojedinačnoj dozi koja se primenjuje, na primer, 1 do 4 puta dnevno.

Aerosol formulacije za lečenje stanja koja su prethodno navedena (na primer, astma) u slučaju prosečnih odraslih ljudi su formulisane tako da svaka odmerena doza ili "puf aerosola sadrži 20 ug do 1000 ug jedinjenja iz ovog pronalaska. Ukupna dnevna doza aerosola je u rasponu od 0.1 mg do 1000 mg. Primenjuje se nekoliko puta dnevno, na primer, 2, 3, 4 ili 8 puta, uzimajući, na primer, svaki put 1,2 ili 3 doze.

Jedinjenje koje ima formulu (I) se primenjuje u farmaceutski prihvatljivom obliku ili samo ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imuni sistem sisara ili se kombinuje sa antiinflamatornim sredstvima, sredstvima koja mogu da sadrže, ali se ne ograničavaju samo na, ciklosporin A (na primer, Sandimmune® ili Neoral®), rapamicin, FK-506 (takrolimus), leflunomid, deoksispergualin, mukofenolat (na primer, Cellcept®), azatioprin (na primer, Imuran®), daklizumab (na primer, Zenapax®). OKT3 (na primer, Ortoclone®) AtGam, aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam i amtiinflamatorne steroide (na primer, prednizolon ili deksametazon); i ova sredstva mogu da se daju kao deo istih ili odvojenih doziranih oblika, preko istih ili različitih načina davanja i po istim ili različitim rasporedima davanja u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

FK506 (Takrolimus) se daje oralno u količini od 0.10-0.15 mg/kg telesne težine svakih 12 sati. prvih 48 sati posle operacije. Doza se kontroliše preko vrednosti Takrolimusa u serumu.

Ciklosporin A (Sandimun za oralnu ili intravensku primenu, ili Neoral, rastvor za oralnu primenu ili kapsule) se daje oralno po 5 mg/kg telesne težine svakih 12 sati, u toku 48 posle operacije. Doza se određuje preko vrednosti ciklosporina A u krvi.

Aktivna sredstva mogu da se formulišu u oblike sa odloženim oslobađanjem u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima koji imaju iskustva u praski. Primeri takvih formulacija mogu da se nađu u United States Patents 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 i 3,492,397.

Sposobnost jedinjenja koja imaju formulu I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju Janus Kinazu 3 i kao rezultat toga pokazuju svoju efikasnost u lečenju oboljenja ili stanja koja karakteriše Janus Kinaza 3 je pokazana u niže navedenim analizama testova in vitro.

Biološka ispitivanja

Ispitivanje enzima JAK3 ( JH1 :GST)

Za ispitivanje JAK3 kinaze koristi se protein eksprimiran u SF9 ćelijama koje su inficirane bacilo virusom (fuzija proteina GST i katalitičkog domena humane JAK3) i prečišćene hromatografijom na glutation-Sefarozi. Po 100 ug/ml reaktivnog substrata, poli-Glutaminska kiselina-Tirozin (PGT (4:1), Sigma katalog # P0275), se nanese na Nunc Maxi Sorp ploče i ostavi u toku noći na 37°C. Naredno jutro, ploče se isperu tri puta i JAK3 se doda u ležišta u kojima se nalazi po 100 ul kinaza pufera (50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0.2 uM ATP + 1 mM Na-ortovandata). Reakcija se produžava narednih 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim se ploče isperu još tri puta. Nivo fosforilisanog tirozina u ležištima se određuje standardnim ELISA testom uz korišćenje nekog anti-fosfotirozin antitela (ICN PY20, kat.#69-151-l).

Inhibicija balst proliferacije humanih IL- 2 zavisnih T- limfocita

Ovo merenje pokazuje inhibitomi efekat jedinjenja na blast proliferaciju humanih i IL-2 zavisnih T- limfocitain vitro.Kako je za prolazak signala kroz IL-2 receptor potrebna JAK-3, inhibitori JAK-3 u aktivnim ćelijama će inhibirati blast proliferaciju IL-2 zavisnih T- limfocita.

