ES2219092T3 - Proceso para fabricar pirazoles 5-substituidos usando ditietanos. - Google Patents
Proceso para fabricar pirazoles 5-substituidos usando ditietanos.Info
- Publication number
- ES2219092T3 ES2219092T3 ES99961578T ES99961578T ES2219092T3 ES 2219092 T3 ES2219092 T3 ES 2219092T3 ES 99961578 T ES99961578 T ES 99961578T ES 99961578 T ES99961578 T ES 99961578T ES 2219092 T3 ES2219092 T3 ES 2219092T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- group
- carbon atoms
- heterocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 95
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- -1 5-substituted pyrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 117
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 104
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 83
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 48
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 36
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 36
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 18
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 14
- UPNNXUSUOSTIIM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithietane Chemical class C1CSS1 UPNNXUSUOSTIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 claims description 6
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 abstract description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 90
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100167280 Caenorhabditis elegans cin-4 gene Proteins 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- ACXBUZADCUPLKE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=CC=NC=C1 ACXBUZADCUPLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037483 POU domain, class 6, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710196406 POU domain, class 6, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZKKGAFTWJUSGS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)CC1=CC=NC=C1 AZKKGAFTWJUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVFDNKVECXEQLS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-pyrimidin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=CC=NC=N1 FVFDNKVECXEQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBTALZPMXNFVGE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dithietan-2-ylidene)-1-(3-methylphenyl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C(=C2SCS2)C=2C=CN=CC=2)=C1 WBTALZPMXNFVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC=N1 LVILGAOSPDLNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJZFKUQYNPYBGE-UHFFFAOYSA-N 6h-1,3,4-thiadiazine Chemical class C1SC=NN=C1 BJZFKUQYNPYBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPVQCWVMWIUDB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CC1=CC=NC=C1 BYPVQCWVMWIUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1OCCO1 CKIIJIDEWWXQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCl)=NC2=C1 SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical class C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C1=NN(CC(F)(F)F)C=C1C1=CC=NC=C1 NOIXNOMHHWGUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYBTQCLJOBELT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCBr OLYBTQCLJOBELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanenitrile Chemical compound CC(Br)C#N PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCBr)=CNC2=C1 NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-2-phenylpyrazole-3-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=C1C#N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WGZYVHFXLPDNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- KQGQNAOBZVPXSY-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-pyrazol-5-yl)-1h-1,2,4-triazole Chemical class N1C=CC(C2=NNC=N2)=N1 KQGQNAOBZVPXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXCDEMFNPKOEF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 CPXCDEMFNPKOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)propan-1-amine Chemical compound CCCN(NC)NC SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005470 propylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(Br)CC1 KZBWIYHDNQHMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Un proceso para fabricar un compuesto, donde: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula Ia o Ib: **(fórmula)** en las que: R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo, donde: el heterociclilo está substituido con uno o mas substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi, alcoxi, ciano, trifluoro-metilo y y trifluorometoxi, y el fenilo está substituido con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilcarbonilaminosulfonilo, alquenilo y alquinilo; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo, heterociclilo mono-substituido de 6 miembros, heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo mono-substituido y fenilo disubstituido, donde: el substituyente o substituyentes del heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y dialquilamino; R3 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo y fenilo, donde: el alquilo y el fenilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y aminosulfonilo; para R4 y R5; R4 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde: el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, amino, tiol, alcoxi, NHR7, N(R7)2, alcoxicarbonilo, acilo y halo; R5 se selecciona entreel grupo compuesto por alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde: el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, amino, tiol, alquiltio, alcoxi, NHR7, N(R7)2, carboxi, halo, alcoxicarbonilo, acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo; o R4 y R5 forman un anillo seleccionado entre el grupo compuesto por morfolinilo, aziridinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, donde: el piperazinilo está opcionalmente substituido con uno o más alquilos seleccionados independientemente; R7 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo y cicloalquilo; comprendiendo el proceso: hacer reaccionar un reactivo organometálico de fórmula R2CH2M, donde M se selecciona entre el grupo compuesto por Li, Na, K y Mg, con una forma activada de un ácido carboxílico para producir una cetona de fórmula Ic.
Description
Proceso para fabricar pirazoles
5-substituidos usando ditietanos.
Esta invención se refiere a la preparación de
heterociclos substituidos seleccionados que son útiles para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias. En particular, la
solicitud describe un método para la preparación de varios
heterociclos substituidos que son inhibidores de la quinasa p38 y de
la COX-2. Los heterociclos descritos en este
documento pueden ser útiles para el tratamiento de otros estados de
enfermedad.
Se han preparado ditietanos previamente a partir
de compuestos de 1,3-dicarbonilo seleccionados.
Estos compuestos, denominados compuestos de metileno activos,
incluyen ésteres de ácido malónico, beta-ceto
ésteres y 1,3-dicetonas. [(1) Katagiri, N.; Ise, S.;
Watanabe, N.; Kaneko, C., Chem. Pharm. Bull. 1990,
12, 3242-3248. (2) Okajima, N.; Okada, Y.,
J. Heterocyclic Chem. 1990; 7,
567-574]. Se han descrito ditioles seleccionados
derivados de ésteres de ácido malónico como inhibidores de la
metástasis de cánceres. [Onaka, S.; Gokou, S. Solicitud de Patente
Japonesa JP 10212239 1998. Previamente, se ha informado que
ciertos S,S-acetales de
(1,2,4-triazolil)ceteno reaccionan con
hidrazina para producir
pirazolil-1,2,4-triazoles. [Huang,
Z. N.; Li, Z. M., Synth. Commun. 1996, 26,
3115-3120]. La condensación de N,S-acetales
de
alfa-oxo-alfa-(1,2,4-triazol-1-il)ceteno
cíclicos con hidrazina produjo
5-mercaptoalquilamino- y
5-anilinoalquiltiopirazolil-1,2,4-triazoles.
[(1) Huang, Z. N.; Li, Z. M., Heterocycles 1995,
41, 1653-1658]. Históricamente, se han
preparado 3-amino-pirazoles mediante
una transposición de extrusión de azufre a partir de derivados de
6H-1,3,4-tiadiazina en presencia de una base.
[(1) Beyer, H.; Honeck, H.; Reichelt, L., Justus Liebigs Ann.
Chem. 1970, 741, 45. (2) Schmidt, R. R.; Huth,
H., Tetrahedron Lett., 1975, 33. (3) Pfeiffer, W. D.;
Dilk, E.; Bulka, E., Synthesis, 1977,
196-198]. Este protocolo experimental normalmente
funciona adecuadamente para la preparación de
3-amino-4-pirazoles
sencillos. A su vez, los derivados de
6H-1,3,4-tiadiazina se preparan por
condensación de alfa-clorocetonas con
tiosemicarbazidas. Esto a su vez requiere preparar tanto la
alfa-clorocetona requerida como la tiosemicarbazida.
En general, la metodología mencionada anteriormente no resultó útil
para la preparación de los pirazoles
anti-inflamatorios de la presente invención. Los
métodos bibliográficos conocidos para la preparación de pirazoles
descritos anteriormente tenían bajo rendimientos químicos y a menudo
proporcionaban mezclas de productos que requerían una separación
cromatográfica cuidadosa. En varios casos, no pudo obtenerse ningún
pirazol deseado usando los métodos descritos en la bibliografía. El
presente método tiene la ventaja de ser más directo (menos etapas) y
de proporcionar los pirazoles deseados con un rendimiento
significativamente mayor y con una mayor pureza. Además, el presente
método tiene la ventaja adicional de que no depende de la
preparación de alfa-clorocetonas inestables.
Frecuentemente, las alfa-clorocetonas experimentan
descloración tras el tratamiento con tiosemicarbazidas.
G. Singh et al. J.J.S.Perkin 1 1945 (1987)
describen reacciones de ditioacetales de
-aroil-bromoceteno con hidrazina hidrato y la
formación de pirazoles de transposición.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de derivados de pirazol substituido seleccionados de
fórmula A y B útiles para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias, donde Y es SR_{6}, NR_{4}R_{5} u OR_{6}.
La invención se refiere a un procedimiento para
fabricar un compuesto de fórmula Ia o Ib
en las
que:
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo, donde:
el heterociclilo está substituido con uno o mas
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi,
alcoxi, ciano, trifluoro-metilo y trifluorometoxi,
y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilcarbonilaminosulfonilo, alquenilo y alquinilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
R_{3} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo y fenilo, donde:
el alquilo y el fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi y aminosulfonilo;
para R_{4} y R_{5};
R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidroxi, amino, tiol, alcoxi, NHR_{7},
N(R_{7})_{2}, alcoxicarbonilo, acilo y halo;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidroxi, amino, tiol, alquiltio, alcoxi, NHR_{7},
N(R_{7})_{2}, carboxi, halo, alcoxicarbonilo,
acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo; o
R_{4} y R_{5} forman un anillo seleccionado
entre el grupo compuesto por morfolinilo, aziridinilo,
tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, donde:
el piperazinilo está opcionalmente substituido
con uno o más alquilos seleccionados independientemente;
R_{7} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilo y cicloalquilo; comprendiendo el proceso:
hacer reaccionar un reactivo organometálico de
fórmula R_{2}CH_{2}M, donde M se selecciona entre el grupo
compuesto por Li, Na, K y Mg, con una forma activada de un ácido
carboxílico para producir una cetona de fórmula Ic:
tratar la cetona de fórmula Ic con la mezcla de
disulfuro de carbono y dihalometano tal como dibromometano o
yodoclorometano en presencia de una base y un disolvente para
producir el derivado de dietano de fórmula
Id:
hacer reaccionar el derivado de ditietano de
fórmula Id con una amina de fórmula
R_{4}-NH-R_{5} para producir la
tioamida de fórmula Ie, If o
Ig:
condensar la tioamida de fórmula Ie, If o Ig con
hidrazina o hidrazina
substituida.
Otra realización de la invención es el proceso
para fabricar compuestos de fórmula IIa o IIb
en las
que;
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo, donde:
el heterociclilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi,
alcoxi, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilcarbonilaminosulfonilo, alquenilo y alquinilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
cada R_{3} se selecciona independientemente
entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo y fenilo, donde;
el alquilo y fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi y aminosulfonilo;
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo,
donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
fenilo, fenilo substituido, alcoxicarbonilo, acilo, halo, hidroxi,
amino, NHR_{3}, N(R_{3})_{2}, ciano,
cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo de 3 a 7 miembros,
o
el alquilo está opcionalmente substituido con
terc-butoxicarbonilamino; comprendiendo el
proceso:
hacer reaccionar un reactivo organometálico de
fórmula R_{2}CH_{2}M, donde M se selecciona entre el grupo
compuesto por Li, Na, K y Mg, con una forma activada de un ácido
carboxílico para producir una cetona de fórmula IIc:
tratar la cetona de fórmula IIc con una mezcla de
disulfuro de carbono y dihalo metano tal como dibromometano o
yodoclorometano en presencia de una base y un disolvente para
producir el derivado de ditietano de fórmula
IId:
hacer reaccionar el derivado de ditietano de
fórmula IId con NaOR_{6} para producir el compuesto de fórmula
IIe:
condensar el compuesto de fórmula IIe con
hidrazina o hidrazina
substituida.
Otra realización de la invención es el proceso
para fabricar compuestos de fórmula IIIa o IIIb
en las
que:
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo, donde:
el heterociclilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi,
alcoxi, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilcarbonilaminosulfonilo, alquenilo y alquinilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
cada R_{3} se selecciona independientemente
entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo y fenilo, donde:
el alquilo y fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, y aminosulfonilo;
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo,
donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
fenilo, fenilo substituido, halo, alcoxicarbonilo, acilo, hidroxi,
amino, NHR_{3}, N(R_{3})_{2}, ciano,
cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo de 3 a 7 miembros,
o
el alquilo está opcionalmente substituido con un
substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por carboxi,
metoxi, tetrahidropiraniloxi, morfolinilcarbonilo,
di-metilaminopropilaminocarbonilo y
metilaminocarbonilo;
comprendiendo el proceso:
hacer reaccionar un reactivo organometálico de
fórmula R_{2}CH_{2}M, donde M se selecciona entre el grupo
compuesto por Li, Na, K y Mg, con una forma activada de un ácido
carboxílico para producir una cetona de fórmula IIIc:
tratar la cetona de fórmula IIIc con una mezcla
de disulfuro de carbono y un dihalometano tal como yodoclorometano o
dibromometano en presencia de una base y de un disolvente para
producir el derivado de ditietano de fórmula
IIId:
hacer reaccionar el derivado de ditietano de
fórmula IIId con R_{3}NHNH_{2} para producir un heterociclilo de
fórmula IIIe o IIIf y sus
tautómeros:
hacer reaccionar el heterociclo de fórmula IIIe o
IIIf con una forma activada de R_{6} en presencia de una base y de
un
disolvente.
El término "alquilo", solo o en combinación,
se refiere a un radical alquilo acíclico que contiene de 1 a 10, o
de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono. Dichos
radicales alquilo pueden estar opcionalmente substituidos. Los
ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, cloroetilo,
hidroxietilo, n-propilo, oxopropilo, isopropilo,
n-butilo, cianobutilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y
similares.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarbonado acíclico insaturado en tanto que contiene al
menos un doble enlace. Tales radicales contienen de 2 a 10 átomos de
carbono, o de 2 a 8 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono.
Dichos radicales alquenilo pueden estar opcionalmente substituidos.
Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propilenilo,
2-cloropropilenilo,
buten-1-ilo, isobutenilo,
pentenilen-1-ilo,
2-2-metilbuten-1-ilo,
3-metilbuten-1-ilo,
hexen-1-ilo,
3-hidroxihexen-1-ilo,
hepten-1-ilo y
octen-1-ilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical de hidrocarbonado acíclico insaturado en tanto que contiene
uno o más triples enlaces, conteniendo tales radicales de
aproximadamente 2 a 10 átomos de carbono, o de 2 a 8 átomos de
carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono. Dichos radicales alquinilo
pueden estar opcionalmente substituidos. Los ejemplos de radicales
alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, propinilo,
hidroxipropinilo, butin-1-ilo,
butin-2-ilo,
pentin-1-ilo,
pentin-2-ilo,
4-metoxipentin-2-ilo,
3-metilbutin-1-ilo,
hexin-1-ilo,
hexin-2-ilo,
hexin-3-ilo,
3,3-dimetilbutin-1-ilo
y similares.
El término radical "ciano" se refiere a un
radical carbonado que tiene tres de cuatro enlaces covalentes
compartidos por un átomo de nitrógeno.
