ES2216327T3

ES2216327T3 - Uso de iminoazucares alquilados para tratar la resistencia a multiples a farmacos.

Info

Publication number: ES2216327T3
Application number: ES98956449T
Authority: ES
Inventors: Gary S. Jacob
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1997-11-10
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2018-11-09
Also published as: AR018732A1; DE69821520D1; ZA9810210B; MY122499A; US6225325B1; AU753336B2; AU1297399A; TW581677B; DE69821520T2; ATE258919T1; DK1030839T3; WO1999024401A1; PT1030839E; EP1030839B1; CA2309321A1; JP2001522833A; EP1030839A1

Abstract

Uso de un compuesto de 1, 5-didesoxi-1, 5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido de fórmula I: **(fórmula)** donde R se selecciona entre el grupo compuesto por arilalquilo, cicloalquilalquilo, y alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, conteniendo opcionalmente de 1 a 5 átomos de oxígeno, (i) donde el resto alquilo en dichos grupos arilalquilo y cicloalquilalquilo puede contener hasta 15 átomos de carbono y puede estar opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno y donde opcionalmente estos grupos substituyentes alquilo y cicloalquilo pueden estar substituidos con O, S, N, P o átomos de halógeno; (ii) donde los átomos de carbono que constituyen la estructura principal de dichos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono pueden estar opcionalmente substituidoscon substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno; (iii) donde dichos grupos alquenilo contienen hasta 15 átomos de carbono, (iv) donde dichos grupos alquinilo contienen hasta 15 átomos de carbono, (v) donde dichos restos arilo contienen de 6 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido; (vi) donde dichos restos cicloalquilo contienen de 5 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido; W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo, aroílo y trifluoroalcanoílo, donde dichos grupos alcanoílo que pueden estar opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno, y dichos grupos trifluoroalcanoílo contienen hasta 15 átomos de carbono y donde dichos grupos aroílo contienen de 6 a 15 átomos de carbono y pueden estar substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención, reducción o inversión de la resistencia a múltiples fármacos en un paciente que está siendo sometido a un tratamiento con un agente quimioterapéutico.

Description

Uso de iminoazúcares alquilados para tratar la resistencia a múltiples a fármacos.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la quimioterapia del cáncer. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto para mejorar la eficacia de la quimioterapia del cáncer mediante la prevención, reducción o reversión del desarrollo de la resistencia celular a los agentes quimioterapéuticos, es decir, el fenómeno conocido como "resistencia a múltiples fármacos" (MDR), durante el transcurso de la terapia. Esto se consigue administrando a los pacientes compuestos de N-alquil-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol ("iminoazúcares") junto con los fármacos quimioterapéuticos.

Descripción de la técnica relacionada Resistencia a múltiples fármacos (MDR)

Se cree que la resistencia a múltiples fármacos, el fenómeno por el que la exposición primaria de las células tumorales a un solo fármaco quimioterapéutico da como resultado la resistencia celular a múltiples fármacos, es la base para la supervivencia de las células tumorales (Bradley et al. (1988) Biochim. Biophys. Acta 948:87-128). La MDR se manifiesta como una resistencia celular adquirida simultáneamente a varias substancias citotóxicas que, sorprendentemente, pueden no estar relacionadas estructural y funcionalmente, y a menudo se observa después de una exposición prolongada de las células a fármacos contra el cáncer del "grupo de resistencia a múltiples fármacos". Este último grupo incluye compuestos tan diferentes tales como actinomicina D, mitomicina C, antraciclinas, colchicina, rodamina, bromuro de etidio, doxorubicina, epipodofilotoxinas, paclitaxel, taxol, reserpina y los vinca alcaloides. La exposición de las células a uno de estos fármacos puede conducir no sólo a una resistencia específica a este fármaco, sino también a una resistencia cruzada no específica a todos los demás fármacos del grupo MDR.

El estudio de este fenómeno se ha centrado en varios mecanismos biológicos posibles diferentes. Volm et al. ((1993) Cancer 71:2981-2987) y Bradley et al. ((1994) Cancer Metastasis Rev. 13:223-233) han investigado la sobreexpresión de P-gp, una glicoproteína de la membrana plasmática que se cree que expulsa rápidamente los fármacos de tipo MDR, protegiendo de esta manera a las células del daño evitando que estos fármacos alcancen sus dianas intracelulares. Doige et al. ((1993) Biochim. Biophys. Acta 1146:65-72) y Wadkins et al. ((1993) Biochim. Biophys. Acta 1153:225-236) han estudiado el papel de los lípidos en la MDR. Aunque se han observado diferencias en las composiciones de glicerolípidos y esfingomielina de células MDR y células sensibles a fármacos (Holleran et al (1986) Cancer Chemother. Pharmacol. 17:11-15; Ramu et al. (1984) Cancer Treat. Rep. 68:637-641; May et al. (1988) Int. J. Cancer 42:728-733; Welsh et al. (1994) Arch. Biochem. Biophys. 315:41-47; Wright et al. (1985) Biochem. Biophys. Res. Commun. 133:539-545), y se ha investigado la composición de gangliósidos de células MDR y de células sensibles a fármacos, no se ha obtenido una imagen clara de la base de la resistencia a fármacos a partir de estos estudios.

Más recientemente, Lavie et al. ((1996) J. Biol. Chem. 271:19530-10536) demostraron una correlación entre el contenido celular de glicoesfingolípidos y la MDR. Estos trabajadores demostraron que el tamoxifeno, el verapamil y la ciclosporina A, agentes que invierten la resistencia a múltiples fármacos, así como el 1-fenil-2-palmitoilamino-3-morfolino-1-propanol, un inhibidor de la síntesis de glucosilceramida, disminuyen los niveles de glucosilceramida en una línea celular de cáncer de mama humano MDR que acumula altos niveles de glucosilceramida en comparación con la línea celular parental de tipo silvestre sensible a fármacos (Lavie et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:1682-1687). Concluyeron que los altos niveles celulares de glucosilceramida se correlacionan con la MDR y que los glicolípidos son, por lo tanto, una diana para la acción de los agentes que invierten la MDR.

Compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol y galactitol

El 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol (conocido también como 1-desoxinojirimicina, DNJ) y sus derivados de
N-alquilo son inhibidores conocidos de los enzimas de procesamiento de N-oligosacáridos \alpha-glucosidasa I y II (Saunier et al., J. Biol. Chem. (1982) 257:14155-14161 (1982); Elbein, Ann. Rev. Biochem. (1987) 56:497-534). También se predijo que, como análogos de glucosa, tendrían la capacidad de inhibir el transporte de glucosa, glucosiltranferasas y/o la síntesis de glicolípidos (Newbrun et al., Arch. Oral Biol. (1983) 28:516-536; Wang et al., Tetrahedron Lett. (1993) 34:403-406). Su actividad inhibidora contra las glucosidasas ha conducido al desarrollo de estos compuestos como agentes antihiperglicémicos y agentes antivíricos. Véase, por ejemplo, la Publicación Internacional PCT WO 87/03903 y las Patentes de Estados Unidos 4.065.562; 4.182.767; 4.533.668; 4.639.436; 4.849.430; 4.957.926; 5.011.829; y 5.030.638. La N-butil DNJ es un inhibidor de la replicación del VIH in vitro (Fleet et al. (1988) FEBS Lett. 237:128-132; Karpas et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:9229-9233). Este compuesto se ha evaluado clínicamente como un agente terapéutico potencial para el SIDA (Jacob et al. (1992) en Natural Products as Antiviral Agents, C.K. Chu et al., Eds., páginas 137-152, Plenum Publishing Co., N.Y.), y se ha descubierto que presenta una baja citotoxicidad in vitro (Platt et al. (1992) Eur. J. Biochem. 208:187-193).

Platt et al. ((1994) J. Biol. Chem. 269:8362-8365) han demostrado que ciertos derivados N-alquilados de DNJ inhiben la biosíntesis catalizada por glucosiltransferasa de glucosilceramida, dando como resultado la inhibición de la biosíntesis de todos los glicoesfingolípidos basados en glucosilceramida. Los glicolípidos constituyen una clase importante de glicoconjugados que se encuentran en las membranas, y particularmente en la membrana plasmática de las células eucariotas. Estos autores especularon que estos derivados N-alquilados inhibían específicamente la UDP-glucosa-N-acilesfingosina glucosiltranferasa (EC 2.4.1.80). Esta transferasa genera glucosilceramida (GlcCer), el precursor para los glicoesfingolípidos y gangliósidos más complejos. Platt et al. también demostraron que la N-butil DNJ inhibía la expresión de glicolípidos en la superficie celular. Los autores sugirieron que las DNJ N-alquiladas serían útiles en el tratamiento de trastornos del almacenamiento de glicolípidos lisosomales tales como la enfermedad de Gaucher.

