ES2217879T3

ES2217879T3 - Amidas heterociclicas.

Info

Publication number: ES2217879T3
Application number: ES99967344T
Authority: ES
Inventors: Valentine Joseph Klimkowski; Jeffrey Alan Kyle; John Joseph Masters; Michael Robert Wiley
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2019-12-15
Also published as: DE69915687T2; AU2364000A; CA2356214A1; DE69915687D1; WO2000039092A1; US6660739B1; ATE261941T1; EP1140839B1; EP1140839A1; JP2002533442A

Abstract

Compuesto de **fórmula** (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la que: Q1 es fenilo o 2-naftalenilo, cualquiera de los cuales puede llevar uno ó más sustituyentes halo, trifluorometilo, metoxi o metilo; L1 es un enlace directo, metileno, etileno o eten-1, 2- diilo; y Q2 es Q2A, Q2B, o Q2C, en los que Q2A (mostrándose el CO al que está unido) es en la que cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1; Q2B es 1-piperazinilo que lleva el grupo R en la posición 4; y Q2C es 3, 4-didehidropiperidin-4-ilo que lleva el grupo R en la posición 1; y R es -t-butilo, -CHRyRz, o -CHRwRx en los que cada uno de Rw y Rx es independientemente hidrógeno o alquilo normal (1-3C), o -CHRwRX es 2-indanilo o (mostrándose el nitrógeno al que se encuentra unido) es en la que T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, etileno, oxi, -S(O)q- (en la que q es 0, 1 ó 2) o imino (que puede llevar un sustituyente metilo), o T es etano-1, 1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno; Ry es hidrógeno ometilo; y Rz es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (3-6C), fenilo (que se encuentra no sustituido o lleva uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halo, metilo, metoxi, e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (heteroarilo que es un ciclo aromático de 5 elementos que incluye uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el azufre, el oxígeno y el nitrógeno o es un ciclo aromático de 6 elementos que incluye uno a tres átomos de nitrógeno, en los que el heteroarilo se encuentra unido a un carbono y puede llevar uno o más sustituyentes metilo en carbono o nitrógeno).

Description

Amidas heterocíclicas.

Esta solicitud reivindica las ventajas de la solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/113.595, presentada el 24 de diciembre de 1998.

Esta invención se refiere a las amidas heterocíclicas antitrombóticas que demuestran actividad como inhibidores del factor Xa y que, por consiguiente, son anticoagulantes útiles en los mamíferos. En particular, se refiere a amidas heterocíclicas que tienen alta actividad anticoagulante, y actividad antitrombótica. Por lo tanto, esta invención se refiere a nuevas amidas que son inhibidores del factor Xa, composiciones farmacéuticas que contienen a las amidas como ingredientes activos, y el uso de las amidas como anticoagulantes para la profilaxis y el tratamiento de trastornos tromboembólicos tales como la trombosis venosa, la embolia pulmonar, la trombosis arterial, en particular la isquemia del miocardio, el infarto del miocardio y la trombosis cerebral, afecciones de hipercoagulación general y afecciones de hipercoagulación local, como las que suceden a la angioplastia y a operaciones de puente coronario, y lesiones generalizadas de los tejidos en relación con el proceso inflamatorio. Además, los agentes antitrombóticos son útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.

El proceso de coagulación sanguínea, la trombosis, está desencadenado por una cascada proteolítica compleja que conduce a la formación de trombina. La trombina elimina proteolíticamente péptidos activadores de las cadenas A\alpha y de las cadenas B\beta del fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo, lo cual inicia la formación de fibrina insoluble. La formación de trombina a partir de protrombina está catalizada por el factor Xa.

Actualmente, se consigue la anticoagulación por administración de heparinas y de cumarinas. El control farmacológico parenteral de la coagulación y de la trombosis se basa en la inhibición de la trombina a través del uso de heparinas. Las heparinas actúan indirectamente sobre la trombina mediante la aceleración del efecto inhibidor de la antitrombina III endógena (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Ya que los niveles de antitrombina III varían en plasma y ya que la trombina unida por el coágulo parece ser resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Ya que se cree que los ensayos de coagulación están asociados con la eficacia y la seguridad, hay que controlar los niveles de heparina con ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)). Las cumarinas impiden la generación de trombina mediante el bloqueo de la gamma-carboxilación post-traduccional en la síntesis de la protrombina y de otras proteínas de este tipo. Por su mecanismo de acción, los efectos de las cumarinas sólo pueden desarrollarse lentamente, 6-24 horas después de la administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las cumarinas también necesitan controlarse con ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de protrombina (PT)).

Recientemente, ha crecido el interés por moléculas sintéticas pequeñas que demuestran una potente inhibición directa de la trombina y del factor Xa. Véase, el documento de Joseph P. Vacca, (Annette M. Doherty, editora de la sección), Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1998), 33, 81-90, así como el documento WO 96/10022.

Aunque las heparinas y las cumarinas son anticoagulantes eficaces, sigue existiendo una necesidad para anticoagulantes que actúen selectivamente sobre el factor Xa o la trombina, y que, independientemente de la antitrombina III, ejercen un efecto inhibidor poco después de la administración, preferentemente por vía oral, y no interfieran con la lisis de coágulos, como lo necesita la conservación de la hemostasis.

La presente invención está dirigida al hallazgo de que las amidas de la presente invención, tal como se definen a continuación, son potentes inhibidores del factor Xa que pueden poseer una biodisponibilidad elevada tras su administración por vía oral.

Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I

1

(o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la que:

Q^{1} es fenilo o 2-naftalenilo, cualquiera de los cuales puede llevar uno ó más sustituyentes halo, trifluorometilo, metoxi o metilo;

L^{1} es un enlace directo, metileno, etileno o eten-1,2-diilo; y

Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, o Q^{2C}, en los que

Q^{2A} (mostrándose el CO al que está unido) es

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en la que cada m y n es independientemente 0 ó 1;

Q^{2B} es 1-piperazinilo que lleva el grupo R en la posición 4; y

Q^{2C} es 3,4-didehidropiperidin-4-ilo que lleva el grupo R en la posición 1; y

R es t-butilo, -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x} en los que

cada uno de R^{w} y R^{x} es independientemente hidrógeno o alquilo normal (1-3C), o -CHR^{w}R^{X} es 2-indanilo o (mostrándose el nitrógeno al que se encuentra unido) es

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en la que T es un enlace sencillo o metileno y U es metileno, etileno, oxi, -S(O)_{q}- (en la que q es 0, 1 ó 2) o imino (que puede llevar un sustituyente metilo), o T es etano-1,1-diilo y U es un enlace sencillo o metileno;

R^{y} es hidrógeno o metilo; y

R^{z} es isopropilo, t-butilo, cicloalquilo (3-6C), fenilo (que se encuentra no sustituido o lleva uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halo, metilo, metoxi, e hidroxi), 4-quinolinilo o heteroarilo (heteroarilo que es un ciclo aromático de 5 elementos que incluye uno a cuatro heteroátomos seleccionados de entre el azufre, el oxígeno y el nitrógeno o es un ciclo aromático de 6 elementos que incluye uno a tres átomos de nitrógeno, en los que el heteroarilo se encuentra unido a un carbono y puede llevar uno o más sustituyentes metilo en carbono o nitrógeno).

Tal como se usan en la presente invención, la expresión "un compuesto de fórmula I" o la expresión "un compuesto de la invención" comprenden el compuesto y cualquier profármaco del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.

Un compuesto particular de fórmula I es uno en el que

Q^{1} es fenilo o 2-naftalenilo cualquiera de los cuales puede llevar un sustituyente cloro;

L^{1} es un enlace directo o trans-eten-1,2-diilo; y

Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, o Q^{2C} en los que

Q^{2A} es 4-piperidinilo que lleva el grupo R en la posición 1;

Q^{2B} es 1-piperazinilo que lleva el grupo R en la posición 4; y

R es -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x} en los que

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R^{y} es hidrógeno o metilo; y

Una sal farmacéuticamente aceptable de un agente antitrombótico de la presente invención comprende uno que es una sal de adición constituido por un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, una sal de un compuesto novedoso de fórmula I tal como se proporciona en la presente invención preparado mediante un ácido que produce un contra-ión farmacéuticamente aceptable proporciona una vertiente particular de la invención. Se proporcionan ejemplos de tales ácidos y bases más adelante en la presente invención.