El término "halo" se refiere a halógenos
tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquenilo" se refiere a
radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de
carbono y que tienen de uno o más dobles enlaces donde uno
cualquiera o más de los átomos de los átomos de carbono alquenilo
está substituido con halo como se ha definido anteriormente. Los
radicales dihaloalquenilo pueden tener dos o más de los mismos
átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo y los
radicales polihaloalquenilo pueden tener más de dos de los mismos
átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo.
El término "heterociclilo" incluye radicales
en forma de anillo que contienen heteroátomo, insaturados y
parcialmente saturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse
entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales
heterocíclicos saturados incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a
7 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por
ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo,
etc.]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 7 miembros saturado que
contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno
[por ejemplo, morfolinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico de 3 a
7 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a
3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]. Los
ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen
dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Los
ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también
denominados radicales "heteroarilo", incluyen un grupo
heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4
átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo,
4-H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.],
tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.]. etc.; un grupo heterocíclico
condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por
ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
tetrazolopiridazinilo [por ejemplo,
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.],
etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que
contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo,
2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo
heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo
de azufre, por ejemplo, 2-tienilo,
3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6
miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a
3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.], etc.; un grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6
miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a
3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por
ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.], etc.; un grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, etc.] y similares. El término también incluye
radicales, donde los radicales heterocíclicos están condensados con
radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos
condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares. Dicho
grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 substituyentes como
se definen más adelante. Los radicales heterocíclicos incluyen
radicales condensados o no condensados de cinco a diez miembros. Los
ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos incluyen
pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo,
piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo,
tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolindinilo,
1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo,
imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo,
4H-piranilo, piperidinilo,
1,4-dioxanilo, morfolinilo,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo,
piperazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo,
bencimidazonilo, quinolinilo, tetrazolilo, y similares.
El término "cicloalquilo" incluye radicales
que tienen de tres a diez átomos de carbono. Son radicales
cicloalquilo raciales "cicloalquilo inferior" que tienen de
tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales
tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. El término "cicloalquilalquilo" incluye radicales
alquilo substituidos con cicloalquilo. Son radicales
cicloalquilalquilo radicales "cicloalquilalquilo inferior" que
tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen
de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
incluyen ciclohexilhexilo.
El término "cicloalquenilo" incluye
radicales que tiene de tres a diez átomos de carbono y uno o más
dobles enlaces carbono-carbono. Son radicales
cicloalquenilo radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen
de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales
tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y
cicloheptenilo.
El término "halocicloalquilo" incluye
radicales donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono de
cicloalquilo están substituidos con halo como se ha definido
anteriormente. Se incluyen específicamente radicales
monohalocicloalquilo, dihalocicloalquilo y polihalocicloalquilo. Un
radical monohalocicloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de
bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo pueden
tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de
diferentes radicales halo y los radicales polihalocicloalquilo
pueden tener más de dos de los mismos átomos halo o una combinación
de diferentes radicales halo. Son radicales halocicloalquilo
radicales "halocicloalquilo inferior" que tienen de tres a
aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales halocicloalquilo incluyen fluorociclopropilo,
difluorociclobutilo, trifluorociclopentilo, tetrafluorociclohexilo y
diclorociclopropilo. El término "halocicloalquenilo" incluye
radicales donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono del
cicloalquenilo están substituidos con halo como se ha definido
anteriormente. Se incluyen específicamente radicales
monohalocicloalquenilo, dihalocicloalquenilo y
polihalocicloalquenilo. El término "halocicloalcoxi" también
incluye radicales cicloalcoxi que tienen uno o más radicales halo
unidos al radical cicloalcoxi, es decir, para formar radicales
monohalocicloalcoxi, dihalocicloalcoxi y policicloalcoxi.
El término "alquiltio" incluye radicales que
contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Son
radicales alquiltio radicales "alquiltio inferior" que tienen
de uno a seis átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio
inferior" es metiltio (CH_{3}-S-). El término
"alquilsulfonilo" incluye radicales que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos
a un átomo -S(=O)- divalente.
Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo"
incluyen radicales que contienen oxi lineal o ramificado, teniendo
cada uno porciones alquilo de uno a diez átomos de carbono, tales
como el radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también
incluye radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi
unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales
monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Son radicales alcoxi radicales
"alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono.
Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi y terc-butoxi alquilo. Los radicales "alcoxi"
pueden estar adicionalmente substituidos con uno o más átomos halo,
tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales
"haloalcoxi". Los ejemplos de tales radicales incluyen
fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
trifluorometoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi y
fluoropropoxi.
La expresión "fenilo substituido" se refiere
a un radical fenilo substituido en uno o más carbonos con uno o más
substituyentes adecuados. Dichos substituyentes incluyen alquilo,
alquenilo, alquinilo, O-alquilo,
S-alquilo, O-alquenilo,
S-alquenilo, halo, ciano, CF_{3}, OCF_{3},
SO_{2}NH_{2}, SO_{2}CH_{3}, OH, NH_{2}, N, S, O y
similares.
Esquema de reacción
1
El esquema 1 muestra un proceso para la síntesis
de 5-amino-pirazoles seleccionados.
El tratamiento de 1 con una base tal como
bis(trimetilsilil)amida sódica genera el
correspondiente reactivo organometálico. Después, este reactivo
organometálico se trata con un éster 2 en un disolvente adecuado tal
como tetrahidrofurano para producir la cetona deseada 3. El
tratamiento de la cetona 3 con una mezcla de disulfuro de carbono,
dihalometano y una base tal como carbonato potásico en un disolvente
adecuado tal como acetona proporciona el compuesto de ditietano
clave 4. Después, el compuesto de ditietano 4 puede hacerse
reaccionar con una amina apropiada con o sin calentamiento en un
disolvente aceptable tal como tolueno o acetonitrilo para producir
el compuesto de tioamida 5. El compuesto de tioamida 5 se trata con
una hidrazina mono-substituida (6) o hidrazina (6, R
= H) en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o un
alcohol con o sin calentamiento para producir los pirazoles 7 y 8.
En el caso de la hidrazina (6, R = H), los pirazoles (7 y 8,
R_{3}= H) producidos de esta forma son tautómeros.
Esquema de reacción
2
El ditietano 4 se añade a una solución de un
alcóxido de sodio o potasio en THF. El alcóxido puede generarse por
tratamiento de un alcohol, en THF, con una base adecuada tal como
hidruro sódico, NaHMDS o KHMDS. La mezcla de reacción se deja agitar
durante de 4 a 72 horas a temperatura ambiente. El tionoéster
resultante 9 se deja reaccionar con hidrazina, o su hidrato, en
etanol, metanol o THF a temperatura ambiente durante
2-18 horas para generar los productos de pirazol
10.
Esquema de reacción
3
Al ditietano 4 en tolueno se le añade una amina,
tal como tiomorfolina y se calienta a 80-110ºC. La
tioamida resultante 11 puede aislarse o usarse directamente en la
siguiente etapa de reacción. A la tioamida en THF se le añade una
base adecuada, tal como t-butóxido potásico y el
anión de tiol resultante se alquila con yodometano. El intermedio
resultante 12 puede ciclarse con hidrazina, en un disolvente tal
como THF o etanol, para generar el pirazol 13.
Esquema de reacción
4
El ditietano 4 en un disolvente adecuado, tal
como THF o etanol, se deja reaccionar con hidrazina, o su hidrato, a
una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura a
reflujo del disolvente, para generar el tiopirazol 14. El grupo tiol
puede alquilarse con varios agentes de alquilación, tales como
haluros de alquilo o aceptores de Michael, incluyendo; cloroacetato
de metilo, acrilato de etilo y bromuro de bencilo, en presencia de
una base adecuada tal como carbonato potásico, etóxido sódico o
trietilamina en un disolvente tal como DMF o etanol para generar los
pirazoles deseados 15.
Esquema de reacción
5
Los pirazoles, tales como 16, que contienen
grupos protectores de amina lábiles ácida pueden tratarse con un
catalizador ácido adecuado, tal como TFA en diclorometano o HCl en
etanol o dioxano. Después, la amina resultante 17 puede acilarse o
alquilarse de una forma sencilla usando una base adecuada, tal como
carbonato potásico o trietilamina, con un reactivo, tal como por
ejemplo; cloruro de acetilo o yoduro de metilo. Además, la
N-metilación puede realizarse directamente, usando
formaldehído y ácido fórmico en etano/agua a reflujo para dar los
pirazoles
\hbox{deseados 18.}
Esquema de reacción
6
Los pirazoles que contienen ésteres lábiles de
base, tales como 19, pueden tratarse con una base adecuada, tal como
NaOH para generar el ácido libre 20. Después, el ácido resultante
puede aminarse de una forma sencilla usando un reactivo de
acoplamiento adecuado, tal como EDC o TBTU, con o sin catalizadores,
tales como HOBt o N-hidroxisuccinimida, y una amina
apropiada. Además, la amidación puede realizarse directamente, por
tratamiento del éster metílico con una amina apropiada, por ejemplo
N-metilpiperazina, en un disolvente adecuado tal
como DMF o metanol, a una temperatura entre la temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo para generar los pirazoles
\hbox{deseados 21.}
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la presente invención y no pretenden limitar su alcance.
Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que para
preparar estos compuestos pueden usarse variaciones conocidas de las
condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de
preparación.
Sin una elaboración adicional, se cree que un
especialista en la técnica puede utilizar, usando las descripciones
anteriores, la presente invención hasta su más amplio alcance. Por
lo tanto, las siguientes realizaciones específicas preferidas se
construyen sólo como ilustrativas y no como limitaciones del resto
de la descripción. También se contemplan compuestos que contienen
múltiples variaciones de las modificaciones estructurales ilustradas
en los esquemas anteriores o en los siguientes ejemplos.
Los materiales de partida que se requieren para
los procesos anteriores descritos en este documento son conocidos en
la bibliografía o pueden obtenerse por métodos conocidos a partir de
materiales de partida conocidos.
Etapa
1
Se agitaron 3-metilbenzoato de
metilo (6,0 g, 40 mmol), tetrahidrofurano (50 ml) y 4 picolina (4,1
g, 44 mmol) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a
gota bis(trimetilsilil)amida sódica 1,0 M en THF (88
ml, 88 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se
agitó durante 16 horas y después se vertió en una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico. La mezcla después se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron. El producto se recristalizó en acetato
de etilo/hexano para producir un sólido amarillo claro (5,7 g, 67%):
p.f. 118,0-119,0 ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,90 (m,
2H), 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). ESHRMS
m/z 212,1067 (M+H, C_{14}H_{13}NO requiere 212,1075).
Análisis calculado para C_{14}H_{13}NO: C,
79,59; H, 6,20; N, 6,63. Encontrado:C, 79,54; H, 6,30; N, 6,56.
Etapa
2
Se agitaron
1-tolil-2-(4-piridil)etanona
(4,22 g, 20 mmol), acetona (100 ml), carbonato potásico (8,3 g, 60
mmol), disulfuro de carbono (4,56 g, 60 mmol) y dibromometano (10,43
g, 60 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua
(100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50
ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Este
material bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo:hexano o por
cristalización en acetato de etilo/hexano para producir un sólido
amarillo (4,8 g, 80%): p.f. 178,6-179,2 ºC. ^{1}H
RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 8,47 (m, 2H), 7,08 (m,
6H), 4,37 (s, 2H), 2,21 (s, 3H). ESHRMS m/z 300,0521 (M+H,
C_{16}H_{14}NOS_{2} requiere 300,0517).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{13}NOS_{2}:C, 64,18;H, 4,38; N, 4,68. Encontrado: C,
64,08; H, 4,25; N, 4,62.
Etapa
3
Se calentaron a reflujo
1-(3-tolil)-2-(1,3-ditietan-2-ilideno)-2-(4-piridil)etanona
(3,0 g, 10 mmol), N-metilpiperazina (5,0 g, 50
mmol), y tolueno (50 ml) usando un aparato
Dean-Stark durante de 1 a 3 horas. La reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a alto
vacío. Este material oleoso espeso se cristalizó en acetato de
etilo/hexano (2,9 g, 83%): p.f. 124,8-125,8 ºC.
^{1}H RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 8,57 (m, 2H),
7,75 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,27 (m,
2H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,47-2,28 (m, 6H),
2,22 (s, 3H), 2,17 (m, 1H). ESHRMS m/z 354,1669 (M+H,
C_{20}H_{24}N_{3}OS requiere 354,1640).
Análisis calculado para:
C_{20}H_{23}N_{3}OS: C, 67,96; H, 6,56; N, 11,89.
Encontrado:C,67,79;H, 6,66; N, 11,88.
Etapa
4
Se agitaron
1-[3-(3-tolil)-3-oxo-2-(4-piridil)-1-tiopropil]-4-metilpiperazina
(1,06 g, 3 mmol), tetrahidrofurano (50 ml) e hidrazina (15 ml, 15
mmol, 1,0 M) en THF a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
recogió por filtración un sólido blanco. La purificación, cuando fue
necesaria, se realizó por trituración o recristalización (0,98 g,
97%): p.f. 261,9-262,0 ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 12,6 (s a, 1H), 8,42 (m,
2H), 7,2 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m,
4H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 334,2049 (M+H,
C_{20}H_{24}N_{5} requiere 334,2032).
Análisis calculado para:
C_{20}H_{23}N_{5}:C, 72,04;H, 6,95;N, 21,00. Encontrado: C,
71,83; H, 7,06; N, 20,83.
Etapa
1
Se preparó
1-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)etanona
de acuerdo con el procedimiento usado en el ejemplo 1, etapa 1,
Rendimiento:; 74%, sólido amarillo, p.f.
95,5-97,3ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 8,57 (d a, 2H), 7,92 (d, 2H),
7,46 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,28 (s, 2H). ESLRMS m/z 232
(M+H).
Etapa
2
A una solución de
1-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)etanona
(70,0 g, 0,3 mol), dibromometano (200 ml) y disulfuro de carbono
(25,9 g, 0,34 mol) en acetona (800 ml) se le añadió carbonato
potásico (83,0 g, 0,6 mol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron dos equivalentes
más de carbonato potásico y un equivalente de disulfuro de carbono y
la agitación se continuó durante 24 horas más. El disolvente se
retiró y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se filtró. El filtrado se concentró y el producto bruto se agitó con
1 l de una mezcla de acetato de etilo y éter (1:9) para dar 78,4 g,
82% de producto puro en forma de un sólido amarillo, p.f.
