ES2213182T3

ES2213182T3 - Composicion vitaminica soluble en agua que proporciona excelentes tabletas y procedimientos para producir la misma.

Info

Publication number: ES2213182T3
Application number: ES96935410T
Authority: ES
Inventors: Hiroshi Ashida; Daisuke Izutsu; Akio Yamashita
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-09-05
Filing date: 1996-10-23
Publication date: 2004-08-16
Anticipated expiration: 2016-10-23
Also published as: EP0974355A1; EP0974355B1; WO1998009624A1; ATE256462T1; KR100441114B1; CN1229356A; DE69631174T2; DK0974355T3; PT974355E; JPH1077224A; AU7335696A; JP4098376B2; KR20000029837A; DE69631174D1; EP0974355A4; US5994324A

Abstract

La invención se refiere a una composición de vitamina hidrosoluble que contiene alrededor de entre 90 y 99,8% en peso de una vitamina hidrosoluble, un aglutinante polimérico y al menos un aditivo seleccionado en el grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, alcoholes de azúcar, dextrina y ácidos orgánicos, que pueden proporcionar una pastilla que tiene una gran resistencia mecánica (dureza) con menos problema de compresión y una fácil desintegración como consecuencia de su compresión. La invención se refiere también a un procedimiento para producir la composición.

Description

Composición vitamínica soluble en agua que proporciona excelentes tabletas y procedimientos para producir la misma.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición vitamínica soluble en agua y a un procedimiento para la producción de la misma.

Antecedentes de la invención

Para producir tabletas que contienen vitaminas solubles en agua tales como ácido L-ascórbico como un componente activo se requiere una gran cantidad de un aglutinante, que limita el contenido de ácido L-ascórbico. Se han intentado muchas actividades para producir tabletas que tengan un alto contenido de ácido L-ascórbico y tabletas que tengan alta resistencia mecánica (dureza).

Por ejemplo, en la Patente de EE.UU. 3.453.368, de 85 a 95% en peso de ácido L-ascórbico se mezcla con de 5 a 15% en peso de almidón modificado y la mezcla se somete a amasado en húmedo. A continuación, la mezcla resultante se granula y se seca para obtener gránulos que contienen ácido L-ascórbico, se mezcla con un lubricante y se comprime para obtener tabletas que contienen ácido L-ascórbico.

Sin embargo, de acuerdo con este método, es difícil obtener gránulos homogéneos y la fluidez de los gránulos no es satisfactoria. Por otra parte, las tabletas preparadas usando los gránulos tienen una resistencia mecánica (dureza) insuficiente.

En general, las tabletas necesitan cierta resistencia mecánica (dureza) para evitar la rotura y el desgaste durante las etapas de producción y comercialización y el uso. A continuación, se han intentado actividades para investigar procedimientos de producción, diversos excipientes, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes.

JP-B 58-403 describe un procedimiento para la producción de gránulos de ácido L-ascórbico que tienen excelente compresibilidad, que comprende fluidizar polvo de ácido L-ascórbico que puede pasar a través de un tamiz de malla 200 en un granulador de lecho fluidizado, mientras se revisten por rociadura de los gránulos con una solución que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de un aglutinante tal como un material celulósico soluble en agua y soluble en disolventes orgánicos, para obtener gránulos que contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 4% en peso del aglutinante. Esta patente también describe un procedimiento para producir una preparación farmacéutica, que comprende mezclar un lubricante con los gránulos de ácido L-ascórbico obtenidos previamente y comprimir la mezcla resultante como una tableta.

JP-B 61-21526 describe gránulos para tabletas que tienen una distribución específica de tamaño de partícula, que comprenden de aproximadamente 98,5 a 99,5% en peso (materia seca) de L-ascorbato sódico y un aglutinante tal como un material celulósico soluble en agua y soluble en disolventes orgánicos, y una tableta que usa los gránulos.

JP-B 5-66928 describe gránulos para tabletas que tienen una distribución específica del tamaño de partícula, en los que se usan polivinilpirrolidona y ácido ascórbico, y se describe que se obtiene una tableta que tiene una alta velocidad de desintegración.

Varios documentos de la técnica anterior muestran preparaciones vitamínicas con ingredientes (vitamina, aglutinante polímero, aditivo de carbohidrato) como los usados de acuerdo con la presente invención. En US-A-3293132 están presentes todos los ingredientes, sin embargo, se secan por rociadura juntos, sin una etapa de revestimiento; en US-A-4 868 180 y US-A-4 702 919, el aditivo se añade sólo en la fase de formación de tabletas; en WO 85 01 877 A se mencionan aditivos similares, sin embargo, sin ninguna especificación de si se añaden en la etapa de revestimiento de los gránulos.