En un documento posterior, Platt et al. demostraron que el análogo de galactosa de N-butil DNJ, es decir, N-butil-desoxigalactonojirimicina (N-butil-DGJ), es un inhibidor más selectivo de la biosíntesis de glicolípidos, inhibiendo sólo débilmente las enzimas que procesan los N-oligosacáridos, \alpha-glucosidasas I y II, y no inhibiendo la \beta-glucocerebrosidasa lisosomal (que es necesaria para la escisión de GlcCer a glucosa y ceramida). Se demostró que N-butil DGJ era comparable a N-butil DNJ como inhibidor de UDP-glucosa-N-acilesfingosina glucosiltranferasa y en la prevención del almacenamiento de glicolípidos lisosomales en un modelo in vitro de la enfermedad de Gaucher.

En 1997, Platt et al. (Science 276:428-431) informaron sobre la prevención del almacenamiento lisosomal de glicoesfingolípidos en un modelo de ratón de la enfermedad de Tay-Sachs usando N-butil DNJ. Esta enfermedad se caracteriza por una deficiencia en la isoenzima A de la \beta-hexosaminidasa, que degrada el gangliósido G_{M2}. Una deficiencia de esta enzima en seres humanos da como resultado una acumulación del gangliósido G_{M2} en los lisosomas de células cerebrales, lo que conduce a una degeneración neurológica grave. Los autores observaron que este compuesto es soluble en agua y no es citotóxico en un amplio intervalo de concentraciones in vitro e in vivo. La administración oral a ratones sanos dio como resultado una reducción en glicoesfingolípidos en múltiples órganos sin provocar ningún efecto secundario patológico patente. En ratones Tay-Sachs, no se observó toxicidad a N-butil DNJ basándose en la inspección visual, en la observación de los animales y en el peso de los órganos en la autopsia. Aunque los tejidos de bazo y de timo eran acelulares en un 50%, no fue evidente ningún inmunocompromiso. Los autores concluyeron que en este modelo de mamíferos in vivo, el tratamiento oral con N-butil DNJ se tolera bien e inhibe eficazmente la biosíntesis de glicoesfingolípidos y la posterior acumulación en los lisosomas de células cerebrales.

Tratamiento de la MDR

Se han presentado muchos agentes quimiosensibles como antagonistas de la MDR en sistemas in vitro, y algunos han mostrado ser eficaces in vivo cuando se coadministran con los agentes quimioterapéuticos apropiados a ratones desnudos con tumores resistentes a múltiples fármacos. Desafortunadamente, el éxito en el laboratorio no se traduce necesariamente como un éxito en la aplicación clínica. Se han observado efectos secundarios limitantes de la dosis de la primera generación de moduladores de MDR. Los bajos índices terapéuticos y el fracaso para conseguir niveles terapéuticos en sangre también han sido problemáticos (Dalton et al. (1995) Cancer 75:815-20; Tsuro et al. (1981) Cancer Res. 41:1967-72; Ries et al. (1991) Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 9:39-42; Chabner (1991) J. Clin. Oncol. 9:4-6; Raderer et al. (1993) Cancer 72:3553-63; Mulder et al. (1996) J. Exp. Ther. Oncol. 1:19-28; Fischer et al. (1995) Hematol. Oncol. Clin, North Am. 9:363-82: Wishart et al. (1994) J. Clin. Oncol. 9:1771-77). Además, la dosificación de pacientes a veces es complicada debido a interacciones farmacocinéticas de los fármacos, que dan como resultado un aumento de la concentración en plasma o disminuyen la eliminación de fármacos citotóxicos dando como resultado un aumento de la toxicidad (Egorin et al. (1996) Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 15:473; Beketic-Oreskovic et al (1995) J. Natl. Cancer Inst. 1593-602.88). La mayor parte de los resultados de los ensayos de inversión de la MDR han sido decepcionantes, excepto los relacionados con algunos cánceres hematológicos (Chabner (1991) J. Clin. Oncol.
9:4-6; Raderer et al. (1993) Cancer 72:3553-63; Mulder et al. (1996) J. Exp. Ther. Oncol. 1:19-28; Fisher et al. (1995) Hematol. Oncol. Clin. North Am. 9:363-82).

Por lo tanto, el principal obstáculo común para curar con agentes quimioterapéuticos es la supervivencia y la continua proliferación de células que son resistentes al tratamiento adicional. La MDR es, por lo tanto, un gran impedimento para que la quimioterapia tenga éxito. La técnica continúa buscando agentes que se puedan usar para prevenir o reducir este fenómeno durante la quimioterapia del cáncer. El uso de derivados de imino-D-glucitol o galactitol
N-substituidos junto con agentes quimioterapéuticos para la prevención o reducción de la extensión de la MDR durante la quimioterapia no se ha descrito o sugerido anteriormente, hasta donde alcanza el conocimiento del inventor.

Sumario de la invención

Como respuesta a la necesidad de las técnicas curativas de agentes que se puedan usar para evitar las consecuencias nocivas de la MDR durante la quimioterapia, el presente inventor ha descubierto que, sorprendentemente, ciertos inhibidores de la iminoazúcar glucosilceramida sintasa son eficaces para este fin. Estos inhibidores se pueden usar para la prevención, reducción o inversión de la MDR observada a menudo durante el tratamiento de pacientes con cáncer con agentes químicos contra el cáncer.

Como se ha indicado anteriormente, la primera generación de moduladores de la MDR presenta numerosos efectos secundarios indeseados. Además, los fármacos tales como verapamil, tamoxifeno, ciclosporina A y 1-fenil-2-palmitoilamino-3-morfolino-1-propanol muestran otros efectos farmacológicos bien conocidos que pueden ser indeseables en ciertos pacientes. Por el contrario, los iminoazúcares de la presente invención poseen ventajas beneficiosas en el tratamiento de la MDR incluyendo, pero sin limitación, especificidad mecánica, falta de interacciones fármaco-fármaco y efectos mínimos o inexistentes sobre la eliminación de fármacos quimioterapéuticos citotóxicos.

Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto para la prevención, reducción o inversión de la resistencia a múltiples fármacos en un paciente que está siendo sometido a un tratamiento con un agente quimioterapéutico, que comprende una cantidad eficaz contra la resistencia a múltiples fármacos de un compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I:

1

en la que R se selecciona entre el grupo compuesto por arilalquilo, cicloalquilalquilo y alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono y que opcionalmente contiene de 1 a 5 átomos de oxígeno,

(i): donde el resto alquilo en dichos grupos arilalquilo y cicloalquilalquilo puede contener hasta 15 átomos de carbono y puede estar opcionalmente substituido con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno y donde opcionalmente estos grupos substituyentes alquilo y cicloalquilo pueden estar substituidos con O, S, N, P o átomos de halógeno;

(ii): donde los átomos de carbono que constituyen la estructura principal de dichos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono pueden estar opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno;

(iii): donde dichos grupos alquenilo contienen hasta 15 átomos de carbono,

(iv): donde dichos grupos alquinilo contienen hasta 15 átomos de carbono,

(v): donde dichos restos arilo contienen de 6 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido;

(vi): donde dichos restos cicloalquilo contienen de 5 a 15 átomos de carbono y están opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido; W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo, aroílo y trifluoroalcanoílo,

donde dichos grupos alcanoílo que pueden estar opcionalmente substituidos con substituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o halógeno, y dichos grupos trifluoroalcanoílo contienen hasta 15 átomos de carbono y

donde dichos grupos aroílo contienen de 6 a 15 átomos de carbono y pueden estar substituidos con substituyentes seleccionados entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos preferidos son aquellos en los que R es n-butilo o n-hexilo.

El compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido, o combinaciones de los mismos, puede administrarse de acuerdo con una diversidad de regímenes diferentes, incluyendo antes de la administración del agente quimioterapéutico; tanto antes como simultáneamente con la administración del agente quimioterapéutico; antes de, simultáneamente con y posteriormente a la administración del agente quimioterapéutico; simultáneamente con la administración del agente quimioterapéutico; antes de y posteriormente de la administración del agente quimioterapéutico; o diariamente durante todo el transcurso del tratamiento con el agente quimioterapéutico.