185,3-185,4ºC. ^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,31 (m,
4H), 7,09 (m, 2H), 4,39 (s, 2H). ESHRMS m/z 319,9981 (M+H,
C_{15}H_{11}ClNOS_{2} requiere 319,9971).
Análisis calculado para:
C_{15}H_{10}ClNOS_{2}: C, 56,33; H, 3,15; N, 4,38. Encontrado:
C, 56,47; H, 3,13; N, 4,44.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 164,0-165,0ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,25 (m,
2H), 7,0 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). ESHRMS m/z
334,0130 (M+H, C_{16}H_{12}ClNOS_{2} requiere 334,0127).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{12}ClNOS_{2}: C, 57,56; H, 3,62; N, 4,20. Encontrado:
C, 57,68; H, 3,67; N, 4,17.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 126,5-126,6ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 8,40 (m, 2H), 7,17 (m,
2H), 7,0 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 2,85 (s, 3H). ESHRMS m/z
300,0483 (M+H, C_{16}H_{14}NOS_{2} requiere 300,0517).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{13}NOS_{2}: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,68. Encontrado:
C, 64,05; H, 4,27; N, 4,59.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 159,6-159,7ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 8,52 (m, 2H), 7,6 (m, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 4,40 (s, 2H). ESHRMS
m/z 363,9503 (M+H, C_{15}H_{11}BrNOS_{2} requiere
363,9465).
Análisis calculado para:
C_{15}H_{10}BrNOS_{2}: C, 49,46; H, 2,77; N, 3,84. Encontrado:
C, 49,51; H, 2,68; N, 3,74.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 198,8-198,9ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 8,45 (m, 2H), 7,05 (m,
3H), 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08
(s, 3H). ESHRMS m/z 314,0691 (M+H, C_{17}H_{16}NOS_{2}
requiere 314,0673).
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 182,6-183,0ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,42 (d, 2H,
J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,5 Hz),
7,10 (m, 2H), 4,40 (s, 2H). ESHRMS m/z 370,0173 (M+H,
C_{16}H_{11}F_{3}NO_{2}S_{2} requiere 370,0183).
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 193,3-193,4ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,69 (d, 2H,
J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz),
7,01 (m, 2H), 4,43 (s, 2H). ESHRMS m/z 311,0327 (M+H,
C_{16}H_{11}N_{2}OS_{2} requiere 311,0313).
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 191,5-192,5ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,55 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,4 (m,
1H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,67 (d, 1H, J = 8,7
Hz), 4,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). ESHRMS m/z 350,0090 (M+H,
C_{16}H_{13}ClNO_{2}S_{2} requiere 350,0076).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{12}ClNO_{2}S_{2}: C, 54,93; H, 3,60; N, 4,00; Cl,
10,13; S, 18,33. Encontrado: C, 54,74; H, 3,60; N, 3,89; Cl, 10,45;
S, 18,32.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 172,1-173,1ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,23-7,21 (m, 4H), 7,04 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6
Hz), 4,17 (s, 2H), 1,25 (s, 9H). ESHRMS m/z 342,1004 (M+H,
C_{19}H_{20}NOS_{2} requiere 342,0986).
Análisis calculado para:
C_{19}H_{19}NOS_{2}: C, 66,83; H, 5,61; N, 4,10; S, 18,78.
Encontrado: C, 66,97; H, 5,89; N, 4,02; S, 18,64.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 203,0-204,1ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,52 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,29 (d,
1H, J = 6,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,05 (dd,
2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,69
(d, 1H, J = 6,9 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). ESHRMS
m/z 316,0475 (M+H, C_{16}H_{14}NO_{2}S_{2} requiere
316,0466).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{13}NO_{2}S_{2}: C, 60,93; H, 4,15; N, 4,44; S,
20,33. Encontrado: C, 60,46; H, 4,17; N, 4,37; S, 19,84.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 209,1-215,1ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,20 (d,
2H, J = 8,0 Hz), 7,03-6,99 (m, 4H), 4,18 (s,
2H), 2,30 (s, 3H). ESHRMS m/z 300,0517 (M+H,
C_{16}H_{14}NOS_{2} requiere 300,0517).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{13}NOS_{2}: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,69; S, 21,42.
Encontrado: C, 64,02; H, 4,62; N, 4,54; S, 21,24.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 257,6-257,7ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,57 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 7,27-6,99 (m, 4H), 4,18 (s,
2H). ESHRMS m/z 411,9348 (M+H, C_{15}H_{11}NIOS_{2}
requiere 411,9327).
Análisis calculado para:
C_{15}H_{10}NIOS_{2}: C, 43,81; H, 2,45; N, 3,41. Encontrado:
C, 43,71; H, 2,27; N, 3,41.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 197,3-202,2ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,53 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,26 (d,
2H, J = 9,3 Hz), 7,09 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,43
(d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,14 (s, 2H), 2,97 (s, 6H). ESHRMS
m/z 329,0789 (M+H, C_{17}H_{17}N_{2}OS_{2} requiere
329,0782).
Análisis calculado para:
C_{17}H_{16}N_{2}OS_{2}: C, 62,17; H, 4,91; N, 8,53; S,
19,53. Encontrado: C, 61,93; H, 5,12; N, 8,46; S, 19,26.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 176,6-176,7ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,29-7,22 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6
Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 17,5, 10,9 Hz), 5,76 (d, 1H, J
= 17,7 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,19 (s, 2H).
ESHRMS m/z 312,0513 (M+H, C_{17}H_{14}NOS_{2} requiere
312,0517).
Análisis calculado para:
C_{17}H_{13}NOS_{2}: C, 65,56; H, 4,21; N, 4,50. Encontrado:
C, 65,75; H, 4,11; N, 4,46.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 174,8-175,0ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,23-7,20 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6
Hz), 4,17 (s, 2H), 2,59 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 1,17 (t, 3H,
J = 7,7 Hz). ESHRMS m/z 314,0677 (M+H,
C_{17}H_{16}NOS_{2} requiere 314,0673).
Análisis calculado para:
C_{17}H_{15}NOS_{2}: C, 65,14; H, 4,82; N, 4,47. Encontrado:
C, 64,90; H, 4,62; N, 4,45.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapas 1 y 2. p.f. 167,1-167,5ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,52 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,33 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 7,02-7,00 (m, 3H),
6,87-6,83 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
ESHRMS m/z 379,9577 (M+H, C_{16}H_{13}BrNOS_{2}
requiere 379,9622).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{12}BrNOS_{2}: C, 50,80; H, 3,20; N, 3,70. Encontrado:
C, 50,69; H, 3,19; N, 3,71.
Preparado a partir del ejemplo 3 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 1 y 2. p.f.
236,7-239,3ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,6 (s a, 1H), 8,45 (m, 2H),
7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,35 (m, 4H),
2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 368,4653 (M+H,
C_{20}H_{23}ClN_{5} requiere 368,1642).
Preparado a partir del ejemplo 4 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
244,0-244,2ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 11,6 (s a, 1H), 8,35 (m,
2H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,25
(s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 334,2018 (M+H,
C_{20}H_{24}N_{5} requiere 334,2032).
Análisis calculado para: C_{20}H_{23}N_{5}:
C, 72,04; H, 6,95; N, 21,00. Encontrado: C, 72,03; H, 7,00; N,
20,85.
Preparado a partir del ejemplo 5 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
222,5-223,4ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 11,8 (s a, 1H), 8,51 (m,
2H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 3,0 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,22 (s,
3H). ESHRMS m/z 398,0982 (M+H, C_{19}H_{21}BrN_{5}
requiere 398,0980).
Preparado a partir del ejemplo 6 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
270,9-272,7ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,5 (s a, 1H), 8,41 (m, 2H),
7,24 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 2,86 (m,
4H), 2,38 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS
m/z 348,2183 (M+H, C_{22}H_{25}N_{5} requiere
348,2188).
Preparado a partir del ejemplo 7 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
221,0-221,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,7 (s a, 1H), 8,45 (m, 2H),
7,38 (s, 4H), 7,24 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,16 (s,
3H). ESHRMS m/z 404,1698 (M+H,
C_{20}H_{21}F_{3}N_{5}O requiere 404,1698).
Preparado a partir del ejemplo 8 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f. >300ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,8 (s a, 1H), 8,47 (m, 2H),
7,83 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,20 (s,
3H). ESHRMS m/z 345,1848 (M+H, C_{20}H_{21}N_{6}
requiere 345,1828).
Preparado a partir del ejemplo 9 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
272,7-276,4ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6,
1,6 Hz), 7,32-7,13 (m, 5H), 3,84 (s, 3H),
2,90-2,85 (m, 4H), 2,38-2,35 (m,
4H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 384,1580 (M+H,
C_{20}H_{23}ClN_{5}O requiere 384,1591).
Preparado a partir del ejemplo 10 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3, y 4. p.f.
243,6-244,3ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6,
1,6 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,28-7,18
(m, 4H), 2,90-2,85 (m, 4H),
2,38-2,34 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).
ESHRMS m/z 376,2491 (M+H, C_{23}H_{30}N_{5} requiere
376,2501).
Preparado a partir del ejemplo 11 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
259,0-260,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 8,53 (dd, 2H, J =
44,4, 1,6), 7,24 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J
= 8,9 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,75 (s, 3H),
2,90-2,85 (m, 4H), 2,39-2,35 (m,
4H), 2,16 (s, 3H). ESHRMS m/z 350,1991 (M+H,
C_{20}H_{24}N_{5}O requiere 350,1981).
Análisis calculado para: C_{20}H_{23}N_{5}O
+3,93% H_{2}O: C, 66,04; H, 6,81; N, 19,25. Encontrado: C, 66,01;
H, 6,62; N, 19,32.
Preparado a partir del ejemplo 12 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
243,0-246,8ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6,
1,6 Hz), 7,24 (m, 6H), 2,91-2,86 (m, 4H),
2,40-2,35 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
ESHRMS m/z 334,2041 (M+H, C_{20}H_{24}N_{5} requiere
334,2032).
Análisis calculado para: C_{20}H_{23}N_{5}
+ 4,09% H_{2}O: C, 69,10; H, 7,13; N, 20,14. Encontrado: C, 69,10;
H, 7,08; N, 20,13.
Preparado a partir del ejemplo 13 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
265,2-265,8ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) 8,41
(dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,76-7,74 (m, 2H),
7,41-7,39 (m, 2H), 7,08-7,05 (m,
2H), 3,08-3,04 (m, 4H), 2,61-2,58
(m, 4H), 2,35 (s, 3H). ESHRMS m/z 446,0847 (M+H,
C_{19}H_{21}IN_{5} requiere 446,084169).
Análisis calculado para: C_{19}H_{20}IN_{5}
+ 12,09% H_{2}O: C, 44,60; H, 5,39; N, 13,69. Encontrado: C,
44,50; H, 4,56; N, 13,66.
Preparado a partir del ejemplo 15 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f. >300ºC. ^{1}H RMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,49 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz),
7,47-7,44 (m, 4H), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
6,75 (dd, J = 17,7, 11,1 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 17,5
Hz), 5,28 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 3,07-3,03 (m,
4H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,31 (s, 3H). ESHRMS
m/z 346,2034 (M+H, C_{21}H_{24}N_{5} requiere
346,2032).
Análisis calculado para: C_{21}H_{23}N_{5}+
2,83% H_{2}O: C, 70,95; H, 6,84; N, 19,70. Encontrado: C, 70,97;
H, 6,49; N, 19,54.
Preparado a partir del ejemplo 16 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f.
221,6-222,6ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) 8,38
(dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,44-7,40 (m, 2H),
7,26-7,19 (m, 4H), 3,06-3,02 (m,
4H), 2,66 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 2,59-2,54 (m,
4H), 2,32 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz). ESHRMS
m/z 348,2188 (M+H, C_{21}H_{26}N_{5} requiere
348,2188).
Análisis calculado para: C_{21}H_{25}N_{5}+
2,59% H_{2}O: C, 70,71; H, 7,35; N, 19,63. Encontrado: C, 70,76;
H, 7,40; N, 19,46.
Preparado a partir del ejemplo 17 por el método
descrito en el ejemplo 1, etapas 3 y 4. p.f. 294,7ºC descomp.
^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6
Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45-7,42 (m,
2H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,00-6,97
(m, 2H), 3,08-3,03 (m, 4H),
2,59-2,54 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
ESHRMS m/z 412,1124 (M+H, C_{20}H_{23}BrN_{5} requiere
412,1137).
A
N-(2-hidroxietil)morfolina (363 l, 3 mmol) en
THF anhidro (7 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
bis(trimetilsilil)amida sódica 1 M (3 ml, 3
mmol) en THF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos y después se añadió el ditietano del ejemplo 2
(636 mg, 2 mmol) en forma de un sólido. La mezcla de reacción
adquirió gradualmente un color naranja oscuro. Después de
aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se
inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y
se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml). Las soluciones
orgánicas se combinaron y lavaron con una solución saturada de NaCl
(20 ml), después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron hasta un aceite naranja. El aceite se recogió en MeOH
(10 ml) y se concentró de nuevo para retirar cualquier resto de
acetato de etilo. El aceite después se recogió en metanol (5 ml) y
se añadió hidrazina anhidra (69 \mul). La mezcla de reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, después se
inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y
se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml). Las soluciones
orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (20 ml) y una
solución saturada de NaCl (20 ml), después se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron a un semi-sólido
naranja. El sólido se trituró con acetonitrilo (5 ml), se recogió
por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío.
Rendimiento; sólido de color blanquecino, 114 mg, 14,8%, p.f.
198,9-199,9ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,61 (s a, 1H), 8,41 (d,
2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,54
(m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,44 (m, 4H). ESHRMS m/z 385,1444
(M+H, C_{20}H_{22}ClN_{4}O_{2}requiere 385,1431).
El producto se preparó de una forma análoga a la
del ejemplo 32, partiendo de
4-hidro-N-t-boc
piperidina. Se recristalizó en acetona/metanol. Rendimiento; sólido
blanco, 263 mg, 29%, p.f. 230,1-231,8ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,61 (s a, 1H), 8,42 (d,
2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,52
(m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Análisis calculado para:
C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{3}: C, 63,36; H, 5,98; N, 12,31.
Encontrado: C, 63,34; H, 5,97; N, 12,22.
El producto del ejemplo 33 (130 mg, 0,28 mmol) se
trató con HCl concentrado (0,5 ml) en etanol (5 ml) durante 2 horas.
El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió
en etanol y se concentró de nuevo dos veces. El sólido resultante se
trituró con acetonitrilo para producir un sólido blanco.
Rendimiento, 119 mg, 91%, sal triclorhidrato, p.f.