Objetivos de la invención

La resistencia de las tabletas puede mejorarse en alguna extensión de acuerdo con las técnicas convencionales previas para mejorar la resistencia mecánica (dureza) de las tabletas. Sin embargo, todavía la mejora es insuficiente. Por otra parte, las tabletas que tienen resistencia mecánica (dureza) relativamente alta tienden a tener un tiempo de desintegración más prolongado.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición vitamínica soluble en agua que tenga excelentes propiedades como tableta, de la que puede obtenerse una tableta que tiene una resistencia mecánica (dureza) superior en comparación con tabletas convencionales y que tiene excelentes propiedades de desintegración, es decir que tiene una alta velocidad de desintegración. La presente invención también proporciona un procedimiento para la producción de la composición.

Sumario de la invención

En vista de las circunstancias previas, los presentes inventores han estudiado intensivamente. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que las propiedades de moldeo por compresión pueden mejorarse usando un cierto aditivo sin incrementar la cantidad de un aglutinante y que, aunque una concentración de una solución de rociadura para granulación se haga superior, su viscosidad no se incrementa, y de ese modo la granulación puede realizarse en un período casi igual que el previo a la adición del aditivo. Los presentes inventores han realizado estudios adicionales y han completado la presente invención.

Esto es, la presente invención proporciona una composición vitamínica soluble en agua que comprende de aproximadamente 90 a 99,8% en peso de una vitamina soluble en agua, un aglutinante polímero y al menos un aditivo
seleccionado del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, alcoholes sacáricos, dextrina y ácidos
orgánicos.

La presente invención también comprende un procedimiento para producir la composición vitamínica soluble en agua de la presente invención, que comprende llevar a cabo la granulación mientras se reviste la vitamina soluble en agua con una solución del aglutinante polímero. En el procedimiento de la presente invención, la granulación puede llevarse a cabo mientras se reviste una mezcla de la vitamina soluble en agua y el aditivo con una solución del aglutinante polímero, o la granulación puede llevarse a cabo mientras se reviste la vitamina soluble en agua con una solución del aglutinante polímero y el aditivo. Como para los métodos de granulación, pueden emplearse métodos conocidos de por sí tales como granulación en lecho fluidizado, secado por rociadura, amasado y granulación en cubeta giratoria. En particular, se prefiere un método de granulación en lecho fluidizado.

La composición de la presente invención puede mezclarse con, por ejemplo, un lubricante conocido y similares para obtener una tableta mediante un método convencional. De acuerdo con la presente invención, puede obtenerse una tableta que tiene un contenido de vitamina soluble en agua superior y que tiene excelentes propiedades como tableta. Como la vitamina soluble en agua en la presente invención, se prefieren el ácido L-ascórbico o los derivados del mismo debido a que requieren una dosis unitaria relativamente mayor.

Descripción detallada de la invención

Las vitaminas solubles en agua usadas en la composición de la presente invención incluyen las usadas generalmente como medicinas, alimentos, piensos, medicinas agrícolas y similares.

Las vitaminas solubles en agua son vitaminas puras o substancialmente puras tanto naturales como sintéticas, o derivados químicos y sus mezclas. Por ejemplo, HCl de tiamina, nitrato de tiamina, riboflavina, HCl de piridoxina, nicotinamida, pantonenato cálcico, ácido fólico, biotina, vitamina B_{12}, ácido L-ascórbico, L-ascorbato cálcico, L-ascorbato sódico, ácido lipoico, inositol y similares se usan solos o en combinación.

La cantidad de la vitamina que ha de estar contenida en la composición de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con tipos particulares de las vitaminas que han de usarse. Normalmente, el contenido de vitamina está en un intervalo entre aproximadamente 90 y 99,8% en peso basado en el peso total de la composición.

Según se indica previamente, en la presente invención, preferiblemente, se usa ácido L-ascórbico o un derivado del mismo, por ejemplo L-ascorbato sódico o L-ascorbato cálcico, como la vitamina soluble en agua. Aunque el tamaño de partícula no está limitado específicamente, como para las partículas de ácido L-ascórbico que han de usarse en la presente invención, preferiblemente 60% o más de las partículas puede pasar a través de un tamiz de malla 200. Más preferiblemente, 80% o más de las partículas puede pasar a través de un tamiz de malla 200 y 50% o más de ellas puede pasar a través de un tamiz de malla 325. El término "malla" usado aquí es aquel de acuerdo con W.S. Tyler Standard. El polvo que ha de usarse puede estar pulverizado o no estar pulverizado.