En el método preferido se administran de aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día de
N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol o N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos diariamente durante el transcurso de la administración de un agente quimioterapéutico seleccionado entre antraciclina, un alcaloide, un fármaco anti-microtúbulos, un inhibidor de topoisomerasa II y un agente que produzca daño al ADN. La administración del iminoazúcar N-alquilado puede comenzar aproximadamente 14 días antes de la administración del agente quimioterapéutico.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz contra la resistencia a múltiples fármacos de al menos un compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido como se ha definido anteriormente, una cantidad antitumoral eficaz de al menos un compuesto quimioterapéutico antitumoral y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El alcance adicional de la aplicabilidad de la presente invención será evidente a partir de la descripción detallada y de los dibujos proporcionados más adelante. Sin embargo, debe entenderse que la siguiente descripción detallada y ejemplos, aunque indican realizaciones preferidas de la invención, sólo se proporcionan con fines ilustrativos, ya que para los especialistas en la técnica serán evidentes diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención a partir de esta descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

La siguiente descripción detallada se proporciona para ayudar a los especialistas en la técnica en la puesta en práctica de la presente invención. Aún así, no debe considerarse que esta descripción detallada limita de forma indebida la presente invención, ya que los especialistas en la técnica pueden realizar modificaciones y variaciones de las realizaciones descritas en este documento sin alejarse del espíritu o del alcance del descubrimiento de la presente invención.

Los contenidos de cada una de las referencias citadas en este documento, incluyendo los contenidos de las referencias citadas en estas primeras referencias, se incorporan en este documento en su totalidad como referencia.

El presente inventor ha descubierto que los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol y galactitol N-substituidos usados junto con los agentes quimioterapéuticos antineoplásicos son eficaces en la prevención del desarrollo de, reducción de la extensión de, o inversión de la MDR en pacientes que están recibiendo quimioterapia.

De esta forma, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para prevenir o reducir la MDR en seres humanos y otros mamíferos que se están tratando con compuestos antitumorales químicos, mediante la administración de uno o más compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol y galactitol N-substituidos a los pacientes. El iminoazúcar y los fármacos quimioterapéuticos de esta invención se pueden proporcionar a las células, tejidos u órganos in vitro o in vivo, o a un paciente humano u otro mamífero, incluyendo animales domésticos tales como gatos y perros, en formulaciones farmacéuticamente aceptables separadas, en formulaciones que contienen más de un agente terapéutico o mediante la mezcla de formulaciones con un solo agente y con múltiples agentes. Sin embargo, cuando se administran, estas combinaciones de fármacos constituyen una cantidad de componentes quimioterapéuticamente eficaz y también eficaz contra la MDR. La administración del presente iminoazúcar y de fármacos quimioterapéuticos a las células, tejidos u órganos in vitro se puede usar como sistemas experimentales modelo en los que investigar el fenómeno de la MDR con el objetivo de optimizar el tratamiento in vivo de la misma.

Como se usa en este documento, la expresión "cantidad eficaz contra la MDR" se refiere a una cantidad de un compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido o a una combinación de los mismos, eficaz para la prevención del desarrollo de, reducción de la extensión de o inversión de la resistencia a múltiples fármacos observada a menudo en las células tumorales de pacientes que se están tratando con agentes antineoplásicos. Dicha cantidad eficaz es médicamente beneficiosa y no provoca efectos tóxicos que tengan más peso que las ventajas asociadas con el uso de estos compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos para superar los efectos adversos de la MDR. El resultado final es una potenciación de la eficacia de la quimioterapia.

Como se usa también en este documento, la expresión "grupo de resistencia a múltiples fármacos" se refiere a aquellos agentes antineoplásicos ante los que las células tumorales desarrollan resistencia después de la exposición de las mismas a un compuesto quimioterapéutico contra el cáncer, es decir, ante los que tales células tumorales desarrollan resistencia a múltiples fármacos, tanto si esta resistencia es específica a este compuesto quimioterapéutico contra el cáncer particular como si es una resistencia cruzada no específica a otros compuestos quimioterapéuticos que pueden estar o no estructural y funcionalmente relacionados.

Compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucosa y galactosa N-substituidos

Los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos útiles en la presente invención se representan por la fórmula I:

2

Los estereoisómeros de glucitol y galactitol incluidos por la fórmula I se diferencian por la orientación del grupo hidroxilo en carbono 4 del anillo. Utilizando la convención de Fleet et al. ((1992) Glycobiology 2: 199-210), el anillo de la fórmula I es plano con respecto al plano de la página. Un grupo unido al anillo mediante un enlace representado con una serie de líneas a trazos se orienta por debajo del plano del anillo. Un grupo unido al anillo mediante un enlace representado con un triángulo alargado sólido se orienta por encima del plano del anillo. El grupo unido al anillo en el carbono 4 mediante el enlace representado como una línea ondulada está por debajo del plano del anillo (derivados de glucitol) o por encima del plano del anillo (derivados de galactitol).

En la fórmula I, R se selecciona entre arilalquilo, cicloalquilalquilo y alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 14 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 8 átomos de carbono y lo más preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono en la cadena principal, se prefieren n-butilo y n-hexilo.

R también puede ser un alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente alquilo de 2 a 14 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 10 átomos de átomos de carbono, que contiene de 1 a 5, más preferiblemente de 1 a 3, más preferiblemente de 1 a 2 átomos de oxígeno, es decir, derivados oxa. Los derivado oxa de R preferidos son 3-oxanonilo, 3-oxadecilo, 7-oxanonilo y 7-oxadecilo.

W, X, Y y Z se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcanoílo, aroílo y trifluoroalcanoílo.

Como se usa en este documento, el término "alquilo" como se usa en "arilalquilo" y "cicloalquilalquilo" sin substituir o cuando contiene los diversos substituyentes definidos en este documento, puede contener de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono en total. Dichos grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, O, S, N, P o átomos de halógeno (Cl, F, Br o I). Opcionalmente, estos grupos substituyentes alquilo, cicloalquilo, etc. incluyen, por ejemplo, grupos alcoxi inferior tales como metoxi, etoxi, y butoxi y grupos tales como halo, nitro, amino y ceto.

Los grupos alquenilo descritos en este documento son preferiblemente grupos alquenilo inferior que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono en total. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y hexenilo.

Los grupos alquinilo descritos en este documento son preferiblemente grupos alquinilo inferior que contienen de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono en total. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo y hexinilo.

Los restos arilo descritos en este documento, sin substituir o substituidos con los diversos substituyentes definidos en este documento, pueden contener de 6 a 15 átomos de carbono e incluyen fenilo y naftilo. Los substituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El arilo preferido es fenilo.

Los restos cicloalquilo descritos en este documento, sin substituir o substituidos con los diversos substituyentes definidos en este documento, pueden contener de 5 a 15 átomos de carbono e incluyen ciclobutilbutilo y ciclohexilhexilo. Los substituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido.

Los grupos alcanoílo, sin substituir o substituidos con los diversos substituyentes definidos anteriormente en este documento para los grupos "alquilo", y los grupos trifluoroalcanoílo descritos en este documento, pueden contener de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono en total, e incluyen acetilo, propanoílo y butanoílo. Los grupos aroílo descritos en este documento, sin substituir o substituidos con los diversos substituyentes definidos en este documento, pueden contener de 6 a 15 átomos de carbono e incluyen benzoílo. Los substituyentes se seleccionan entre alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El aroílo preferido es benzoílo.

Los átomos de carbono, es decir, los grupos metilo y metileno que constituyen la estructura principal de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono también pueden estar substituidos como se ha descrito anteriormente en diversas ocasiones.

Los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol y galactitol N-substituidos útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación:

N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-heptil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-undecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-undecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(n-dodecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(7-metiloctil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

N-(5-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-nonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-undecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-dodecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(7-metiloctil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(6-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol;

En los métodos de la presente invención también pueden usarse las sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto de glucitol o galactitol incluido en este documento.

Los compuestos preferidos son N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol y N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-nitro-D-glucitol o galactitol.

Los compuestos de imino-D-glucitol N-substituidos útiles en la presente invención pueden prepararse por métodos bien conocidos en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Fleet et al (1988) FEBS Lett. 237: 128-132, en las Patentes de Estados Unidos Nº. 4.182.767, 4.639.436 y 5.003.072, así como en la Publicación Internacional PCT WO 95/19172 y en las referencias citadas en esos documentos. La desoxinojirimicina (DNJ) puede obtenerse en Sigma Chemical Company (St. Louis; Nº de catálogo D 3291).