Como una vertiente suplementaria de la invención se proporciona unaformulación farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto novedoso de fórmula I (ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se indica en cualquiera de las descripciones en la presente invención.

Además, se proporciona el uso de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I (o profármaco o sal) como se describe en la presente invención como ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para uso para producir un efecto anticoagulante o antitrombótico.

La presente invención proporciona también un procedimiento para inhibir la coagulación en un mamífero que comprende la administración a un mamífero con necesidad de tratamiento, de una dosis inhibidora de la coagulación de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tenga cualquiera de las definiciones en la presente invención.

La presente invención proporciona además un procedimiento para inhibir el factor Xa que comprende la administración a un mamífero con necesidad de tratamiento, de una dosis inhibidora del factor Xa de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tenga cualquiera de las definiciones en la presente invención.

Además, la presente invención proporciona también un procedimiento para tratar un trastorno tromboembólico que comprende la administración a un mamífero con necesidad de tratamiento, de una dosis inhibidora eficaz de la coagulación de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tenga cualquiera de las definiciones en la presente invención.

Además, se proporciona el uso de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I que tenga cualquiera de las definiciones en la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

Como característica adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un profármaco de un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I (o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se determina en cualquiera de las descripciones en la presente invención.

En esta memoria descriptiva, se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. significan grupos tanto lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca únicamente el radical de cadena lineal ("normal"), indicándose específicamente un isómero de cadena ramificada tal como el "isopropilo".

Se enumeran valores particulares abajo para radicales, sustituyentes, e intervalos, únicamente con fines ilustrativos, y éstos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.

Para un grupo alquilo o la parte alquilo de un grupo que contiene un alquilo tal como, por ejemplo alcoxi, un valor particular para alquilo (1-3C) normal es metilo, etilo o propilo; y para cicloalquilo (3-6C) es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Un valor particular para halo es bromo o cloro, y muy particularmente cloro.

Un valor particular para Q^{1} es 4-clorofenilo o 6-cloronaftalen-2-ilo. Un valor particular para -L^{1}-Q^{1} es 4-cloro-trans-estirilo o 6-cloronaftalen-2-ilo. Un valor particular para Q^{2} es 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-ciclohexilpiperidin-4-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, o 1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-ilo.

Las especies particulares incluyen aquellas enumeradas abajo en los ejemplos.

Se comprenderá que algunos compuestos de fórmula I (o sales o profármacos, etc.) pueden existir en, y aislarse en, formas isoméricas, incluido formas tautoméricas, isómeros cis o trans, así como formas ópticamente activas, racémicas, o diastereoméricas. Hay que entender que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautoméricas o como una mezcla de las mismas; o como una mezcla de diastereómeros, así como en forma de un diastereómero individual, y que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I como una mezcla de enantiómeros, así como en forma de un enantiómero individual, poseyendo cualquiera de esas mezclas o formas propiedades inhibidoras frente al factor Xa, y conociéndose bien en la técnica cómo preparar o aislar formas particulares y cómo determinar propiedades inhibidoras frentes al factor Xa por pruebas corrientes incluidas aquellas descritas abajo.

Además, un compuesto de fórmula I (o sal o profármaco, etc.) puede presentar polimorfismo o puede formar un solvato con el agua o un disolvente orgánico. La presente invención abarca también cualquiera de tales formas polimórficas, cualquier solvato o cualquier mezcla de los mismos.

Un profármaco de un compuesto de fórmula I puede ser uno que esté formado de manera convencional con un grupo funcional del compuesto, tal como con un grupo amino, hidroxi o carboxi.

Se puede preparar un compuesto de fórmula I por procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o por un procedimiento novedoso descrito en la presente invención. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y de intermediarios novedosos para la fabricación de un compuesto de fórmula I como se define arriba proporciona características adicionales de la invención y están ilustradas por los procedimientos siguientes en los que los significados de los radicales genéricos son como se definió arriba, a menos que se especifique lo contrario. Se admitirá que puede ser preferible o necesario preparar un compuesto de fórmula I en el que un grupo funcional está protegido mediante el uso de un grupo protector convencional, y luego eliminar el grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.

Por lo tanto, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se determina en cualquiera de las descripciones anteriores que se selecciona entre cualquiera de aquellos descritos en los ejemplos, incluidos los siguientes.

(A) acilación de una amina de fórmula II,

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mediante el uso de un ácido correspondiente de fórmula HO-CO-Q^{2}, o un derivado activado del mismo. Los derivados activados típicos incluyen los halogenuros de ácido, los ésteres activados, incluidos los ésteres de 4-nitrofenilo y aquellos derivados de reactivos acopladores. Los procedimientos típicos incluyen uno que es similar al descrito en el ejemplo 1-E para la preparación de un intermediario protegido.

(B) Para un compuesto de fórmula I en el que Q^{2} es Q^{2B}, la acilación de una piperazina de fórmula H-Q^{2B} mediante el uso de un derivado activado de un ácido de fórmula III,

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en particular el cloruro de ácido correspondiente o el éster de 4-nitrofenilo.

(C) Para un compuesto de fórmula I en el que R es -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x}, la alquilación del nitrógeno del amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R es hidrógeno mediante el uso de un agente alquilante de fórmula Y-CHR^{y}R^{z} o Y-CHR^{w}R^{x} o, preferentemente, la alquilación reductiva de la amina mediante el uso de un compuesto de fórmula R^{y}-CO-R^{z} o R^{w}-CO-R^{x}. La alquilación directa se puede llevar a cabo en un disolvente polar en presencia de una base. La alquilación reductiva se lleva a cabo convenientemente, por ejemplo como se describe en los ejemplos, mediante el uso de cianoborohidruro de sodio en metanol/ácido acético o mediante el uso del triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente inerte tal como el 1,2-dicloroetano junto con ácido acético glacial y un exceso del compuesto carbonilo.

Tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se encuentra protegido mediante el uso de un grupo protector, se elimina el grupo protector.

Tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se necesita una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene por reacción de la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido, lo cual proporciona un contra-ión fisiológicamente aceptable, o de la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con una base, lo cual proporciona un contra ión fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional.

Un compuesto intermedio o de material de partida novedoso proporciona una vertiente adicional de la invención. Los diversos materiales de partida se pueden preparar por procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o por un procedimiento novedoso descrito en la presente invención o uno que sea análogo del mismo.

Como se mencionó arriba, un compuesto que corresponde a un compuesto de fórmula I pero en el que un grupo funcional se encuentra protegido puede servir como intermediario para un compuesto de fórmula I. Por consiguiente, un tal intermediario protegido para un compuesto novedoso de fórmula I proporciona una vertiente adicional de la invención. Así, como una vertiente particular de la invención, se proporciona un compuesto que corresponde a un compuesto novedoso de fórmula I como se define arriba en el que hay un hidroxi, pero en el que el sustituyente correspondiente es -OP^{P} en lugar de hidroxi, en el que P^{P} es un grupo protector de fenol distinto del metilo. Los grupos protectores de fenol son bien conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en el documento de T.W. Greene y P.G.M. Wuts "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991). Además, P^{P} puede significar una resina funcionalizada, como se describe en el documento de H.V. Meyers, y col. Molecular Diversity, (1985), 1, 13-20.

Cómo se mencionó arriba, la invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto inhibidor del factor Xa definido por la fórmula I anterior. Un compuesto básico de esta invención posee uno o más grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de varios ácidos inorgánicos y orgánicos lo cual proporciona un contra-ión fisiológicamente aceptable para preparar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ácidos habitualmente empleados para formar sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables son ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como el ácido p-toluensulfónico, el ácido metanosulfónico, el ácido oxálico, el ácido p-bromobencenosulfónico, el ácido carbónico, el ácido succínico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido acético, y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son por lo tanto el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, benzoato de metilo, dinitro benzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, acetato de fenilo, propionato de fenilo, butirato de fenilo, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, y similares. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico y el ácido sulfúrico.