El aglutinante polímero incluye celulosa soluble en agua (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etc.), compuestos polímeros (por ejemplo, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), dextrina, pululano, almidón pregelatinizado, almidón modificado gelatinizado, goma arábiga, gelatina, etc.) y similares. Como para los aglutinantes solubles en disolventes orgánicos, por ejemplo, pueden usarse materiales celulósicos solubles en disolventes orgánicos (por ejemplo, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, etc.). Preferiblemente, puede usarse hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo la vendida bajo el nombre comercial de "TC-5" (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y similares.

Además de la vitamina soluble en agua y el aglutinante polímero, al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, alcoholes sacáricos, dextrina y ácidos orgánicos se formula en la composición de la presente invención.

Ejemplos de los monosacáridos y alcoholes sacáricos de los mismos incluyen L-arabinosa, D-xilosa, D-2-desoxirribosa, D-ribosa, D- y L-galactosa, D-glucosa, D-manosa, D-fructosa, L-sorbosa, L-fucosa, L-ramnosa, D-guclosamina, D-sorbitol, D-manitol, galactitol, eritritol y similares. Particularmente, se prefiere la glucosa.

Ejemplos de disacáridos y alcoholes sacáricos de los mismos incluyen celobiosa, gentiobiosa, isomaltosa, kojibiosa, lactosa, lactitol, laminarribiosa, maltosa, melibiosa, nigerosa, soforosa, sacarosa, paratinosa, \alpha,\alpha-trehalosa, paratinit y similares. Particularmente, se prefieren el maltitol y el lactitol.

Los ácidos orgánicos usados en la presente invención incluyen ácidos de mono- a tri-carboxílicos alifáticos tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido glucónico, gluconato sódico, gluconato potásico y ácido fumárico; ácidos urónicos tales como ácido D-galacturónico, ácido D-glucurónico y ácido D-manurónico; y ácidos orgánicos pertenecientes a vitaminas solubles en agua tales como ácido L-ascórbico, ácido D-iso-ascórbico y sales sódicas de los mismos; aminoácidos tales como alanina, glicina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, cistina, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina, fenilalanina, tirosina, histidina, triptófano, prolina, oxiprolina y glutamina. En vista de problemas tales como la coloración y similares, los ácidos carboxílicos alifáticos y los ácidos urónicos y ácidos orgánicos pertenecientes a vitaminas solubles en agua se prefieren más que los aminoácidos.

Estos aditivos pueden usarse solos o en combinación. Se usan en una cantidad tal que la suma de los aditivos y el aglutinante polímero es de 0,2 a 10% en peso, preferiblemente de 0,6 a 5% en peso basado en el peso total de la composición.

Cuando el mismo componente que el aglutinante polímero, tal como dextrina, se usa como el aditivo, el componente se usa en una cantidad tal que la cantidad total del componente está dentro del intervalo indicado previamente. Cuando el aditivo que ha de usarse corresponde a la vitamina soluble en agua, tal como ácido L-ascórbico o sal sódica del mismo, se prefiere pesar una porción de la vitamina soluble en agua correspondiente a la que ha de usarse como el aditivo, separadamente, y añadir la porción junto con el aglutinante polímero, separadamente.

Para producir la composición de la presente invención, se lleva a cabo granulación, mientras se reviste la vitamina soluble en agua con una solución del compuesto polímero mediante métodos conocidos de por sí tales como granulación en lecho fluidizado, secado por rociadura, amasado, granulación en cubeta giratoria, según se indica previamente, la granulación puede llevarse a cabo mientras una mezcla de la vitamina soluble en agua y el aditivo se reviste con una solución del aglutinante polímero. Alternativamente, la granulación puede llevarse a cabo mientras la vitamina soluble en agua se reviste con una solución del aglutinante polímero y el aditivo.

Preferiblemente, se emplea el método de granulación en lecho fluidizado. En este método, la granulación se lleva a cabo manteniendo un material en polvo en un estado fluidizado en un fluido (en muchos casos, en aire caliente) que asciende desde una parte inferior de un secador de lecho fluidizado y rociando el compuesto polímero. Esta granulación puede llevarse a cabo con un aparato mediante el cual la granulación y el secado pueden realizarse simultáneamente, por ejemplo, Glart (Glart, Alemania, vendido por Ohgawara Seisakusho K. K.), Aeromatic, Multiplex (Aeromatic AG, Suiza, vendido por POWREX K.K.), Galmic (Galmic Engineering, EE.UU. de A., vendido por Itochu Shoji), Growmax (Fuji Powdal), Flowcorter, Spiralflow (Freund Sangyo) y similares.