Los compuestos de imino-D-galactitol N-substituidos pueden prepararse a partir de desoxigalactonojirimicina (DGJ), que puede obtenerse en Cambridge Research Biochemicals (Northwich, Cheshire, Reino Unido), como se describe en Platt et al (1994) J. Biol. Chem. 269:27108-27114. En resumen, la DGJ puede N-alquilarse de forma reductora, en presencia de negro de paladio en una atmósfera de hidrógeno usando un aldehído apropiado, por el método de Fleet et al. (1988) FEBS Lett. 237:128-132. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el disolvente se retira por evaporación al vacío. Los análogos N-alquilados resultantes después se purifican por cromatografía de intercambio iónico (Dowex® AG50-X12, forma H+) en amoniaco acuoso 2 M y el disolvente se retira por evaporación. Los compuestos después pueden liofilizarse y analizarse por 1D ^{1}H RMN y por desorción láser asistida por matriz.

En Tan et al., (1994) Glycobiology 4 (2): 141-149 se describen métodos para introducir oxígeno en cadenas alquilo laterales.

En los ejemplos 1-5 proporcionados más adelante se presentan procedimientos preparativos ilustrativos no limitantes.

Para tratar la MDR, el médico puede usar compuestos de imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de esta invención en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales deben tener evidentemente un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención pueden proceder, cuando sea posible, de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como ácido acético, adípico, algínico, aspártico, benzoico, bencenosulfónico, bisulfático, butírico, canfórico, canforsulfónico, cítrico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfático, etanosulfónico, glucónico, glicólico, glucoheptanoico, glicerofosfático, hemisulfático, heptanoico, hexanoico, fumárico, 2-hidroxi-etanosulfónico, láctico, maleico, málico, metanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmítico, pectínico, persulfático, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, toluenosulfónico, tosílico, mesílico y undecanoico. Para fines médicos se prefiere particularmente la sal cloruro.

Los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de la presente invención tienen átomos de nitrógeno básicos y pueden usarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta forma pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite según se desee. Las sales se forman combinando los compuestos básicos con el ácido deseado.

También pueden formar sales otros compuestos de esta invención que son ácidos. Los ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas o sales de amonio cuaternario básicas.

Los compuestos de esta invención pueden ser ácidos o bases. De esta forma, pueden usarse para formar sales entre sí. Este tipo de sal después puede administrarse al paciente en una formulación farmacéuticamente aceptable o en forma de una sal pura.

Agentes quimioterapéuticos

Como se indica más adelante, hay un gran número de agentes antineoplásicos disponibles en el uso médico, en la evaluación clínica y en el desarrollo preclínico, que se pueden utilizar en el tratamiento del crecimiento de células tumorales junto con los compuestos de imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de la presente invención. Dichos agentes antineoplásicos están dentro de varias categorías principales, incluyendo antibióticos (tales como actinomicina D), antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides, agentes alquilantes, agentes anti-microtúbulos (tales como vinca alcaloides y taxol), enzimas antitumorales, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, agentes que contienen platino, inhibidores de topoisomerasa, agentes que dañan al ADN (agentes que provocan roturas, tales como roturas monocatenarias en el ADN) y una categoría de agentes misceláneos. Un ejemplo de un ejemplo de esta última categoría es carbetimer, que es un agente antineoplásico que tiene una actividad citotóxica significativa en ensayos clonogénicos (Kisner et al. (1983) Proc. ASCO 2) y en ratones desnudos que tienen diversos tumores humanos (Ardalan et al. (1986) Cancer Res. 46).

Compuestos antineoplásicos

17-Beta-estradiol

Aclarubicina

Aldesleucina

Alopurinol

Alretamina

Amifostina

Amsacrina

Anastrozol

Asparaginasa

Azidopina

Vacuna BCG

BCNU

Bicalutamida

Bleomicina sulfato

Busulfan

Carboplatino

Carmustina

Clorambucil

Cisplatino

Cladribina

Clodronato disódico

Ciclofosfamida

Citarabina

Citarabina octosfato

Dacarbazina

Dactinomicina

Clorhidrato de Daunorubicina

Dextrazoxano

Dietilestilbestrol

Docetaxel

Clorhidrato de doxorubicina

Dronabinol

Eflornitina

Eritroyetina

Fosfato sódico de estramustina

Etidronato disódico

Etopósido

Etopósido fosfato

Fadrozol

Filgrastim

Fluasterona

Fosfato de fludarabina

Fluorouracilo

Fluoximesterona

Flutamida

Fluxuridina

Formestano

Fotemustina

Nitrato de galio

Gemcitabina

Clorhidrato de gemcitabina

Acetato de goserelina

Clorhidrato de granisetron

Hexadecilfosfocolina

Hidroxiurea

Idarubicina

Clorhidrato de Idarubicina

Ifosfamida

Interferón alfa-2a

Interferón alfa-2b

Interferon, Toray (beta)

Irinotecan

Clorhidrato de Irinotecan

Lentinan

Letrozol

Laucovorin cálcico

Acetato de leuprolida

Levamisol

Lomustina

Lonidamina

Clorhidrato de mecloretamina

Acetato de medroxiprogesterona

Acetato de megestrol

Melfalan

Mercaptopurina

Metotrexato sódico

Mitolactol

Mitomicina

Mitotano

Clorhidrato de mitoxantrona

Nedaplatino

Nilutamida

Acetato de octreotida

Clorhidrato de ondansetron

Oxaliplatino

Paclitaxel

Pamidronato disódico

Pegasparagasa

Pegaspargasa

Pentostatin

Pilocarpina

Pirarubicina

Plicamicina

Porfimer sódico

Clorhidrato de procarbazina

Raltitrexed

Romurtida

Sargramostim

Sizofilan

Sobuzoxano

Estreptozocina 2-desoxi-2-(((metilnitrosoamino)carbonil)amino)-alfa(y beta)-D-glucopiranosa