220,6-222,1ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 13,25 (s a, 1H), 9,10 (s a,
2H), 8,67 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 5,04
(m, 1H), 3,17 (d a, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Análisis calculado para:
C_{19}H_{19}ClN_{4}O_{3}3 HCl: C, 49,16; H, 4,78; N, 12,07.
Encontrado: C, 49,24; H, 4,72; N, 12,02.
El producto se preparó de una forma análoga a la
del ejemplo 32, partiendo de
(+/-)3-hidroxitetrahidrofurano. Se recristalizó en
etanol. Rendimiento; sólido cristalino blanco, 57 mg, 8%, p.f.
>300ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,65
(s a, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (d, 2H),
5,28 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H),
2,26-2,01 (m a, 2H).
Análisis calculado para:
C_{18}H_{16}ClN_{3}O_{2}: C, 63,25; H, 4,72; N, 12,29.
Encontrado: C, 63,12; H, 4,51; N, 12,31.
El producto se preparó de una forma análoga a la
del ejemplo 32, partiendo de alcohol
p-metoxibencílico. Rendimiento; sólido blanquecino,
252 mg, 21%, p.f. = 229,1-229,2ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}/300 MHz) 11,62 (s a, 1H), 8,40 (s
a, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,30 (s a, 2H), 6,87 (d, 2H),
5,27 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Análisis calculado para:
C_{22}H_{18}ClN_{3}O_{2} 0,25 H_{2}O: C, 66,67; H, 4,70;
N, 10,60. Encontrado: C, 66,79; H, 4,95; N, 10,54.
El producto se preparó de una forma análoga a la
del ejemplo 32, partiendo de
N-Boc-etanolamina. Se recristalizó
en acetato de etilo/metanol. Rendimiento; sólido blanco, 75 mg, 4%,
p.f. >300ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz)
12,60 (s a, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,22 (d,
2H), 7,02 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). ESHRMS
m/z 415,1551 (M+H), C_{21}H_{24}ClN_{4}O_{3} requiere
415,1537).
El ejemplo se preparó de una forma análoga a la
del ejemplo 32, partiendo de metanol. Rendimiento; sólido
blanquecino, 119 mg, 14%, p.f. 265,3-265,3ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,61 (s a, 1H),
8,41 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 3,90 (s,
3H). ESHRMS m/z 286,0766 (M+H, C_{15}H_{12}ClN_{3}O
requiere 286,0747).
Análisis calculado para:
C_{15}H_{12}ClN_{3}O0,25 H_{2}O: C, 62,08; H, 4,34; N,
14,48. Encontrado: C, 62,24; H, 4,11; N, 14,16.
Al ditietano del ejemplo 2 (638 mg, 2 mmol) en
tolueno (15 ml) se le añadió tiomorfolina (800 l, 8 l). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, después se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con tolueno (20 ml). La mezcla de
reacción después se extrajo dos veces con agua (20 ml) y salmuera
(20 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró hasta un aceite. Al residuo se le añadió hexano, se
calentó a reflujo y después se decantó. El aceite se convirtió en un
semi-sólido. El semi-sólido se
disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió
t-butóxido potásico 1 M en THF (2 ml, 2
mmol). Esto fue seguido de yodometano (125 l, 2 mmol). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se inactivó
con agua (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con
salmuera (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la
concentración produjeron un aceite que se lavó una vez con tolueno
para retirar cualquier acetato de etilo. El residuo se disolvió en
etanol (10 ml) y se añadió hidrazina hidrato (97 \mul, 2 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y
después se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada
de bicarbonato sódico (30 ml de cada uno). Las capas se separaron y
la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (30 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se
secaron (MgSO_{4}). La filtración y la concentración produjeron un
residuo de color naranja que se trituró con acetonitrilo para
generar un sólido castaño. Rendimiento: 295 mg, 43%, p.f. >300ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,70 (s a, 1H),
8,47 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,26 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,62 (m,
4H). ESHRMS m/z 357,0942 (M+H, C_{18}H_{18}ClN_{4}S
requiere 357,0941).
Análisis calculado para:
C_{18}H_{17}ClN_{4}S: C, 60,58; H, 4,80; N, 15,70. Encontrado:
C, 60,32; H, 4,96; N, 15,60.
El producto del ejemplo 33 (455 mg, 1,5 mmol) se
combinó con ácido fórmico al 98% (6 ml) y se calentó a 100ºC.
Después de 3 horas, se añadió formaldehído al 37% (1,22 ml, 15 mmol)
y la reacción se calentó durante 5 horas más a 100ºC. La mezcla de
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. La
solución se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo una vez con acetato
de etilo (30 ml). La solución acuosa después se basificó con NaOH
2,5 N a pH 8. La mezcla turbia después se extrajo dos veces
con 1:1 de THF:EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas se reunieron y se
lavaron una vez con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron hasta un aceite que solidificó tras un
periodo de reposo. El sólido se trituró con acetonitrilo y se
recogió mediante filtración por succión. El sólido se suspendió en
etanol:agua 2:1 (15 ml) y se añadió 1 ml de HCl concentrado. La
solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora,
después se filtró y se concentró. El residuo se combinó con etanol
(10 ml) y se reconcentró dos veces. El sólido resultante se trituró
con acetonitrilo (10 ml) que contenía una pequeña cantidad de etanol
(0,5 ml) para retirar impurezas algo coloreadas. El sólido se
recogió mediante filtración por succión, se lavó con acetonitrilo y
se secó al vacío. Rendimiento: 490 mg, 88%, p.f.
255,9-256,8ºC. ^{1}H RMN
(D_{2}O/DMSO-d_{6}/NaOD/300 MHz) 7,93 (d, 2H),
7,09 (s, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 2,26 (m a, 2H), 2,12 (m a,
2H), 1,92 (s, 3H), 1,68 (m a, 2H), 1,57 (m a, 2H). ESLRMS m/z
369 (M+H).
Etapa
1
Una mezcla del ditietano del ejemplo 2 (78,3 g,
0,24 mmol) y 1-metilpiperazina (75,0 g, 0,73 mol) en
800 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 2 horas. El
disolvente y el exceso de 1-metilpiperazina se
retiró al vacío y el residuo se trituró con una mezcla de acetato de
etilo y éter (1:3) para dar 53,0 g del producto en forma de
cristales de color amarillo, 60% p.f. 149-151ºC.
Análisis calculado para:
C_{19}H_{20}ClN_{3}OS: C, 61,03; H, 5,39; N, 11,24.
Encontrado: C, 60,74; H, 5,35; N, 11,14.
Etapa
2
A una suspensión del producto de la etapa 1 (52,0
g, 0,14 mol) en 500 ml de tetrahidrofurano se le añadió gota a gota
hidrazina anhidra (8,9 g, 0,28 mol). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado amarillo
pálido se filtró y se recristalizó en metanol caliente para dar 30,2
g del compuesto del título en forma de un polvo blanco, 60%, p.f.
267-268ºC.
Análisis calculado para:
C_{19}H_{20}ClN_{5}: C, 64,49; H, 5,70; N, 19,79. Encontrado:
C, 64,89; H, 5,55; N, 19,99.
A
1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanona
(1,0 g, 4,7 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió una solución
de t-butóxido potásico 1 M en THF (10 ml, 10
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a
temperatura ambiente y después se añadió disulfuro de carbono (0,31
ml, 5,1 mmol). Después de varios minutos, se añadió yoduro de metilo
(0,64 ml, 10,3 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante 4
horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de
bicarbonato sódico (25 ml) y se extrajo dos veces con acetato de
etilo (35 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron
con agua (25 ml) y salmuera (25 ml). La solución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite naranja. El
aceite se solidificó tras un periodo de reposo para producir 1,4 g,
94% del producto esperado, p.f. 80,2-82,1ºC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,59 (d, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,38 (m, 2H),
7,14 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{14}FNOS_{2}: C, 60,16; H, 4,42; N, 4,39; S, 20,08.
Encontrado: C, 59,89; H, 4,09; N, 4,31; S, 20,14.
El producto se preparó de una forma análoga a la
del ejemplo 42, partiendo de
1-(4-clorofenil)-2-(4-piridil)etanona.
Rendimiento bruto: 100%, p.f. 87,6-88,2ºC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 8,60 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,44 (d, 2H),
7,37 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). ESHRMS m/z 336,0297
(M+H, C_{16}H_{14}ClNOS_{2} requiere 336,0283).
Análisis calculado para:
C_{16}H_{14}ClNOS_{2}: C, 57,22; H, 4,20; N, 4,17. Encontrado:
C, 57,44; H, 3,97; N, 4,04.
Al producto del ejemplo 42 (1,4 g, 4,4 mmol) en
etanol (15 ml) se le añadió hidrazina 1 M en ácido acético (5
ml, 5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. No se había producido la reacción, de forma que se añadió más
hidrazina hidrato (1,08 ml, 22 mmol) y la reacción se calentó a
reflujo durante 6 horas. El producto comenzó a precipitar de de la
mezcla de reacción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se añadió agua para precipitar el producto. El sólido se recogió
mediante filtración por succión y se secó al aire para producir el
pirazol bruto deseado, 675 mg, 53%. El producto se recristalizó en
etanol, 494 mg, p.f. 249,9-249,9ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 13,51 (s a, 1H), 8,50 (d,
2H), 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). ESHRMS
m/z 286,0807 (M+H, C_{15}H_{13}FN_{3}S requiere
286,0814).
Análisis calculado para:
C_{15}H_{12}FN_{3}S: C, 63,14; H, 4,24; N, 14,73. Encontrado:
C, 63,01; H, 4,43; N, 14,81.
El producto se obtuvo de una forma análoga a la
del ejemplo 44, partiendo del producto del ejemplo 43. Rendimiento;
750 mg, 33%, p.f. 250,2-250,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 13,57 (s a, 1H), 8,51 (m,
2H), 7,45 (s a, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).
ESHRMS m/z 302,0537 (M+H, C_{15}H_{13}ClN_{3}S requiere
302,0518).
Análisis calculado para:
C_{15}H_{12}ClN_{3}S: C, 59,70; H, 4,01; N, 13,92. Encontrado:
C, 59,56; H, 3,96; N, 13,96.
Al producto del ejemplo 44 (150 mg, 0,52 mmol) en
etanol (15 ml) se le añadió persulfato amónico (450 mg, 1,97 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de
varias horas se añadió una cantidad adicional de persulfato amónico
(450 mg). La mezcla de reacción se controló por TLC (sílice) usando
metanol al 5% en diclorometano como disolvente de elución. Cuando el
material de partida se había consumido, la mezcla de reacción se
inactivó con bicarbonato sódico saturado (25 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas de acetato de etilo se
combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron
(MgSO_{4}). La filtración y la concentración produjeron un sólido
blanco. El sólido se trituró con éter dietílico, se recogió mediante
filtración por succión y se secó al aire para proporcionar 150 mg,
96%, p.f. 262,9-262,9ºC del sulfóxido deseado.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz) 14,22 (s a, 1H),
8,56 (d, 2H), 7,42-7,23 (m a, 6H), 2,94 (s, 3H).
Análisis calculado para:
C_{15}H_{12}FN_{3}OS 0,25 H_{2}O: C, 58,91; H, 4,12; N,
13,74. Encontrado: C, 58,88; H, 4,17; N, 13,39.
Al producto del ejemplo 44 (285 mg, 1 mmol) en
etanol (10 ml) se le añadió peroximonosulfato potásico (2,45 g, 4
mmol) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se diluyó con
agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las
capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera (25
ml) y se secaron (MgSO_{4}). El acetato de etilo no extrajo
eficazmente el producto de la fase acuosa, de forma que la capa
acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetonitrilo
(50 ml). La solución de acetonitrilo se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se combinó con la solución de acetato de etilo filtrada. Los
disolventes se evaporaron y el sólido resultante se trituró con una
pequeña cantidad de acetonitrilo, se recogió mediante filtración por
succión y se secó al aire para producir 203 mg, 64%, p.f.
297,1->300ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300 MHz)
14,37 (s a, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,29 (m, 6H), 3,26 (s, 3H).
Análisis calculado para:
C_{15}H_{12}FN_{3}O_{2}S: C, 56,77; H, 3,81; N, 13,24.
Encontrado: C, 56,52; H, 4,03; N, 13,11.
El producto se preparó de una forma similar a la
del ejemplo 1, partiendo de 4-bromobenzoato de
metilo. Se obtuvo un sólido de color blanco, p.f.
270,2-270,7ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}/300 MHz) 12,7 (s a, 1H), 8,47 (m, 2H),
7,57 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (s,
3H). ESHRMS 398,0993 (M+H, C_{19}H_{21}BrN_{5} requiere
398,0980).
El producto del ejemplo 2 (50 g, 0,156 mmol) e
hidrazina anhidra (25 ml, 0,8 mmol) se calentaron a reflujo en
etanol durante 5 horas. El contenido se dejó enfriar, después de lo
cual se formó un precipitado que se aisló por filtración. El sólido
se secó al aire para producir el producto deseado en forma de un
sólido amarillo-naranja (21,8 mg). El filtrado se
diluyó con agua (200 ml) y se obtuvo una segunda extracción en forma
de un sólido amarillo-naranja (18,0 g). El pH del
filtrado se ajustó a pH 8 con HCl 3 N y el sólido precipitado se
filtró para dar una extracción adicional del producto deseado en
forma de un sólido amarillo-naranja (2,0 g). Las
extracciones combinadas producen el pirazol deseado con un
rendimiento del 93%, p.f. 266,3-268,9ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,80 (a, 1H), 12,20 (s a, 1H), 8,32
(s, 4H), 7,50-7,30 (m, 4H). ESHRMS m/z
288,0358 (M+H, C_{14}H_{11}ClN_{3}S requiere 288,0362).
Análisis calculado para:
C_{14}H_{10}ClN_{3}S (0,4 H_{2}O): C, 57,01; H, 3,69; N,
14,25. Encontrado: C, 56,95; H, 3,50; N, 14,14.
El pirazol anterior se preparó por el método
indicado en el ejemplo 49, p.f. 261,3-263,9ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 11,55 (s a, 1H),
8,25-8,13 (m, 2H), 7,61-7,50 (m,
2H), 7,36-7,20 (m, 2H), 7,19-7,05
(m, 2H). ESHRMS m/z 272,0691 (M+H, C_{14}H_{11}FN_{3}S
requiere 272,0657).
Análisis calculado para:
C_{14}H_{10}FN_{3}S (0,25 H_{2}O): C, 60,97; H, 3,84; N,
15,24. Encontrado: C, 61,05; H, 3,64; N, 15,12.