Za ovo ispitivanje ćelije su izolovanc iz sveže ljudske krvi. Posle razdvajanja mononuklearnih ćelija pomoću Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma # A7054), primarne ljudske T-ćelije se izoluju negativnom selekcijom pomoću Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., kat. # LK-50T). T-ćelije se zaseju po 1-2 x 10<6>/ml u medijumu (RPMI + 10% toplotom-inaktiviran serum fetusa teleta (Hyclone kat. #A-1111-L) + 1% penicilin/streptomicin (Gipco)) i proliferacija indukuje dodavanjem 10 ug/ml PHA (Murex Diagnostics, kat. # HA16). Posle tri dana na 37°C u 5% CO2, ćelije se isperu tri puta u medijumu, resuspenduju do gustine od 1-2 x 10<6>ćelija/ml u medijumu + 100 jedinica/ml rekombinovane humane IL-2 (R&D Svstems, kat # 202-IL). Posle nedelju dana ćelije su IL-2 zavisne i mogu da se održavaju do tri nedelje dodavanjem jednakih zapremina medijuma + 100 jedinica/ml IL-2, dva puta nedeljno.

Za ispitivanje sposobnosti test jedinjenja da inhibiraju proliferaciju IL-2 zavisnih T-limfocita, IL-2 zavisne ćelije se isperu tri puta, resuspenduju u medijumu, a zatim nanesu (50.000 ćelija/ležište/0.1 ml) u ploču za mikrotitraciju, sa 96 ležita sa ravnim dnom (Falcon # 353075). Od ukupne količine test jedinjenja u DMSO koja iznosi 10 mM, u po tri ležišta (trostruka kontrola) se doda po 10 uM serije 2 puta razblaženog jedinjenja. Posle 1 sat u svako ležište se doda po 10 jedinica/ml IL-2. Ploče se zatim inkubiraju 72 sata na 37°C u 5% CO2. Posude se zatim pulsiraju sa<3>H-timidinom (0.5 uCi/ležitu) (NEN kat # NET-027A) i inkubiraju dodatnih 18 sati. Kultura na pločama se zatim pokupi pomoću skupljača za ploču sa 96 ležišta, a količina<3>H-timidina, koji je inkorporiran u proliferativne ćelije, se određuje brojanjem na Packard Top Count scintilirajućem brojaču. Podaci se analiziraju nanošenjem % inhibicije proliferacije u odnosu na koncentraciju test jedinjenja. Iz ovih vrednosti se određuje IC50vrednost (uM).

Primeri koji slede ilustruju dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, ali nisu ograničeni detaljima. Tačke topljenja nisu korigovane. NMR podaci su izraženi kao deo po milion (6) i upoređuju se sa blokiranim signalom deuterijuma iz uzorkovanog rastvarača (deuterijohloroform ukoliko nije drugačije navedeno). Komercijalni reagensi su korišćeni bez posebnog prečišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Low Resolution Mass Spectra (LRMS) se registruje ili na Hewlett Packard 5989®, korišćenjem hemijske jonizacije (amonijum), ili korišćenjem Fisons (ili Micro Mass) Athmospheric Pressure Chemical lonization

(APCI) platforme, za koju se koristi 50/50 smeša acetonitril/voda sa 0.1% mravlje kiseline kao jonizujućeg sredstva. Pod sobnom ili ambijentalnom temperaturom se podrazumeva temperatura od 20-25°C.

Primer 1

l-{ 4- MetiI- 3-[ metil-( 7H- pirolo[ 23- dlpirimidm- 4- il)- ammol- piperidin- l- ill- etanon

Postupak A

( l- Benzil- 4- metil- piperidin- 3- il)- metil- amin

U izmešani rastvor l-benzil-4-metil-piperidin-3-ona (2,3 grama, 11.5 mmol), dobijenim postupkom koji su dali Iorio, M.A. and Damia, G., Tetrahedron, 26, 5519

(1970) i Grieco i saradnici., Journal of American Chemical Societv, 107, 1768 (1985), (modifikovano korišćenjem 5% metanola kao ko-rastvarača), obe reference su ovde uključene u celini u referencama, u 23 ml 2M metilamina u tetrahidrofuranu se doda 1.4 ml (23 mmol) acetatne kiseline i dobij ena smeša se meša u zatvorenim epruvetama 16 sati na sobnoj temperaturi. Posle toga se doda triacetoksi natrijum borohidrid (4.9 grama, 23 mmol) i nova smeša meša na sobnoj temperaturi u zatvorenim epruvetama još 24 h, a nakon tog vremena reakcija se prekine dodavanjem IN natrijum hidroksida (50 ml). Reaktivna smeša se zatim ekstrahuje sa 3 x 80 ml etra, kombinovani etarski slojevi se suše preko natrijum sulfata (NaiSC^) i koncentruju pod vakuumom do sušenja, pri čemu se dobija 1.7 grama (69%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance. LRMS: 219.1 (M+l).