Citrato de tamoxifeno

Tegafur + uracilo

TheraCys BCG Live

Tioguanina

Tiotepa

Topotecan

Clorhidrato de topotecan

Toremifeno

Tretinoína

Clorhidrato de vinblastina

Sulfato de vincristina

Vinorelbina

Tartrato de vinorelbina

Zinostatina estimalámero

Ambamustina

Fenalon

Ukraína

Broxuridina

EF-13

EF-27

Emitefur

Liarozol

Mitoguazona

Pentostatina

Virulizin

Vorozol

9-aminocamptotecina

Tecnología de vacuna AC

AD-32

AG-337

ALRT-1057

Vacuna de adenocarcinoma

MAb anti-Her-2

AS-101

Terapia autolinfocito

CGP-19835A

Terapia del cáncer, Aquila Biopharmaceuticals

Mesilato de crisnatol

Dexaminoglutetimida

Diazicuona

Droloxifeno

Exemestano

FGN-1

Fenretinida

GMK

ICI-182780

JM-216

LGD-1069

Lisofilina

M-Vax

Marimastat

Maxamina

Neovastat

Onconasa

PALA

Peldesina

Piritrexim

Porfiromicina

Regresina

SDZ-PSC-833

SnET2

Suramina

Temoporfina

Temozolomida

Tiazofurina

Tirapazamina

506U78

776C85

AGM-1470

ALRT-1550

Adenosina trifosfato

Alanosina

Aminopterina

Amrubicina

Anamicina

Oligonucleótidos anti-Bcl2

Antineoplaston A10

Antineoplaston AS2-1

BCH-4556

BEC-2

BMS-182248-01

BPA

Bisnafida

Budotitano

CM-101

CTP-37

Calicheamicina

Vacunas contra el cáncer, Wistar

Capecitabina

Carboxipeptidasa

Carzelesina

Cistemustina

DA-125

DHAC

DPPE

Decitabina

Didemnina B

Didox

EB-1089

EL-530

EL-532

EO9

ET-743

GBC-590

GL-331

Gd-Tex

HN-66000

HP-228

Hemoharringtonina

IST-622

Idoxifeno

Ifosfamida + azul de metileno

Sintocina de interleucina-3

KRN-5500

KRN-8602

L-Vax

LY-231514

Triclorhidrato de ledoxantrona

Lobaplatino

Lometrexol

Lu-Tex

Terapia MAK

MAK-BAb

MGDF

MS-209

Vacuna de melanoma

Glucuronato de metesind

Fosfato de miproxifeno

NK-611

NKS01

Nemorubicina

Nitrulina

NOAC

O-Vax

OC-TR

ONO-4007

POLIDAN

PPI-149

RF1010

RFS-2000

RII retinamida

RMP-7

Rizoxina

S-1

SKI-2053R

SU101

Melanoma teradigm

VX-710

VX-853

YM-511

Anticuerpo 42/6

5-FP

AG-2034

AG-3340

Acetato de abiraterona

BTG

Acemanano

Vacuna de adenocarcinoma

Adenosina trifosfato

Alnorina

Antida

Glicinato de afidicolina

Asulacrina

BAB-447

BBR-2778

BCH-4556

BIWB-1

Bizelesina

Briostatina-1

CEP-2563

CGP-41251

CGP-48664A

CGP-55847

CI-994

CT-2584

Vacuna contra el cáncer, Genzyme

Clomesona

Cordecipina

Mesilato de crisnatol

Ciclocreatina

D-19575

D-21266

DX-8951f

Dietilnorespermina

Dolastatina-10

Edatrexato

EM-800

FCE-28068

FK-317

Flavopiridol

GF-120918

Intoplicina

KT-6149

KW-2170

KW-2189

LU-103793

LU-79553

LY-309887

Vacuna de linfoma, Apollon

MAC-DC

MDAM

ME-2906

Vacuna de melanoma, UCLA

MEN-10755

MGI-114

MGV

MKC-454

Metioninasa

Vacuna Muc-1

NB-506

Norcantaridina

OGT-719

OM-174

Oligonucleótido AML

OncoLipin-2

PG-2

PR-350

Péptido G

Butirato de pivaloiloximetilo

Monocitrato de quinocarmicina

S-16020-2

SDZ-62-434

SDZ-MKT-077

TAS-103

Teofilina

Teramida

Teratopo MUC-1

Dicloruro de titanoceno

Vacuna viva de tularemia

Vacunas tumorales, Medac

UCN-01

XR-5000

ZD-9331

ZnPc

A-007

C215FAb-SEA

CAI

Dilazep, quimioprotector

Gosipol

Vacuna contra el cáncer HSP

Neuropéptidos, ICRT

Alcohol de perililo

Paracelsian

TOP-53

TZT-1027

En la bibliografía pueden encontrarse métodos para preparar muchos de los agentes antineoplásicos descritos anteriormente. Por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº. 3.590.028 y 4.012.488 se describen métodos para preparar doxorubicina. Como alternativa, ciertos agentes están disponibles en el mercado.

Composiciones farmacéuticas

El iminoazúcar y los compuestos quimioterapéuticos utilizados en los métodos de la presente invención se pueden administrar para sus fines terapéuticos por cualquier medio que produzca contacto de estos compuestos con su sitio de acción in vitro o in vivo en el cuerpo. Estos compuestos se pueden formular por separado o conjuntamente en una sola composición farmacéutica, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo, etc., puede ser un sólido, un líquido o ambos, y se formula preferiblemente con el compuesto como una composición de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, que puede contener de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 95% en peso del compuesto o compuestos activos. También pueden estar presentes otras substancias farmacológicamente activas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por cualquiera de las técnicas bien conocidas en farmacia, que consisten básicamente en mezclar apropiadamente los componentes. La formulación de productos farmacéuticos se describe en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª Edición, Arthur Osol, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1980), y en Pharmaceutical Dosage Forms, H.A. Liberman y L. Lachman, Eds., Marcel Decker, New York, N.Y. (1980).

Las composiciones farmacéuticas individuales o combinadas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para su uso junto con productos farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen las que son adecuadas para la administración oral, bucal (por ejemplo, sublingual), parenteral (por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraesternal o intravenosa, o técnicas de infusión), rectal, transdérmica y tópica, así como por medio de un pulverizador de inhalación, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis.

Para fines terapéuticos, las formulaciones para administración parenteral, por ejemplo suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral. Los vehículos farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la presente invención incluyen agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de sésamo, alcohol bencílico, solución isotónica de cloruro sódico y/o diversos tampones. Además, convencionalmente se usan aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este fin, se puede utilizar cualquier aceite insípido fijo incluyendo mono o diglicéricos sintéticos. Además, en la preparación de formulaciones inyectables son útiles ácidos grasos tales como el ácido oleico. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones inyectables de acuerdo con la presente invención pueden contener de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5% p/p de un compuesto descrito en este documento.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, obleas, grageas, comprimidos o píldoras, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención, o en forma de polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos de esta invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácido fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después se pueden comprimir o encapsular para la administración adecuada. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada y se pueden proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes tales como citrato sódico o carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua u otros líquidos no acuosos farmacéuticamente aceptables, o pueden estar en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumes.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen grageas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base aromatizada, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Los supositorios monodosis para administración rectal de los compuestos analizados en este documento se pueden preparar mezclando el agente activo con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, mono-, di- o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos o polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica en la piel preferiblemente toman la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de los mismos. El compuesto activo puede estar presente a una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15% p/p de la composición, por ejemplo, de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 2%.

También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración transdérmica se puede presentar como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Dichos parches contienen convenientemente un compuesto de la presente invención en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelto y/o disperso en un adhesivo, o disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo está en el intervalo de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 35% p/p, más preferiblemente de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 15%. Como posibilidad particular, el compuesto se puede administrar desde el parche mediante electrotransporte o iontoforesis, por ejemplo, como se describe en Pharmaceutical Research (1986) 3:318.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen todos los anteriores y similares.

Además de los tipos anteriores de composiciones farmacéuticas, los iminoazúcares y compuestos quimioterapéuticos de la presente invención se pueden administrar en forma de preparaciones farmacéuticas de liberación retardada o controlada, es decir, preparaciones farmacéuticas diseñadas para retrasar y/o prolongar el tiempo durante el cual la molécula o moléculas de fármaco activo se administran al sitio de acción por medio de la manipulación la forma de dosificación. En ambos casos, la liberación del agente farmacéuticamente activo se realiza de tal manera que una cantidad farmacéuticamente eficaz del mismo capaz de conseguir su efecto deseado esté presente in vitro o in vivo durante un período de tiempo prolongado. Por lo tanto, dentro del alcance de la presente invención se incluyen están las preparaciones en las que cualquier fármaco está presente por separado, ambos fármacos están presentes juntos o en las que ambos fármacos están presentes juntos en una sola formulación, pero el iminoazúcar o el compuesto quimioterapéutico está presente en una forma de liberación retardada o controlada y el otro no lo está. Se prefiere la liberación retardada y/o controlada de los presentes compuestos de iminoazúcar, debido a sus propiedades farmacocinéticas, es decir, la conveniencia de mantener un nivel constante en suero sanguíneo de dichos compuestos durante un período prolongado.

Esto se puede conseguir por varios mecanismos diferentes que incluyen, por ejemplo, liberación sensible al pH de la forma de dosificación basada en el cambio de pH en el intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago o basada en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación a la mucosa que recubre el tracto intestinal, liberación enzimática del fármaco activo desde la forma de dosificación, etc. En la Patente de Estados Unidos 5.190.765 se describen formulaciones de dosificación de liberación retardada. Las composiciones farmacéuticas de liberación lenta también se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.524.060 describe una composición en forma de granulado no comprimido que tiene un recubrimiento entérico o un recubrimiento de liberación sostenida permeable a los jugos gastrointestinales. En las Patentes de Estados Unidos Nº. 4.880.830 y 5.068.112 se describen otras formulaciones de liberación controlada.

Además de las formulaciones de dosificación de liberación retardada y liberación controlada analizadas anteriormente, hay formas de dosificación conocidas en la técnica para administrar fármacos de forma continua a lo largo del tiempo, tales como las descritas en las Patentes de Estados Unidos 4.327.725, 4.612.008, 4.765.989 y 4.783.337 que comprenden una pared semipermeable que rodea un compartimento. El compartimento contiene una formulación de un fármaco y un miembro de desplazamiento que empuja a la formulación de fármaco desde la forma de dosificación cuando la forma de dosificación absorbe el fluido a través de la pared semipermeable. Tales formas de dosificación pueden administrar fármacos difíciles de administrar para su fin deseado. Otro tipo de formulación de fármaco o dispositivo de liberación controlada es la oblea Gliadel (Guilford Pharmaceutical). Este vehículo se puede usar para administración local, por ejemplo, en el lecho de un tumor, por ejemplo, un tumor cerebral, de un agente quimioterapéutico tal como BCNU.

En cualquier caso, la cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación unitaria que se va a administrar variará dependiendo del paciente, de la naturaleza de la formulación y del modo de administración.