En la presente invención, como un disolvente que ha de usarse para preparar una solución de revestimiento, puede usarse un disolvente que puede disolver los sacáridos y los compuestos polímeros que han de añadirse a la solución, por ejemplo agua, disolventes orgánicos [por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico), acetona, etc.] y similares. La concentración del disolvente puede seleccionarse desde un punto de vista práctico, por ejemplo de aproximadamente 1 a 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 3 a 15% en peso.

Una tableta que tiene suficiente resistencia mecánica y que retiene un alto contenido de vitamina soluble en agua puede producirse mezclando los gránulos de la composición de la presente invención obtenidos mediante la granulación previa con un lubricante y comprimiendo la mezcla.

Pueden añadirse otros aditivos tales como lubricantes usados para comprimir. Los lubricantes incluyen los usados en la producción de tabletas normales, tales como ácido esteárico y sus sales (estearato magnésico, estearato cálcico y ácido esteárico), ésteres de sacarosa de ácidos grasos, almidón de maíz y similares. Las cantidades y los tipos de los lubricantes pueden seleccionarse de modo que puedan obtenerse tabletas que tienen propiedades de resistencia y desintegración prácticas. Normalmente, la cantidad deseable es de aproximadamente 0,5 a 7% en peso basado en la cantidad de la vitamina soluble en agua, y por ejemplo, ácido L-ascórbico.

La tableta así obtenida tiene la siguiente resistencia mecánica. Por ejemplo, cuando se usan los gránulos que contienen 95% de ácido L-ascórbico como la vitamina soluble en agua obtenidos mediante granulación con granulación en lecho fluidizado, la resistencia mecánica (dureza) de una tableta que tiene un diámetro de 11,0 mm, 8,5 R y 530 mg/tableta es tal que su resistencia mecánica obtenida a una presión de compresión de 1,6 toneladas no es inferior que la obtenida a una presión de compresión de 1,4 toneladas. Esto es, no se produce una disminución de la resistencia de la tableta debido a problemas de compresión incluso con una presión de compresión de 1,6 toneladas y la tableta tiene una resistencia mecánica de 15 kp/cm^{2} o más, preferiblemente 20 kp/cm^{2} o más, normalmente de 20 a 35 kp/cm^{2} como dureza (el valor obtenido dividiendo una medida por un área de la sección transversal) determinada usando un aparato de prueba de la dureza de tabletas (Schleuinger Modelo 6D).

Por otra parte, en general, una tableta que tiene una resistencia mecánica (dureza) superior tiene un tiempo de desintegración y disolución más prolongado. La tableta obtenida comprimiendo a una presión de 1,4 toneladas tiene las siguientes propiedades como tableta. Por ejemplo, el tiempo de desintegración medido mediante la prueba de desintegración usando un aparato de prueba de desintegración (NT-40HS, Toyama Sangyo K.K.) sin una placa auxiliar es inferior a 20 minutos, normalmente inferior a 18 minutos. La tableta así obtenida también está dentro del alcance de la presente invención.

Así, de acuerdo con la presente invención, un polvo de la vitamina soluble en agua puede revestirse uniformemente con una pequeña cantidad del compuesto polímero y puede obtenerse una composición que contiene una cantidad superior de la vitamina soluble en agua, tal como ácido L-ascórbico. Por ejemplo, cuando se usa la cantidad previa de lubricante para producir una tableta, puede obtenerse una tableta que contiene de aproximadamente 90 a 99% en peso de ácido L-ascórbico y de ese modo puede obtenerse una tableta prácticamente útil que contiene de aproximadamente 50 a 2.000 mg/tableta de ácido L-ascórbico.

Por otra parte, de acuerdo con la presente invención, pueden obtenerse gránulos que apenas contienen partículas finamente divididas pero tienen excelente fluidez. Esto es muy conveniente para el manejo y se generan difícilmente polvos finos. Además, puede servir como una composición de gránulos vitamínicos que exhibe excelentes propiedades de mezcladura y estabilidad al formular con otros agentes.

Los siguientes Experimentos, Ejemplos y Ejemplos Comparativos ilustran adicionalmente la presente invención con detalle pero no debe considerarse que limiten el alcance de la misma. Todos los "porcentajes" y "partes" usados en los Ejemplos son en peso a no ser que se indique otra cosa.