Al producto del ejemplo 49 (100 mg, 0,35 mmol) en
metanol (2 ml) se le añadió metóxido sódico 0,5 M (0,7 ml, 0,35
mmol). El contenido se agitó durante 15 minutos y se filtraron para
retirar un precipitado. El filtrado se concentró al vacío, se
disolvió en agua y se concentró al vacío, dando el producto deseado
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 11,60 (s a, 1H), 8,20 (d, 2H),
7,60-7,50 (m, 2H), 7,40-7,20 (m,
4H).
Análisis calculado para
C_{14}H_{9}ClN_{3}NaS (2,5 H_{2}O): C, 47,40; H, 3,98; N,
11,84. Encontrado: C, 47,39; H, 3,33; N, 11,50.
Al material preparado en el ejemplo 49 (584 mg,
2,0 mmol) y bromoacetonitrilo (140 l, 2,0 mmol) en DMF (5 ml) se le
añadió carbonato potásico anhidro (276 mg, 2,0 mmol). El contenido
se agitó durante una noche y después se repartió entre EtOAc y
H_{2}O. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío, dando un sólido castaño. El sólido se trituró con MeOH y
se filtró para dar el producto deseado en forma de un sólido
blanquecino, 369 mg, 56%, p.f. 230,0-230,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 13,90 (s a, 1H), 8,58 (d,
2H), 7,60-7,13 (m, 6H), 4,10 (s, 2H). ESHRMS
m/z 327,0482 (M+H, C_{16}H_{12}ClN_{4}S requiere
327,0471).
Análisis calculado para
C_{16}H_{11}ClN_{4}S (0,3 H_{2}O): C, 57,85; H, 3,52; N,
16,87. Encontrado: C, 57,88; H, 3,31; N, 16,77.
Preparado por el método descrito en el ejemplo
52, usando cloroacetato de metilo. Cuando el contenido se repartió
entre EtOAc y H_{2}O, se filtró un sólido insoluble para dar el
producto deseado en forma de un sólido blanco, 2,16 g. Una segunda
extracción, 1,68 g, del producto deseado dio un rendimiento total
del 69%, p.f. 192,8-195,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}+ TFA a aproximadamente el 10%) 9,80
(d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,52-7,34 (m, 4H), 3,92 (s,
2H), 3,57 (s, 3H). ESHRMS m/z 360,05735 (M+H,
C_{17}H_{15}ClN_{3}O_{2} requiere 360,05732).
Análisis calculado para
C_{17}H_{14}ClN_{3}O_{2}(0,25 H_{2}O): C, 56,05; H,
4,01; N, 11,53. Encontrado: C, 56,10; H, 3,72; N, 11,51.
El compuesto anterior se preparó por
calentamiento del producto del ejemplo 49 (1,2 g, 4,2 mmol),
carbonato potásico (630 mg, 4,6 mmol) y
N-boc-4-bromopiperidina
(1,2 g, 4,5 mmol) en DMF (15 ml) a 105ºC durante 3 horas. El
contenido se dejó enfriar y se repartió entre EtOAc y agua. La capa
de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El
residuo se trituró con EtOAc y se filtró para dar el compuesto
deseado en forma de un sólido blanco, 1,20 g, 61%, p.f.
220,9-221,0ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,70 (a, 1H),
8,60-8,50 (m, 2H), 7,58-7,10 (m,
6H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40-3,20
(m, 1H), 3,00-2,63 (m, 2H),
2,00-1,53 (m, 2H), 1,50-1,05 (m,
2H), 1,40 (s, 9H). FABHRMS m/z 471,1605 (M+H,
C_{24}H_{28}ClN_{4}OS requiere 471,1622).
Análisis calculado para
C_{24}H_{27}ClN_{4}OS (0,5 H_{2}O): C, 60,05; H, 5,88; N,
11,67. Encontrado: C, 60,04; H, 5,57; N, 11,31.
Se mezclaron el producto del ejemplo 54 (5,0 g,
11 mmol) y TFA (30 ml) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la mezcla se
agitó durante una noche. El contenido se concentró al vacío dando un
aceite de color amarillo pálido que se disolvió en agua. El pH se
ajustó con NaOH 2,5 N a pH 9, provocando la formación de un sólido
blanco que se aisló por filtración para proporcionar el producto
deseado en forma de un sólido blanco, 3,7 g, 93%, p.f.
221,1-211,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,80 (a, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,40 (a,
1H), 7,50-7,15 (m, 6H), 3,50-3,00
(m, 3H), 3,00-2,80 (m, 2H),
2,05-1,80 (m, 2H), 1,65-1,42 (m,
2H). ESHRMS m/z 371,1103 (M+H, C_{19}H_{20}ClN_{4}S
requiere 371,1097).
Análisis calculado para
C_{19}H_{19}ClN_{4}S (H_{2}O): C, 58,68; H, 5,44; N, 14,41.
Encontrado: C, 58,.86; H, 5,28; N, 14,25.
Al
clorhidrato1-(2-cloroetil)pirrolidina (306
mg, 1,8 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió metóxido sódico 0,5 M
(7,0 ml, 3,6 mmol). El contenido se agitó durante 10 minutos y
después se añadió el material del ejemplo 49 (500 mg, 1,8 mmol). El
contenido se calentó a reflujo durante 1 hora, se dejó enfriar y se
repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa de EtOAc se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío, dando un sólido de color ámbar
claro. El sólido se recristalizó en MeOH (15 ml) para dar el
producto deseado en forma de un sólido blanco (213 mg, rendimiento
del 33%), p.f. 189,9-190,1ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,65 (a, 1H), 8,52 (d, 2H), 7,42 (d,
2H), 7,38-7,10 (m, 4H), 3,10-2,93
(m, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,38 (s a, 4H),
1,70-1,52 (m, 4H). ESHRMS m/z 385,1262 (M+H,
C_{20}H_{22}ClN_{4} requiere 385,1254).
Análisis calculado para
C_{20}H_{21}ClN_{4}: C, 62,41; H, 5,50; N, 14,56. Encontrado:
C, 62,22; H, 5,62; N, 14,48.
Método
A
Se agitaron durante una noche el material
preparado en el ejemplo 53 (1,3 g, 3,6 mmol) en metanol (10 ml),
hidróxido sódico 2,5 N (4 ml) y agua (10 ml). El contenido se
concentró al vacío para retirar el metanol y la solución acuosa se
dejó acidificar a pH 6 con HCl 3 N, precipitando un sólido. El
sólido se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío, dando cristales de color castaño claro, 205 mg. A la capa
acuosa se le añadió salmuera, precipitando más sólido, que se filtró
para dar más producto deseado en forma de un polvo de color castaño
claro, 529 mg. El rendimiento total fue del 61%. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}+ TFA al 10%) 8,80 (d, 2H), 7,83 (d,
2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 3,87 (s, 2H).
Método
B
El producto del ejemplo 53 (3,8 g, 11 mmol) y HCl
3 N (30 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El contenido se
dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo se mezcló con
CH_{3}CN (50 ml). Después de dejar en reposo durante una noche, se
desarrollaron cristales de color amarillo pálido que se aislaron por
filtración para producir el producto deseado en forma de la sal HCl,
2,9 g, 69%. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 8,79 (d, 2H),
7,75 (d, 2H), 7,51-7,38 (m, 4H), 3,88 (s, 2H).
ESHRMS m/z 346,0435 (M+H, C_{17}H_{13}ClN_{4}OS
requiere 346,0417).
Análisis calculado para
C_{17}H_{12}ClN_{4}OS (HCl, 0,5 H_{2}O): C, 49,12; H, 3,61;
N, 10,74. Encontrado: C, 49,36; H, 3,48; N, 10,72.
El material preparado en el ejemplo 53 (400 mg,
11 mmol) y una solución de metilamina 2 M en THF (25 ml) se
calentaron a reflujo durante 3 horas. La reacción se agitó durante
una noche a temperatura ambiente y después se filtró para producir
el producto deseado en forma de un sólido de color ámbar claro, 335
mg, 85%, p.f. 284,0-288,4ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,58 (a, 1H),
8,60-8,45 (m, 2H), 7,98 (s a, 1H),
7,55-7,12 (m, 6H), 3,60 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
ESHRMS m/z 359,0733 (M+H, C_{17}H_{16}ClN_{4}OS
requiere 359,0745).
Análisis calculado para
C_{17}H_{15}ClN_{4}OS: C, 56,90; H, 4,21; N, 15,61.
Encontrado: C, 56,74; H, 4,11; N, 15,17.
El material preparado en el ejemplo 53 (415 mg,
12 mmol) y N,N-dimetilaminopropilamina se calentaron
a reflujo en metanol (25 ml) durante 3 horas. El contenido se agitó
durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al
vacío para producir un sólido. El sólido se trituró con EtOAc y se
filtró para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco.
256 mg, 50%, p.f. 168,8-169,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,80 (a, 1H),
8,55-8,50 (m, 2H), 8,02 (t, 1H),
7,50-7,40 (m, 6H), 3,61 (s, 2H),
3,30-2,98 (m, 2H), 2,14-2,10 (m,
2H), 2,04 (s, 6H), 1,50-1,40 (m, 2H). FABHRMS
m/z 430,1472 (M+H, C_{21}H_{25}ClN_{5}OS requiere
430,1468).
Análisis calculado para
C_{21}H_{24}ClN_{5}OS (0,5 H_{2}O): C, 57,46; H, 5,74; N,
15,95. Encontrado: C, 57,71; H, 5,56; N, 16,12.
Al material preparado en el ejemplo 54 (1,0 g,
2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió ácido
3-cloroperbenzoico (425 mg, 2,1 mmol). La reacción
se agitó durante 15 minutos y después se cromatografió sobre gel de
sílice (20 g) eluyendo con EtOAc. El producto deseado cristalizó de
las fracciones recogidas y el producto se aisló por filtración y se
secó al aire para dar 958 mg, 93%, p.f.
215,8-215,9ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 14,34 (s a, 1H),
8,57-8,54 (m, 2H), 7,51-7,25 (m,
6H), 4,00-3,82 (m, 2H), 3,60-3,40
(m, 1H), 2,85-2,70 (m, 2H),
2,10-1,95 (m, 1H), 1,56-1,10 (m,
3H), 1,36 (s, 9H). ESHRMS m/z 487,1580 (M+H,
C_{24}H_{28}ClN_{4}O_{3}S requiere 487,1571).
Análisis calculado para
C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{3}S: C, 59,19; H, 5,59; N, 11,50.
Encontrado: C, 59,00; H, 5,76; N, 11,46.
Al material preparado en el ejemplo 60 (320 mg,
0,68 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió una solución acuosa de
peroximonosulfato potásico (420 mg, 0,68 mmol). El contenido se
agitó durante 2 horas y se extrajo con EtOAc. Los extractos se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío, dando un sólido
blanco. El sólido se trituró con metanol y se filtró para dar el
compuesto deseado en forma de un sólido blanco, 90 mg, 26%, p.f.
228,0-230,8ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 8,61 (d, 2H), 7,48 (d, 2H),
7,31-7,20 (m, 4H), 4,05-3,90 (m,
2H), 3,54-3,35 (m, 1H), 2,85-2,60
(m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H),
1,48-1,25 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). ESHRMS m/z
503,1541 (M+H, C_{24}H_{28}ClN_{4}O_{4}S requiere
503,1520).
Análisis calculado para
C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{4}S (H_{2}O): C, 56,30; H, 5,51; N,
10,94. Encontrado: C, 56,41; H, 5,78; N, 10,54.
El producto del ejemplo 48 se convirtió en el
correspondiente sulfóxido por el procedimiento descrito en el
ejemplo 60. El producto bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida y el sólido obtenido de esta forma se recristalizó en
acetonitrilo para dar el producto deseado en forma de cristales de
color blanco, 64 mg, 33%, p.f. 189,5-189,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 14,28 (s a, 1H), 8,50 (d,
2H), 7,40-7,20 (m, 4H), 7,20-7,05
(m, 4H), 6,85 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). ESHRMS m/z
408,1168 (M+H, C_{22}H_{19}FN_{3}O_{2}S requiere
408,1182).
Análisis calculado para
C_{22}H_{18}FN_{3}O_{2}S: C, 64,85; H, 4,45; N, 10,31.
Encontrado: C, 64,44; H, 4,34; N, 10,70.
Al material preparado en el ejemplo 62 (1,2 g,
2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió ácido
3-cloroperbenzoico (1,0 g, 5,0 mmol). El contenido
se agitó durante 1,5 horas y después se filtró para retirar un
sólido blanco (620 mg). El filtrado se concentró y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (20 g) eluyendo con EtOAc para dar
el producto deseado en forma de un sólido blanco, 98 mg, 9%, p.f.
241,9-242,0ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 8,48-8,40 (m, 2H),
7,33-6,80 (m, 10H), 4,55 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
ESHRMS m/z 424,1143 (M+H, C_{22}H_{19}FN_{3}O_{3}S
requiere 424,1131).
Análisis calculado para
C_{22}H_{18}FN_{3}O_{3}S: C, 62,40; H, 4,28; N, 9,92.
Encontrado: C, 62,14; H, 4,42; N, 9,68.
El producto del ejemplo 54 (5,0 g, 0,01 mmol) y
ácido fórmico (96%, 7 ml) se calentaron a 100ºC durante 1 hora. El
contenido se dejó enfriar a aproximadamente 50ºC y se añadió
formaldehído (37%, 13 ml). La reacción se calentó a 80ºC durante 2
horas más y después se dejó enfriar, se diluyó con agua (200 ml) y
se basificó a pH 11 con NaOH 2,5 N, después de lo cual se formó un
precipitado. El sólido se aisló por filtración y se recristalizó en
metanol para dar el producto deseado en forma de un sólido de color
blanco, 174 mg, 33%, p.f. 227,7-227,7ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,70 (s a, 1H),
8,56-8,48 (m, 2H), 7,50-7,15 (m,
6H), 3,10-2,92 (m, 1H), 2,63-2,50
(m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,95-1,65 (m, 4H),
1,50-1,30 (m, 2H). ESHRMS m/z 385,1233 (M+H,
C_{20}H_{22}ClN_{4}S requiere 385,1254).