Si no se encuentra disponible en el mercado, se puede preparar un material de partida necesario para la preparación de un compuesto de fórmula I mediante un procedimiento que se selecciona entre técnicas clásicas de química orgánica, incluidas la sustitución y la transformación aromática y heteroaromática, entre técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, y técnicas que son análogas a los procedimientos descritos arriba o los procedimientos descritos en los ejemplos. Resultará claro para el experto en la materia que una diversidad de secuencias están disponibles para la preparación de los materiales de partida. Los materiales de partida que sean novedosos proporcionan otra vertiente de la invención.

Los procedimientos selectivos de sustitución, protección y desprotección son bien conocidos en la técnica para la preparación de un compuesto tal como uno de fórmula II.

Por lo general, se aísla mejor un compuesto básico de la invención en forma de una sal de adición ácida. Una sal de un compuesto de fórmula I formado con un ácido tal como uno de aquellos mencionados arriba es útil como sal farmacéuticamente aceptable para la administración del agente antitrombótico y para la preparación de una formulación del agente. Se pueden preparar otras sales de adición ácidas y usarlas en el aislamiento y la purificación de los compuestos.

Cómo se indicó arriba, los isómeros ópticamente activos y los diastereómeros de los compuestos de fórmula I también se consideran parte de esta invención. Tales isómeros ópticamente activos se pueden preparar a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos por los procedimientos descritos arriba, o por resolución de las mezclas racémicas. Esta resolución puede llevarse a cabo por derivatización con un reactivo quiral seguida de cromatografía o de cristalizaciones repetidas. La eliminación del intermediario quiral por procedimientos clásicos proporciona isómeros básicamente ópticamente puros de los compuestos de la presente invención o de sus precursores. Se pueden obtener detalles adicionales con respecto a las resoluciones en el documento de Jacques, y col., Enantiomers, Racemates, and Resolution, John Wiley & Sons, 1981.

Se cree que los compuestos de la invención inhiben selectivamente el factor Xa en contraposición a otras proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación sanguínea sin interferencia apreciable con la capacidad de lisis de coágulos natural del cuerpo (los compuestos tienen un escaso efecto inhibidor sobre la fibrinólisis). Además, se cree que tal selectividad permite el uso con agentes trombolíticos sin interferencia importante con la trombólisis y la fibrinólisis.

La invención, en una de sus vertientes, proporciona un procedimiento de inhibición del factor Xa en los mamíferos que consiste en la administración a un mamífero que necesita tratamiento de una dosis eficaz (inhibidora del factor Xa) de un compuesto de fórmula I.

En otra de sus vertientes, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno tromboembólico que consiste en la administración a un mamífero que necesita tratamiento de una dosis eficaz (una cantidad terapéutica y/o profiláctica para un trastorno tromboembólico) de un compuesto de fórmula I.

La invención, en otra de sus vertientes, proporciona un procedimiento de inhibición de la coagulación en un mamífero que consiste en la administración a un mamífero que necesita tratamiento de una dosis eficaz (inhibidora de la coagulación) de un compuesto de fórmula I.

La inhibición del factor Xa, la inhibición de la coagulación y el tratamiento de trastornos tromboembólicos contemplados por el presente procedimiento incluyen a la vez un tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico según corresponda.

En una realización adicional, la invención se refiere al tratamiento, en un ser humano o un animal, de una afección en la que se requiere la inhibición del factor Xa. Se espera que los compuestos de la invención sean útiles en mamíferos, incluido el hombre, en el tratamiento o la profilaxis de las trombosis y de la hipercoagulabilidad en la sangre y los tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una utilidad potencial son en el tratamiento o la profilaxis de las trombosis y la hipercoagulabilidad en la sangre y en los tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una utilidad potencial, en tratamiento y/o profilaxis, incluyen la trombosis venosa y la embolia pulmonar, la trombosis arterial, como en la isquemia del miocardio, el infarto del miocardio, la angina de pecho inestable, la apoplejía de origen trombótico y la trombosis arterial periférica. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en el tratamiento o la profilaxis de trastornos (enfermedades) ateroscleróticos tales como la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad arterial cerebral y la enfermedad arterial periférica. Además, se espera que los compuestos sean útiles junto con trombolíticos en el infarto del miocardio. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en la profilaxis para la reoclusión después de la trombólisis, la angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y las operaciones de puente coronario. Además, los compuestos tienen una utilidad esperada en la prevención de la retrombosis después de microcirugía. Además, se espera que los compuestos sean útiles en tratamientos anticoagulantes en relación con órganos artificiales, incluida la sustitución de articulaciones, y de válvulas cardiacas. Además, los compuestos tienen utilidad esperada en tratamiento anticoagulante en la hemodiálisis y en la coagulación intravascular diseminada. Una utilidad esperada adicional es en el enjuague de los catéteres y de dispositivos mecánicos que se usan en pacientes in vivo, y como anticoagulante para la conservación de la sangre, el plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Más aún, los compuestos tienen una utilidad esperada en otras enfermedades en las que la coagulación sanguínea podría ser un proceso de contribución fundamental o una fuente de una patología secundaria, tal como un cáncer, incluidas metástasis, enfermedades inflamatorias, incluida artritis, y diabetes. El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o parenteral, por ejemplo, por infusión intravenosa (iv), inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea
(sc).

La dosis específica de un compuesto administrada según esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos será, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares en torno al caso, incluidas, por ejemplo, el compuesto que se administra, la tasa de administración, la vía de administración, y la afección que se esté tratando.

Una dosis diaria típica para cada una de las utilidades anteriores se encuentra entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen posológico puede variar, por ejemplo para uso profiláctico se puede administrar una dosis diaria única o pueden ser apropiadas dosis múltiples tales como 3 ó 5 veces al día. En situaciones de cuidados intensivos se administra un compuesto de la invención por infusión iv a una velocidad de entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y preferentemente de entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente 5 mg/kg/h.

El procedimiento de esta invención se practica también en asociación con un agente de lisis de coágulos, por ejemplo, el activador tisular del plasminógeno (t-PA), el t-PA modificado, la estreptoquinasa o la uroquinasa. En los casos en los que se ha producido una formación de coágulo y una vena o una arteria se encuentra bloqueada, bien parcialmente o totalmente, se emplea habitualmente un agente de lisis de coágulos. Se puede administrar un compuesto de la invención antes de o junto con el agente de lisis o después de su uso y preferentemente se administra a continuación junto con aspirina para evitar que se vuelva a producir una formación de coágulo.

El procedimiento de esta invención se practica también en asociación con un antagonista del receptor glucoproteico (IIb/IIIa) de las plaquetas, que inhibe la agregación plaquetaria. Se puede administrar un compuesto de la invención antes de, o junto con, el antagonista de IIb/IIIa o después de su uso para impedir que se produzca o se vuelva a producir una formación de coágulos.

El procedimiento de esta invención se practica también en asociación con aspirina. Se puede administrar un compuesto de la invención antes de, o junto con, aspirina o después de su uso para impedir que se produzca o se vuelva a producir una formación de coágulos. Como se manifestó arriba, preferentemente se administra un compuesto de la presente invención en asociación con un agente de lisis de coágulos y aspirina.

Esta invención proporciona también una composición farmacéutica para uso en el procedimiento terapéutico descrito arriba. Una composición farmacéutica de la invención comprende una cantidad inhibidora del factor Xa eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente acepta-
ble.

El ingrediente activo en tales formulaciones constituye desde 0,1 por ciento a 99,9 por ciento en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el receptor de la misma.

Para la administración por vía oral se formula el compuesto antitrombótico en cápsulas de gelatina o comprimidos que pueden contener excipientes tales como aglutinantes, lubricantes, agentes de desagregación y similares. Para la administración por vía parenteral se formula el antitrombótico en un diluyente farmacéuticamente aceptable por ejemplo solución salina fisiológica (al 0,9 por ciento), dextrosa al 5 por ciento, solución de Ringer y simila-
res.