Experimento 1

Rastreo de aditivos

Para obtener aditivos eficaces para mejorar las propiedades de moldeo por compresión de ácido L-ascórbico (en lo sucesivo abreviado aquí a veces como VC), se rastrearon diversos aditivos.

Método

Se produjeron tabletas bajo las siguientes condiciones: condiciones de granulación, tamizado y/o molienda y compresión y se determinaron la dureza de las tabletas y el tiempo de desintegración. La dureza de las tabletas se calculó dividiendo una medida (kp) de un aparato para pruebas de dureza por un área de la sección transversal de una tableta.

En este experimento, se usaron 95% de ácido L-ascórbico y 3% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como un aglutinante y, en cuanto al 2% restante de aditivo, se llevó a cabo el rastreo. Como control (Ejemplo comparativo 1), se usaron gránulos obtenidos usando 97% de ácido L-ascórbico y 3% de HPMC (sin aditivo) (es decir, el contenido de ácido L-ascórbico del Ejemplo Comparativo 1 y las muestras que han de probarse era diferente). También se usaron gránulos obtenidos usando 95% de ácido L-ascórbico y 5% de HPMC (Ejemplo Comparativo 2).

Para añadir un aditivo, el aditivo se disolvió en una solución para rociadura y se empleó principalmente granulación (adición de solución). A saber, 20 g del aditivo se disolvieron en una solución gelatinizada de 30 g de HPMC y 345 g de agua y la solución se roció y se granularon 950 g de ácido L-ascórbico mediante granulación en lecho fluidizado. En esta etapa, la viscosidad de la solución usada para la rociadura era casi constante.

Además, la adición del aditivo en forma de polvo sin disolución (adición de polvo) también se investigó con respecto a ciertas muestras. A saber, 970 g de una mezcla en polvo de 950 g de ácido L-ascórbico y 20 g del aditivo se granularon mediante granulación en lecho fluidizado con una solución gelatinizada de 30 g de HPMC y 345 g de agua.

Las condiciones para la operación, la prueba de compresión y desintegración y los aditivos usados eran como sigue:

Condiciones de granulación

Aparato: Granulador de lecho fluidizado FD-3S (POWREX K.K.)

Escala de la partida: 1,0 kg/partida

Componentes: 950 g de ácido L-ascórbico, 30 g de HPMC y 20 g de aditivo

Suministro de aire: 0,5 m^{3}/min

Presión de rociadura: 1 kg/cm^{2}

Temperatura del aire suministrado: 90ºC

Velocidad del aire de rociadura: 60 Nl/minuto

Temperatura de salida: de 32 a 37ºC

Temperatura de secado: 55ºC

Velocidad de la solución de rociadura: 30 ml/minuto

TABLA 1

Composición de material granulado y la solución de rociadura

	Material granulado	Solución de rociadura
	Ácido ascórbico	Aditivo	HPMC	Aditivo	Agua
Adición de solución	950 g	-	30 g	20 g	345 g
Adición de polvo	950 g	20 g	30 g	-	345 g

Condiciones de tamizado o molienda

Aparato: Power Mill (Showa Giken K.K.)

Tamaño de malla: malla 16

Condiciones de compresión

Aparato/rotación: CLEANPRESS Correct 6 HUK (Kikusui Seisakusho K.K./40 rpm)

Troquel-mortero/peso: 11,0 mm de diámetro, 8,5 R, 530 mg/tableta (500 mg de VC/tableta)

Presión de compresión: 1,4 toneladas y 1,6 toneladas

Lubricante: estearato magnésico al 0,8%

Mezcladura: mezclador con conformación de V, 10 minutos

Medida de la dureza de las tabletas

Aparato: Schleuniger MODELO 6D

Estimación: dureza media (kp) de 10 tabletas/área de la sección transversal media (cm^{2}) de 10 tabletas

Condiciones de la prueba de desintegración

Aparato: Aparato de prueba de desintegración NT-40HS (Toyama Sangyo K.K.)

Método: de acuerdo con la farmacopea japonesa, la prueba se llevó a cabo usando 6 tabletas respectivas (11,0 mm de diámetro, 8,5 R, 530 mg/tableta) obtenidas a una presión de compresión de 1,4 toneladas. No se usó una placa auxiliar (37ºC, agua).

Resultados

Los resultados se muestran en las Tablas 2 y 3.

TABLA 2

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1

TABLA 3

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2

Según se muestra en las Tablas 2 y 3, se observó una disminución notable de la dureza de la tableta en la muestra del Ejemplo Comparativo 1, sin aditivos, a la presión de compresión de 1,6 toneladas. La dureza era inferior que la presión de compresión de 1,4 toneladas. Este es un fenómeno, llamado en general "capping", que indica que la compresión en el Ejemplo Comparativo 1 es insuficiente.