Algunos de los compuestos farmacéuticos de esta invención que se administran de acuerdo con los métodos de la invención pueden servir como profármacos para otros compuestos de esta invención. Los profármacos son fármacos que se pueden transformar químicamente in vivo o in vitro por sistemas biológicos en un derivado o derivados activos. Los profármacos se administran básicamente con la misma forma que los otros compuestos farmacéuticos de la invención. Son ejemplos no limitantes los ésteres de los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de esta invención.

Debe observarse que las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener iminoazúcares individuales o combinaciones de los mismos en dosis anti-MDR eficaces. Estos iminoazúcares también se pueden usar en combinación con cantidades anti-MDR eficaces de otros compuestos útiles como agentes anti-MDR tales como verapamil, tamoxifeno, ciclosporina A, etc. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los presentes compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos y al menos un compuesto quimioterapéutico antitumoral. En dichas composiciones combinadas, el iminoazúcar debe estar presente en una cantidad anti-MDR eficaz, y el compuesto quimioterapéutico antitumoral debe estar presente en una cantidad antitumoral eficaz. Las dosificaciones específicas se analizan con detalle a continuación.

Administración

Los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos y uno o más agentes antineoplásicos se pueden administrar secuencialmente en formulaciones diferentes o simultáneamente en una sola formulación. El iminoazúcar o el agente antineoplásico o ambos se pueden usar combinados con una formulación de liposomas para administrar el iminoazúcar y/o el agente antineoplásico al tumor diana mientras se protegen los tejidos más sensibles del efecto tóxico del agente antineoplásico. La administración se puede realizar por la vía apropiada para la formulación de la composición farmacéutica, analizada anteriormente. En el caso de los presentes iminoazúcares se prefiere la administración por vía oral, aunque son aceptables otras vías. La administración de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos puede realizarse por cualquier vía convencional para los mismos, que incluye la vía oral, la inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, o la infusión. De esta manera, la administración de composiciones farmacéuticas que comprenden tanto un iminoazúcar como un agente quimioterapéutico antineoplásico se puede realizar por cualquier vía aceptable compatible con las dos clases de compuestos contenidos en las mismas, tales como las vías indicadas en último lugar. Las formulaciones de combinación pueden estar en forma de un bolo o en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o un aglutinante tal como gelatina o hidroxipropilmetil celulosa, junto con uno o más lubricantes, conservantes, agentes tensioactivos o agentes dispersantes.

Dosificaciones Iminoazúcares

Para evitar, reducir o invertir la MDR durante la quimioterapia, los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol y/o galactitol N-substituidos de la presente invención se deben administrar a seres humanos o animales domésticos tales como gatos y perros en una cantidad anti-MDR eficaz. Funcionalmente, una cantidad eficaz es una cantidad administrada por cualquier vía que produce una concentración en suero sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 5 \muM a aproximadamente 500 \muM, preferiblemente de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 250 \muM, más preferiblemente de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 100 \muM e incluso más preferiblemente de aproximadamente 20 \muM a aproximadamente 60 \muM. Una concentración preferida es de aproximadamente 50 \muM. Esto se puede conseguir administrando estos compuestos en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día y aún más preferiblemente de aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día. Una dosis preferida es de aproximadamente 3.000 mg/día. Cuando se administran en formulaciones de liberación no sostenida, la dosis diaria total de los iminoazúcares indicada anteriormente se puede administrar en subdosis iguales de un tercio administradas a intervalos de 8 horas, por ejemplo aproximadamente 1.000 mg cada ocho horas. Cuando se utiliza una preparación de liberación sostenida, la dosis diaria total se puede administrar de una sola vez. En cualquier caso, la composición farmacéutica debe contener una cantidad de iminoazúcar eficaz para conseguir un nivel en suero sanguíneo en los intervalos micromolares indicados anteriormente durante intervalos a sucesivos de 8 horas.

En un estudio de 24 semanas de la seguridad y eficacia de N-butil DNJ y zidovudina en pacientes con infección por VIH-1, Fischl et al., ((1994) J. Acquired Immune Defic. Syndr. 7:139) observaron que la toxicidad principal relacionada con la administración de 3.000 mg/día de N-butil DNJ fue diarrea. Estos autores sugirieron que dicha diarrea se podía aliviar con una dieta de bajo contenido de carbohidratos complejos y/o medicaciones antidiarreicas.

Los iminoazúcares de glucitol y galactitol N-alquilados poseen, cada uno, ventajas diferentes en los métodos de la presente invención. La N-butil DNJ no inhibe la galactosiltransferasa que inicia la biosíntesis de glicoesfingolípidos (GalCer y sulfátido) basada en galactosilceramida (GalCer), que son constituyentes importantes de la mielina. Por lo tanto, la N-butil DNJ y los derivados de glucitol relacionados no afectarán negativamente a la mielinización y estabilidad de la mielina en pacientes en los que esto sea una preocupación.

Por otra parte, en los pacientes en los que la inhibición de \alpha-glucosidasa I y II o la \beta-glucocerebrosidasa lisosomal es deseable, pueden preferirse los iminoazúcares de N-alquil galactitol en vista de la especificidad de compuestos tales como N-butil DGJ para inhibir la biosíntesis de glicoesfingolípidos (Platt et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:27108-27114).

En algunas situaciones, puede ser deseable usar una composición farmacéutica que comprende una combinación de N-alquil glucitol y un iminoazúcar de N-alquil galactitol para evitar o reducir los efectos de la MDR durante la quimioterapia. Juntos, dichos iminoazúcares pueden constituir una cantidad anti-MDR eficaz.

Agentes quimioterapéuticos

Pueden encontrarse pautas para la selección y dosificación de fármacos para el tratamiento del cáncer en Cancer: Principles & Practice of Oncology, 6ª Edición, 1996, Vincent, T. Devita, Jr. et al., Eds., J.B. Lippincott Company, Philadelphia.

Debido a la supresión de la MDR por el uso de compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de la presente invención, el médico será capaz de administrar cantidades convencionales de agentes quimioterapéuticos o quizás cantidades reducidas de los mismos, utilizando los métodos y composiciones descritos en este documento. Dichas cantidades reducidas se pueden determinar en pacientes sometidos a quimioterapia controlando rutinariamente los antígenos tumorales, tales como los antígenos CEA, PSA o CA15-3, en el suero de los pacientes, o en los tejidos corporales por otros métodos inmunológicos; estudios de rayos X; visualización de imágenes radiográficas de los tumores; CT, MRI, ultrasonidos o exploración PET; biopsia; palpación; observación del estado general del paciente, estado funcional, etc., como se conoce bien en la técnica. Por lo tanto, durante la quimioterapia, junto con la administración de compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol y/o galactitol N-substituidos y agentes antineoplásicos, se puede controlar a los pacientes para determinar las menores dosis eficaces de cada uno de ellos.

Las dosis descritas anteriormente se pueden administrar a un paciente en una sola dosis o en múltiples subdosis proporcionadas. En el último caso, las composiciones de dosificación unitaria pueden contener cantidades que sean submúltiplos de la misma para componer la dosis total. También pueden administrarse múltiples subdosis múltiples para aumentar la dosis total si así lo desea la persona que prescribe el fármaco.

Composiciones farmacéuticas combinadas

Como se ha indicado anteriormente en el epígrafe de "Composiciones Farmacéuticas", el iminoazúcar y los compuestos quimioterapéuticos utilizados en los métodos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas unitarias que comprenden ambas clases de fármacos. Dichas composiciones pueden contener un iminoazúcar en una cantidad de dosificación anti-MDR eficaz y un compuesto quimioterapéutico antitumoral en una cantidad de dosificación antitumoral eficaz. Una cantidad de dosificación anti-MDR eficaz de un iminoazúcar es una cantidad, administrada por cualquier vía, que produce una concentración en suero sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 5 \muM a aproximadamente 500 \muM, preferiblemente de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente
250 \muM, más preferiblemente de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 100 \muM, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 20 \muM a aproximadamente 60 \muM. Una concentración preferida es de aproximadamente
50 \muM. Cuando se administra en una formulación de liberación retardada o controlada, esto se puede conseguir mediante la administración de estos compuestos en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día y, aún más preferiblemente de aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día. Una dosis preferida es de aproximadamente 3.000 mg/día. Las formulaciones de liberación no controlada deben contener un tercio de la dosis diaria total, por ejemplo, aproximadamente 1.000 mg, y se deben administrar al paciente a intervalos de ocho horas.