Se puede formular el compuesto de la presente invención en formulaciones posológicas unitarias que comprenden una dosis de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg. Preferentemente el compuesto se encuentra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo la sal de sulfato, la sal de acetato o la sal de fosfato. Un ejemplo de una formulación posológica unitaria comprende 5 mg de un compuesto de la presente invención como una sal farmacéuticamente aceptable en una ampolla de cristal estéril de 10 ml. Otro ejemplo de una formulación posológica unitaria comprende aproximadamente 10 mg de un compuesto de la presente invención como una sal farmacéuticamente aceptable en 20 ml de solución salina isotónica contenida en una ampolla
estéril.

Los compuestos pueden administrase por una diversidad de vías incluida la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Los compuestos de la presente invención se encuentran preferentemente formulados antes de su administración.

Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos mediante el uso de ingredientes bien conocidos y que se pueden conseguir fácilmente. Las composiciones de esta invención pueden formularse con el fin de proporcionar una liberación rápida, sostenida, o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica. En la preparación de las composiciones de la presente invención, se mezclará habitualmente el ingrediente activo con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que puede encontrarse en forma de cápsula, sobrecito, papeleta u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido que hace las veces de vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden encontrarse en forma de comprimidos, pastillas, polvos, tabletas, sobrecitos, cápsulas lisas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, (en forma sólida o en un medio líquido), cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos empaquetados estériles, y
similares.

Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no pretenden restringir el alcance de la invención de modo alguno. "Ingrediente activo", por supuesto, significa un compuesto según la fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina dura mediante el uso de los siguientes ingredientes:

	Cantidad
	(mg/cápsula)
Ingrediente activo	250
Almidón, secado	200
Estearato magnésico	10
Total	\overline{460}	\hskip-0,4cm mg

\newpage

Formulación 2

Se prepara un comprimido mediante los ingredientes que vienen a continuación:

	Cantidad
	(mg/comprimido)
Ingrediente activo	250
Celulosa, microcristalina	400
Dióxido de silicio, desgaseado	10
Ácido esteárico	5
Total	\overline{665}	\hskip-0,4cm mg

Se mezclan los componentes y se comprimen para formar comprimidos que pesan cada uno 665 mg.

Formulación 3

Se prepara una solución de aerosol que contiene los siguientes componentes:

	Peso
Ingrediente activo	0,25
Etanol	29,75
Propulsor 22 (Clorodifluorometano)	70,00
Total	\overline{100,00}

Se mezcla el compuesto activo con etanol y se añade la mezcla a una porción del propulsor 22, se enfría hasta -30ºC y se transfiere a un dispositivo de relleno. A continuación se suministra la cantidad necesaria a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Las unidades de válvula se adaptan entonces al recipiente.

Formulación 4

Se preparan comprimidos, que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:

Ingrediente activo	60 mg
Almidón	45 mg
Celulosa microcristalina	35 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de solución al 10% en agua)	4 mg
Carboximetilalmidón sódico	4,5 mg
Estearato magnésico	0,5 mg
Talco	1 mg
Total	\overline{150 \ mg}

Se pasan el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezclan a fondo. Se mezcla la solución acuosa que contiene polivinilpirrolidona con el polvo obtenido, y la mezcla se pasa a continuación a través de un tamiz de malla U.S. No. 14. Se secan los gránulos así producidos a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 18. Se añaden el carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y el talco, que se pasaron previamente a través de un tamiz de malla U.S. No. 60, a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina para comprimidos para producir comprimidos que pesan cada uno 150 mg.

Formulación 5

Se preparan cápsulas, que contienen cada una 80 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:

Ingrediente activo	80 mg
Almidón	59 mg
Celulosa microcristalina	59 mg
Estearato magnésico	2 mg
Total	\overline{200 \ mg}

Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón, y el estearato magnésico, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 45, y se utilizan para rellenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.

Formulación 6

Se preparan supositorios, que contienen cada uno 225 mg de ingrediente activo, de la manera siguiente:

Ingrediente activo	225 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados	2.000 mg
Total	\text{2.225} mg

Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz de malla U.S. No. 60 y se pone en suspensión en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos mediante el uso del mínimo calor necesario. A continuación se vierte la mezcla dentro de un molde para supositorios de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.

Formulación 7

Se preparan suspensiones, que contienen cada una 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, de la manera siguiente:

Ingrediente activo	50 mg
Carboximetilcelulosa sódica	50 mg
Jarabe	1,25 ml
Solución de ácido benzoico	0,10 ml
Aroma	q.v.
Color	q.v.
Agua purificada hasta el total	5 ml

Se pasa el ingrediente activo a través de un tamiz de malla U.S. No. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta sin grumos. Se diluyen la solución de ácido benzoico, el aroma y el color con una porción del agua y se añade, con agitación. A continuación se añade agua suficiente para producir el volumen necesario.

Formulación 8

Se puede preparar una formulación intravenosa de la manera siguiente:

Ingrediente activo	100 mg
Solución salina isotónica	1.000 ml

Se administra generalmente la solución de los ingredientes anteriores por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.

Se puede evaluar la capacidad de un compuesto de la presente invención para ser un inhibidor eficaz y activo por vía oral del factor Xa en uno o varios de los siguientes ensayos o en un ensayo corriente conocido por aquellos expertos en la materia.

Se determina la inhibición por un compuesto de la inhibición de una serin-proteasa del sistema de coagulación sanguínea o del sistema fibrinolítico humano, así como de la tripsina, in vitro para la enzima particular mediante la medición de la afinidad de unión de su inhibidor en un ensayo en el que la enzima hidroliza un sustrato cromogénico particular, por ejemplo como se describe en el documento de Smith, G. F.; Gifford-Moore, D.; Craft, T. J.; Chirgadze, N.; Ruterbories, K. J.; Lindstrom, T. D.; Satterwhite, J. H. Efegadran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.; Hanley & Belfus, Inc.: Filadelfia, 1997; pp. 265-300. La afinidad de unión del inhibidor se mide como constante de asociación aparente Kass que es la constante de equilibrio hipotética para la reacción entre la enzima y el compuesto inhibidor de prueba (I).

Enzima + I \rightleftarrows Enzima-I

Kass =\frac{\text{[Enzima-I]}}{[\{Enzima\} \ x \ \{I\}]}

Convenientemente, se realizan ensayos de cinética de inhibición de la enzima en placas de poliestireno de 96 pocillos y se determinan las velocidades de reacción a partir de la velocidad de hidrólisis de los sustratos p-nitroanilida apropiados a 405 nm mediante el uso de un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco, CA). Se sigue el mismo protocolo para todas las enzimas estudiadas: 50 \mul de tampón (Tris 0,03 M, NaCl 0,15 M pH 7) en cada pocillo, seguido de 25 \mul de solución del inhibidor (en metanol al 100%, o en metanol acuoso al 50% v:v) y 25 \mul de solución de enzima; antes de que pasen dos minutos, se añaden 150 \mul de solución acuosa de sustrato cromogénico (0,25 mg/ml) para iniciar la reacción enzimática. Las velocidades de las reacciones de hidrólisis de sustrato cromogénico proporcionan una relación lineal con las enzimas estudiadas de tal modo que se puede cuantificar la enzima libre en las mezclas de reacción. Se analizan los datos directamente como velocidades mediante el programa Softmax para producir cálculos de [enzima libre] para determinaciones de Kass de unión estrecha. Para determinaciones de Kass aparentes, se usa factor Xa humano 1,34 nM para hidrolizar BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA 0,18 mM; se usa trombina humana 5,9 nM o tripsina bovina 1,4 nM para hidrolizar BzPhe-Val-Arg-pNA 0,2 mM; se usa plasmina humana 3,4 nM con HD-Val-Leu-Lys-pNA 0,5 mM; se usa nt-PA humana 1,2 nM con HD-Ile-Pro-Arg-pNA 0,81 mM; y se usa uroquinasa 0,37 nM con pyro-gfsGlu-Gly-Arg-pNA 0,30 mM.