Por el contrario, no se observó disminución de la dureza de las tabletas en el caso de usar, por ejemplo, sacarosa. Para casi todas las muestras sometidas a este rastreo, no se observó disminución de la dureza de las tabletas incluso a una presión de compresión de 1,6 toneladas y, entre ellas, algunas muestras presentaban la misma compresibilidad o una compresibilidad superior que la del Ejemplo Comparativo 2 que usaba 2% de HPMC, es decir, en la que se usaba 5% del aglutinante. La muestra obtenida añadiendo 2% de ácido ascórbico a una solución gelatinizada de HPMC y sometiendo a granulación contenía 97% de ácido ascórbico. Aunque este contenido de ácido L-ascórbico era igual que el del Ejemplo Comparativo 1, se observó una mejora de la compresibilidad en la muestra obtenida añadiendo ácido ascórbico correspondiente a la porción de 2% a la solución gelatinizada y granulando.

Experimento 2

Efecto en el caso de 97% de contenido de ácido L-ascórbico

En el Experimento 1, el contenido de ácido L-ascórbico en la muestra de rastreo era 95%, que era diferente del 97% de contenido de ácido L-ascórbico del Ejemplo Comparativo 1. A continuación, se investigó si podía observarse el efecto similar de los aditivos en el caso de 97% de contenido de ácido L-ascórbico.

Método

La solución para rociadura estará compuesta por 20 g de HPMC, 10 g de glucosa y 345 g de agua. Usando esta solución, se granularon 970 g de VC en un lecho fluidizado. En el Ejemplo Comparativo 3, la solución para rociadura estaba compuesta por 30 g de HPMC y 345 g de agua y la granulación se llevó a cabo de acuerdo con el mismo modo. Las condiciones para la granulación, la compresión y la estimación eran las mismas que las del Ejemplo 1. El Ejemplo Comparativo 1 era el mismo que en el Experimento 1.

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4

Experimento 2: Efecto de 97% de VC (aglutinantes celulósicos)
	Dureza de la tableta	Tiempo de
	(kp/cm^{2})	desintegración (minutos)
	1,0*	1,4*	1,6*	1,4*
glucosa añadida (muestra de 97% de VC)	16,5	24,2	26,2	12,1 [Ejemplo 1]
sin adición de glucosa	13,6	16,0	10,5	14,0 [Ejemplo Comparativo 1]
(muestra de 97% de VC)
*: presión de compresión (tonelada/11,0 mm de diámetro, 8,5 R, 530 mg/tableta)

Según se muestra en la Tabla 4, se observaba una disminución notable en la dureza de la tableta en el Ejemplo Comparativo 1 a la presión de compresión de 1,6 toneladas, mientras que la muestra a la que se añadía glucosa (Ejemplo 1) mostraba una dureza de la tableta muy alta bajo las mismas condiciones.

Se exhibe el efecto de la adición de glucosa, preferiblemente dentro del intervalo de 0,8 a 1,6%, cuando el contenido de ácido L-ascórbico es 97%. Cuando la cantidad de glucosa es menor, el efecto se disminuye y, cuando la cantidad de glucosa es mayor, la cantidad del aglutinante, HPMC, que ha de añadirse se disminuye y la granulación se hace difícil. Esto muestra que las funciones de la glucosa no son como un mero aglutinante.

Experimento 3

Efecto del almidón pregelatinizado en el caso de 97% de contenido de ácido L-ascórbico

Se llevó a cabo el mismo experimento como el Experimento 2 usando almidón pregelatinizado como el aglutinante.

Método

La solución para rociadura estaba compuesta por 20 g de almidón pregelatinizado (Amycol C, Nichiden Kagaku K.K.), 10 g de glucosa y 345 g de agua. Usando esta solución, el ácido L-ascórbico se granuló en un lecho fluidizado y a continuación se trató de acuerdo con el mismo modo que en el Experimento 2. En el Experimento Comparativo 3, la granulación se llevó a cabo usando 970 g de ácido L-ascórbico y 30 g de almidón pregelatinizado.

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 5.