Las dosificaciones para agentes antineoplásicos se describen en Cancer: Principles & Practice of Oncology, 6ª Edición, 1996, Vincent T. DeVita, Jr. et al., Eds., J.B. Lippincott Company, Philadelphia o son conocidas de otra forma en la técnica. Cuando se administran en una formulación de combinación que es una forma de liberación retardada o controlada que contiene un iminoazúcar, tanto el agente antineoplásico como el iminoazúcar se pueden administrar en su dosis de administración unitaria diaria convencional. Cuando se administra en una formulación de combinación que contiene un iminoazúcar en forma de liberación no controlada, el agente antineoplásico puede estar presente en una cantidad que es un tercio de la dosis diaria total; dichas formulaciones de combinación de liberación no sostenida se deben administrar al paciente a intervalos de 8 horas para conseguir las dosis diarias totales deseadas de ambos fármacos. Como alternativa, cuando se proporciona un agente antineoplásico apropiado, la dosis diaria total de dicho agente antineoplásico puede estar presente en una forma de liberación controlada o no controlada para la administración una vez al día, y el iminoazúcar puede estar presente en una forma de liberación no controlada equivalente a un tercio de la dosis diaria total, administrando los dos tercios restantes de las subdosis diarias del iminoazúcar a intervalos posteriores de ocho horas durante el resto del día.

Régimen de tratamiento

El régimen de tratamiento de un paciente que está siendo sometido a quimioterapia con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con diversos factores, incluyendo la edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad del cáncer, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos de los compuestos particulares utilizados y si se usa un sistema de liberación del fármaco.

Los regímenes quimioterapéuticos típicos comprenden un curso de seis a ocho ciclos de tratamiento, implicando típicamente cada ciclo la administración de fármacos antineoplásicos durante el transcurso de tres a cuatro semanas.

Los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de la presente invención se pueden administrar diariamente a los pacientes que reciben quimioterapia de acuerdo con numerosos regímenes diferentes. Fundamentalmente, estos iminoazúcares se deben administrar en una cantidad anti-MDR eficaz durante un período de tiempo eficaz para ejercer su acción de prevención, reducción o inversión de la MDR en células tumorales. Sin desear limitarse por ninguna teoría particular de esta invención, el inventor plantea la hipótesis de que este efecto se puede conseguir inhibiendo la UDP-glucosa-N-acil-esfingosina glucosiltransferasa (EC 2.4.1.80) durante un período de tiempo suficiente para disminuir los niveles de glucosilceramida y, posteriormente, glicoesfingolípidos y gangliósidos más complejos en las membranas de células cancerosas. Basándose en los resultados obtenidos en los sistemas in vitro y con ratones Tay-Sachs, la administración puede comenzar en un período dentro del intervalo de aproximadamente 14 días a aproximadamente tres días antes de la administración del agente o agentes quimioterapéuticos, y posteriormente se puede continuar diariamente hasta e incluyendo la administración del agente quimioterapéutico. La administración de estos iminoazúcares se puede continuar diariamente durante un breve período de tiempo, por ejemplo, de aproximadamente uno a aproximadamente cinco días después de la administración del agente quimioterapéutico, para aliviar o evitar los efectos potenciales de la MDR durante el período en el que permanecen cantidades residuales de los agentes quimioterapéuticos en las células tumorales.

Por lo tanto, en general, los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de la presente invención se pueden administrar antes de administrar el agente quimioterapéutico. Los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos también se pueden administrar antes de y simultáneamente con la administración del agente quimioterapéutico; o simultáneamente con la administración del agente quimioterapéutico; o antes de, simultáneamente con y posteriormente a la administración del agente quimioterapéutico; o antes de y posteriormente a la administración del agente quimioterapéutico.

Más particularmente, los presentes compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos se pueden administrar diariamente al paciente en un período de tiempo que empieza aproximadamente 14 días antes de la administración del agente quimioterapéutico. Más preferiblemente, estos iminoazúcares se pueden administrar diariamente al paciente en un período de tiempo que empieza aproximadamente 10 días antes de la administración del agente quimioterapéutico. En algunos pacientes, puede ser necesario o deseable comenzar la administración de estos iminoazúcares aproximadamente 7 días antes de la administración del agente quimioterapéutico. En otros casos, la administración de estos iminoazúcares puede comenzar aproximadamente 5 días, o incluso aproximadamente 3 días, antes de la administración del agente quimioterapéutico. Como se ha indicado anteriormente, además estos iminoazúcares se pueden administrar simultáneamente con el agente quimioterapéutico, y/o posteriormente a la administración del agente quimioterapéutico, diariamente durante un período en el intervalo de aproximadamente uno a aproximadamente cinco días, preferiblemente durante aproximadamente dos días, después de la administración de cada dosis del agente quimioterapéutico.

La administración de los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de la presente invención debe continuarse junto con el régimen quimioterapéutico descrito como se ha descrito anteriormente hasta que el cáncer se haya controlado o erradicado.

La seguridad a largo plazo probada relacionada con la administración de los iminoazúcares descritos en este documento (véase, por ejemplo, Fischl et al. ((1994) J. Acquired Immune Defic. Syndr. 7:139, a este respecto) permite también otro régimen: los presentes derivados de glucitol y galactitol N-alquilados se pueden administrar diariamente durante todo el transcurso de la quimioterapia del paciente. En lugar de administrar estos compuestos sólo con anterioridad a las sesiones de quimioterapia individuales como se ha descrito anteriormente, el médico puede prescribir una administración diaria continua de los mismos. En este régimen, y de una manera similar a la de los regímenes descritos anteriormente, la administración de los derivados de glucitol y galactitol N-alquilados de la presente invención puede comenzar aproximadamente 14 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 5 días o aproximadamente 3 días antes de la administración de la dosis inicial del fármaco quimioterapéutico y continuar posteriormente de forma diaria.

Como se ha indicado anteriormente, los pacientes que están siendo sometidos a un tratamiento con las combinaciones de fármacos descritas en este documento se pueden controlar de manera rutinaria midiendo los niveles de antígeno en suero, creando imágenes radiográficas de los tumores, mediante biopsia, palpación, etc., para determinar la eficacia de la terapia.

El análisis continuo de los datos obtenidos por los métodos anteriores permite modificar el régimen de tratamiento durante la quimioterapia de manera que se administran las cantidades óptimas de los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de esta invención y el o los agentes quimioterapéuticos, de manera que también se puede determinar la duración del tratamiento. Por lo tanto, el régimen de tratamiento/programa de dosificación se puede modificar racionalmente durante el transcurso de la quimioterapia para conseguir las menores dosis de cada uno de los compuestos de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituidos de esta invención y el o los agentes quimioterapéuticos, que conjuntamente proporcionan una eficacia contra el cáncer satisfactoria, y de tal forma que la administración de estos compuestos se continúe sólo el tiempo necesario para tratar con éxito el cáncer.

Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar diversos aspectos de la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de 1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol

Una solución de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol (5,14 g, 0,0315 mol), butiraldehído (3,35 ml, 0,0380 mol) y negro de Pd (1 g) en 200 ml de metanol se hidrogena (60 psi (413,57 kPa)/29ºC/21 horas). Después de filtrar la mezcla resultante, el filtrado se concentra al vacío hasta dar un aceite. El compuesto del título se cristaliza en acetona, y se recristaliza en metanol/acetona, p.f. aproximadamente 132ºC. La asignación de la estructura se apoya en los datos de RMN, espectro de infrarrojos y análisis elemental.

Análisis calculado para C_{10}H_{21}NO_{4}: C, 54,78; H, 9,65; N, 6,39. Encontrado: C, 54,46; H, 9,33; N, 6,46.

Ejemplo 2 Preparación de tetraacetato de 1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol

Se añade anhídrido acético (1,08 g, 0,0106 mol) al compuesto del título del ejemplo 1 (0,50 g, 0,0023 mol) en 5 ml de piridina y se agita durante 17 días a temperatura ambiente. El producto se evapora en una atmósfera de nitrógeno gaseoso. El compuesto del título resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. La asignación de la estructura se apoya en los datos de RMN, espectro de infrarrojos y análisis elemental.

Análisis calculado para C_{18}H_{29}NO_{8}: C, 55,80; H, 7,54; N, 3,62. Encontrado: C, 55,42; H, 7,50; N, 3,72.

Ejemplo 3 Preparación de 1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-galactitol

Se disuelven 30 mg (184 \mumol) de desoxigalactonojirimicina en 1 ml de tampón acetato sódico 50 mM, pH 5,0, y se le añaden 20 mg de negro de paladio. Se mantiene una atmósfera de hidrógeno en el recipiente de reacción y se introducen 100 \mul (1,1 mmol) de butiraldehído. La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC). La reacción se detiene por filtración a través de un lecho (1 g) de Celite (malla 30-80) y los productos de reacción se separan por cromatografía usando una columna que contiene 4 ml de resina Dowex® AG50-X12 (forma H+). La N-butil DGJ se eluye de la columna con amoniaco 2 M y su masa molecular y su estructura química se determinan por espectrometría de masas por desorción de láser y 1D ^{1}H RMN, respectivamente.