Se calcula la Kass para un intervalo de concentraciones de compuestos de prueba y se informa de los valores medios en unidades de litro por mol. Por lo general, un compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula I de la presente invención, como se ilustra en la presente invención, presenta una Kass de 0,1 a 0,5 x 10^{6} l/mol o muy superior.

El inhibidor del factor Xa debería preferentemente preservar la fibrinólisis inducida por la uroquinasa, el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y la estreptoquinasa. Esto sería importante para el uso terapéutico de un agente semejante como adjunto en la terapia trombolítica por estreptoquinasa, tp-PA o uroquinasa y para el uso de un agente semejante como agente antitrombótico que preserva la fibrinólisis (con respecto al t-PA y a la uroquinasa). Además de la ausencia de interferencia con la actividad amidasa de las proteasas fibrinolíticas, se puede estudiar una semejante preservación del sistema fibrinolítico mediante el uso de coágulos de plasma humanos y su lisis por los respectivos activadores del plasminógeno fibrinolíticos.

Materiales

Se obtiene plasma canino de perros de caza de razas mezcladas conscientes (de ambos sexos, Butler Farms,
Clyde, Nueva York, EE.UU.) por punción venosa en citrato al 3,8 por ciento. Se prepara fibrinógeno a partir de plasma canino fresco y se prepara fibrinógeno humano a partir de sangre humana ACD en fecha en forma de la fracción I-2 según procedimientos y especificaciones anteriores. Smith, Biochem. J., 185,1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (puro al 98 por ciento/exento de plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Se efectúa el marcaje radiactivo de las preparaciones de fibrinógeno I-2 como se ha informado anteriormente. Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La uroquinasa se compra de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 unidades de Ploug/frasco. La estreptoquinasa se compra de Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, Nueva Jersey.

Procedimientos - Efecto sobre la lisis de coágulos de plasma humano por el t-PA

Se forman coágulos de plasma humano en tubos de microensayo mediante la adición de 50 \mul de trombina (73 unidades del NIH/ml) a 100 \mul de plasma humano que contiene 0,0229 \muCi de fibrinógeno marcado con yodo 125. Se estudia la lisis de los coágulos por recubrimiento de los coágulos con 50 \mul de uroquinasa o estreptoquinasa (50, 100, o 1000 unidades/ml) e incubación durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación se centrifugan los tubos en una microcentrífuga Beckman. Se añade 25 \mul del sobrenadante a un volumen de 1,0 ml de tampón tris 0,03 M/NaCl 0,15 M para recuento gamma. Se obtienen controles de recuento de lisis del 100 por ciento mediante la omisión de trombina (y la sustitución del tampón). Se evalúan los inhibidores del factor Xa para su posible interferencia con la fibrinólisis mediante la inclusión de los compuestos en las soluciones de recubrimiento a concentraciones de 1, 5, y 10 \mug/ml. Se estiman aproximaciones poco precisas de los valores de CI_{50} por extrapolaciones lineales a partir de los puntos experimentales hasta un valor que representaría el 50 por ciento de lisis para esta concentración particular de agente fibrinolítico.

Actividad anticoagulante Materiales

Se obtiene plasma canino y plasma de rata de perros de caza de razas mezcladas conscientes (de ambos sexos, Butler Farms, Clyde, Nueva York, EE.UU.) o de ratas Sprague-Dawley macho anestesiadas (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Indiana, EE.UU.) por punción venosa en citrato al 3,8 por ciento. Se prepara fibrinógeno a partir de sangre humana ACD en fecha en forma de la fracción I-2 según procedimientos y especificaciones anteriores. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). También se compra fibrinógeno humano en forma pura al 98 por ciento/exento de plasmina de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación Actin, Thromboplastin, Innovin y el plasma humano son de Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. La trombina bovina de Parke Davis (Detroit, Michigan) se usa para los ensayos de coagulación en plasma.

Procedimientos Determinaciones de anticoagulación

Los procedimientos de los ensayos de coagulación son como se describió anteriormente. Smith, y col., Thrombosis Research, 50, 163-174 (1988). Se usa un instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.) para todas las mediciones de los ensayos de coagulación. Se mide el tiempo de protrombina (PT) mediante la adición de 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de reactivo Thromboplastin-C o de reactivo del factor tisular humano recombinante (Innovin) a 0,05 ml de plasma de prueba. Se mide el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) por incubación de 0,05 ml de plasma de prueba con 0,05 ml de reactivo Actin durante 120 segundos seguido de 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02 M). Se mide el tiempo de trombina (TT) por adición de 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de trombina (10 unidades del NIH/ml) a 0,05 ml de plasma de prueba. Se añaden los compuestos de fórmula I al plasma humano o animal por una amplia gama de concentraciones para determinar efectos de prolongación sobre los ensayos de APTT, PT y TT. Se efectúan extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones necesarias para doblar el tiempo de coagulación para cada ensayo.

Animales

Se anestesian ratas Sprague Dawley macho (350-425 g, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y ketamina (120 mg/kg, s.c.) y se mantienen encima de una manta de agua calentada (37ºC). Se cateteriza(n) la(s) vena(s) yugular(es) para permitir infusiones.

Modelo de derivación arterio-venosa

Se cateterizan la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha con tubos de polietileno PE 60 de 20 cm de longitud. Se adapta una sección central de 6 cm de tubo más ancho (PE 190) con un hilo de algodón (5 cm) en la luz, por fricción entre las secciones más largas para acabar el circuito de derivación arterio-venosa. Se hace circular la sangre a través de la derivación durante 15 min antes de retirar el hilo con cuidado y de pesarlo. Se sustrae el peso de un hilo mojado del peso total del hilo y del trombo (véase J.R. Smith, Br J Pharmacol, 77:29, 1982).

Modelo FeCl_{3} de lesión arterial

Se aíslan las arterias carótidas mediante una incisión cervical ventral mediana. Se coloca un termopar debajo de cada arteria y se registra la temperatura del vaso de forma continua en un registrador gráfico continuo. Se coloca una manga de tubo (DI 0,058 x DE 0,077 x 4 mm, silicona de calidad médica Baxter), cortada longitudinalmente, alrededor de cada carótida directamente encima del termopar. Se disuelve hexahidrato de FeCl_{3} en agua y se expresa la concentración (20 por ciento) en términos del peso real del FeCl_{3} únicamente. Para lesionar la arteria e inducir una trombosis, se pipetean 2,85 \mul dentro de la manga para bañar la arteria encima de la sonda de termopar. La oclusión de la arteria está indicada por una bajada rápida de temperatura. Se informa del tiempo para la oclusión en minutos y éste representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y la rápida disminución de la temperatura del vaso (véase K.D. Kurz, Thromb. Res., 60:269, 1990).

Parámetros de coagulación

El tiempo de trombina (TT) en plasma y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre a partir de un catéter yugular y se recogen en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8 por ciento, 1 parte para 9 partes de sangre). Para medir el TT, se mezcla plasma de rata (0,1 ml) con solución salina (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS; Parke Davis) a 37ºC. Para el APTT, se incuban el plasma (0,1 ml) y la solución de APTT (0,1 ml, Organon Teknika) durante 5 minutos (37ºC) y se añade CaCl_{2} para iniciar la coagulación. Se realizan los ensayos en duplicado y se calcula su media.

Índice de biodisponibilidad

Se pueden llevar a cabo estudios de biodisponibilidad de la manera siguiente. Se administran los compuestos en forma de solución acuosa a ratas Fisher macho, por vía intravenosa (iv) a 5 mg/kg por inyección en la vena caudal y por vía oral (po) a animales en ayunas a 20 mg/kg por alimentación a la fuerza. Se obtienen muestras de sangre seriadas a 5, 30, 120, y 240 minutos después de la dosis tras la administración intravenosa y a 1, 2, 4, y 6 horas después de la administración de la dosis por vía oral. Se analiza el plasma en cuanto a la concentración de fármaco mediante el uso de un procedimiento de HPLC que involucra cartuchos C8 Bond Elute (Varion) para la preparación de muestras y un gradiente de tampón metanol/acetato de amonio 30 nM (pH 4) optimizado para cada compuesto. Se calcula el % de biodisponibilidad por vía oral mediante la siguiente ecuación:

% de biodisponibilidad por vía oral =\frac{AUC \ po}{AUC \ iv} X \frac{dosis \ iv}{dosis \ po} X 100

en la que AUC es el área debajo de la curva calculado a partir de las tasas plasmáticas del compuesto en el transcurso del tiempo del experimento después de la administración de la dosis por vía oral (AUC po) e intravenosa (AUC iv).