TABLA 5

Experimento 3: Efecto de 97% de VC (aglutinantes de almidón)
	Dureza de la tableta	Tiempo de
	(kp/cm^{2})	desintegración (minutos)
	1,0*	1,2*	1,3*	1,0*
glucosa añadida (muestra de 97% de VC)	12,9	15,2	16,2	5,2 [Ejemplo 2]
sin adición de glucosa	8,7	9,8	7,0	5,0 [Ejemplo Comparativo 3]
(muestra de 97% de VC)
*: presión de compresión (tonelada/11,0 mm de diámetro, 8,5 R, 530 mg/tableta)

Según se muestra en la Tabla 5, se observó una disminución notable en la dureza de la tableta en el Ejemplo Comparativo 3 a la presión de compresión de 1,6 toneladas, mientras que la muestra con glucosa añadida (Ejemplo 2) mostraba alta dureza de la tableta bajo las mismas condiciones.

Experimento 4

Efecto del método de granulación en húmedo (método de amasado)

En los Experimentos 1 a 3, se observó una mejora de la compresibilidad por aditivos en la granulación en lecho fluidizado. A continuación, se investigó si podía obtenerse o no el mismo efecto en el método de granulación en húmedo (método de amasado) usando glucosa.

Método

Se prepararon cuatro muestras (Ejemplos 3 y 4 y Ejemplos Comparativos 4 y 5) bajo las mismas condiciones y las propiedades de moldeo por compresión se estimaron. El tratamiento después del tamizado era el mismo que en el Experimento 1.

Muestra

Aditivo	VC	HPMC	Glucosa	Agua
Ejemplo 3	glucosa añadida (muestra de 95% de VC)	950 g	30 g	20 g	70 g
Ejemplo 4	glucosa añadida (muestra de 97% de VC)	970 g	20 g	10 g	80 g
Ejemplo Comparativo 4	no añadida (muestra de 97% de VC)	970 g	30 g	-	90 g
Ejemplo Comparativo 5	no añadida (muestra de 95% de VC)	950 g	50 g	-	90 g

En cualquier caso, la glucosa se disolvió en agua y a continuación se añadió.

Condiciones de granulación

Aparato:	AICOH MIXER (máquina amasadora, Aicohsha Seisakusho)
Premezcladura:	5 minutos (6 rpm). Después de la premezcladura, se añadió agua
Mezcladura:	20 minutos (6 rpm)
Tamizado:	malla 14
Secado:	granulador de lecho fluidizado (durante 5 minutos después de alcanzar 55ºC).

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 6

TABLA 6

Experimento 4: Efecto del método de amasado
	Dureza de la tableta	Tiempo de
	(kp/cm^{2})	desintegración (minutos)
	1,0*	1,4*	1,6*	1,4*
glucosa añadida (muestra de 97% de VC)	9,2	13,6	14,1	12,1 [Ejemplo 3]
glucosa añadida (muestra de 95% de VC)	12,4	17,8	21,2	14,3 [Ejemplo 4]
sin adición 1 (muestra de 97% de VC)	8,1	10,6	10,7	13,5 [Ejemplo Comparativo 4]
sin adición 2 (muestra de 95% de VC)	6,8	10,0	11,0	14,0 [Ejemplo Comparativo 5]
*: presión de compresión (tonelada/11,0 mm de diámetro, 8,5 R, 530 mg/tableta)

Como se muestra en la Tabla 6, todas las muestras con glucosa añadida mostraban una dureza de la tableta superior que la muestra que contenía 5% de HPMC.

Experimento 5

Efecto de la mezcladura de aditivo con gránulos

En cuanto a la sacarosa, que se probó que mejoraba la compresibilidad del ácido L-ascórbico, se investigó si se observaba o no diferencia en la mejora de la compresibilidad entre cuando se añadía sacarosa a la solución de rociadura antes de la granulación (la sacarosa se disolvía en una solución gelatinizada de HPMC) y cuando la sacarosa se añadía a los gránulos después de la granulación (la granulación se llevó a cabo usando solo HPMC y sacarosa en forma de polvo se añadió con el lubricante antes de la compresión).

Método

Una muestra de gránulos a la que se añadía sacarosa (Ejemplo 5) era la misma que en el Experimento 1. El Ejemplo Comparativo 1 era el mismo que el del Experimento 1. Se preparó una mezcla mezclando 2% de sacarosa con el Ejemplo Comparativo 1 antes de la compresión (Ejemplo 6).

Las condiciones de compresión y similares eran iguales que en el Experimento 1.

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 7.