Postupak B

fl- Benzil- 4- metil- piperidin- 3- il)- metil-( 7H- pirolof2, 3- dlpirimidin- 4- il)- amin

Rastvor 4-hloropirolo[2,3-d]pirimidina (2.4 grama, 15.9 mmol), koji je dobijen postupkom koji su dali Đavoli, J.Am. Chm. Soc. 82, 131 (1960), koji je ovde u celosti inkorporiran u referencama i proizvod iz Postupka A (1.7 grama, 7.95 mmol), koji je rastvoren u 2 ekvivalenta trietilamina, se zagrevaju u zatvorenoj epruveti 3 dana na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu i koncentracije pod smanjenim pritiskom, ostatak se prečišćava gasnom hromatografijom (silika gel; 3% metanol u dihlormetanu), pri čemu se dobija 1.3 grama (50%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. LRMS: 336.1 (M+l).

Postupak C

Metil-( 4- metil- piperidin- 3- il)-( 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- i0- ainin

U rastvor proizvoda iz Postupka B (0.7 grama, 219 mmol) u 15 ml etanola se doda 1.5 ml 2N hidrohloridne kiseline i reaktivna smeša degasira prečišćenim azotom. U reaktivnu smešu se zatim doda 0.5 grama 20% paladijum hidroksida na ugljeniku (50% voda) (Aldrich) i dobijena smeša mućka (Parr-Shaker) pod pritiskom od 50 psi u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi 2 dana. Reaktivna smeša se filtrira kroz Celite ploče i koncentruje do sušenja pod vakuumom a ostatak prečisti gasnom hromatografijom (silika gel; 5% metanol u dihlormetanu), pri čemu se dobija 0.48 grama (90%) naslovljenog jedinjenja. LRMS: 246.1 (M+l).

Postupak D

I- M- Metil- 3- fmetU-( 7H- pirolo[ 2, 3- d1pirimidm- 4- il)- aminol- piperidin- l- iU- etanon

U izmešani rastvor proizvoda iz Postupka C (0.03 grama, 0.114 mmol) u 5 ml 10:1 dihlormetana/piridin se doda (0.018 grama, 0.228 mmol) acetil hlorida i dobijena smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se zatim podeli između dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (NaHCCb). Organski sloj se ponovo ispira sa zasićenim rastvorom NaHC03, suši preko natrijum sulfata i koncentruje do sušenja pod vakuumom. Ostatak se prečišćava preparativnom hromatografijom na tankom sloju (PTLC) (silika gel; 4% metanol u dihlormetanu), pri čemu se dobija 0.005 mg (15%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. LRMS: 288.1 (M+l).

Naslovljena jedinjenja za primere 2-26 se dobijaju postupkom koji je analogan postupku koji je opisan u Primeru 1.

Primer 2

II- ( 2- Ainino- etansttlfonU)- 4- metU- piperidin- 3- ill- metil- r7H- pirolo[ 23- d] pirimidin-4- il)- amin

[l-(2-Amino-etansulfonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amin. LRMS: 353.

Primer 3

( l- EtansuIfoniI- 4- metU- piperidin- 3- il)- metil-( 7H- pirolo[ 2. 3- d] pirimidin- 4- il)- amin

(l-Etansulfonil-4-metil-piperidin-3-il)-metil-amin. LRMS: 338.

fl-( Butan- l- sulfonil)- 4- metiI- piperidin- 3- ill- metil-( 7H- pirolof2. 3- d1piriinidin- 4- il)-amin

[l-(Butan-l-su1fonil)-4-metil-piperidin-3-il]-metil-amin. LRMS: 366.

Primer 5

Izobutil estar 4- medl^- tmetil-( 7H- pirolo[ 23- dlpiriinidin- 4- il)- aminol- piperidin- l-karboksilne kiseline

Izobutil estar 4-metil-3-metilamino-piperidin-l -karboksilne kiseline. LRMS: 346.

Primer 6

N-( 2 - { 4- Metil- 3- f metil-( 7H- pirolo f 2, 3- dl pir imidin- 4- il)- aminol - piperidin- 1-sulfonil}- etil)- propionamid

N[2-(4-Metil-3-metilamino-piperidin-1 -sulfonil)-etil]-propionamid. LRMS: 409.