Compuestos

Se preparan soluciones de los compuestos en el momento a diario en solución salina normal y se inyectan como bolus o se infunden empezando 15 minutos antes y prosiguiendo a lo largo de la perturbación experimental que es de 15 minutos en el modelo de derivación arterio-venosa y de 60 minutos en el modelo de FeCl_{3} para la lesión arterial y en el modelo de trombólisis espontánea. El volumen de inyección por bolus es de 1 ml/kg para i.v., y de 5 ml/kg para p.o., y el volumen de infusión es de 3 ml/h.

Estadísticas

Se expresan los resultados como medias +/- EEM. Se usa el análisis de la varianza unidireccional para detectar diferencias estadísticamente significativas y luego se aplica la prueba de Dunnet para determinar qué medias son distintas. El nivel de significación para el rechazo de la hipótesis nula de medias iguales es P < 0,05.

Animales

Se mantienen perros macho (sabuesos; 18 meses - 2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, Nueva York 14516) en ayunas por la noche y se les alimenta con pienso de receta certificada de Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos después de la administración de la dosis. El agua está disponible a discreción. Se mantiene la temperatura de la sala entre 66-74ºF (18,9-23,3ºC); humedad relativa de 45-50 por ciento; y se ilumina entre las 0600 y las 1800 horas.

Modelo farmacocinético

Se formula el compuesto de prueba inmediatamente antes de administrar la dosis por disolución en solución salina al 0,9 por ciento estéril hasta obtener una preparación de 5 mg/ml. Se da una dosis única de 2 mg/kg de compuesto de prueba a los perros por alimentación oral a la fuerza. Se toman muestras de sangre (4,5 ml) de la vena cefálica 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la administración de la dosis. Se recogen las muestras en tubos Vacutainer con citrato y se mantienen en hielo antes de su reducción a plasma por centrifugación. Se analizan las muestras de plasma por HPLC MS. Se registra la concentración plasmática del compuesto de prueba y se usa para calcular los parámetros farmacocinéticos: constante de velocidad de eliminación, Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, V_{D}; tiempo de concentración máxima del compuesto de prueba en plasma, Tmax; concentración máxima del compuesto de prueba de Tmax, Cmax; semivida en plasma, t0,5; y área debajo de la curva, A.U.C.; fracción de compuesto de prueba absorbida, F.

Modelo canino de trombosis de arteria coronaria

La preparación y la instrumentación quirúrgicas de los perros son como se describió en el documento de Jackson y col., Circulation, 82, 930-940 (1990). Se anestesian perros de caza de razas mezcladas (de 6-7 meses de edad, de ambos sexos, Butler Farms, Clyde, Nueva York, EE.UU.) con pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía intravenosa, i.v.), se intuban, y se ventilan con aire ambiente. El volumen de ventilación pulmonar y las velocidades de respiración se ajustan para mantener los PO_{2}, PCO_{2} y pH sanguíneos dentro de límites normales. Se insertan electrodos de agujas subdérmicas para registrar un ECG de cable II.

Se aíslan la vena yugular izquierda y la arteria carótida común por incisión mediolateral izquierda en el cuello. Se mide la presión sanguínea arterial (ABP) de forma continua con un transductor precalibrado Millar (modelo (MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, EE.UU.) insertado en la arteria carótida. Se cateteriza la vena yugular para tomar muestras de sangre durante el experimento. Además se cateterizan las venas femorales de ambas patas posteriores para la administración de compuesto de prueba.

Se practica una toracotomía izquierda en el quinto espacio intercostal, y se suspende el corazón en un soporte pericárdico. Se aísla un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX) a proximidad de la primera rama ventricular diagonal principal. Se inserta un electrodo anódico de alambre (alambre de cobre chapado de plata de calibre 30, recubierto de teflón) acabado en aguja de calibre 26 de 3-4 mm de largo dentro de la LCX y se pone en contacto con la superficie de la túnica íntima de la arteria (confirmado al final del experimento). Se completa el circuito de estimulación mediante la colocación del cátodo en un lugar subcutáneo (s.c.). Se coloca un dispositivo de oclusión de plástico ajustable alrededor de la LCX, sobre la región del electrodo. Se coloca una sonda de caudal electromagnética precalibrada (Carolina Medical Electronics, King, NC, EE.UU.) alrededor de la LCX a proximidad del ánodo para medir el caudal sanguíneo coronario (CBF). Se ajusta el dispositivo de oclusión para producir una inhibición del 40-50 por ciento de la respuesta de caudal sanguíneo hiperémico que se observa después de una oclusión mecánica de 10 s de la LCX. Todas las mediciones hemodinámicas y de ECG se registran y se analizan con un sistema de adquisición de datos (modelo M3000, Modular Instruments, Malvern, PA, EE.UU.).

Formación de trombo y regímenes de administración de compuestos

Se produce la lesión electrolítica de la túnica íntima de la LCX mediante la aplicación de una corriente directa (DC) de 100 \muA al ánodo. Se mantiene la corriente durante 60 min y luego se interrumpe independientemente de si el vaso se ha ocluido o no. La formación del trombo se desarrolla espontáneamente hasta que la LCX se encuentra totalmente ocluida (determinado como CBF cero y un aumento en el segmento S-T). Se inicia la administración de compuesto después de que se haya dejado madurar el trombo oclusivo durante 1 hora. Se inicia una infusión de 2 horas de los compuestos de la presente invención a dosis de 0,5 y 1 mg/kg/hora simultáneamente con una infusión de agente trombolítico (por ejemplo activador tisular del plasminógeno, estreptoquinasa, APSAC). Se prosigue con la reperfusión durante 3 horas después de la administración del compuesto de prueba. Se define la reoclusión de las arterias coronarias después de una trombólisis exitosa como un CBF de cero que se mantenía por lo menos durante 30 minutos.

Hematología y determinaciones de tiempo de sangrado patrón

Se determinan los recuentos de células de sangre entera, los valores de hemoglobina y de hematocrito sobre una muestra de 40 \mul de sangre con citrato (3,8 por ciento) (1 parte de citrato: 9 partes de sangre) con un analizador de hematología (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, EE.UU.). Se determinan tiempos de sangrado gingival patrón con un dispositivo para tiempos de sangrado Simplate II (Organon Teknika, Durham, N.C., EE.UU.). Se usa el dispositivo para practicar 2 incisiones horizontales en la encía de la mandíbula izquierda bien superior o inferior del perro. Cada incisión tiene 3 mm de anchura x 2 mm de profundidad. Se practican las incisiones, y se usa un cronómetro para determinar cuánto tiempo dura el sangrado. Se usa un tampón de algodón para absorber la sangre según va goteando de la incisión. El tiempo de sangrado patrón es el tiempo entre la incisión y la detención del sangrado. Se pueden tomar los tiempos de sangrado justo antes de la administración del compuesto de prueba (0 min), 60 min desde que empezara la infusión, al final de la administración del compuesto de prueba (120 min), y al final del experimento.

Se analizan todos los datos por análisis de la varianza unidireccional (ANOVA) seguido de la prueba t a posteriori de Student-Nueman-Keuls para determinar los niveles de significación. Se usan ANOVA para mediciones repetidas para determinar las diferencias significativas entre puntos experimentales durante los experimentos. Se determina que los valores son estadísticamente diferentes como mínimo al nivel de p < 0,05. Todos los valores son medias \pm EEM. Todos los estudios se llevan conforme a los principios conductores de la American Physiological Society. Se describen detalles adicionales con respecto a los procedimientos en el documento de Jackson, y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599.