TABLA 7

Experimento 5: Efecto de la mezcladura
	Dureza de la tableta	Tiempo de
	(kp/cm^{2})	desintegración (minutos)
	1,0*	1,4*	1,6*	1,4*
granulación + 2% de sacarosa	15,1	23,7	26,5	[Ejemplo 5]
mezcladura + 2% de sacarosa	13,7	16,9	12,7	[Ejemplo 6]
sin adición (muestra de 97% de VC)	13,6	16,0	10,5	14,0 [Ejemplo Comparativo 1]
*: presión de compresión (tonelada/11,0 mm de diámetro, 8,5 R, 530 mg/tableta)

Según se muestra en la Tabla 7, la muestra del Ejemplo 6 preparada añadiendo sacarosa inmediatamente después de la granulación no mostraba una mejora de la compresibilidad. Se encontró que el aditivo mostraba su efecto cuando se añadía antes de la granulación.

Experimento 6

Efecto de la adición de glucosa en vitamina B_{1}

Se investigó si se observaba el efecto de mejora sobre la compresibilidad por el aditivo observado en el ácido L-ascórbico. También se observaba en la vitamina B_{1}.

Método

La compresibilidad de una muestra que contenía 95% de vitamina B_{1} (3% de HPMC, 2% de glucosa) (Ejemplo 7) se comparó con la del Ejemplo 6 (muestra de 97%, 3% de HPMC). Las condiciones de granulación y similares eran las mismas que las del Experimento 1.

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 8.

TABLA 8

Experimento 6: Efecto de la adición de glucosa en VB_{1}
	Dureza de la tableta	Tiempo de
	(kp/cm^{2})	desintegración (minutos)
	1,0*	1,5*	1,5*
glucosa añadida (muestra de 95% de VB_{1})	17,8	24,9	66,7 [Ejemplo 7]
sin adición (muestra de 97% de VB_{1})	11,8	17,6	58,6 [Ejemplo Comparativo 6]
*: presión de compresión (tonelada/11,0 mm de diámetro, 8,5 R, 530 mg/tableta)

El mismo efecto de mejora sobre la compresibilidad mediante la adición de glucosa que se observaba en el caso del ácido L-ascórbico también se observó en el caso de la vitamina B_{1}.

Experimento 7

Efecto de la adición de glucosa en vitamina B_{6}

Se investigó si también se observaba el efecto de mejora sobre la compresibilidad mediante el aditivo observado en el ácido L-ascórbico en el caso de la vitamina B_{6}.

Método

La compresibilidad de una muestra que contenía 95% de vitamina B_{6} (3% de HPMC, 2% de glucosa) (Ejemplo 8) se comparó con la del Ejemplo 7 (muestra de 97%, 3% de HPMC). Las condiciones de granulación y similares eran las mismas que las del Experimento 1.

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 9.

TABLA 9

Experimento 7: Efecto de la adición de glucosa en el caso de VB_{6}
	Dureza de la tableta	Tiempo de
	(kp/cm^{2})	desintegración (minutos)
	1,0*	1,5*	1,5*
glucosa añadida (muestra de 95% de VB_{6})	25,9	30,8	11,2 [Ejemplo 8]
sin adición (muestra de 97% de VB_{6})	19,6	24,1	12,2 [Ejemplo Comparativo 7]
*: presión de compresión (tonelada/11,0 mm de diámetro, 8,5 R, 530 mg/tableta)

El mismo efecto de mejora de la compresibilidad mediante la adición de glucosa que el observado en el caso del ácido L-ascórbico también se observó en el caso de la vitamina B_{6}.

Según se describe previamente aquí, la composición de la presente invención puede usarse en diversos campos de la técnica debido a que la composición tiene excelente compresibilidad, en particular, al preparar una tableta, puede proporcionar una tableta que tiene alta resistencia mecánica (dureza) con menos problemas de compresión y desintegración fácil.

Claims

1. Un procedimiento para producir una composición vitamínica soluble en agua que comprende de aproximadamente 90 a 99,8% en peso de una vitamina soluble en agua, un aglutinante polímero y al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, alcoholes sacáricos, dextrina y ácidos orgánicos, que comprende llevar a cabo la granulación, mientras una mezcla de la vitamina soluble al agua y el aditivo se reviste con una solución de un aglutinante polímero o la vitamina soluble en agua se reviste con una solución del aglutinante polímero y el aditivo.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el aditivo se selecciona de monosacáridos, disacáridos y alcoholes sacáricos.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el aditivo se selecciona de ácidos orgánicos distintos de vitaminas solubles en agua.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el aditivo es ácido ascórbico, ácido isoascórbico o una sal del mismo.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el aditivo es dextrina.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la vitamina soluble en agua es ácido L-ascórbico.

7. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la granulación se lleva a cabo mediante un método de granulación en lecho fluidizado.

8. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la granulación se lleva a cabo mediante un método de amasado.

9. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la granulación se lleva a cabo mediante un método de granulación en cubeta giratoria.