Ejemplo 4 Preparación de 1,5-(propilimino)-1,5-didesoxi-D-galactitol

Se puede repetir el procedimiento sintético y análisis de compuestos del ejemplo 3, con la excepción de que el caproaldehído se puede substituir por una cantidad equivalente de butiraldehído para una preparación análoga de N-hexil DGJ.

Los compuestos N-hexil DGJ preparados según se describe en los ejemplos 3-5 anteriores se pueden obtener con rendimientos globales del 68-74% con respecto a la DGJ de partida, y con una pureza mayor del 95%.

Será evidente que la invención descrita de esta manera puede variarse de muchas maneras. Dichas variaciones no se deben entenderse como un alejamiento del espíritu y del alcance de la presente invención, y se pretende que todas estas modificaciones y equivalentes que serán evidentes para un especialista en la técnica, estén incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Uso de un compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido de fórmula I:

3

donde R se selecciona entre el grupo compuesto por arilalquilo, cicloalquilalquilo, y alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, conteniendo opcionalmente de 1 a 5 átomos de oxígeno,

(iii): donde dichos grupos alquenilo contienen hasta 15 átomos de carbono,

(iv): donde dichos grupos alquinilo contienen hasta 15 átomos de carbono,

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un medicamento para la prevención, reducción o inversión de la resistencia a múltiples fármacos en un paciente que está siendo sometido a un tratamiento con un agente quimioterapéutico.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra antes de la administración de dicho agente quimioterapéutico.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra antes de y simultáneamente con la administración de dicho agente quimioterapéutico.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra antes de, simultáneamente con y posteriormente a la administración de dicho agente quimioterapéutico.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra antes de y posteriormente a la administración de dicho agente quimioterapéutico.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra diariamente durante el transcurso del tratamiento con dicho agente quimioterapéutico.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra diariamente a dicho paciente comenzando en un plazo de aproximadamente 14 días a aproximadamente tres días antes de la administración de dicho agente quimioterapéutico.

8. El uso de la reivindicación 7, que comprende además administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido durante un período de tiempo eficaz para aliviar los efectos de la resistencia a múltiples fármacos posterior a la administración de dicho agente quimioterapéutico.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho período de tiempo eficaz para aliviar los efectos de la resistencia a múltiples fármacos posterior a la administración de dicho agente quimioterapéutico varía en el intervalo de aproximadamente uno a aproximadamente cinco días después de la administración de dicho agente quimioterapéutico.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra en una subdosis dividida de un tercio cada ocho horas.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, y cada W, X, Y y Z es hidrógeno.

12. El uso de la reivindicación 11, en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de cadena de 4 a 14 átomos de carbono.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de cadena de 4 a 10 átomos de carbono.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de cadena de 4 a 8 átomos de carbono.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de cadena de 4 a 6 átomos de carbono.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que R es n-butilo.

18. El uso de la reivindicación 16, en el que R es n-hexilo.

19. El uso de la reivindicación 1, en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene una longitud de cadena de 2 a 20 átomos de carbono, y cada W, X, Y y Z es un grupo alcanoílo que tiene una longitud de cadena de 1 a 20 átomos de carbono.

20. El uso de la reivindicación 19, en el que R es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene una longitud de cadena de 4 a 20 átomos de carbono.

21. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se selecciona entre el grupo compuesto por:

N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-heptil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-octil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(7-metiloctil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(6-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(7-metiloctil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(6-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

22. El uso de la reivindicación 21, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se selecciona entre el grupo compuesto por N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol y N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol.

23. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho agente quimioterapéutico se selecciona entre el grupo compuesto por un alcaloide, un inhibidor de topoisomerasa II y un agente que daña al ADN.

24. El uso de la reivindicación 23, en el que dicho alcaloide es un vinca alcaloide.

25. El uso de la reivindicación 24, en el que dicho vinca alcaloide se seleccionada del grupo compuesto por vincristina, vinblastina y vindesina.

26. El uso de la reivindicación 23, en el que dicho inhibidor de topoisomerasa II se selecciona entre el grupo compuesto por una antraciclina y una epipodofilotoxina.

27. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha antraciclina se selecciona del grupo compuesto por doxorubicina, daunorubicina, idarubicina y mitoxantrona.

28. El uso de la reivindicación 26, en el que dicha epipodofilotoxina se selecciona del grupo compuesto por etopósido y tenopósido.

29. El uso de la reivindicación 23, en el que dicho agente que daña el ADN es actinomicina D.

30. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido es una cantidad que produce una concentración en el suero sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 5 \muM a aproximadamente 500 \muM administrado por cualquier vía.

31. El uso de la reivindicación 30, en el que dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido es una cantidad que produce una concentración en el suero sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 20 \muM a aproximadamente 60 \muM administrado por cualquier vía.

32. El uso de la reivindicación 31, en el que dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido es una cantidad que produce una concentración en el suero sanguíneo en el intervalo de aproximadamente 50 \muM administrado por cualquier vía.

33. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido varía en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día.

34. El uso de la reivindicación 33, en el que dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido varía en el intervalo de aproximadamente 100 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día.

35. El uso de la reivindicación 34, en el que dicha cantidad eficaz de dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido varía en el intervalo de aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día.

36. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra por vía oral o parenteral.

37. El uso de la reivindicación 36, en el que dicho agente quimioterapéutico se administra por vía parenteral.

38. El uso de la reivindicación 37, en el que dicha administración por vía parenteral es por infusión intravenosa lenta.

39. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol
N-substituido se selecciona entre N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-decil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(n-dodecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol, N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol y N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol.

40. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz contra la resistencia a múltiples fármacos de al menos un compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido de la reivindicación 1;

una cantidad antitumoral eficaz de al menos un compuesto quimioterapéutico anti-tumoral; y

un vehículo farmacéuticamente aceptable.

41. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, en la que tanto dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido como dicho compuesto quimioterapéutico antitumoral están en una forma de liberación controlada.

42. La composición farmacéutica de la reivindicación 40, en la que sólo dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido está en una forma de liberación controlada.

43. El compuesto para la prevención, reducción o reversión de la resistencia a múltiples fármacos en un paciente que está siendo sometido a un tratamiento con un agente quimioterapéutico, que comprende una cantidad eficaz contra la resistencia a múltiples fármacos de un compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se selecciona entre el grupo compuesto por:

N-(n-etil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

N-(n-propil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

N-(n-heptil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

N-(n-octil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

tetrabutirato de N-(n-octil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-nonil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino- galactitol;

N-(n-decil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-galactitol;

N-(n-undecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

N-(2-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(4-etilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(5-metilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

N-(3-propilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(1-pentilpentilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(1-butilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(7-metiloctil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(8-metilnonil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(9-metildecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(10-metilundecil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(6-ciclohexilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(4-ciclohexilbutil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(2-ciclohexiletil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(1-ciclohexilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

N-(1-fenilmetil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

N-(3-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol;

N-(3-(4-metil)-fenilpropil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

N-(5-fenilhexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

tetrabutirato de N-(n-dodecil-)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol;

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

44. El compuesto de la reivindicación 43, en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se selecciona entre el grupo compuesto por N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-galactitol y N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-galactitol.

45. Uso de un compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido seleccionado entre el grupo compuesto por N-(n-butil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol o N-(n-hexil)-1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol, para la preparación de un medicamento para la prevención, reducción o inversión de la resistencia a múltiples fármacos en un paciente que está siendo sometido a un tratamiento con un agente quimioterapéutico seleccionado entre el grupo compuesto por un alcaloide, un inhibidor de topoisomerasa II, un agente anti-microtúbulos y un agente que daña el ADN;

en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1.000 mg/día a aproximadamente 3.000 mg/día;

en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra en tres subdosis iguales, cada una de las cuales se administra a intervalos de ocho horas; y

en el que dicho compuesto de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol o galactitol N-substituido se administra a dicho paciente comenzando aproximadamente diez días antes de la administración de dicho agente quimioterapéutico, y continuando posteriormente de forma diaria durante el transcurso de la administración de dicho agente quimioterapéutico.