Análisis calculado para
C_{20}H_{21}ClN_{4}S: C, 62,41; H, 5,50; N, 14,56. Encontrado:
C, 62,40; H, 5,80; N, 14,61.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo
54 y usando bromoetil metil éter, con la excepción de que el
contenido se calentó a 70ºC durante 1 hora antes de repartirlo entre
EtOAc y H_{2}O. El producto bruto se recristalizó en MeOH/EtOAc,
para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco, 210 mg,
35%, p.f. 189,2-190,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 8,60-8,45 (m, 2H),
7,60-7,10 (m, 6H), 3,60-2,85 (m,
7H). ESHRMS m/z 346,0799 (M+H, C_{17}H_{17}ClN_{3}OS
requiere 346,0781).
Análisis calculado para
C_{17}H_{16}ClN_{3}OS (H_{2}O): C, 58,73; H, 4,70; N, 12,09.
Encontrado: C, 58,67; H, 4,86; N, 12,03.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
y usando 2-clorometilbencimidazol, con la excepción
de que el contenido se calentó a 70ºC durante 1 hora antes de
repartirlo entre EtOAc y H_{2}O. Se filtró un sólido insoluble de
las dos capas y se trituró con MeOH, para dar el producto deseado en
forma de un sólido de color ámbar claro, 292 mg, 40%, p.f.
257,7-257,7ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,75 (s a, 1H),
8,55-8,30 (m, 2H), 7,65-6,90 (m,
10H), 4,40 (s a, 2H). FABHRMS m/z 418,0895 (M+H,
C_{22}H_{17}ClN_{5}OS requiere 418,0893).
Análisis calculado para
C_{22}H_{16}ClN_{5}OS (0,75 H_{2}O): C, 61,25; H, 4,09; N,
16,23. Encontrado: C, 61,27; H, 3,90; N, 15,92.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo
54 y usando ácido
D,L-alfa-bromo-beta-(4-imidazolil)propiónico,
con la excepción de que el contenido se calentó a 70ºC durante 1
hora. El contenido contenía un sólido insoluble que se diluyó con
agua y el pH se ajustó con HCl 3 N a pH 7. El contenido se filtró y
se trituró con MeOH para dar el producto deseado en forma de un
sólido de color blanco, 1,5 g, 81%, p.f.
163,0-165,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el 10%) 8,92
(d, 1H), 8,83-8,75 (m, 2H), 7,80 (d, 2H),
7,55-7,30 (m, 5H), 4,20-4,05 (m,
1H), 3,25-3,00 (m, 2H). ESHRMS m/z 426,0799
(M+H, C_{20}H_{17}ClN_{5}O_{2}S requiere 426,0791).
Análisis calculado para
C_{20}H_{16}ClN_{5}O_{2}S (1,8 H_{2}O): C, 52,41; H, 4,31;
N, 15,28. Encontrado: C, 52,68; H, 4,58; N, 15,37.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 (264 mg, 0,9 mmol) de acuerdo con el procedimiento
descrito en el ejemplo 54 y alfa-metilenobutirolactona (0,08
ml, 0,9 mmol) en EtOH y se añadió una gota de trietilamina. El
contenido se agitó durante una noche y el sólido resultante se
filtró y se trituró con MeOH, para dar el producto deseado en forma
de un sólido amarillo pálido, 181 mg, 51%, p.f.
224,2-225,9ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el 10%) 8,80
(d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,53-7,33 (m, 4H),
4,30-4,05 (m, 2H), 3,50-3,40 (m,
1H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2,32-2,20
(m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H). ESHRMS m/z
386,0760 (M+H, C_{19}H_{17}ClN_{3}O_{2}S requiere
386,0730).
Análisis calculado para
C_{19}H_{16}ClN_{3}O_{2}S (1,8 H_{2}O): C, 59,14; H, 4,18;
N, 10,89. Encontrado: C, 58,97; H, 4,21; N, 10,96.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
y usando
2-bromometil-1,3-dioxolano,
con la excepción de que el contenido se calentó a 80ºC durante 2
horas. La reacción se diluyó con agua y se filtró para dar un sólido
de color blanco, 502 mg. El sólido se recristalizó en EtOH para dar
el producto deseado en forma de cristales blanquecinos, 280 mg, 43%,
p.f. 197,0-198,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,60 (s a, 1H),
8,60-8,45 (m, 2H), 7,60-7,10 (m,
6H), 5,15-4,85 (m, 1H), 3,95-3,62
(m, 4H), 3,40-2,95 (m, 2H). ESHRMS m/z
374,0741 (M+H, C_{18}H_{17}ClN_{3}O_{2}S requiere
374,0730).
Análisis calculado para
C_{18}H_{16}ClN_{3}O_{2}S: C, 57,83; H, 4,31; N, 11,24.
Encontrado: C, 57,69; H, 4,41; N, 11,15.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 53 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
y usando
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano,
con la excepción de que el contenido se calentó a 80ºC durante 4
horas. El contenido se dejó enfriar y se repartió entre EtOAc y
agua. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al
vacío, dando un sólido, 737 mg. El sólido se recristalizó en EtOH,
para dar el producto deseado en forma de cristales de color amarillo
pálido, 281 mg, 39%, p.f. 163,2-163,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,80-13,70 (m, 1H),
8,60-8,42 (s a, 1H), 7,60-7,10 (m,
6H), 4,60-4,30 (m, 1H), 3,90-2,90
(m, 6H), 1,70-1,20 (m, 6H). ESHRMS m/z
416,1200 (M+H, C_{21}H_{23}ClN_{3}O_{2}S requiere
416,1198).
Análisis calculado para
C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{2}S: C, 60,64; H, 5,33; N, 10,10.
Encontrado: C, 60,49; H, 5,71; N, 9,96.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
y usando 4-bromobutironitrilo, con la excepción de
que el contenido se calentó a 55ºC durante 1 hora. El contenido se
diluyó con agua (75 ml) y se filtró para dar un sólido de color
blanco, 567 mg. El sólido se recristalizó en MeOH para dar el
producto deseado en forma de cristales blancos, 333 mg, 54%, p.f.
216,7-216,9ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el 10%)
8,80-8,75 (m, 2H), 7,83-7,75 (m,
2H), 7,50-7,35 (m, 4H), 3,10-3,00
(m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H),
1,95-1,80 (m, 2H). ESHRMS m/z 355,0818 (M+H,
C_{18}H_{16}ClN_{4}S requiere 355,0784).
Análisis calculado para
C_{18}H_{15}ClN_{4}O_{2}S (0,5 H_{2}O): C, 59,42; H, 4,43;
N, 15,40. Encontrado: C, 59,64; H, 4,11; N, 15,44.
Se agitaron el producto del ejemplo 57 (416 mg,
1,1 mmol), morfolina (4 ml), tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(481 mg, 1,5 mmol) y DMF (10 ml) a temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (75 ml) y el sólido
resultante se aisló por filtración, 363 mg. El producto bruto se
recristalizó en EtOH, para dar el producto deseado en forma de un
sólido blanco, 219 mg, 48%, p.f. 215,4-215,5ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
13,70-13,60 (m, 1H), 8,60-8,50 (m,
2H), 7,50-7,10 (m, 6H), 3,93-3,80
(m, 2H), 3,60-3,20 (m, 8H). ESHRMS m/z
415,0995 (M+H, C_{20}H_{20}ClN_{4}O_{2}S requiere
415,1001).
Análisis calculado para
C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{2}S: C, 57,90; H, 4,62; N, 13,50.
Encontrado: C, 57,87; H, 4,86; N, 13,53.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
usando 2-bromopropionitrilo, con la excepción de que
la reacción se calentó a 70ºC durante 1 hora. La solución de la
reacción se diluyó con agua (75 ml) y se filtró para dar un sólido
blanquecino, 662 mg. El producto bruto se recristalizó en MeOH para
dar el producto deseado en forma de un sólido blanco, 220 mg, 37%,
p.f. 211,1-212,8ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}+ TFA a aproximadamente el 10%)
8,87-8,80 (m, 2H), 7,90-7,80 (m,
2H), 7,55-7,45 (m, 6H), 4,42 (c, 1H), 1,50 (d, 3H).
ESHRMS m/z 341,0628 (M+H, C_{18}H_{14}ClN_{4}S requiere
341,0628).
Análisis calculado para
C_{18}H_{13}ClN_{4}S: C, 59,91; H, 3,84; N, 16,44. Encontrado:
C, 59,64; H, 4,01; N, 16,18.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
usando bromuro de propargilo. La mezcla de reacción se diluyó con
agua (75 ml) y se filtró para dar un sólido amarillo pálido, 577 mg.
El sólido se trituró con MeOH para dar el producto deseado en forma
de un sólido de color blanco, 388 mg, 68%, p.f.
212,7-213,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el 10%) 8,80
(d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
7,50-7,35 (m, 4H), 3,81 (d, J = 2,6 Hz, 2H),
3,05 (t, J = 2,6 Hz, 1H). ESHRMS m/z 326,0533 (M+H,
C_{17}H_{13}ClN_{3}S requiere 326,0519).
Análisis calculado para
C_{17}H_{12}ClN_{3}S (0,2 H_{2}O): C, 61,98; H, 3,79; N,
12,76. Encontrado: C, 61,89; H, 3,45; N, 12,67.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
usando bromuro de alilo. La mezcla de reacción se diluyó con agua
(75 ml) y se filtró para dar un sólido amarillo pálido, 509 mg. El
sólido se recristalizó en MeOH para dar el producto deseado en forma
de un sólido amarillo pálido, 187 mg 33%, p.f.
207,3-208,1ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el 10%) 8,80
(d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,50-7,30 (m, 4H),
5,90-5,70 (m, 1H), 5,10-4,95 (m,
2H), 3,62 (d, 2H). ESHRMS m/z 328,0693 (M+H,
C_{17}H_{15}ClN_{3}S, requiere 328,0675).
Análisis calculado para
C_{17}H_{14}ClN_{3}S (0,1 H_{2}O): C, 61,94; H, 4,34; N,
12,75. Encontrado: C, 61,83; H, 4,21; N, 12,76.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
usando clorhidrato de 2-bromoetilamina, con la
excepción de que se usaron dos equivalentes de carbonato potásico.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (75 ml) y se filtró para
dar un sólido amarillo pálido, 509 mg. El sólido se recristalizó en
MeOH, para dar el producto deseado en forma de un sólido amarillo,
262 mg, 45%, p.f. 186,8-187,8ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el 10%)
8,85-8,75 (m, 2H), 8,90 (s a, 2H),
8,85-8,75 (m, 2H), 7,55-7,35 (m,
4H), 3,30-3,00 (m, 4H). ESHRMS m/z 331,0779
(M+H, C_{16}H_{16}ClN_{4}S, requiere 331,0784).
Análisis calculado para
C_{16}H_{15}ClN_{4}S (0,5 H_{2}O): C, 56,55; H, 4,75; N,
16,49. Encontrado: C, 56,28; H, 4,38; N, 16,20.
El compuesto anterior se preparó a partir del
ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 54
usando 3-(2-bromoetil)indol. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (75 ml) y se filtró para dar un sólido
amarillo pálido, 752 mg. El sólido se trituró con MeOH para dar el
producto deseado en forma de un sólido blanco, 682 mg, 91%, p.f.
211,9-213,2ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el 10%) 10,80
(s, 1H), 8,72 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,55-7,35 (m
5H), 7,29 (d, 1H), 7,12-6,88 (m, 3H),
3,40-3,30 (m, 2H), 3,05-2,95 (m,
2H). ESHRMS m/z 431,1095 (M+H, C_{24}H_{20}ClN_{4}S
requiere 431,1097).
Análisis calculado para
C_{24}H_{19}ClN_{4}S (0,15 H_{2}O): C, 66,47; H, 4,49; N,
12,92. Encontrado: C, 66,44; H, 4,51; N, 12,84
Se mezclaron el producto del ejemplo 60 (464 mg,
0,95 mmol) y TFA (8 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la mezcla se
agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío
y el residuo se repartió entre éter y agua. La capa acuosa se
basificó a pH 10 con NaOH 2,5 N y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml).
Después de dejar en reposo durante una noche precipitó un sólido de
la capa acuosa y se filtró para dar el producto deseado en forma de
un sólido blanco, 183 mg, 50% p.f. 189,1-190,8ºC.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el
10%) 8,85 (d, 2H), 8,80-8,60 (m, 1H),
8,45-8,25 (m, 1H), 7,90 (d, 2H),
7,55-7,30 (m, 4H), 3,65-3,20 (m,
3H), 3,10-2,80 (m, 2H), 2,20-2,00
(m, 1H), 1,90-1,50 (m, 3H). ESHRMS m/z 387,1032
(M+H, C_{19}H_{20}CIN_{4}OS requiere 387,1046).
Análisis calculado para:
C_{19}H_{19}CIN_{4}OS(2 H_{2}O): C, 53,96 H, 5,48; N,
13,25. Encontrado: C, 53,75; H, 4,99; N, 13,21.
El anterior compuesto se preparó a partir del
Ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 54
usando 3-bromopropionitrilo. La mezcla de reacción
se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con EtOAc, que se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío dando un sólido céreo naranja,
523 mg. El sólido se disolvió en acetonitrilo, se filtró a través de
una capa de gel de sílice y se eluyó con EtOAc para dar un sólido
blanco. El sólido se trituró con EtOAc y se filtró para dar el
producto deseado en forma de un sólido blanco, 76 mg, 13%, p.f.
205,7-206,5ºC. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6} + TFA a aproximadamente el 10%) 8,80
(d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H),
3,30-3,20 (m, 2H), 2,90-2,80 (m,
2H). ESHRMS m/z 341,0639 (M+H, C_{14}H_{20}CIN_{4}S requiere
341,0628).
Análisis calculado para:
C_{14}H_{13}CIN_{4}S (0,25 H_{2}O): C, 59,13 H, 3,94; N,
16,22. Encontrado: C, 59,03; H, 3,93; N, 15,90.
Preparado mediante el método descrito en el
ejemplo 1, etapas 1 y 2. P.f. 168,6-168,7ºC. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/300 MHz): 8,54 (dd, 2H, J = 4,6, 1,8 Hz),
7,68-7,62 (m, 2H), 7,43-7,39 (m,
1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,99 (dd, 2H, J =
4,4, 1,6 Hz), 4,22 (s, 2H). ESHRMS m/z 311,0330 (M+H,
C_{16}H_{10}N_{2}OS_{2} requiere 311,0313).
Análisis calculado para
C_{16}H_{10}N_{2}OS_{2}: C, 61,91; H, 3,25; N, 9,02.
Encontrado: C, 61,45; H, 3,18; N, 8,91.