Se proporcionan los ejemplos siguientes para describir adicionalmente la invención y no se deben interpretar como restricciones de la misma.

Las abreviaturas, símbolos y términos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados.

Ac = acetilo

Anal. = análisis de elementos

aq = acuoso

Boc = t-butoxicarbonilo

Calcd = calculado

DMF = dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

FTIR = IR por transformada de Fourier

HPLC = cromatografía líquida de alta resolución

IR = espectro infrarrojos

MS-FD o MS (FD) = espectro de masas de desorción por campo

MS-IS (o IS-MS) = espectro de masas por ion spray

RMN = resonancia magnética nuclear

RPHPLC = cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa

RT (o Rt) = tiempo de retención

satd = saturado

SCX = (resina de) intercambio catiónico fuerte

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

A menos que se especifique lo contrario, los ajustes de pH y los tratamientos conclusivos se hacen con soluciones acuosas de ácido o base. RMN-^{1}H indica que se obtuvo un espectro por RMN satisfactorio para el compuesto descrito. IR (o FTIR) indica que se obtuvo un espectro por infrarrojos satisfactorio para el compuesto descrito.

El procedimiento para HPLC analítica era un gradiente lineal de 90/10 a 50/50 (TFA al 0,1% en agua/TFA a 0,1% en acetonitrilo) durante 40 minutos con un caudal de 1 ml/min.

Ejemplos 1-13

Los ejemplos 1-13 son de la fórmula general siguiente en la que el valor de R se define para cada ejemplo.

7

Ejemplo 1 Preparación de trifluoroacetato de 1-(piperidin-4-il-carbonil)-4-(6-cloro-naftalen-2-ilsulfonil) piperazina (R=H) A. Ácido 6-cloro-2-naftalenosulfónico

Se puso ácido 6-amino-2-naftalenosulfónico (88,0 g, 0,4 mol) en suspensión en HCl 5 N (200 ml) y agua (150 ml) y se enfrió hasta 3ºC. Se añadió una solución de nitrito sódico (27,0 g, 0,4 mol) en agua (50 ml) gota a gota durante dos horas. Después de una hora suplementaria, se vertió la mezcla en varias porciones dentro de una suspensión en agitación de cloruro de cobre (I) (39,6 g, 60,6 mmol) en HCl 5 N (200 ml). Se produjo bastante espuma durante esta adición. Después de dejarla descansar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla en un evaporador giratorio hasta conseguir un sólido marrón que se secó a continuación en un horno al vacío durante la noche a 100ºC para proporcionar el ácido (111,9 g).

B. Cloruro de 6-cloro-2-naftalenosulfonilo

A una solución en agitación de ácido naftaleno sulfónico (12 g) en DMF (40 ml) a 0ºC se añadió cloruro de tionilo (9 ml) gota a gota. Al cabo de 3 h, se vertió la mezcla sobre hielo luego se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato sódico, luego se adsorbieron sobre sílice y se filtraron a través de un tampón de sílice, eluyéndose con acetato de etilo al 50%:hexanos al 50%. A continuación se evaporaron los disolventes al vacío para proporcionar 2,8 g de aceite que se cristalizó al dejarlo descansar. Se purificó el producto por cromatografía en una columna de sílice (Biotage), eluyéndose con acetato de etilo:hexanos (1:9), para proporcionar 1,6 g de producto puro.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (dd, 1H, 7,64, J=1,12), (m, 4H, 7,9-8,2), (s, 1H, 8,6);

MS (FD) 259,9 M+.

C. 1-Boc-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina

A una solución en agitación de N-Boc-piperazina (400 mg, 2,1 mmol) y de trietilamina (1 ml, 7 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió cloruro de 6-cloro-2-naftalenosulfonilo (500 mg, 1,9 mmol). Al cabo de 2 h se lavó la solución con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en una columna de sílice (Biotage) eluyéndose con acetato de etilo:hexanos (2:8) para proporcionar 300 mg (38%). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta (s, 9H, 1,4), (m, 4H, 3,07), (m, 4H, 3,55), (dd, 1H, 7,55, J=1,12), (dd, 1H, 7, 75, J=1,12), (m, 4H, 7,9), (s, 1H, 8,3),

MS (FD) 410,1 M+;

IR (cloroformo) carbonilo 1691 cm^{-1}.

Anal.

Calcd: C, 55,54; H, 5,64; N, 6,82; Cl, 8,63;

Encontrado: C, 55,71; H, 5,76; N, 6,85; Cl, 8,76.

D. 1-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina

A una suspensión en agitación de 1-Boc-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina (2,8 g, 6,8 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml, 40 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente al vacío, y se disolvió el residuo en agua. La fase acuosa era y se hizo básica mediante NaOH 5 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, luego se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta 2,1 g (100%) de sólido.

RMN-^{1}H (DMSO-d^{6}): \delta (m, 4H, 2,71), (m, 4H, 2,86), (dd, 1H, 7,7, J=1,10), (dd, 1H, 7,8, J=1,10), (d, 1H, 8,16, J=10), (s, 1H, 8,22), (d, 1H, 8,25, J=10), (s, 1H, 8,48);

MS 311,2 (M+1).

Anal.

Calcd: C, 54,10; H, 4,86; N, 9,01; Cl, 11,41;

Encontrado: C, 54,20; H, 4,88; N, 8,85; Cl, 11,66.

E. 1-(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina

A una solución en agitación de ácido N-Boc-isonipecótico (1,99 g, 8,7 mmol) en THF (50 ml) se añadió etóxido sódico (0,592 g, 8,7 mmol). Al cabo de 0,5 h, se eliminó el disolvente al vacío y se puso el residuo en suspensión en diclorometano (50 ml). A esta mezcla se añadieron un par de gotas de DMF, seguidas de cloruro de oxalilo (1,32 g, 10,4 mmol). Después de agitar durante otra hora, se eliminó el disolvente al vacío y se volvió a poner el cloruro de ácido crudo en suspensión en diclorometano (25 ml). A esta solución se añadió una solución de 1-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina (1,8 g, 5,8 mmol) y piridina (5 ml) en diclorometano (25 ml). Tras agitar por la noche, se eliminó el disolvente al vacío y se separó el residuo por partición entre acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica dos veces con ácido cítrico 1 M, una vez con salmuera, dos veces con NaHCO_{3} aq satd y dos veces de nuevo con salmuera, luego se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. A continuación se disolvió el residuo en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyéndose con un gradiente por pasos desde acetato de etilo al 35% en hexanos hasta acetato de etilo al 75% en hexanos. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 2,1 g (69%) de una espuma blanca.

RMN-^{1}H

IS-MS m/z 522,2 (MH+)

Anal. para C_{25}H_{32}ClN_{3}O_{5}S:

Calcd: C, 57,52; H, 6,18; N, 8,05;

Encontrado: C, 57,65; H, 6,19; N, 7,76.

F. Trifluoroacetato de 1-(piperidin-4-ilcarbonil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina

A una solución en agitación de 1-(1-Boc-piperidin-4-ilcarbonil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina (2,2 g, 4,2 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió anisol (2 ml) seguido de TFA (25 ml). Después de 90 min, se eliminaron los disolventes al vacío y se disolvió el residuo en unos ml de diclorometano y se diluyó con éter dietílico (200 ml). Después de agitar durante 2 h, se sometió la suspensión a sonicación y se filtró y luego se lavó el sólido con éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar 2,25 g (99%) de un sólido blanco.

RMN-^{1}H

IS-MS m/z 422,2 (MH+)

Anal. para C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{3}S\cdot1,1TFA:

Calcd: C, 48,71; H, 4,62; N, 7,68; F, 11,45;

Encontrado: C, 48,32; H, 4,65; N, 7,56; F, 11,36.

Para la preparación de los compuestos en los ejemplos 2-13 abajo, se usó uno de los siguientes procedimientos.