Primer 7

Metil estar ( 2-{ 4- medl- 3- lmetil-( 7H- piroIof2, 3- dlpiriinidin- 4- il)- aminol- piperidin-1- suIfoniU- etiD- karbamatne kiseline

metil estar [2-(metil-3-metilamino-piperidin-l-sulfonil)-etil]-karbamatne. kiseline. LRMS: 411.

Primer 8

N-( 2-{ 4- Mem- 3- lmetil-( 7H- pirolof2. 3- dlpirimidin- 4- UVaminol- piperidin- l-suIfonil}- etil)- izobutiramid

N-[2-(4-Metil-3-metilamino-piperidin-l-sulfonil)-etil]-izobutiramid. LRMS: 423.

Primer 9

fl- MetansulfonU- piperidin- 3- il)- metil-( 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- il)- amin

(l-Metansulfonil-piperidin-3-il)-metil-amin. LRMS: 310.

Primer 10

( l- EtansulfoniI- piperidin- 3- ill- metil-( 7H- pirolof2, 3- dlpirimidin- 4- il)- amin

(l-Etansulfonil-piperidin-3-il)-metil-amin. LRMS: 324.

Primer 11

Metil-[ l-( propan- l- sulfonil)- piperidin- 3- il]-( 7H- piroIof2, 3- dlpirimidin- 4- il)- amin

(l-Propilsulfonil-pipeirdin-3-il)-metil-aninin. LRMS: 338.

Primer 12

fl-( Butan- l- sulfonilVpiperidin- 3- ill- metil-( 7H- piroiof2, 3- dIpirimidin- 4- il)- amin

(l-Butilsulfonil-pipeirdin-3-il)-metil-amin. LRMS: 352.

Primer 13

2J- Dimetil- N- r2- l4- metil- 3- fmetiI-( 7H- pirolo[ 2J- dlpirimidin- 4- il)- amino]-piperidin- l- sulfoniU- etiI)- propionamid

2,2-Dimetil-N-[2-(4-metil-3-metilamino-piperidin-l-sulfonil)-etil]-propion LRMS: 437.

Primer 14

3-[ 4- Metii- 3-[ metil-( 7H- pirolof2, 3- d) piriim^ in- 4- il)- anunoI- piperidin- l- il}- 3- oksQ-

propionitril

3-(4-Metil-3-metilamino-3-piperidin-1 -il)-3-okso-propionitril. LRMS:313.

Primer 15

Terc- butil estar 3-{ 4- metiI- 3-[ metil-( 7H- pirolo[ 2, 3- dlpirimidin- 4- il)- amino1-piperidin- l- il}- 3- okso- propil)- karbamatne kiseline

terc-butir estar [3-(4-metil-3-metilamino-piperidin-l-il)-3-okso-propil]-karbamatne kiseline. LRMS :417.

Primer 16

Metil-[ 4- metil- l-( propan- l- sulfonil)- piperidin- 3- iil-( 7H- pirolo[ 2. 3- dlpirimidin- 4-

il)- amin

metil-[4-metil-l-(propan-l-sulfonil)-piperidin-3-il]-amin. LRMS:352.

Primer17

3- Amino- l- f4- metil- 3-[ metil-( 7H- pirolof2<3- dlpirimidin- 4- il)- aminol- piperidin- l-il)- propan- l- on

3-Amino-l-(4-metil-3-metilamino-piperidin-l-il)-propan-1 -on. LRMS:317.

Primer 18

2- metoksi- l-{ 4- metil- 3- fmeta-( 7H- pirolof2J- dlpirimidin- 4- in- aminol- piperidin- l-ill- etanon

2-Metoksi-l-(4-metil-3-ir!etilamino-piperidin-l-il)-etanon. LRMS:318.

Primer 19

2- dimetilanimo- l-{ 4- meta- 3- tmetil- f7H- piroior2, 3- d1piriniidm- 4- iI)- aminol-

piperidin- 1- ill- etanon

2- Dimetilamino-l-(4-metil-3-rnetilamino-piperidin-l-il)-etanon. LRMS:331.

Primer 20

Terc- butil estar ( 3-{ 4- metil- 3- metil-( 7H- piroIof2, 3- dlpirimidin- 4- il)- amino1-piperidin- l- il}- 3- okso- propiD- karbamatne kiseline

Terc-butir estar [3-(4-metil-3-metilamino-piperidin- l-il)-3-okso-propil]-karbamatne kiseline. LRMS :417.