Se mezclaron conjuntamente
2-(4-fluorofenil)-4-metiltiofeniletanona
(1,26 g, 4,84 mmol), carbonato potásico (2,04 g, 14,5 mmol),
disulfuro de carbono (1,10 g, 14,5 mmol) y dibromometano (1,10 g,
15,4 mmol) en acetona (50 ml) durante 12 días. La solución se vertió
en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N. Se
añadieron hexanos (25 ml) y la solución se lavó con salmuera (2 x
100 ml). La solución orgánica se recogió, se secó sobre sulfato
sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto 1
se aisló por cristalización en acetato de etilo y hexanos. Se
obtuvieron 831 mg de cristales amarillos (rendimiento del 49%) p.f.
145,7-145,7ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz):
7,19-7,24 (m, 2H), 7,06-7,11 (m,
2H), 6,60-7,30 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
HRMS 349,0201 (M+H calculado para C_{17}H_{14}FOS_{3}
349,0191).
Se calentaron a reflujo el ditietano (613 mg,
1,76 mmol) e hidrazina anhidra (300 \mul) en etanol (10 ml)
durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en acetato de etilo (50 ml). La solución se extrajo con ácido
clorhídrico 1 N (2 x 25 ml). Se añadieron hexanos (10 ml) y la
solución se extrajo con salmuera (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato
sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto 2
se aisló por cristalización en diclorometano y hexanos. Se
obtuvieron 186 mg de cristales amarillos (rendimiento del 32%), p.f.
142,4-143,4ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/400 MHz)
7,18-7,27 (m, 6H), 7,06-7,10 (m,
3H), 2,43 (s, 3H). HRMS 317,0586 (M+H, calculado para
C_{16}H_{14}FN_{2}S_{2} 317,0582).
Se agitaron el pirazol 2 (140 mg, 0,44 mmol),
carbonato potásico (150 mg, 106 mmol) y yodometano (71 mg, 50 mmol)
en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas.
La solución se vertió en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con
ácido clorhídrico 1 N (2 x 40 ml). Se añadieron hexanos (25 ml) y la
solución se lavó con salmuera (2 x 50 ml). La solución orgánica se
recogió, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El producto (22 mg) se aisló en forma de un
semi-sólido por cromatografía preparativa de capa
fina (rendimiento del 13%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}/400 MHz):
7,23-7,27 (m, 2H), 7,14-7,22 (m,
2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). HRMS 331,0735 (M+H, calculado para
C_{17}H_{16}FN_{2}S_{2} 331,0739).
Etapa
1
Se enfrió bis(trimetilsilil)amida
de litio 1,0 M en THF (4,25 l, 4,25 mol) a -70ºC con agitación en
una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
4-metilpirimidina (250 g, 2,66 mol) seguido de
4-clorobenzoato de metilo (453,2 g, 2,66 mol). El
baño de refrigeración se retiró, la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadieron agua
(3 l) y acetato de etilo (3 l) seguido de ácido acético (200 ml).
Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se
secó sobre sulfato de magnesio. Después, la mezcla se concentró
hasta 800 ml y se añadieron hexanos (250 ml). El producto se filtró,
se lavó con hexanos y se secó al aire para proporcionar un sólido
amarillo (388,1 g, 64%). p.f. 110,4-110,5ºC. ^{1}H
RMN (acetona-d_{6}/300 MHz) 14,9 (s a, 1H), 8,8
(s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,7 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,3 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 6,9 (m, 1H), 5,9 (s, 1H).
A una solución de
1-(4-clorofenil)-2-(4-pirimidil)etanona
(7,0 g, 0,03 mmol) en una mezcla de acetona (200 ml) y dibromometano
(75 ml) se le añadió carbonato potásico (8,3 g, 0,06 mol), seguido
de la adición lenta de disulfuro de carbono (2,6 g, 0,033 mol)
durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas. El disolvente se retiró y el residuo se
repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se concentró y se trituró con una mezcla de acetato de
etilo/éter/hexano (1:5:5) para dar 7,14 g de producto en forma de un
sólido amarillo que se usó sin purificación adicional en la
siguiente etapa.
A una suspensión del material bruto a partir de
la etapa 2 (4,0 g, 0,013 mol) en 30 ml de tolueno se le añadió una
solución de 2,6-dimetilpiperazina (4,65 g, 0,04 mol)
en 3 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 85ºC
durante 4 horas. Después de la retirada del disolvente, el material
bruto se disolvió en 100 ml de THF seco y se añadió hidrazina (0,83
g, 0,026 mol). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/metanol, 3:1 a 1:1) para producir 0,75 g del producto en forma
de un sólido blanco (rendimiento total del 13%), p.f.
212-214ºC; Análisis calculado para
C_{19}H_{21}ClN_{6}: C, 61,87; H, 5,74; N, 22,78. Encontrado:
C, 61,59; H, 5,28; N, 22,28.
Una mezcla del compuesto de ditietano del ejemplo
2 (6,4g, 0,02 mol) y 2,6-dimetilpiperazina (6,86 g,
0,06 mol) en 100 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 2 horas.
El disolvente y el exceso de 2,6-dimetilpiperazina
se retiró al vacío y el producto se usó sin purificación. Se agitó
una solución del producto bruto anterior e hidrazina anhidra (1,3 g,
0,04 mol) en 100 ml de THF a temperatura ambiente durante una noche.
Después de la retirada del THF, el residuo se agitó con una mezcla
de acetato de etilo (100 ml) e hidróxido amónico (20 ml) durante 1
hora. El precipitado se filtró y se secó al aire para dar 3,4 g del
producto en forma de un sólido blanco (rendimiento total del 46%),
p.f. 236-238ºC; Análisis calculado para
C_{20}H_{22}ClN_{5} + 0,25 H_{2}O: C, 64,51; H, 6,09; N,
18,81; Cl, 9,52. Encontrado: C, 64,28; H, 5,85; N, 18,70; Cl,
9,67.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapa 1, usando 4-metilpirimidina en lugar de
4-picolina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+ TFA/300 MHz)
8,96 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,09 (d,
1H), 6,43 (s, 1H), 2,48 (s, 3H). ESHRMS m/z 213,1003 (M+H,
C_{13}H_{12}N_{2}O requiere 213,1027).
Análisis calculado para C_{13}H_{12}N_{2}O:
C, 7,356; H, 5,70; N, 13,20. Encontrado: C, 73,41; H, 6,04; N,
13,17.
Preparado por el método descrito en el ejemplo 1,
etapa 2.
^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz): 9,02 (s, 1H),
8,40 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 4,24 (s,
2H), 2,33 (s, 3H). ESHRMS m/z 301,0488 (M+H,
C_{15}H_{12}N_{2}OS_{2}, requiere 301,0469).
Análisis calculado para
C_{15}H_{12}N_{2}OS_{2}: C, 59,97; H, 4,03; N, 9,33.
Encontrado: C, 59,43; H, 3,86; N, 9,14.
El producto se preparó de una forma análoga a la
del ejemplo 32, partiendo de
4-hidroxi-N-t-boc-piperidina
y el producto del ejemplo B.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/300
MHz) 8,85 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,22
(d, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,97 (m, 2H),
1,69 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). ESHRMS m/z 436,2364 (M+H,
C_{24}H_{29}N_{5}O_{3} requiere 436,2348).
Análisis calculado para
C_{24}H_{29}N_{5}O_{3} 0,7 H_{2}O,: C, 64,33; H, 6,84; N,
15,63. Encontrado: C, 64,40; H, 6,79; N, 15,63.
Las siguientes abreviaturas tienen el siguiente
indicado:
| Ac | = | acetilo |
| Boc | = | butiloxicarbonilo terciario |
| CDCl_{3} | = | cloroformo-d |
| DMAP | = | 4-(dimetilamino)piridina |
| DMF | = | dimetilformamida |
| DMSO | = | dimetilsulfóxido |
| EDC | = | clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida |
| EtOAc | = | acetato de etilo |
| EtOH | = | etanol |
| ESHRMS | = | espectro de masas de alta resolución de electro-nebulización |
| ESLRMS | = | espectro de masas de baja resolución de electro-nebulización |
| FABHRMS | = | espectro de masas de alta resolución de bombardeo de átomos rápidos |
| HCl | = | Ácido clorhídrico |
| H_{2}O | = | agua |
| HOBt | = | 1-hidroxibenzotriazol |
| KHMDS | = | bis(trimetilsilil)amida potásica |
| MeOH | = | metanol |
| MgSO_{4} | = | sulfato de magnesio |
| NaCl | = | cloruro sódico |
| NaHMDS | = | bis(trimetilsilil)amida sódica |
| NaOH | = | hidróxido sódico |
| RMN | = | espectroscopía de resonancia magnética nuclear |
| TBTU | = | tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio |
| TFA | = | ácido trifluoroacético |
| THF | = | tetrahidrofurano |
| TLC | = | Cromatografía de Capa Fina |
A partir de la descripción anterior, un
especialista en la técnica puede determinar fácilmente las
características esenciales de esta invención, y sin apartarse del
espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y
modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y
condiciones.
Claims (20)
1. Un proceso para fabricar un compuesto,
donde:
el compuesto corresponde en estructura a la
fórmula Ia o Ib:
en las
que:
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo, donde:
el heterociclilo está substituido con uno o mas
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi,
alcoxi, ciano, trifluoro-metilo y trifluorometoxi,
y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilcarbonilaminosulfonilo, alquenilo y alquinilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
R_{3} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo y fenilo, donde:
el alquilo y el fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi y aminosulfonilo;
para R_{4} y R_{5};
R_{4} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidroxi, amino, tiol, alcoxi, NHR_{7},
N(R_{7})_{2}, alcoxicarbonilo, acilo y halo;
R_{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
hidroxi, amino, tiol, alquiltio, alcoxi, NHR_{7},
N(R_{7})_{2}, carboxi, halo, alcoxicarbonilo,
acilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo; o
R_{4} y R_{5} forman un anillo seleccionado
entre el grupo compuesto por morfolinilo, aziridinilo,
tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, donde:
el piperazinilo está opcionalmente substituido
con uno o más alquilos seleccionados independientemente;
R_{7} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilo y cicloalquilo; comprendiendo el proceso:
hacer reaccionar un reactivo organometálico de
fórmula R_{2}CH_{2}M, donde M se selecciona entre el grupo
compuesto por Li, Na, K y Mg, con una forma activada de un ácido
carboxílico para producir una cetona de fórmula Ic:
tratar la cetona de fórmula Ic con la mezcla de
disulfuro de carbono y un dihalometano tal como dibromometano o
yodoclorometano en presencia de una base y un disolvente para
producir el derivado de dietano de fórmula
Id:
hacer reaccionar el derivado de ditietano de
fórmula Id con una amina de fórmula
R_{4}-NH-R_{5} para producir la
tioamida de fórmula Ie, If o
Ig:
condensar la tioamida de fórmula Ie, If o Ig con
hidrazina o hidrazina
substituida.
2. El procedo de la reivindicación 1, donde:
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, cicloalquiloxi con 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 7
átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo,
donde:
el heterociclilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi,
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo y
trifluorometoxi, y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio
con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
metilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilcarbonilaminosulfonilo,
alquenilo con 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con 1 a 4 átomos
de carbono;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
R_{3} se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y
fenilo, donde:
el alquilo y fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi y aminosulfonilo;
para R_{4} y R_{5};
R_{4} es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, amino,
tiol, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, NHR_{7},
N(R_{7})_{2} y halo;
N(R_{7})_{2} y halo;
R_{5} es alquilo con 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por hidroxi, amino,
tiol, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6 átomos
de carbono, NHR_{7}, N(R_{7})_{2}, carboxi,
halo, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo
de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros; o
R_{4} y R_{5} forman un anillo seleccionado
entre el grupo compuesto por morfolinilo, aziridinilo,
tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, donde:
el piperazinilo está opcionalmente substituido
con uno o más alquilos seleccionados independientemente; y
R_{7} se selecciona entre el grupo compuesto
por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo con 3 a 6
átomos de carbono.
3. El proceso de las reivindicaciones 1 ó 2,
donde el dihalometano es dibromometano.
4. El proceso de las reivindicaciones 1 ó 2,
donde el dihalometano es yodoclorometano.
5. El proceso de las reivindicaciones 1 ó 2,
donde el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
6. Un proceso para fabricar un compuesto,
donde:
el compuesto corresponde en estructura a la
fórmula IIa o IIb:
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo, donde:
el heterociclilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi,
alcoxi, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilcarbonilaminosulfonilo, alquenilo y alquinilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
cada R_{3} se selecciona independientemente
entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo y fenilo, donde;
el alquilo y fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi y aminosulfonilo;
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo,
donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
fenilo, fenilo substituido, alcoxicarbonilo, acilo, halo, hidroxi,
amino, NHR_{3}, N(R_{3})_{2}, ciano,
cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo de 3 a 7 miembros,
o
el alquilo está opcionalmente substituido con
terc-butoxicarbonilamino; comprendiendo el
proceso:
hacer reaccionar un reactivo organometálico de
fórmula R_{2}CH_{2}M, donde M se selecciona entre el grupo
compuesto por Li, Na, K y Mg, con una forma activada de un ácido
carboxílico para producir una cetona de fórmula IIc:
tratar la cetona de fórmula IIc con una mezcla de
disulfuro de carbono y un dihalometano tal como dibromometano o
yodoclorometano en presencia de una base y un disolvente para
producir el derivado de ditietano de fórmula
IId:
hacer reaccionar el derivado de ditietano de
fórmula IId con NaOR_{6} para producir el compuesto de fórmula
IIe:
condensar el compuesto de fórmula IIe con
hidrazina o hidrazina
substituida.
7. El proceso de la reivindicación 6, donde:
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, cicloalquiloxi con 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 7
átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo,
donde:
el heterociclilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi,
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo y
trifluorometoxi, y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio
con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
metilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilcarbonilaminosulfonilo,
alquenilo con 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con 1 a 4 átomos
de carbono;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
cada R_{3} se selecciona independientemente
entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono y fenilo, donde;
el alquilo y fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi y aminosulfonilo; y
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno y alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, donde el
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente substituido
con uno o más substituyentes seleccionados independientemente entre
el grupo compuesto por fenilo, fenilo substituido, halo, hidroxi,
amino, NHR_{3}, N(R_{3})_{2}, ciano,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a
7 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros, o con
terc-butoxicarbonilamino.
8. El proceso de las reivindicaciones 6 ó 7,
donde el dihalometano es dibromometano.
9. El proceso de las reivindicaciones 6 ó 7,
donde el dihalometano es yodoclorometano.
10. El proceso de las reivindicaciones 6 ó 7,
donde el ditietano se añade a la solución de alcóxido sódico.