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Procedimiento A

Se introdujo trifluoroacetato de 1-(piperidin-4-ilcarbonil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina (50 mg, 0,93 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10 ml y se disolvió en metanol (1 ml). Se añadieron aldehído (0,112 mmol) o cetona (1 ml) y ácido acético glacial (0,050 ml) a la solución. Luego se añadió cianoborohidruro de sodio (30 mg, 0,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente hasta su término. A continuación se aplicó la mezcla de reacción cruda a un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) (intercambio catiónico fuerte (SCX), 12 cc, 2 g de material de empaquetamiento de Varian Sample Preparation Products, Harbor City, CA) que se lavó previamente una vez con metanol:AcOH 95:5 (10 ml). Luego se lavó el cartucho una vez con metanol (10 ml). Se eluyó el producto con amoniaco 1,0 M en metanol (10 ml). Se concentró la solución obtenida al vacío para proporcionar el producto alquilado. Si era necesaria una purificación adicional, se disolvía el producto en diclorometano (3 ml) y se aplicaba a un cartucho de gel de sílice (12 cc, 2 g de material de empaquetamiento de Varian Sample Preparation Products, Harbor City, CA). Se lavaba el cartucho previamente con diclorometano (10 ml). Se eluía el producto con diclorometano hasta diclorometano:metanol 96:4. Se concentraba la solución obtenida al vacío para proporcionar el producto alquilado con un rendimiento de 26-100%.

Procedimiento B

Se introdujo trifluoroacetato de 1-(piperidin-4-ilcarbonil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil) piperazina (50 mg, 0,093 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10 ml y se puso en suspensión en 1,2-dicloroetano (1 ml). Se añadieron benzaldehído (1 ml) o 4-heptanona (1 ml) y ácido acético glacial (0,050 ml) a la solución. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg, 0,5 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 h. A continuación se aplicó la mezcla de reacción cruda a un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) (intercambio catiónico fuerte (SCX), 12 cc, 2 g de material de empaquetamiento de Varian Sample Preparation Products, Harbor City, CA) que se lavó previamente una vez con metanol:AcOH 95:5 (10 ml). Luego se lavó el cartucho una vez con metanol (10 ml). Se eluyó el producto con amoniaco 1,0 M en metanol (10 ml). Se concentró la solución obtenida al vacío para proporcionar el producto alquilado. Se disolvió el producto en diclorometano (3 ml) y se aplicó a un cartucho de gel de sílice (12 cc, 2 g de material de empaquetamiento de Varian Sample Preparation Products, Harbor City, CA). Se lavó el cartucho previamente con diclorometano (10 ml). Se eluyó el producto con diclorometano hasta diclorometano:metanol 96:4. Se concentró la solución obtenida al vacío para proporcionar el producto alquilado con un rendimiento de 15-69%.

Ejemplo 2

R = ciclopentilo; Procedimiento A; 46 mg, 100% (puro al 95%); RPHPLC analítica, RT = 22,68 min; IS-MS m/z 490,1 (MH+).

Ejemplo 3

R = ciclohexilo; Procedimiento A; 46 mg, 98% (puro al 96%); RPHPLC analítica, RT = 24,55 min; IS-MS m/z 504,1 (MH+).

Ejemplo 4

R = bencilo; Procedimiento B; 33 mg, 69% (puro al 96%); RPHPLC analítica, RT = 25,83 min; IS-MS m/z 512,1 (MH+).

Ejemplo 5

R = cicloheptilo; Procedimiento A; 46 mg, 96% (puro al 97%); RPHPLC analítica, RT = 26,72 min; IS-MS m/z 518,2 (MH+).

Ejemplo 6

R = (2-piridil)metilo; Procedimiento A; 24 mg, 50% (puro al 88%); RPHPLC analítica, RT = 21,04 min; IS-MS m/z 513,2 (MH+).

Ejemplo 7

R = (3-piridil)metilo; Procedimiento A; 14 mg, 29% (puro al 91%); RPHPLC analítica, RT = 18,44 min; IS-MS m/z 513,1 (MH+).

Ejemplo 8

R = (4-piridil)metilo; Procedimiento A; 21 mg, 44% (puro al 79%); RPHPLC analítica, RT = 17,40 min; IS-MS m/z 513,1 (MH+).

Ejemplo 9

R = 4-tetrahidropiranilo; Procedimiento A; 49 mg, 104% (puro al 93%); RPHPLC analítica, RT = 20,14 min; IS-MS m/z 506,1 (MH+).

Ejemplo 10

R = 4-tianilo; Procedimiento A; 45 mg, 92% (puro al 96%); RPHPLC analítica, RT = 23,03 min; IS-MS m/z 522,1 (MH+).

Ejemplo 11

R = isopropilo; Procedimiento A; 43 mg, 100% (puro al 97%); RPHPLC analítica, RT = 20,76 min; IS-MS m/z 464,1 (MH+).

Ejemplo 12

R = 3-pentilo; Procedimiento A; 12 mg, 26% (puro al 96%); RPHPLC analítica, RT = 23,70 min; IS-MS m/z 492,1 (MH+).

Ejemplo 13

R = 4-heptilo; Procedimiento B; 7 mg, 15% (puro al 99%); RPHPLC analítica, RT = 29,51 min; IS-MS m/z 520,1 (MH+).

Claims

1. Compuesto de fórmula I

8

(o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en la que:

L^{1} es un enlace directo, metileno, etileno o eten-1,2-diilo; y

Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, o Q^{2C}, en los que

Q^{2A} (mostrándose el CO al que está unido) es

9

en la que cada uno de m y n es independientemente 0 ó 1;

Q^{2B} es 1-piperazinilo que lleva el grupo R en la posición 4; y

R es -t-butilo, -CHR^{y}R^{z}, o -CHR^{w}R^{x} en los que

10

R^{y} es hidrógeno o metilo; y

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que

L^{1} es un enlace directo o trans-eten-1,2-diilo; y

Q^{2} es Q^{2A}, Q^{2B}, o Q^{2C} en los que

Q^{2A} es 4-piperidinilo que lleva el grupo R en la posición 1;

Q^{2B} es 1-piperazinilo que lleva el grupo R en la posición 4; y

Q^{2C} es 3,4-didehidropiperidin-4-ilo que lleva el grupo R en la posición 1;

R es -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x} en los que

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11

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R^{y} es hidrógeno o metilo; y

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el que halo es fluoro, cloro, bromo o yodo; alquilo normal (1-3C) es metilo, etilo o propilo; y cicloalquilo (3-6C) es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que Q^{1} es 4-clorofenilo o 6-cloronaftalen-2-ilo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que -L^{1}-Q^{1} es 4-cloro-trans-estirilo o 6-cloronaftalen-2-ilo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que Q^{2} es 1-isopropilpiperidin-4-ilo, 1-ciclohexilpiperidin-4-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, o 1-(tetrahidropiran-4-il)piperidin-4-ilo.

7. La sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que es una sal de adición ácida fabricada a partir de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporciona un anión farmacéuticamente aceptable.

8. Una formulación farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto novedoso de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), según se proporciona en cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) según se proporciona en la reivindicación 1 que se selecciona entre

(A) acilación de una amina de fórmula II,

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12

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mediante el uso de un ácido correspondiente de fórmula HO-CO-Q^{2}, o un derivado activado del mismo;

13

(C) para un compuesto de fórmula I en el que R es -CHR^{y}R^{z} o -CHR^{w}R^{x}, la alquilación del nitrógeno del amino de un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R es hidrógeno mediante el uso de un agente alquilante de fórmula Y-CHR^{y}R^{z} o Y-CHR^{w}R^{x} o la alquilación reductiva de la amina mediante el uso de un compuesto de fórmula R^{y}-CO-R^{z} o R^{w}-CO-R^{x};

tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se encuentra protegido mediante el uso de un grupo protector, se elimina el grupo protector;

tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se necesita una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene por reacción de la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido, lo cual proporciona un contra ión fisiológicamente aceptable, o de la forma ácida de un compuesto ácido de fórmula I con una base, lo cual proporciona un contra ión fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional;

y en el cual, a menos que se especifique lo contrario, Q^{1}, L^{1} y Q^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en la reivindicación 1.

10. Uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para inhibir el factor Xa en un mamífero.