Primer 21

3. 3, 3- trilfuoro- l-{ 4- meta- 3- lmetil- r7H- pirolol2. 3- dlpirimidin- 4- in- aminol-

piperidin- l- il}- propan- l- on

3,3,3-Trifluoro-l-(4-metil-3-metilamino-piperidin-l-il)-propan-l-on.

Primer 22

N- f2- M- Meta- 3- rmetil- f7H- piroio[ 23- dlpirinndin- 4- il)- aminol- piperidin- l- il}- 2-

okso- etiI)- acetamid

N-[2-(4-Metil-3-metilamino-pšiperidin-l-il)-2-okso-etil]-acetamid. LRMS:345.

Primer 23

3- Etoksi- l-{ 4- metil- 3- lmetil-( 7H- pirolol2. 3- dlpirimidin- 4- il)- aminol- piperidin- l-ill- propan- l- on

3-Etoksi-l -(4-metil-3-metilaminio-piperidin-1 -il)-propan-1 -on. LRMS:346.

Primer 24

Metilamid 4- metil- 3- fmetiI-( 7H- pirolol2, 3- dlpirimidin- 4- ilVaminol- piperidin- l-karboksilne kiseline

Metilamid 4-metil-3-metilarnino-piperidin-l-karboksilne kiseline. LRMS:303.

Primer 25

DietHamid 4- metil- 3- fmetH-( 7H- pirolof2. 3- dIpirimidin- 4- in- aniinol- piperidin- l-karboksilne kiseline

Dietilamid 4-metil-3-metilamino-piperidin-l-karboksilne kiseline. LRMS:345.

Primer 26

Metil-[ 4- metil- l- r2- metilamino- etansulfonil)- piperidin- 3- iH-( 7H- pirolo} 2, 3-

d 1 pirimidin- 4- in- amin

Metil-[4-metil-l-(2-metilarnino-etansulfonil)-piperidin-3-il]-arnin. LRMS:367.

Claims

1. Jedinjenje opšte formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu R<1>je grupa formule pri čemu je y, 0, 1 ili 2; R4 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cć)alkil, (C]-C6)alkilsulfonil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil grupe, pri čemu su alkil, alkenil i alkinil grupe po potrebi supstituisane sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Ci-C4)alkoksi, (Q-CćJaciloksi, (Ci-C6)alkilamino , ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, nitro, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil ili (C[-C6)acilamino grupama; ili je R<4>(C3-Cio)cikloalkil, pri čemu je cikloalkil grupa po potrebi supstituisana sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Ci-C6)aciloksi, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(Ci-C6)alkil, trifluorometil(C1-C6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil ili (Cr C6)acilamino grupom; R5 je piperidinil supstituisan jednim do pet karboksi, cijano, amino, deuterijum, hidroksi, (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halo, (CrC6)acil, (Ci-C6)alkilamino, amino(CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi-CO-NH, (C,-C6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi(C,-C6)alkil, (CrC6)alkoksi(C,-C6)alkil, (CrC6)aciloksi(C,-C6)alkil, nitro, cijano(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, nitro(Ci-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)acilamino, (Ci-C6)acilamino(C|-C6)alkil, (Cr C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(Ci-C6)acil, amino(Ci-C6)acil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilamino(C,-C5)acil, ((Ci-C6)alkil)2amino(CrC6)acil, R<15>R<16>N-CO-0-, R<15>R<16>N-CO-(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-S(0)m, R<15>R,<6>NS(0)m, R<15>R<16>NS(0)m(C,-C6)alkil, R<ls>S(0)mR<16>N, R<15>S(0)mR<I6>N (C,-C6)alkil grupa, pri čemu je m 0, 1 ili 2, a R15iR<16>su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (Ci-C6)alkil grupe; ili grupa koja ima formulu pri čemu a je 0, 1, 2, 3 ili 4; b, c, e, f i g su svaki nezavisno 0 ili 1; dje 0, 1,2 ili 3; X je S(0)npri čemu nje 0, 1 ili 2; kiseonik, karbonilna ili -C(=N-cijano)-grupa; y je S(0)npri čemu nje 0, 1 ili 2; ili karbonil grupa; i Z je karbonil, C(0)0-, C(0)NR- ili S(0)ngrupa pri čemu nje 0, 1 ili 2; R<6>,R7,R8,R<9>, R<10>i R11 su svaki nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik ili (Ci-C6)alkil grupu po potrebi supstituisanu sa deuterijumom, hidroksi, amino, trifluorometil, (Ct-C6)aciloksi, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-C6)alkil)2amino, cijano, cijano(Ci-C6)alkil, triflurometil(Ci-C6)alkil, nitro, nitro(Ci-C6)alkil ili (Ci-C6)acilamino grupom; R12 je karboksi, cijano, amino, okso, deuterijum, hidroksi, trifluorometil, (Ci-C6)alkil, trifluorometil(C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, halo, (Ci-C6)acil, (Cr C6)alkilamino, ((CrC6)alkil)2amino, amino(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkoksi-CO-NH, (C,-C6)alkilamino-CO-, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, hidroksi(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)aciloksi(Ci-C6)alkil, nitro, cijano(Ci-C6)alkil, halo(Ci-C6)alkil, nitro(Ct-C6)alkil, (Ci-C6)acilamino, (Ci-C6)acilamino(C)-C6)alkil, (Cr C6)alkoksi(Ci-C6)acilamino, amino(Ci-C6)acil, amino(Ci-C6)acil(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkilamino(C,-C6)acil, ((C1-C6)alkil)2amino(C1-C6)acil, R<15>R<l6>N-CO-0-, R<15>R<16>N-CO-(C,-C6)alkil, R<15>C(0)NH, R<15>OC(0)NH, R,<5>NHC(0)NH, (C,-C6)alkil-S(0)m, (Cr C6)alkil- S(0)m-(C,-C6)alkil, R<15>R<16>NS(0)m, R<15>R<16>NS(0)m-(C,-C6)alkil, R<15>S(0)mR<16>N, R15S(0)mR16N-(Ci-C6)alkil grupom, pi rčemu m je 0, 1 ili 2, aR15 i R<16>su svaki nezavisno izabrani od vodonika ili (Ci-C6)alkil grupe; R<2>je vodonik, halogen ili (Ci-Cć)alkil, i R<3>je vodonik.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je y je 0.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što R<4>je (Ci-C6)alkil.

4. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 -3, naznačeno time, što a je 0; b je 1; X je karbonilna grupa; cje 0; d je 1; eje 0; fje 0; i gje 0.

5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-4, naznačeno time što R je cijano, trifluorometil, (Ci-Cćjalkil, trifluorometil(C]-C6)alkil, (Ci-C6)alkilamino, ((Ci-Q,)alkil)2amino, (C2-C6)alkinil, cijano(Ci-C6)alkil, (Cj-C6)alkil-S(0)m grupa, pri čemu je m 0, 1 ili 2.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je izabrano iz grupe koju čine: metil-[4-metil-1 -(propan-1 -sulfonil)-piperidin-3-il]-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amin; metil estar 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 3,3,3-trifluor-l-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1 -il} -propan-1 -on; dimetilamid 4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-karboksilne kiseline; 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-3-okso-propionitril; 3,3,3-Trilfuor-l-{4-metil-3-[metil-(5-metiI-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-aminoj-piperidin-1 -il} -propan-1 -on; l-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-but-3-in-l-on; l-{3-[(5-hlor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-l-il} -propan-1 -on; i l-{3-[(5-lfuor-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metil-amino]-4-metil-piperidin-1-il}-propan-1-on;

7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što je 3-{4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-l-il}-3-okso-propionitril; ili njegova faramceutski prihvatljiva so.

8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 -7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili eksipijenasa i, po izboru, jedan ili više dodatnih agenasa koji moduliraju imuni sistem ili antiinflamatomi agens.

9. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao lek.

10. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1-7 ili njegove farmaceutski prihatljive soli, po izboru u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava koja moduliraju imuni sistem sisara, ili sa antiinflamatornim agensima, za dobijanje leka za lečenje bolesti povezanih sa inhibicijom protein kinaza ili Janus Kinaze (JAK3).

11. Upotreba jedinjenja prema jednom od zahteva 1-7 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po izboru u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa koji moduliraju imuni sistem sisara ili sa antiinfalmatornim agensima, za dobijanje leka za kurativno, paliativno ili profilaktičko tretiranje poremećaja ili stanja odabranih od odbacivanja transplantiranih organa, kseno transplantacije, lupusa, multiple skleroze, reumatoidnog artritisa, psorijaze, dijabetesa Tip I i komplikacija nastale od dijabetesa, kancera, astme, atopičnog dermatitisa, autoimunih oboljenja tireoidee, ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti, Alchajmerove bolesti, leukemije i drugiha autoimunih oboljenja.

12. Kombinacija koja sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 1 -7 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedanm ili više dodatnih agenasa koja moduliraju imuni sistem sisara, ili sa antiinflamatornim agensima.