11. El proceso de las reivindicaciones 6 ó 7,
donde el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:
12. Un proceso para fabricar un compuesto,
donde:
el compuesto corresponde en estructura a la
fórmula IIIa o IIIb
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo, donde:
el heterociclilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi,
alcoxi, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo,
alquilcarbonilaminosulfonilo, alquenilo y alquinilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
cada R_{3} se selecciona independientemente
entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo y fenilo, donde:
el alquilo y fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi y aminosulfonilo;
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo,
donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
fenilo, fenilo substituido, halo, alcoxicarbonilo, acilo, hidroxi,
amino, NHR_{3}, N(R_{3})_{2}, ciano,
cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo de 3 a 7 miembros,
o
el alquilo está opcionalmente substituido con un
substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por carboxi,
metoxi, tetrahidropiraniloxi, morfolinilcarbonilo,
dimetilaminopropilaminocarbonilo y metilaminocarbonilo;
comprendiendo el proceso:
hacer reaccionar un reactivo organometálico de
fórmula R_{2}CH_{2}M, donde M se selecciona entre el grupo
compuesto por Li, Na, K y Mg, con una forma activada de un ácido
carboxílico para producir una cetona de fórmula IIIc:
tratar la cetona de fórmula IIIc con una mezcla
de disulfuro de carbono y un dihalometano tal como yodoclorometano o
dibromometano en presencia de una base y de un disolvente para
producir el derivado de ditietano de fórmula
IIId:
hacer reaccionar el derivado de ditietano de
fórmula IIId con R_{3}NHNH_{2} para producir un heterociclilo de
fórmula IIIe o IIIf y sus
tautómeros:
hacer reaccionar el heterociclo de fórmula IIIe o
IIIf con una forma activada de R_{6} en presencia de una base y de
un
disolvente.
13. El proceso de la reivindicación 12,
donde:
R_{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 6
átomos de carbono, cicloalquiloxi con 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 7
átomos de carbono, heterociclilo de 5 a 6 miembros y fenilo,
donde:
el heterociclilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo de
1 a 3 átomos de carbono, halo, hidroxi, alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y
el fenilo está substituido con uno o más
substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio
con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono,
metilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilcarbonilaminosulfonilo,
alquenilo con 1 a 4 átomos de carbono y alquinilo con 1 a 4 átomos
de carbono;
R_{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por piridilo, pirimidilo, triazinilo, hidrógeno, alquilo,
heterociclilo mono-substituido de 6 miembros,
heterociclilo di-substituido de 6 miembros, fenilo
mono-substituido y fenilo
di-substituido, donde:
el substituyente o substituyentes del
heterociclilo y del fenilo se seleccionan independientemente entre
el grupo compuesto por halo, alcoxi, alquiltio, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilamino y
dialquilamino;
cada R_{3} se selecciona independientemente
entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de
carbono y fenilo, donde:
el alquilo y fenilo están opcionalmente
substituidos con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por metilsulfonilo,
halo, alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, alquiltio con 1 a 3 átomos de carbono, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi y aminosulfonilo; y
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno y alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, donde:
el alquilo con 1 a 6 átomos de carbono está
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por fenilo, fenilo
substituido, halo, hidroxi, amino, NHR_{3},
N(R_{3})_{2},
ciano, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, carboxi, metoxi, tetrahidropiraniloxi, morfolinilcarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminopropilaminocarbonilo y heterociclilo de 3 a 7 miembros.
ciano, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, carboxi, metoxi, tetrahidropiraniloxi, morfolinilcarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminopropilaminocarbonilo y heterociclilo de 3 a 7 miembros.
14. El proceso de las reivindicaciones 12 ó 13,
donde el dihalometano es dibromometano.
15. El proceso de las reivindicaciones 12 ó 13,
donde el dihalometano es yodoclorometano.
16. El proceso de las reivindicaciones 12 ó 13,
donde el compuesto o una sal del mismo se selecciona entre el grupo
compuesto por:
17. El proceso de la reivindicación 6, donde
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno,
alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
fenilo, fenilo substituido, alcoxicarbonilo, acilo, halo, hidroxi,
amino, NHR_{3}, N(R_{3})_{2}, ciano,
cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo de 3 a 7
miembros.
18. El proceso de la reivindicación 7, donde
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, donde:
el alquilo con 1 a 6 átomos de carbono está
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por fenilo, fenilo
substituido, halo, hidroxi, amino, NHR_{3},
N(R_{3})_{2},
ciano, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros.
ciano, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros.
19. El proceso de la reivindicación 12, donde
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno,
alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo, donde:
el alquilo, fenilo, cicloalquilo y heterociclilo
están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
fenilo, fenilo substituido, halo, alcoxicarbonilo, acilo, hidroxi,
amino, NHR_{3}, N(R_{3})_{2}, ciano,
cicloalquilo, heterocicloalquilo y heterociclilo de 3 a 7
miembros.
20. El proceso de la reivindicación 13, donde
R_{6} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y
alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, donde:
el alquilo con 1 a 6 átomos de carbono está
opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por fenilo, fenilo
substituido, halo, hidroxi, amino, NHR_{3},
N(R_{3})_{2},
ciano, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros.
ciano, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterociclilo de 3 a 7 miembros.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10917798P | 1998-11-20 | 1998-11-20 | |
| US109177P | 1998-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2219092T3 true ES2219092T3 (es) | 2004-11-16 |
Family
ID=22326224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99961578T Expired - Lifetime ES2219092T3 (es) | 1998-11-20 | 1999-11-18 | Proceso para fabricar pirazoles 5-substituidos usando ditietanos. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6143892A (es) |
| EP (1) | EP1131318B1 (es) |
| JP (1) | JP2002530404A (es) |
| AT (1) | ATE262523T1 (es) |
| AU (1) | AU758811B2 (es) |
| CA (1) | CA2350081A1 (es) |
| DE (1) | DE69915862T2 (es) |
| DK (1) | DK1131318T3 (es) |
| ES (1) | ES2219092T3 (es) |
| IL (1) | IL142999A0 (es) |
| NZ (1) | NZ511594A (es) |
| PT (1) | PT1131318E (es) |
| WO (1) | WO2000031072A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200103759B (es) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6979686B1 (en) | 2001-12-07 | 2005-12-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| ES2221426T3 (es) | 1998-08-20 | 2004-12-16 | Smithkline Beecham Corporation | Nuevos compuestos de triazol sustituidos. |
| US6548503B1 (en) | 1998-11-04 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines |
| EP1131318B1 (en) | 1998-11-20 | 2004-03-24 | G.D. Searle LLC | Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes |
| US7122666B2 (en) | 1999-07-21 | 2006-10-17 | Sankyo Company, Limited | Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
| ES2230171T3 (es) | 1999-11-23 | 2005-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p38 quinasa. |
| US6759410B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
| DE60023025T2 (de) | 1999-11-23 | 2006-07-13 | Smithkline Beecham Corp. | 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren |
| JP2003514900A (ja) | 1999-11-23 | 2003-04-22 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物 |
| CO5261556A1 (es) | 1999-12-08 | 2003-03-31 | Pharmacia Corp | Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico |
| US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| US7057049B2 (en) | 2001-09-25 | 2006-06-06 | Pharmacia Corporation | Process for making substituted pyrazoles |
| YU30504A (sh) | 2001-09-25 | 2006-08-17 | Pharmacia Corporation | Postupak za dobijanje supstituisanih pirazola |
| ES2281633T3 (es) * | 2002-02-19 | 2007-10-01 | Pfizer Italia S.R.L. | Derivados triciclicos de pirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales. |
| TW200400960A (en) * | 2002-06-05 | 2004-01-16 | Pharmacia Corp | Novel pyrazoles and their use as P38 kinase inhibitors |
| AU2003245989A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
| TW200413351A (en) | 2002-08-21 | 2004-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BR0317430A (pt) * | 2002-12-20 | 2005-10-25 | Pharmacia Corp | Compostos inibidores de quinase-2 de proteìna ativada por quinase de proteìna ativada por mitógeno |
| US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| WO2007021966A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyrazole compounds that modulate hsp90 activity |
| EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
| CA2687931C (en) * | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| ES2551557T3 (es) | 2008-12-19 | 2015-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas del receptor CCR2 para el tratamiento de inflamaciones, asma y EPOC |
| EP2308866A1 (de) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
| PL2513093T3 (pl) | 2009-12-17 | 2015-03-31 | Centrexion Therapeutics Corp | Nowi antagoniści receptora CCR2 i ich zastosowanie |
| WO2011141474A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| EP2569295B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| EP2571870B1 (en) | 2010-05-17 | 2015-01-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Ccr2 antagonists and uses thereof |
| US9018212B2 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists |
| JP5721242B2 (ja) | 2010-06-01 | 2015-05-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト |
| JP5786258B2 (ja) | 2011-07-15 | 2015-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬 |
| UA114490C2 (uk) | 2011-10-06 | 2017-06-26 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Гетероциклілпіри(mі)динілпіразоли як фунгіциди |
| BR122020001830B1 (pt) | 2015-05-18 | 2023-02-28 | Shenyang Sinochem Agrochemicals R&D Co., LTD | Compostos pirazol substituídos contendo pirimidinila, preparação e aplicação dos mesmos |
| MX383744B (es) | 2015-07-02 | 2025-03-14 | Centrexion Therapeutics Corp | Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-piran-4-ilamino)piperidin-1-il) (5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2h-piran-2-il) metilamino) pirimidin-4-il) metanona. |
| US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
| CN111004180A (zh) * | 2019-09-11 | 2020-04-14 | 浙江埃森化学有限公司 | 一种制备氟虫腈的方法 |
| CN115124471B (zh) * | 2021-03-24 | 2024-02-13 | 中国工程物理研究院化工材料研究所 | 一类具有高能和低熔点特性的吡唑环类炸药及其合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63119468A (ja) * | 1986-11-05 | 1988-05-24 | Takeda Chem Ind Ltd | ピラゾ−ル誘導体の製造法 |
| EP1131318B1 (en) | 1998-11-20 | 2004-03-24 | G.D. Searle LLC | Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes |
-
1999
- 1999-11-18 EP EP19990961578 patent/EP1131318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 IL IL14299999A patent/IL142999A0/xx unknown
- 1999-11-18 ES ES99961578T patent/ES2219092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 JP JP2000583900A patent/JP2002530404A/ja active Pending
- 1999-11-18 US US09/442,971 patent/US6143892A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-18 DE DE69915862T patent/DE69915862T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-18 NZ NZ511594A patent/NZ511594A/xx unknown
- 1999-11-18 DK DK99961578T patent/DK1131318T3/da active
- 1999-11-18 AU AU18126/00A patent/AU758811B2/en not_active Ceased
- 1999-11-18 CA CA002350081A patent/CA2350081A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-18 WO PCT/US1999/026011 patent/WO2000031072A1/en not_active Ceased
- 1999-11-18 AT AT99961578T patent/ATE262523T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-18 PT PT99961578T patent/PT1131318E/pt unknown
-
2000
- 2000-08-07 US US09/633,726 patent/US6242612B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-30 US US09/772,743 patent/US6342608B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 ZA ZA200103759A patent/ZA200103759B/xx unknown
- 2001-08-06 US US09/922,819 patent/US6482955B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-10-10 US US10/268,818 patent/US6750338B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-14 US US10/778,432 patent/US20040220232A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200103759B (en) | 2002-11-27 |
| JP2002530404A (ja) | 2002-09-17 |
| ATE262523T1 (de) | 2004-04-15 |
| US6143892A (en) | 2000-11-07 |
| AU758811B2 (en) | 2003-04-03 |
| DE69915862D1 (de) | 2004-04-29 |
| NZ511594A (en) | 2003-01-31 |
| AU1812600A (en) | 2000-06-13 |
| WO2000031072A1 (en) | 2000-06-02 |
| PT1131318E (pt) | 2004-07-30 |
| DK1131318T3 (da) | 2004-06-01 |
| US20030135057A1 (en) | 2003-07-17 |
| IL142999A0 (en) | 2002-04-21 |
| CA2350081A1 (en) | 2000-06-02 |
| US6242612B1 (en) | 2001-06-05 |
| US6750338B2 (en) | 2004-06-15 |
| US6342608B1 (en) | 2002-01-29 |
| US20020115868A1 (en) | 2002-08-22 |
| DE69915862T2 (de) | 2004-08-05 |
| EP1131318B1 (en) | 2004-03-24 |
| EP1131318A1 (en) | 2001-09-12 |
| US20040220232A1 (en) | 2004-11-04 |
| US6482955B2 (en) | 2002-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6750338B2 (en) | Process for making 5-substituted pyrazoles | |
| ES2331860T3 (es) | Compuestos heteroaromaticos que contienen nitrogeno como inhibidores del factor xa. | |
| US6271237B1 (en) | Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors | |
| ES2316784T3 (es) | Derivados de 2-hidroxi-3-heteroarilindol como inhibidores de gsk3. | |
| HRP20000724A2 (en) | Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors | |
| CA2569530C (en) | Thienopyrazole derivative having pde 7 inhibitory activity | |
| MXPA02002382A (es) | Derivados de pirazol. | |
| CA2722811A1 (en) | Pyrazole compounds as ccr1 antagonists | |
| KR20090034339A (ko) | 신규한 피리딘 유사체 | |
| CA2686951A1 (en) | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors | |
| KR20010042868A (ko) | 항암제 및 증식 억제제로서의5-아미노인데노[1,2-ｃ]피라졸-4-온 | |
| KR20090031605A (ko) | 신규한 피리딘 유사체 | |
| US20090018166A1 (en) | New Pyridine Analogues X 161 | |
| US20040072871A1 (en) | Novel thiophene derivatives, their process of preparation and the pharmaceutical compositions which comprise them | |
| US20100137277A1 (en) | Pyridine compounds and their use as p2y12 antagonists | |
| JPH09509925A (ja) | インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| US20080200448A1 (en) | New Pyridine Analogues VIII 518 | |
| DE60104691T2 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrazolopyrimidinonen | |
| WO1999065881A1 (en) | Heterocyclic compounds as hypoglycemic agents | |
| EP1380584A1 (en) | Process for making 5-substituted pyrazoles using dithietanes | |
| MXPA01005053A (es) | Procedimiento para hacer pirazoles 5-sustituidos usando ditietanos | |
| NZ561961A (en) | Pyridylmethylsulfone derivative | |
| MXPA00006159A (es) | Compuestos heteroaromaticos que contienen nitrogeno con grupos p1's orto substituidos como inhibidores del factor | |
| JPH07291965A (ja) | 新規なピロリジン誘導体 |